総説 - GINMU

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)
(
総説
癌細胞は HMGBlを分泌し筋組織を
エネルギ}源として利用している
l奈良県立医科大学分子病理学
園安弘基1 羅
2味の素イノベーション研究所
突 1 米田純也2
Cancerc
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y
Keywords:
HMGBl，e
閣安弘基他 2名
(
2)
[はじめに]
癌細胞が Warburg効果と呼ばれる好気性解糖系に
る)
1.2) 遊離アミノ酸の最大の貯蔵源は骨格筋であり，
骨格筋の代謝に随伴して血築中アミノ酸濃度に変化が
生じることが考えられる
われわれは，癌における骨
偏ったエネルギー産生機構を有することはよく知られ
格筋の代謝の変化に着目し，とくに癌由来のサイトカ
ている.解糖系により生じたピルビン酸を酸化的リ
イン様物質の影響に焦点を絞って検討を行った
ン酸化に利用することにより正常細胞はより効率良
い ATP産生を行っているのに対し，ピルビン酸から
[卜~MGB1
乳酸発酵という同じ ATPを発生するのにより多くの
]
グルコースを必要とする効率の悪いエネルギー産生を
HMGBlは，大腸癌の発生，進展，転移に重要な役
癌細胞がおこなっている理由として，ミトコンドリア
割を果たしている. HMGBlは癌細胞から分j
必あるい
からの酸化ストレスの発生の抑制や高エネルギー・フ
は壊死に伴う放出により細胞膜上の受容体 RAGEに
ローの達成などが挙げられている.癌細胞が多くのグ
結合し. MAP
，
K NFK B
. Rac2/
Cdc42など複数の
ルコースを消費することはよく知られているが，癌細
シグナルの活性化を介して，増殖，浸I
閏，転移を促進
胞がグルコース以外にアミノ酸や脂肪酸をエネルギー
F
i
g
.1
) 3) 一方，高濃度では単球系細胞にアポ
する (
源とすることも知られている .
トーシスを誘導し 4) リンパ洞マクロファージ，肝クッ
パー細胞，単球系樹状細胞の抑制により，リンパ節転
[
遊離アミノ酸]
遊離アミノ酸は極めて正確なコントロール下におか
移・肝転移への宿主免疫を介する転移抵抗性を減弱
させる
5
).
7
)
さらに，化学療法による癌細胞大量壊死
により放出される HMGBlは，残存する癌細胞の生
れ，ある一定のアミノ酸プロファイルを血紫中に形成
存と再増殖を促進する
8)
このように，多面的に癌細
している.しかし種々の疾患においてこのアミノ
胞一宿主相互作用に関与する HMGBlに対して，わ
酸プロファイルに変化が生じることが報告されてお
れわれは. HMGBlの担癌宿主および癌細胞のエネル
，
りとくに癌においては早期から変化が認められてい
ギー代謝に与える影響を癌宿主筋組織相互作用の観
F
i
g
.
l
.H
MGBlの多様な作用
原として利用している
癌細胞は HMGBlを分泌し筋組織をエネルギ -i
食言すした 9)
点から f
(
3
)
より a
u
t
o
p
h
a
g
yを阻害するとアセチル CoA，ATPレ
ベルの低下と乳酸発酵が促進された
[HMGB1の解糖系への影響]
HMG81
+
Exv
i
v
o系で， BALB
/
cマウスヒラメ筋薄切組織
を培養し HMGBl処理すると，解糖系の最終反応
mTOR
を媒介するピルビン駿キナーゼ Mlアイソザイム
p-mTOR
(PKMl) の発現抑制と活性低下が認められた (
F
i
g
8
e
c
l
i
n1
2).HMG
Blの受容 4
本である RAGEおよび TLR4を
LC3
ノックダウンしたところ， RAGEノックダウンによ
り PKMl発現抑制は消失しこの系が HMGBl
s
a
c
t
i
n
RAGEを介することが考えられた.
M1
HMG81
ω
M2
F
i
g
.3
.HMGBlは mTORリン酸化を抑制し a
u
t
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p
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p
g
y実行
タンパクである B
e
c
l
i
n
lや LC3
I
Iの発現を充進する
・ + ・ +
ち PK
ω
呈T
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i
RNA
。
HMGB1
MixTLR4 RAGE
+ + + +
宮IPKM1
三I
T
山u
l
i
n
Fi
g
.2
.HMGBlは受容体 RAGEを介して筋組織の PKMl発
現を抑制する
Fi
g
.4
.HMGBlを投与されたマウスの血柴中アミノ酸では
Gl
u
，A
s
p
，A
s
n，G
l
nなどが増加しているが。筋組織内では
A
s
pを除くすべてのアミノ酸が減少しており， a
u
t
o
p
h
a
g
yの
影響と考えられる
[HMGB1の autophagyへの影響]
HMGBlを 3週にわたり BALB
/
cマウス腹腔に投
与しヒラメ筋におけるタンパク・レベルを検討した
一世﹀ωJJφ
すると， PKMl発現抑制と PK活性低下しており，
HMGBl処理により a
u
t
o
p
h
agy抑制性のリン酸化
mTORレベルは低下し
， a
u
t
o
p
h
agy実行タンパクで
e
c
l
i
n
lや L
C
3
I
Iの発現が充進し (
F
i
g
.3
)，血築
ある B
l
u，G
l
n，Asp，Asn
中のアミノ酸プロファイルでは G
などが増加したのに対し，ヒラメ筋ではほとんどのア
F
i
g.
4
)
.
ミノ酸が減少した (
HMGBl処理により解糖系の PK下流のピルビン酸
やアセチル CoAのレベルは低下した (
F
i
g.5
)
.さらに，
1
3
C標識グルタミンを投与すると 1
3
Cは主にアセチル
CoAに取り込まれたことから，グルタミン分解産物
が日ーケトグルタル酸から TCAサイクルに供給され
， 3
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l
a
de
n
i
neに
ていることが考えられた一方
0~ ~~r~
q
兵2
4
J
、・
や'
h
Fi
g
.
5
.(左) HMGBl処理により解糖系の PKMlより上流の
のl
，
3
BPGAが貯留し下流のピルビン酸 (
P
A
)やアセチル (
Ac
)
CoAが減少している(右) 1
3
C標識 Gl
nを投与すると 1
3
Cは
日ケトグルタル酸で TCAサイクルに入り，ピルビン酸には
ならずアセチル CoAに変換され利用されている
(
4
)
園安弘基他 2名
セチル CoAへの取り込みが認められた.
[大腸発癌における
HMGB1発現と血襲アミノ酸プロファイル]
われわれは，すでに大腸発癌過程で HMGBlの発現・
分泌、の誘導が生じることを報告している
，
1
0) 1
1)
HMGBl中和抗体処理により，血築中 HMG
Blは低
下し，皮下腫蕩により生じていた，体重の減少や筋組
F
i
g
.
8
)
.
織内のタンパク減少は消失した (
今回，
DMH-C57BLマウス大腸発がんモデルを作成し， 2
5
週 (前発癌期)， 3
5週(腺腫発生期)， 4
0週(腺癌発
生期)に HMGBl発現と血紫アミノ酸プロファイルを
[筋組織由来グルタミンの癌細胞による利用]
さらに，絶食・摂食サイクルにより骨格筋に 1
3
C標
測定したところ，経時的な大腸粘膜における HMGBl
識グルタミンを取り込ませた BALB
/
cマウスに，別
発現・分泌の充進とともに，血禁中グルタミンレベル
の同系マウス皮下に作成した CT26腫蕩を移植する
の増加を含む血築アミノ酸プロファイルの変化が認め
と，血築中 HMGBl濃度は増加し移植前の腫蕩組
F
i
g
.
6
)
. さらに， HMGBl中和抗体処理によ
られた (
織に含まれなかった 1
3
Cが，移植後 l週後に腫蕩を検
りアミノ酸プロファイルの変化は消失した.
索すると癌組織内の乳酸に移行していた (
F
i
g
.
9
)
.す
なわち
[皮下腫霧モデルによる
進行癌のシミュレーション]
大腸癌細胞株 CT26および HT29を用いたマウス皮
下腫蕩モデルにおいても.腫凄からの HMGBl分泌に
1
3
Cがマウス筋組織から血紫中に放出され癌
細胞内に取り込まれエネルギー源として代謝されたと
考えられたこの系において， HMGBl中和抗体処理，
非活性グルタミンアナログ投与
1
2)
グルタミナーゼ・
ノックダウンによるグルタミン標的治療を行うと，腫
傷増大が抑制された.
より血禁中 HMGBl濃度は増加した (
F
i
g
.
7
)
. ヒラ
メ筋においては， HMGBl投与マウスと同様， PKMl
発現の低下，ピルビン酸やアセチル CoAのレベル低
下，さらにI3C標識グルタミン投与による 1
3
Cのア
25week
1
1
1 l_ _.-....
I
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35week
40week
1
0
1
0
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市1.
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.
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主
52
￨
通￨
35week
+HMGB1・Ab
F
i
g
.
6 ジメチルヒドラジン (DMH)誘導マウス大腸発現モデルでは，右上図のように 3
5週で腹蕩が発生するが，右下図のように
その以前から経時的な血禁中 HMGBl増加が認められているこのモデルでは，騒蕩発生前の 2
5週ですでに血柴中 G
l
nの増加が
認められ，腫場形成の見られる 3
5週・ 4
0週で増加しているしかし抗日 MGBl中和抗体投与により Gl
nはコントロール・レベ
ルに低下している
癌細胞は HMGBlを分泌し筋組織をエネルギー j
原として利用している
CT26
Week 1
4
(
5
)
HT29
1
4
PKMf
PKM2
T
u
b
u
l
i
h
2
3
4
一
おお一司
T T一均
一
p
Fill-﹂
一 H一似
C
一
・ロ一︿
Week
20
。
F
i
g
.7
.C
T
2
6
. HT29の大腸癌細胞株による皮下騒蕩を形成すると，経時的に血築中 HMGBlは増加する
(
左上) さらに，マウス筋組織中の PKM
lの発現は減少し (
右上)， PKMl下流のピルピン酸・アセチ
ル CoAは減少する(左下). 1
3
C標識 G
l
n投与により，やはり主としてアセチル Co
Aに 1
3
Cが利用される
Fi
g
.8
.CT26皮下腫疹モデルでは，腫蕩により血清宇 HMGBl増加(左)，マウス体重減少(中)，下腿三頭筋
l中和抗体により消失している
内タンパク含量の減少(右)がもたらされるが，いずれも抗 HMGB
(回
ε
) 主白石室﹄OE
コ
↑
F
i
g
.
9 このようにして筋紐織のタンパク分解を促進することが癌にとってどのような意味を有するのか検討した BALB
/
cマウス
に絶食サイクルにより 1
3
C標識 Gl
nを筋組織内に取り込ませる別のマウスに CT26皮下腫蕩を形成しこれを増大後切出し先の
マウス皮下に移植. 1週後に安楽殺し腫蕩内に 1
3
Cが取り込まれているかを検討するこのとき，HMGBl抗体，非代謝性 G
l
nア
G
LSmiR
NA) によるグルタミン・ターゲッテイングを行うすると，腫蕩増
ナログ (DON)，グルタミナーゼ・ノックダウン (
大は抑制され，血紫中 HMGB
lは減少したさらに，腫蕩内に取り込まれた 1
3
Cは αケトグルタル酸で TCAサイクルに入り. リ
ンゴ酸 (MAL) からピルビン酸に変換され，乳酸発酵に用いられていた
図安弘基他 2名
(
6)
を同定したが. HMGB1は自然免疫系の活性化作用も
[
癌細胞一宿主筋組織相互作用]
知られ.1
L
1sや TNF
-aなどの炎症性サイトカイン
癌細胞においては .Warburg効果として知られる
ように好気的解糖が主たるエネルギー源と見なされて
を誘導することも正常組織の異化充進や悪液質の誘導
を惹起することにつながると考えられる.
いる.一方，グルタミンは，一連のグルタミン分解を
担癌患者における血築中アミノ酸プロファイルの特
TCAサイクルに
異的変化はすでに報告されており，臨床検査として癌
経たのち日
ケトグルタル酸の形で
1
1，
2
1
そのアミノ酸プ
原として利用されることが知
組み込まれ，エネルギー j
の早期発見に実用化されている
られている
ロファイルの変化の原因のーっとして本研究で明らか
1
3
1
われわれは，ここまで述べてきたよ
うに，癌細胞から分泌される HMGBlが宿主および
になった，エネルギー産生に纏わる新たな癌
癌細胞のエネルギ一代謝に影響を与えることが明ら
互作用が重視される.HMGB1の発癌早期からの発現・
かにした 91 HMGB1は，宿主骨格筋の PKM1発現に
分泌誘導は，血築中アミノ酸プロファイルによる発癌
影響し正常のエネルギー産生を抑制する.同時に，
リスク診断の可能性をも示唆するものと考えられる
ー
宿主相
a
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ophagyを誘導し筋組織の分解・遊離アミノ酸の
本研究では，グルタミンを標的とした抗癌治療につ
生成を惹起する .筋組織においては生成したグルタミ
いても可能性を検討し有用性が示される結果が得ら
TCAサイクルから酸化的リン酸化に利用される
れた.これは，アミノ酸プロファイルの変化に基づく
が，一方，癌細胞も血禁中に放出されたグルタミンを
アミノ酸補正が治療法として有効で、ある可能性を示唆
取り込むが，酸化的リン酸化ではなく乳酸発酵に利用
していると考えられ，今後の検討が待たれる.
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このように癌細胞が積極的に宿主筋組織の代謝を異
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化に偏惰させ，組織崩壊を誘導することは，癌悪液質
の一つの原因として重視される. 同時に，今回，癌
一筋組織相互作用のキー・ファクターとして HMGB1
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これらの結果から，癌細胞は HMGBlを分泌し
宿主筋組織の autophagy'タンパク分解を充進させ，
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血築中に遊離したグルタミンを取り込んで、エネルギー
源としていることが示唆された
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