2015/1/31 高知大学の臨床研究への取り組み Since 1978 10 Feb 2015 飯山達雄 Tatsuo Iiyama, M.D. ●Location; Kochi Prefecture (760,000 population) 次世代医療創造センター Integrated Center for Advanced Medical Technologies （ICAM-Tech） データマネジメント部門長 Division Manager, Data Management Division ●700 beds for inpatient Since 1978 科学的でない臨床研究は倫理的ではない 臨床研究は、ある条件で定義された母集団に対して、 他人の体を使って、いいかげんな研究を行ってはまずいでしょう。 疑似科学はあとで歴史に暴かれます。 実施される医療が改善するために、 この研究 まずいんじゃない？ 判断の根拠データを提示するインテリジェンス活動である。 「活動的な無知より恐ろしいものはない。」(ゲーテ) 因果推論 目的と臨床デザイン 因果性とは、2つの出来事が原因と結果という関係で結びついていることや、あるいは 結びついているかどうかを問題にした概念である。 「Cが起きた原因はB1とB2である」「Ａの結果、Zが起きた」「AのせいでBが起きた」な ど Wikipedia「因果性」より リサーチクエスチョン 診断（Diagnosis） 有病率（Prevalence） 危険因子・病因 Risk or etiology） 最適な研究 横断研究（Cross-sectional） 横断研究（Cross-sectional） 症例対照研究（Case-control） コホート（Cohort） 発症率（Incidence） 予後（Prognosis） 治療法（Treatment） 予防法（Prevention） コホート（Cohort） コホート（Cohort） ランダム化比較試験（RCT） ランダム化比較試験（RCT） 臨床研究でみられるリサーチクエスチョンに対して最適とされる研究デザイン （5.登録研究と介入試験のデザイニングより引用改変） 石川馨「特性要因図」1956年 1 2015/1/31 バイアス データのトレーサビリティ データの信頼性の証明 - ALCOA 1) Attributable（帰属/責任の所在が明確である） 2) Legible（判読/理解できる） 因果推論では、結果に対する原因の帰属エラーとバイアス介入のリスク がある。 3) Contemporaneous（同時である） 4) Original（原本である） 「人間は、自分が信じたいと望むことを喜んで信じるものである。」 “libenter homines id quod volunt credunt” カエサル『ガリア戦記』第３巻１８ 5) Accurate（正確である） FDA「Guidance for Industry “Computerized Systems Used in Clinical Investigations3”」 ・データ管理手法の標準化とエラーの最小化 ・プロトコルに基づいた活動実施の証明 ・インフォームドコンセントの実施の証明 ・原資料としてのカルテ等とCRF、CTDの記載との整合性 ・各データ入力者の特性 基礎研究・臨床研究から診療の場へ Clinical Question、臨床研究から診療の場へ 探索的 私的 厳密な条件設定 Study （介入研 究） Research Questions (PICO/PEC O) Clinical Questions Information Report Controversy Study （横断研 究） Study （Cohot） 論文 Guideline 報告 Study （MetaAnalysis） Study （基礎研 究） 診 療 改 善 検証的 公的 一般的な条件設定 PDCA cycle ロードマップ（出口戦略） 基礎研究 基礎研究 臨床研究 （探索的） （検証的 （安全性） 臨床研究 臨床研究 （有効性・ 探索的） （有効性・ 検証的） 承 認 Study （RCT） 科学的 科学的 論理的 論理的 戦略的 社会的 社会的 医学・医療と数理・情報 質問：以下の事柄は臨床研究に関するものです。説明して下さい。 FINER 因果と相関 PICO（PECO） 統計学的優位性と臨床的優位性 IRB 臨床研究における品質管理 利益相反 プロジェクトマネジメント ALCOA パラメトリック 知的財産基本六法 臨床試験登録 hard endpoint/soft endpoint true endpoint/surrogate endpoint データマネジメント 臨床的仮説 統計学的仮説 被験者保護 Efｆect Size 有害事象と副作用 ICH-GCP, GLP, GMP, 生命倫理の4原則 モニタリングと監査 研究デザイン エビデンスレベル ヘルシンキ宣言 PMDA 臨床試験登録 FFP 正規分布 CDISC、ER/ES指針 研究デザイン 帰無仮説 対立仮説 薬剤 有効性 安全性 治療組み合わせ 医療機器 有用性 耐久性 QMS 手術、手技 治療効果 ラーニングカーブ 公衆衛生 予防医学 疾病リスクマネジメント 遺伝子、マーカー GWAS バイオインフォマティクス コンパニオン診断 医療経済 QALY 費用対効果 看護研究 教育手法 プロジェクト効率 組織ガバナンス 医療政策 研究政策 など 交絡因子が多い 生物学的・臨床的な意味づけ 倫理的要件が多い 知的財産が関与する 専門職ごとの課題 医学会や行政との連携 予算のつき方（公的/企業、募集/共同/受託） 2 2015/1/31 高知ARO Kochi Academic Research Organization (Kochi-ARO) Kochi Academic Research Organization 先端医療学推進センター Center for Innovative and Translational Medicine（CITM） “見つける・つなぐ・進める” ～最先端を世界の患者の元へ～ 次世代医療創造センター Integrated Center for Advanced Medical Technologies（ICAM Tech） Advocacy 世界の患者へ より良い医療が届く - 高知医工イノベーションコンソーシアム – Kochi Medical Device Innovation Consortium (KoMeDIC) Mission 1. 臨床的課題（Clinical Question）の解決 2. 新しい研究シーズの実用化 ICAM Tech gives… Kochi Academic Research Organization (Kochi-ARO) Ethics committee/IRB Center for Innovative and Translational Medicine Kochi Medical Engineering Innovation Consortium Kochi CR Net 高知CRねっと Kochi Clinical Research Network (KCRN) オーシャンライン Kochi Medical School Hospital Ocean Line Management SERVICE 臨床研究マネジメントサービス Integrated Center for Advanced Medical Technologies （ICAM Tech） Medical Seeds via TR Office of Intellectual Property & Industry-University Collaboration Clinical Trial Ward Office for the Promotion Medical Device Center Project Management Division Data management Division Cell Processing Center Pharmaceutical Unit - For better solutions オンラインEDCシステム「KMS-DMS」 Approval/ Guideline オンライン会議サービスの提供 マルチコミュニケーションツール「CTポータルサービス」 Safety Information Management Office Manufacturer International cooperative groups Planning/governance To do implement Japanese Clinician Groups Kochi Medical School – Data Management System KMS - DMS テ－マ 時間 1 臨床研究概論、研究・開発の進め方 30分 2 臨床研究倫理、被験者保護、有害事象対応、利益相反 30分 3 研究デザインと統計手法 30分 4 臨床試験の実施体制 30分 5 データマネジメント、品質管理/品質保証 30分 6 研究計画・プロトコル 30分 7 法規指針、治験・先進医療 30分 8 倫理審査委員会 ・IRB、臨床試験登録 30分 「格に入りて格を出でざる時は狭く、格に入らざる時は邪路に走る。格に入り、格を出でて 初めて自在を得べし」 『芭蕉一葉集（俳諧一葉集）』「祖翁口訣」 3 2015/1/31 仲間を集めるのも仕事のうち 基本的なプロトコルごとの実施体制 IDMC IRB・倫理審査委員会 審査・監査・勧告 CRO 中央事務局 支援 データセンター 臨床試験実施依頼・管理 CTR実施医療機関グループ 各実施施設 現場でのデータ収集 CRO 支援 SMO データセンター 臨床試験実施医療機関 SMO 必要な専門性を持つ人間を適切に配置したシステム リサーチアドミニストレーター等 医師主導治験の資金提供者は？ 法規指針・倫理・薬事 施設間調整 知的財産・技術移転 経理・契約 Center for Innovative and Translational Medicine to translate the scientific discoveries originally found in Kochi Medical School into practical applications. to nurture spirit of inquiry in medical doctors and scientists, promoting the development of originality. 公的研究費（＝国の予算から支出） Innovative Medicine Group 厚生労働省（厚生労働科学研究事業）、 文部科学省（文部科学省橋渡し研究支援推進プログラム）などの 競争的研究費 日本医師会治験促進センターが行う治験推進研究事業 その他の研究費 ・Liver Regeneration Team ・Kidney Regeneration Team ・Cord Blood Stem Cell Team Information Healthcare Science Group Social Cooperation Group ・Medical Data-mining Team ・Disease Prediction Team ・Prevention of Liver Cancer and Lifestylerelated Disease Team 委託契約に基づき、治験薬の製造販売 企業が研究グループへ資金提供 Regenerative Medicine Group ・Glycomedicine Team ・Anti-tumor Immunotherapy Team ・Gene Therapy Team ・Phage Therapy Team ・Radiosensitization Therapy Team ・Innovative Devices Team ・Successful Aging Team ・Emergency Medicine Team ・Eco-Children Team Research Support Group …など ・Translational Research Support Team ・Assessment Team ＊デバイス・ラグの解消へ向けた医療機器実用化 - 私たちは臨床研究を通じて未来の医療を求め続けます - 1 難治性疾患・希少疾患に対する新たな医療の取り組み 「自己免疫性膵炎の再発に対するステロイド維持療法の有用性についての臨床研究」※ 「フォン・ヒッペルリンドウ病の病態調査と診断治療系確立の研究」※ 「Stat3阻害薬による乾癬の新規治療法 」「Indirbinおよびその誘導体による乾癬治療 」 「痙攣性発声障害に対するＡ型ボツリヌス毒素（ボトックス ®）の甲状披裂筋/後輪状披裂筋内局所注入療法」※※ 2 など ● 根治的前立腺全摘除術の外科的切除縁における残存癌検出を目指した蛍 光腹腔鏡を用いた術中光力学診断 デバイス・ラグの解消へ向けた医療機器実用化 「膀胱がんに対する5-アミノレブリン酸 (ALA)を用いた光力学的診断」※※ 「前立腺がんに対する5-アミノレブリン酸 (ALA)を用いた光力学的診断」※※※※ 「近赤外蛍光カラーカメラ Hyper Eye Medical System（HEMS）」 「体組織透過カテーテル/注射針RadNavi」 「局所再発乳がんに対する酵素標的・増感放射線療法 – KORTUC」 など 4 <厚生労働省「高度医療 (第3項先進医療)」(平成21年承認)> <社団法人日本医師会 治験推進研究事業下 医師主導治験 (平成22年承認)> 小児医療の進歩への貢献 「エコチル調査」 「小児脳性麻痺に対する自己臍帯血幹細胞輸血による治療研究」※※※ 「喘息個別対応プラン(action plan)の評価研究」 「小児腎疾患勉強会」の設立と多施設臨床試験の実施 「コンゴ国辺境地域でのプライマリヘルスケア平和村プロジェクトー児童保健医療栄養調査」 3 5-アミノレブリン酸 (ALA)を用いた光力学的診断 Photodynamic diagnosis (PDD) ● 膀胱癌の光力学的診断 - 私たちは高知から世界の医療の進歩へ貢献します - <厚生労働省「先進医療B」申請中> 高齢化社会に向けた身体機能補助支援機器の開発 「全方向型歩行訓練器（アルキング/アルクィーン）」「ジョーバ」「らくらくウォーク」 「固定式全方向型歩行訓練器」「Bedクルットポン」 など ※ 難治性疾患克服研究事業 ※※ 医師主導治験 ※※※ 再生医療 ※※※※ 先進医療 4 2015/1/31 医師主導治験（耳鼻咽喉科） 痙攣性発声障害に対するＡ型ボツリヌス毒素（ボトックス®）の甲状披裂筋/後 輪状披裂筋内局所注入療法の有効性と安全性に関する研究 声帯 甲状披裂筋（内転型） 疫学 • 人口10万人当たり0.94人の有病率で全国で は1,200人程度と推定（山崎､2001）（但し、正 確な疫学調査はない） • 男女比は約1:5、年齢は40歳以下が2/3で若 年者に多い（小林武夫、2000） 患者アンケート • 電話での応対ができない • 人前で話す機会を避けるようになった • 営業の仕事ができず、仕事をやめざるを得な かった Development of a novel enzyme-targeting radiosensitizer (KORTUC) containing hydrogen peroxide for intratumoral injection for patients with low linear energy transfer-radioresistant neoplasms KORTUC : Kochi Oxydol®-Radiation Therapy for Unresectable Carcinomas Oxydol® : hydrogen peroxide solution Radiosensitizer intratumoral injection KORTUC inactivates anti-oxidative enzymes and produces oxygen in topical tumor tissue to strengthen the effects of X-rays and high-energy electron beams for low-LET radioresistant tumors. ⇒PM部門にて治験調整事務局、DM部門にてデータセンター/統計解析を受託 ＊小児医療の進歩への貢献 子どもの健康と環境に関する全国調査 （エコチル調査） こうちエコチル調査 オリジナルキャラクター 「ちょるるん」 Hyper Eye Medical System（HEMS） introduces “Sentinel Node Navigation” Surgery for Breast Cancer 中心仮説：胎児期から小児期にかけての 化学物質曝露が、子どもの健康に 大きな影響を与えているのでは? 調査規模：全国１０万人（高知６千人） 調査期間：２１年間 （リクルート３年、追跡１３年等） H24年8月末 3045人参加 ＊小児医療の進歩への貢献 日本の医療を科学する。日本の医療で貢献する。 ICAM-Tech 5
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