VOL.29 CHEMOT NO.5 HERAPY 577 ア ミ ノ 配 糖 体 系 抗 生 剤 の 薬 勘 力 学 的 研 究 .1 Gentamicin, Dibekacin, Tobramycinに 山 作 房 之 輔 ・鈴 木 ついて 康 稔 水原郷病院内科 (昭和55年10月2日 受付) Gentamicin(GM), Dibtkacin(DKB) , Tobramycin(TOB)を 健康 成 人 志願 者4名 にcross over つ1回 筋 注 し て血 中 濃 度 を 測 定 し,one compartment open modelを 用 い て コン ピ ュー タ ー解 析 を 行 な った 。 各 抗 生 剤 の血 中濃 度 実 測 値 ,薬 動 力学 的parameterは3剤 間 に大 きな 差を認 め なか った 。 これ らのparameterに よ り等 間 隔 で反 復 筋 注 した 際 の 理 論 上 の血 中 濃度 推 移 を して100mgず 求めた が,6時 間,お よび8時 間 間隔 の場 合 に は そ れ ぞ れ4回 state levelと な り,理 論 上 の最 高 血 中 濃 度(Cmx)は10μg/mlを 別 の志 願 者3名(DKB2名,TOB1名)に 目,お よび3回 目筋 注 以後 にsteady 越 え なか った。 目と5回 目の血 中 濃 度 か ら求 め たparameterに 間間 隔 で5回 筋 注 し ,1回 よ り計 算 した 血 中 濃 度理 論 値 と実 測値 は 近 似 で あ た。8時 間 ご とにDKB90mg筋 とGM80mg筋 注 の 息 者1名 のそれぞ れ9回 目,10回 注時 のCmaxと 近 似 で あ った。 以上 の結 果,1回 そ れ ぞ れ100mgを8時 目筋 注 時 のparameterか 筋 注 時 の血 中 濃度0あ っ 患者1名 注 のCcr46ml/minの ら計 算 し た1回 目のC maxは 志 願 者 の1回 筋 るい は等 間 隔 反 復 筋 注時 の任 意 の1回 の 筋 注 の血 中 濃 度 を薬動 力学 的 に解 析す る こ と に よ り,そ の前 後 の 任 意 の 筋 注後 の血 中 濃度 推 定 が 可 能 であ り,か つ,こ れ らの 推定 血 中濃 度 は実 測 値 に ほ ぼ 一 致 す る こ とを認 め た は じ め に グラム陰性桿菌 感 染症 の増 加 に よ りア ミ ノ配 糖 体 系 抗 生剤が繁用 され る よ うに な り,近 年 はKanamycin (KM) 耐性菌や緑膿菌 感 染症 の増 加 に よ り,Gentamicin (GM), Dibekatin(DKB) , Tobramycin (TOB)な どを 用 い る機 Table1に TOBをcross 。 示 した健 康 成 人 志 願者4名 にGM,DKB, overし で そ れ ぞれ100mgず 者3名(Table mgを8時 2,E∼G)に はDKB,あ び1は 感 染 症 治 療 の た めDKB90mg,お れた抗菌作用を持 つ 反面,毒 性 もKMよ mgを8時 い。このた め ,上 記3剤 の 筋 注 時 の 薬 動 力 学 的 解 析 を 行 ない,使用法 につ いて 考 察 した。 は筋 注1,2,3,4,6時 方 法 対象,抗 生剤 使用 法 お よび 採 血 時 間 Table 1 100 よ びGM80 間 間 隔 で筋 注 して い た患 者 で あ る。 抗 生 剤 濃 度 測定 のた め の 採血 は1回 筋 注群 のA∼Dで 間後 に,反 復 筋 注群 のE∼1で は 筋 注 前,0.5,1,2,3,6時 ず つ 行 な い,血 清 分 離 後-20℃ Background る いはTOB 間 間 隔 で5回 筋 注 した。Table2のH,お 会が多 くなった が,こ れ らの ア ミノ配 糖体 系 抗 生 剤 は優 り強 く,有 効 性 と安全性の面 か ら適 切 を使 用 が な され なけ れ ば な ら な つ7日 以上 の間 隔 を お い て1回 筋 注 し た。 また,別 の健 康 成 人志 願 of volunteers of healthy adults 間 後 に 肘 静 脈 か ら5ml に 保管 した 。 よ CHEMOT 578 Table 2 Background hours of volunteers HERAPY and patients in the MAV1981 group of multiple intramuscular dosing 抗生剤濃度測定法 B.subtilis ATCC antibiotic at 8 intervals 6633株 medium 5 (6) を 検 定 菌 と し て,bacto (Difco,pH8)を 最低 血 中 濃 度(Cmin)は(4)式 用 い る 薄 層cup 法 に よ り各 抗 生 剤 血 中 濃 度 を 測 定 し た 。 標 準 液 は 健 康 成 人A∼D,E∼Gの のn=∞, t=0と して 得 られ た(7)式 に よ り求 め た プ ー ル 血 清 に よ り稀 釈 し た 。 (7) 薬動 力 学 的解 析 法 one compartment open 測 値 を(1)式 に あ て は め,コ か え し 最 小2乗 1回 modelを 法"を 用 い,血 ン ピ ュ ー タ ー に よ る"く 用 い てparameterを 筋 注 時 の 血 中 濃 度 理 論 値 は(1)式 成 中濃 度 実 り 計算 し た。 に よ って 求め た 。 GM,DKB,TOBの1回 Table3に 示 し,各 (1) Ct:t時 ら 求 め た 平 均parameter 4に 示 した。 この シ リー ズの 志願 者 の平 均 体 重 は62.5kgで,100 mg1回 間後 の 血 中濃 度(μg/ml) 志願 者 ごとに 求 め たparameterと 平 均 血 中 濃 度(Mean)か (Average)をTable 績 筋注 群 の血 中 濃度 実 測 値 を 筋 注 は 平均1.6mg/kgで あ っ た が,Table 3 生剤投与量 に示 した よ うに3薬 剤 間 で血 中 濃度 に大 きな差 はな く, Vd:分 布 容 量(L) 1時 間後 の血 中 濃度 はお お む ね5μg/ml前 Ka:拡 散 速 度 定 数(h-1) Kel:消 失速 度 定 数(h-1) D:抗 血 中 濃 度 半 減 期(T/2),お (antibiotic)は そ れ ぞ れ(2),お Table 3 よび 抗 生 剤 よ び(3)式 ク リア ラ ンス に よ り求 め た。 (2) (3) 等 間隔 反 復 筋注 時 の 血 中濃 度 は(4)式 に よ っ て 求 め た。 (4) τ:注 射 間隔(0) 反 復 筋 注時 の最 高血 中濃 度(Cmax)は(4)式 と して 得 られた(5)式 間(Tmax)は(5)式 のn=∞ に よ り,最 高 血 中 濃度 に達 す る時 を微 分 し て得 られ た(6)式 に よ り求 めた。 (5) 後 で,6時 間 Serum concentrations of three aminoglycosides in four healthy adult volunteers after 100mg intramuscular injections VOL.29 CHEMOT NO.5 Table 4 Pharmacokinetic mg intramuscular Ka : incorporation constant Kel : elimination volume Tmax : time Cmax : maximal T1/2 : biological distribution injection half-life Cmax obtained time of 後には全例1μg/ml以 is obtained after injection adult volunteers after 100 (h ) (ƒÊ/ml) (h) antibiotic (ml/min) た 際 の1回 下 に な った 。 Table 4のparameterで in healthy ( 1 ) when concentration : clearance of three aminoglycosides (h-1) of after 579 (h-1) constant Vd : apparent C antibiotic parameters injections HERAPY は 拡 散速 度 定 数(Ka)に 極 目 と5回 目筋 注後 の血 中 濃 度 とDKB90mg (1.6 mg/kg),お よびGM80mg(1.9mg/kg)ず 端なばらつきがみ られ た が,筋 注1時 間 後 か ら血 中 濃 度 8時 間間 隔 で筋 注 した 患 者Hの9回 を測定したため,そ れ 以前 に 最 高 血 中 濃 度 に 達 し た 例 で 注 時 の血 中 濃 度 とparameterをTable5に は注射部位 か ら血 中へ の吸 収 に 関 す る情 報 が 乏 し く,ば お,患 者IのCcrは46ml/minで らつきを大 き くした も の と思 わ れ た 。Kaの 筋 注30分 の影響を うけ て最 高血 中 濃 度(Cm臓),同 ば らつ き ピ ー ク時 間 (Tmax)に もか な りの ば らつ きが 誠 め られ た 。 しか し, び にVdの それにも拘 らずCm腿 な か つた。 は4∼ 軌6μg/mlの 間 に あ り, 筋 注群 に ば らつ きは著 し く少 くな った 。Kelな ら 成 績 は 志 願 者 で は両 群 の 間 に大 きな 差 を認 め 10μg/mlを 越 えた もの は1例 も認 め られ な か った 。 体内か らの消 失に 関す る情 報 は少 くと も4時 点 で 血 中 目筋 示 した 。 な あ った。 こ の群 で は 後 の血 中 濃 度 を 加 えた た め に,1回 比 較 してKaの つを 目,1の10回 考 GM,DKB,TOBな 察 どの ア ミノ配 糖体 系 抗 生 剤 は緑 膿 濃度が測定 さ れ て お り,こ の た め 消 失 速 度 定 数(Kel) 菌 を含 む グ ラ ム陰 性 桿菌 に対 し て優 れ た 抗 菌 性 を持 つ 反 のばらつ きは比較 的 少 く,従 っ て,血 中 濃 度 半 減 期(T/ 面,聴 2)は おおむね1.5∼2時 が 望 まれ る。 これ らの薬 剤 は グ ラ ム陰 性 桿 菌 感染 症 に 対 (Vd)はおおむ ね10∼15Lの 間 の 間 であ った 。 分 布 容 量 間 に あ り,抗 生 剤 ク リア ラ 器毒 性 と腎 毒 性 がKMよ し て1mg/kgず つ1日2∼3回 り強 く1,2),慎重 な使 用 筋 注 され る こ とが多 く, ンス(C antibiotic)は おお む ね80∼110m11minで,志 生 命 に危 険 の あ る重 篤 な感 染 症 の場 合 に は1日 量5mg/ 願者のクレアチ ニ ン ・ク リア ラ ンス(Ccr)と kgを8時 ほぼ同程度 であった。 反復筋注群の志 群 者E∼GにDKB,あ 100mg(平 均1 .7 mg/kg)を8時 間 間 隔 に3分 割 して 用 い られ3,4),さ ら に増 量 され る こ と もあ る。 るい はTOB 間 ご とに5回 筋 注 し 私 共 は 今 回1日 量5mg/kg,3分 割 筋 注 時 の 有効 性 と 安 全 性 に つ い て 薬動 力学 的 検 討 を加 えた 。2群 の 健康 成 CHEMOT 580 Table 5 Serum multiple concentrations and pharmacokinetic intramuscular dosing at 8 hours Table 6 Estimated maximal and minimal serum concentrations after presumptive repeated intramuscular injections of three aminoglycosides of 100 mg at 6 and 8 hours intervals HERAPY MAY1981 parameters of aminoglycosides in the group of intervals Fig.1 Simulated serum levels calculated from the parameters obtained from the each serum level after the first (the left lines)and fifth(the right lines) injections. The points are determined datas. Fig. 2 Simulated serum levels calculated from the parameters obtained from each serum level after the 9 th (case H) and 10 th (case I) injections. The points are determined datas. 人 志願 者 に 各薬 剤 を100mgず 1.6mg/kgと1.7mg/kgと つ 筋 注 した 場 合 には 平 均 な り,1日 量5mg/kg, 3分 割 筋 注 法 の1回 量 に匹 敵 した。1回 筋 注群 のTable 4に 示 したparameterを 注 射 間隔 を6時 間,な 式(4),(5),(7)に 代 入 し, らび に8時 間 と して 反復 筋 注 した 場 合 を想 定 して理 論 的 血 中濃 度 の経 時 推 移 を計 算 した。 6時 間 間 隔 の場 合 は4回 は3回 目筋 注 以 後,8時 間 間隔 の場 合 目筋 注 以後 の血 中 濃度 推 移 はsteady state level に達 し,そ の後 は 注 射 回 数 を重 ね て も 同 一 の血 中 濃 度 推 移 を た ど り,そ の際 の最 高,最 低血 中 濃 度 はTable6 に示 す 値 が 得 られ,反 Cmax(Table4)に 復 筋 注 に よ って1回 筋注 時 の 上積 み され る 血 中 濃度 は6時 間 間 隔 の場 合 で1.2μg/ml以 下,8時 間 間隔 の場 合 で0.6μg/ ml以 下 とな り,腎 機 能 正 常 例 にお い て に理論上 はいず れ の場 合 に も臨 床 的 中毒 濃 度 と さ れ る10∼12μg/ml5) を越 え ない と考 え ら れた 。 CHEMOT VOL.29NO.5 HERAPY 581 これらの理 論上 の成 績 を 裏 付 け るた め に 志 願 者3名 (E∼G)と 感染 症 治療 中 の 患 者2名(H,I)に8時 能 正 常 のE∼H例 で は1日 量5mg/kg ,8時 間 間 隔,3 分 割 筋 注 法 で血 中濃 度 の蓄 積 を 認 めず ,長 期 間 に 亘 らな 間間隔の反 復 筋 注 を 行 な い,血 中濃 度 か ら 得 ら れ た け れ ば 安 全 な使 用 法 と考 え られ たが,腎 機 能 障 害 を伴 う parameterを 式(4)に 入 れ て描 いたsimulation 1例 で は 反復 筋 注 に よ って血 中濃 度 は蓄 積 して お り ,腎 機 能 障 害 例 では1回 量 の 減 量,あ るいは 注 射 間 隔 の延 長 と血中濃度実測 値 を志 願 者 はFig.1に,息 示した。Fig.1の 左 側 は1回 curve 者 はFigl2に 目筋 注 時 のparameterか ら求めたsimulation curveと 実 測 値,右 側 は5回 注時のparameterか ら求 め たsimulation な どの対 策 を翼 す る こ とが示 され た。 目筋 curveと 実 測値を示してい るが,両 方 と も実 測 値 と理 論 値 は ほ ぼ 一 致しでいた。 Fig.2は8時 間 間隔 で反 復 し て,9回 目,あ るい は10 回目筋注後 の血 中 濃度 か ら求 め たparameterに 墓ず い て描いたsimulation curveと 実 測値 を左 側 に,1回 筋注時のsimulation curveを 右 側 に示 した 。H例 は 腎 機能障害がな く,DKBのT/2は1.45時 圏 間 で,1回 筋注後のCmsxは6.2μg/mlと 計 算 さ れ た 。I例 ccr 46ml/minの 腎機 能 障 害 者 で,GMのT/2は5.28 時間に延長 してお り,1回 量 も1.9mg/kgと 志駅 者7名 のparameterを 式(1),あ ,Kle- bsiellaの70%以 上 を発 育阻 止 す る1.56μg/ml, Pseudomenas aeruginosaの70%以 上 を発 青 阻 止す る3 .13 μg/ml6)を 越 え る血 中 濃度 持 続 時 間 を求 め てTable7に 示 した 。3薬 剤 と も1.56μg/ml以 上 と3.13μg/ml以 上 の 血 中 濃度 持 続 時 間 はそ れ ぞ れ,お お む ね3∼5時 と2∼3時 間 間で あ った。 今 回 の検 討は これ ら3薬 剤 の 通 目 常 使用 量 よ り多 い1回 量100mg筋 は 1日2回 多 目で あ るいは 式(4) に 代入 し て,こ れ らの薬 剤 が 臨 床 分 離 のE.coli 注 で 行 なわ れ た が, 筋 注 の 場 合 には 血 中 濃 度 が1.56μg/ml,な び に3.13μg/ml以 ∼7時 間 ,10∼9時 ら 下 に 低 下す る時 間 帯 は それ ぞ れ9 間 とな り,通 常 量 で は い っそ う延 長 ったが,10回 目筋 注1時 間後 の血 中濃 度 は10μg/ml, す る筈 で あ る。 ア ミノ配 糖体 系 抗 生 剤 の場 合 に も有 効 血 Cmaxは9.7μg/mlに 達 した。 し か し,1回 のCmaxは6.2μg/mlと 目筋注後のCmaxは 計 算 され,1例 健康 成 人 志 願 者A∼G例 目筋 注 後 中 濃 度 の 間 隔 を6時 間 以 内 と す るSHAH-EAGLEの と も1回 論 η が適 応 され るな らば12時 のCmax で用 い る こ とが 合理 的 で,有 効 な使 用 法 と思わ れ た 。 と匹敵した。 Fig.1と2に 示 した 成 績 か ら等 間隔 反復 筋 注時 に は任 1) 行なうことに よ り,そ の 前後 の任 意 の筋 注 時 の血 中 濃 度 鶴 を理論的に求 め る ことが 可 能 で あ り,か つ,得 られ た理論値と実 測値 は ほぼ 一 致 す る こ とを 確 認 した 。 腎 機 文 献 秋 吉 正 豊, 他: KW-1062の 聴 器 毒性 お よ び安全 性 の 評 価 に関 す る動 物 実 験。Chemotherapy 1892∼1914, 1977 意の筋注時 の血 中濃 度 推 移 を測 定 し て薬 動 力学 的 解 析 を 2) 山作 房 之 輔, 武 田 理 間 間 隔 よ りも8時 間 間 隔 25 : 元: 急 性 腎不 全 の 薬 物 中毒 ― 抗 生 剤 に よ る中毒 性 腎 疾 患― 。 血 液 と 脈 管5: 395∼403, 1974 Table 7 Estimate duration of the serum concentrations higher than 1.56 and 3. 13 pg/ml in the volunteers after multiple intramuscular injections of 100 mg of three amino glycosides at 8 hours intervals (hours) CHEMOT 582 3) GYBELYNCK, A-M. ; Pharmacokinetics 4) and plasma 124 (Suppl. Cu,AN R. and ) A. Gentamicin gram 778, 5) A. of renal ; dose. & R. CUTLER J. Inf. in Ann. renal Intern. P. D. failure Med. HOEPRICH :A 76 : of : 773•` 7) : 36•`52. A. & MoLEon PHARMACOKINETIC 1. agents Amer. J. Hoso. in renal Pharm. 1974 島田 1801∼1807, 馨: 1977 Cephalothin大 最 新 医 学29: E. antimicrobial Part 勝 亦 瞭 一, 川 辺 晴 英, 倉 茂達 徳 三橋 進; KW1062の 抗 菌 作 用 と 感 染 防 禦 能 。 Chemotherapy 25: nomo- 1972 JACKSON, 31 Dis. 6) & dosing impairment. 1971 E. J. BENNER and : : Distribution clearance. : 70•`46, therapy for FORREY gentamicin MAY.1981 HERAPY 867∼887, 量 療 法 の 適 応 と限 界 。 1974 : Pharmacokinetics STUDIES ON AMINOGLYCOSIDE ANTIBIOTICS I Gentamicin, Dibekacin and Tobramycin FUSANOSUKE YAMASAKU and YASUTOSHI SUZUKI Department of Internal Medicine, Suibarago Hospital Serum levels of gentamicin, dibekacin and tobramycin after their signie intramuscular administration at the dose of 100 mg four healthy subjects (avarage body weight 62.5 kg) were pharmacokinetically analyzed with one-compartment open model. There was no significant in the serum levels and in the pharmacokinetic parameters among these three antibiotics. The serum levels after repetitive intramuscular adminstration of 100 mg per each administration of these antibiotics four times a day (6-hour interval) and three times a day (8-hour interval) were calculated on the basis of the pharmacokinetic parametersobtained from the serum levels after the single intramuscular administration. According to the calculation, the steady state was obtained after the 4 th for 6-hour interval administration, and 3 rd administration for 8-hour interval administration, and the maximal serum concentrations were below 10 pg/ml in both cases for the three antibiotics. Serum dibekacin or tobramycin concentrations were determined during the repetitive intramuscular administration of 100 mg to other threesubjects (avarage body weight 58.2 kg) per each administration. The serum levels were predictedusing the pharmacokinetic parameters calculated from the serum levels after 1 st and 5 th administration. The values predicted were almost thewere almost the same as those observed. Dibekacin was administered intramuscularly nine times at the dose of 90 mg per each administration at 8-hour interval to a patient (55 kg), and gentamicin was adminstred 10 times at the dose of 80 mg per each administration with the same way as dibekacin to another patient 41.5 kg) whose Ccr was 46 ml/mm. The maximal serum concentrations after st administration were calculated on the basis of the pharmacokinetic parameters obtained from the serum leves lafter 9 th or 10 th administraation. The maximal serum concentrations after 1 st administration of the patients were almost the same as those of the healthy subjects. Accordingly, the pharmacokinetic analysis of the serum levels after the single administration can provide the prediction of the serum levels afterthe repretitive administration, and also pharmacokinetic analysis of one arbitrary serum level during the repetitive administration can provide the prediction of other serum levels during the repetitive administration.
© Copyright 2024 ExpyDoc
