内科抄読会 2
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Cough，
Rash
へアリーセル白血病の 6
7歳の男性が 3日間の発熱、夜間の発汗、関節痛、紅斑
及び小水癒を伴う背中の発疹で来院した。病人との接触はなく、 2
0年以上のア
メリカ国外への渡航歴もなく、家でペットも飼っていない。頭痛、呼吸困難、
咳敬、鼻漏、出血、日医気.0
匝吐、下痢も見 られていない
感染の合併はへアリーセル白血病患者のコモンな合併症であり、私がはじめに
疑う原因です。皮疹の特徴を考慮すると、ヘルペスや水痘の様な播種'性のウイ
ルス性の経過を疑います。 コクサツキーウイルスやエンテロウイルスの様な他
のワイルスも同じ様な発疹を引き起こしえます。薬剤性の皮疹、初期のスティ
ーブン ジョンソン症候群、接触性皮膚炎、自 己免疫性の水癌症も同じ様に現れ
ます。
現在の症状が出現する 1
7年前にへアリーセル白血病と診断された。当時、彼は
0年前に再発 し、その時 もク
クラドリピンによる化学療法に反応性を示した。 1
ラドリピンが投与され、心筋症の合併症もみられたそれも解決し、治療に再び
反応性を示した。5ヶ月前に再発による汎血球減少で 8コースのリツキシブを投
与を受けた が、血球数に改善は見られなかった。
彼の重要な既往歴としては、前立腺癌があり、 1
2年前に根治的前立腺切除術と
シンパスタチンによる治療を受けている 。最近も内服薬に変化はなくよるのシ
ンパスタチン 10mgと毎日 81mgのアスピリンを服用している。また、彼はビ
タミン剤を複数服用している 。彼はアメリカ合衆国生まれで、テレビ産業に従
事していたが今は引退している 。既婚で二人の子供がし¥る 。飲酒、喫煙はせず、
違法薬物の使用歴もない。
身体診察では、彼は一見すると健康的で、緊急性はない状態に見える 。 体 温
3
8
.
3C、心拍 82、血圧 1
3
6
/
8
0、呼吸数 1
6、Sp0299%RA
。粘膜乾燥はなく 、
0
胸部診察上も、心音整で雑音なく、異常は見つからなかった。皮膚所見は背部
に中心に小水痘の様な病変を伴った浮腫女の丘疹を認めた (
f
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g
u
r
e1
)。血球数は
最近の評価に変化はなかった。白血球数は 1
6
0
0(好中球 70%、リンパ球 28%、
1
2
0
)、Hgb1
2
.
9、P
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1
.
1万、胸部レントゲンは正常。
好酸球 2%、好中球数 1
胸部、腹部、骨盤部の
CTではパッ チ状のすりガラス影と小葉中心性の小結節
(
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) を左の上肺葉を中心にみられた (
Fi
g
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e2
)。 リンパ節主張は な
し。患者は入院となり、ウイルス感染を考慮しバラシクロピル、肺炎の可能性
も考え、セフェピムの投与を開始した。スパイク様の発熱は続き、発疹は上下
肢にまで進展し、乾性咳轍を認める様になった。
抗ワイルス薬による治療にも関わらず皮疹は増悪し、また胸部 CTの異常所見は
非ウイノレス感染を示唆する 。CT所見は極めて非特異的で、細気管支炎、早期の
気管支肺炎、または誤嚇に矛盾しない。本症例は、関節痛、発疹を認めること
よりロッキ一山紅斑熱やライム病の様なダニ媒介感染症を考慮しなければなら
ないが、発疹はこれらの疾患にしては非典型的である。アスペルギルス、フワ
サリユム、ムコールの様な真菌感染症も皮膚に斑状に浸潤し、また発熱を来す。
更に緩徐な進行性ではあるが、マイコバクテリア感染症も閉じ様な皮膚所見と
咳轍を来す。自己免疫的な原因や薬剤性も考慮すなければならない。
血液培養、尿培養、皮膚の小水癌からの培養か らは何も培養されなかった。尿
検査も正常で、あった。水痘帯状癌疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイト
メガロウイルスの鏡検と
PCRは陰性で、水痘帯状痕疹ウイルスと単純へノレペス
ウイルスは抗体検査も陰性で、
あ った。HIVの酵素結合免疫吸着測定法は陰性で、
HIV、EBウイルス、サイト メガロウイルスのウイルス定量も陰性で、あった。エ
ーリキア、パベ シアの
PCRは陰性、ライム病の抗体検査は陰性、
コクシ ジオイ
デス、クリプトコッカス、ヒストプラズマの抗原検査は陰性。 トキソプラ ズマ、
s-Dグルカン、ガラクトマンナンの PCRは陰性、結核の IGRA
は陰性。C
RPは 1
0
.
2まで上昇した。結核の日客疾培養、ツベルクリン反応は陰性
アデノワイルス、
であった。
感染症の否定のワークアップでは感染症を完全には否定できない。易感染状態
にある患者では尚更であるが、これらの結果は感染症の可能性を低下させる 。
IGRAもツベルクリン反応も活動性の結核感染症には有用ではないため、この結
果の解釈には注意が必要である 。 しかし、ワークアップの範囲が広範囲に渡っ
ていることを考慮すると、非感染性以外の可能性を考えたくなる 。へアリーセ
ル白血病の典型像で、はないが、浮腫状の紅斑は皮膚白血病でも起こりうる 。急
性骨髄性白血病においてよく見られるものだが、どの血液腫療でも見られうる
好中球性皮膚症の可能性も考えたい。皮膚生検によって証明される。
皮膚生検が施行され、中等度の乳頭浮腫と、組織間隙に密集した好中球の目立つ瀬漫性皮
膚炎が明らかになった (
F
i
g
.
3
)。皮膚白血病の徴候はなかった。 Gram染色、ジアスターゼ
消化を伴う酸・シッフ染色の反復、抗酸菌染色が行われたが、微生物は認められなかった。
細菌・真菌培養は陰性。微生物培養は分析に送られた。
組織培養が陰'性で、
あった皮膚生検の標本を分析したところ、最も考えられるのは、急性好
中球性皮膚症 (Sweet症候群)だ。皮膚への好中球浸潤からは薬剤過敏反応も考えられる
が、明らかな薬剤はなかった。 Sweet症候群は発疹、発熱、関節痛など全身性の症状や、
胸部 CTで結節パターンの浸潤影を呈することがある 。Sweet症候群は、潜在性の炎症や感
染、悪性新生物などに対する過敏性が原因の可能性がある。このケースの皮膚への好中球
浸潤は、こ の白血病にしては珍しいことだが、へアリー細胞白血病の結果であるかもしれ
ない。
この患者は Sweet症候群に対して全身グルココルチコイド投与を開始し、発熱は 1
2時間以
内におさまった。その後はプレドニゾン 80mg/日を処方されて自宅退院し、抗生物質は中
止となったが、 2日後に再び発熱した。 Sweet症候群が治療に反応するためには数週間かか
るため、患者はグルココルチコイドの内服を外来で継続した。最初の入院から 3週間後、
0
彼は 40.
6Cの発熱と皮疹の悪化、乾性咳嚇、夜間の発汗のため、救急外来を受診した。彼
が言うには、この 1ヶ月で体重が 9kg減少していた。
身体診察では、患者の印象は悪液質で発汗しており、全身倦怠感のある状態だった。体温
0
は3
9
.
1C、心拍数 110bpm
、血圧 102/56mmHg
、呼吸数 1
6回
、 RAでサチユレーション
95%だった。リンパ節腫脹は触知しなかった。胸部の診察は正常で、心音整で雑音は聴取
しなかった。腹部は軟で張りはなく、臓器腫大も認めなかった。皮疹は小水癌というより
も硬化していた (
F
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g.4)。検査の結果はほとんど変化しておらず、白血球は 1190/mm2まで
低下し、好中球は 86%であった。胸部 CTでは気管分岐部下、傍気管支、肺門部リンパ節
の腫脹を認めた。浸澗影や透過性低下、肺の結節影は見られず、また以前に左上葉に見ら
れた樹状の透過性低下は大きく改善していた。前回入院時に施行されたと同様の感染症ワ
ークアップが繰り返し行われたが、明らかな感染はなかった。
新たなリンパ節腫脹は白血病の過程を示唆する 。 しかし、へアリー細胞白血病ではたいて
いリンパ節腫脹を起こさず、高熱も典型的ではない。感染または続発性リンパ組織増殖性
疾患の可能性がある 。 リンパ節生検の施行を提案する 。
感染の可能性を考慮し、グルココルチコイドは漸減、中止された。 PETによると鎖骨上と
縦隔にリンパ節腫脹があり、とくに鎖骨上には最も強い集積が認められた (
F
i
g
.
5
)。胸部外
科医により気管支肺胞洗浄、縦隔鏡検査、リンパ節生検が施行された。気管支肺胞洗浄液
は細菌、真菌、抗酸菌に対する 染色を施行され、いずれも陰性だった。生検標本の病理組
織診では壊死組織が認められたが、数珠状につらなる糸状構造の微生物が多数併存してお
り、グラム不定で、
抗酸菌染色陽性であった (
F
i
g.
6
) PCR解析で結核複合 DNAが明らか
0
になった。患者はイソニアジド(ピリドキシン併用)、リファブチン、エタンブトール、、
ピラジナミドを開始された。その後すみやかに解熱し、 気分不良も改善し、退院となった。
数週後、二度目の入院時の血液と疲の培養の結果、汎感受性結核菌が検出された。皮膚生
検標本の培養では、微生物は検出されなかった。
へアリー細胞白血病では非典型的な微生物の感染が知られているが、結核は珍 しい。 この
患者は明 らかな呼吸器症状を欠 く播種'性結核で、あっ た。振り返る と
、 Sweet症候群による
彼の最初の症状は、へア リー細胞白血病 という よりも むし ろ、根底にあっ た播種性結核感
染に対する 反応のあらわれであったのかも知れない。結核その ものが皮膚病変 を引き起こ
す ことはあるが、
こ の患者の皮疹 と皮腐生検の所見は、皮膚結核の徴候 という より も
、 Sweet
症候群に よる ものである。
退院 3週間後、患者は低血圧と、心室頻拍を伴う心房細動、発熱のために再入院 した。パ
イタルサインは心拍数 170bpm
、血圧 85/55mmHg
、体温 3
8
.
2Cだ、った。患者の状態は安
0
定し
、 広域抗菌薬が開始された。感染症ワークアップを反復したが陰性で、 コルチコトロ
ビン刺激検査の結果は正常だ、った。患者は抗菌薬では改善せず、胸部 CTスキ ャンを反復し
たと ころ、リンパ節腫脹の増悪が認められた。彼は免疫再構築炎症反応症候群 (
I
R
I
S
)と診断
され、経口グル ココ ルチ コイドで数日間治療されたところ、速やかに状態改善した。患者
はプレ ドニゾン と抗結核治療を継続するよう指導され、退院した。ヘアリー細胞白血病の
治療はこれ以上必要なかった。
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Sは HIV感染症の治療中に最もよく見られるが、結核など他の感染症の治療中にも起こ
りうる。グルココ ルチコ イドに よる臨床症状の改善も、 I
R
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Sの診断に寄与す る。
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免疫不全状態の 也者を診る￨燦、息者が治療で期待した反応がない場合にはいくつかの病態が同
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時に起きる可能性がある ことに留意して、臨床医は絶えず鑑別診断を再評価しなければならない。
この患者では最初に基礎疾患としてある ha
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aの結果として sweet症候群と最初は
診断をされている。しかし、グノレココノレチ コイドによる治療で患者の状簡が改善しなかったとい
う事実で再評価され、権種性結核症という確定診断に至っている。
Sweet症候群は急性で、発熱、をきたす、好中球性の皮J
荷匠であり、薬剤、感染、炎症性腸疾患、
)
重傷、など様々な原因で生じる。この症候群の特徴は痛みを伴う炎症性の小結節 ・丘
妊娠、悪性J
疹であり、たいがい倦怠感 ・関節痛・筋肉痛 ・頭痛を伴う。皮 j
曹の浮臆によってこの J
患者に見ら
れたような偽多孔性のパターンを認めることがある。 Swe
e
t症候群の病因は解明されていない
が、感染や感性服務や他の疾J&¥が G-CSF (
n
頃粒球コロニー刺激因子)を含んだサイトカインの
illf~ を充逃させ、体の免疫が過剰な反応をすることによるのかもしれない。これにより好中球は
活性化され皮膚組織への遊走を促進する。
一般的に用いられている s
we
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t症候群の鑑別のアノレ コリズムでは 2つの大基準と 4つ中 2つ
の小基準を満たさなければならない。大基 ll~ は痛みがある柔らかい紅斑や小結節の突然の出現、
血球磁波{生の血管炎ではない皮月首への強い好中球浸ifl!
J
を認める病理像の二つである。小基準は倦
怠感と 3
8度以上の発熱、基礎疾患として感性服務、炎症性疾患、妊娠、ワクチン接種、非特異
的な感染がある事、グルココルチコイドあるいは 2n
d
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neの薬剤投与でしっかり効果がある事、
以下の 3つの検査異常'
があることの 4つである。(赤沈で 20mm/h以上、 CRP上昇、白血球が
8000以上に上国J日、血液塗抹で好中球が 70%以上)この患者では大基準両方と小基準 3つを慌た
していた。
Sweet痕候群はしばしば血液1置坊と関連するが、 h
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aとの合併はほとんど報告
されていない。稀であることを受けて、治療する医師が患者の状態の原因を考祭することは必須
て、あった。徹底的な血液検査で感染によるものではないと考えられたが、免疫不全状態の患者で
は感染は鑑別の上位に考えて おかなければならない。特に この息者は免疫不全傾向となるような
いくつかの要素を持っていた。感性lIiI!鎖、クラド リピンによる T 細胞除去療法、縦隔リンパ節
lIiI!"畏を見つけるまでに行ったグノレココルチコイド投与、リツキシ 7 プの投与がそれにあたる。
PETは熱源不明の発熱の原因を直接的に示唆するわけではないが、この検査は複雑なケースに
は有用である。皮膚生検や細菌 ._m:菌培養はすパての息者に対 して行われるべきである。
皮膚生検の標本をつくることに加え、医師たちはツベノレクリン試験とインタフエロン γ 遊隙試
験を行い共に陰性だった。しかし二つの試験は潜在性の結核に対しての評価には有効であるが、
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活動性の結核に対しては共に有用ではない。そのため微生物学的な診断が必要となる 。h
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aは 日細胞の異常であるが、 T細胞も陣容される。ツベノレクリン試験もインク ー フエロ
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試験も共に機能的な T細胞の存在が必要であり、患者のこれらの試験に対する T細胞
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t病に対する治療として投与さ
の反応性は陽性となるには不十分であったと考えられる。 Swe
れたグルココノレチコイドによる T 細胞の欠陥は、もしかしたらリンパ節生検で認めた異常な梓
幽の食を説明するかもしれない。また、結核の特徴であるしっかりとした成り立ちの肉芽服では
なく、巨細胞を認めなかったことが細胞性免疫が弱いことを反映 して おり、この欠陥によって説
明ができる。
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lleukemiaの患者におけるマイコバクテ リアの播種性の感染はいくつか報告されてい
る。最も頗度が高いのはM. k
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iによるものである。 h
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aの患者における結
核の感染の報告はまれである。マイコバクテリアや他の細胞内寄生する病原体による感染に
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e川巴 ukemiaの患者はなりやすいことに関するメカ ニズムはインタ ー フエロン γのE
芝生不
足によるかもしれない。この患者において肉芽胞の形成が不十分であったことはインターフエロ
ンの欠乏で説明がつく。なぜなら 7 クロファージはカギとなる活性化のシグナノレを失うからだ。
結核感染に対する治療は最初は成果が出ていた。しかし、 3週間 のうちに患者は発熱と進行性
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のリンパ節腫股が再発し、これは結核に合併して起こる IRIS の特徴的な徴候である。 I
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IV感染の患者が治療を開始した時に起こるのが一般に知られているが、結核感染においても起
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S が起 こるのには二つのメカニズムがある。日和見感染の顕在化。そ して
こることがある。 I
適切な治療にもかかわらずサイトカインの放出により既知の感染が塙怨する。おそらく、結核に
対する治療が開始されたことで出てきた結核由来の蛋自に対 して 高められた免疫反応が今回の
ケースの原因である。
この症例では免疫不全状態の患者においては傑々な検査において陰性であっても、常に感染が
あるかもしれないと留意しておかなければならないことを示唆している。最初は発黙と皮疹の原
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t病と推定された。しかし、グ
因が分からなかった、症状からは h
ノレココノレチコイドによる治療にも関わらず症状は増悪し、よりリンパ節生検も含めた詳細な評価
により矯極性の結核ということがわかった。治療により sweet病と結核は治癒 した。
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) 免疫再構築症候群
HIV感染症に対し抗 HIV療法を開始したのちに
日和見感染をはじめとする様々な疾患が顕在
化する病態に対し提唱されるようになった概念。 最近では広義で、ステロイ ドや免疫抑制剤中止後
に見られる日和見感染や薬剤過敏性症候群に対してなどに対しても用いられる。
少し具体的に HIVでいうと治療開始によって HIV感染症の進行に伴い機能不全に陥っていた単
球・マクロファージ ・N
K細胞などが機能を回復したり、 CD4+細胞が増加することにより免疫
機能が再構築された結果体内の病原微生物に対する免疫応答が誘導され生じる炎症反応が病態。
免疫再構築症候群として報告されている疾患としては、結核症・非結核性抗酸菌症、サイトメガ
ロ感染、帯状癌疹、クリプトコツカス症、 ニューモシスチス肺炎、進行性多巣性白質脳症、自己
免疫性疾患、新生物などが報告されている。
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Sのふたつに分けられる。 前者は治療開始時に認
発症様式で unmaskingI
識されていなかった疾患が顕在化する病態で、あり、後者は治療開始時に認識されていた疾患が再
発ない し悪化する病態をい う
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