再発リスクの高い潰瘍性大腸炎患者における糞便中カルプロテクチン値

HIGHLIGHTS FROM THE
再発リスクの高い潰瘍性大腸炎患者における糞便中カルプロテクチン値
に基づく薬理学的治療介入：前方視的無作為化比較試験報告
Pharmacological intervention based on fecal calprotectin levels in patients with ulcerative colitis at high risk of a relapse: a
prospective, randomized, controlled study
Lasson A, Ohman L, Stotzer Per-Ove, et al. UEG Journal 2015; 3(1): 72-79.
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潰瘍性大腸炎（UC ）再発のリスクマーカーとして評価さ
れた糞便中カルプロテクチン
軽度から中等度の活動期のUCの治療において、
また寛解維
持のために推奨されるのは、5-aminosalicylate（5-ASA ）製剤
である。5-ASA 投与量の増量は、維持療法を改善するため
の選択肢の一つである 1）。しかしながら、維持療法にもかか
わらず、1年内の UC 患者の再発率は、多い場合には 50％に
達する。
糞便中カルプロテクチン（FC ）は、炎症性腸疾患（IBD ）
患者における疾患の活動性と治療への反応性を評価し、臨
床的寛解期の患者をモニターするために用いられている。
FC 高値患者では、再発リスクが増加している。本試験の
目的は、寛解期の UC 患者における FC モニタリングおよ
び FC 上昇患者における 5-ASA 投与量の増量が臨床経過
に影響するかどうかを評価することであった。
Fecal Calprotectin Evaluated as Marker of ulcerative
colitis (UC) Recurrence Risk
The preferred treatment for active UC of mild to moderate severity and for maintenance of remission is a
5-aminosalicylate (5-ASA) compound. Dose escalation
of 5-ASA is an option for improving maintenance treatment1). However, the annual relapse rate of patients with
UC can be as high as 50%, despite maintenance therapy.
Fecal calprotectin (FC) is used to evaluate disease
activity and response to therapy in patients with inflammatory bowel disease (IBD) and to monitor patients in
clinical remission. Patients with elevated FC levels have
an increased risk of recurrence. The objective of this
study was to evaluate whether FC monitoring of UC patients in remission and 5-ASA dose escalation in patients
with increased FC levels has an impact on the clinical
course.
FC 値に応じた 5-ASA 投与量の増量
前年に 1 回以上の再燃が認められた臨床的寛解期の UC
患者計 109 例を、治療介入群または対照群に無作為に割
り付けた。すべての患者は、経口 5-ASA 維持療法を受けて
いた。患者は試験参加から 2 週間以内に軟性 S 状結腸鏡検
査を受け、糞便検体を提出した。また、以後 18 ヵ月間にわ
たり月 1 回、糞便検体を提出し、記入済みの健康状態関連
QOL の Short Health Scale（SHS ）を提出した。試験中に
糞便検体の提出が 9 回未満の治療介入群患者は除外した。
寛解は、＞ 1 のサブスコアがない Mayo スコア ≤ 2 と定義
した。
治療介入のための FC カットオフ値は 300μg/g（基準値
＜ 50μ g/g ）
で、1週間以内に採取した 2 回目の糞便検体で
確認した。FC ＞ 300μg/g が確認された患者には 5-ASA 投
与量を増量した。高投与量は 3 ヵ月以上継続し、FC 値が
＜ 200μg/g となった場合には減量した。主要評価項目は、
第 18 ヵ月目までに再発した患者数であった。再発は、治療
法の変更を必要とするほどの重症化を伴う症状の増悪、
と
定義した。
5-ASA Dose Escalation According to FC Level
A total of 109 patients with UC in clinical remission
with at least 1 flare-up in the previous year were randomized to the intervention or control group. All patients
were on oral 5-ASA maintenance therapy. The patients
had flexible sigmoidoscopy and delivered a stool sample
within 2 weeks of inclusion. They also provided a stool
sample and completed a Short Health Scale (SHS) of
health-related quality of life monthly for 18 months
thereafter. Patients in the intervention group who provided fewer than 9 stool samples during the study were
excluded. Remission was defined as a Mayo score ≤ 2,
with no single variable > 1.
The FC cutoff value for intervention was 300µg/g,
confirmed with a second stool sample within 1 week.
Those with a confirmed FC > 300µg/g had 5-ASA dose
escalation. The high dose was continued for ≥ 3 months
and reduced when the FC value was < 200µg/g. The
primary endpoint was the number of patients who relapsed by month 18. Relapse was defined as an increase
in symptoms, with sufficient severity to justify a change
in treatment.
FC を指標とした 5-ASA 投与量の増量によりUC 再発率が
低下
無作為化割り付け患者 109 例中 91例（治療介入群 51
例、対照群 40 例）
を、主要転帰の解析と再発までの時間解
析の対象とした。うち患者 90 例をその他の解析対象とした。
ベースライン時の特性は 2 群間で同様であった。すべての糞
便検体に関して、治療介入群（82μg/g、四分位範囲［IQR ］
：34 ～ 310）と対照群（86μg/g、IQR：37 ～ 278）では、
FC 値の中央値に有意差を認めなかった（p＝0.91）
。
FC 値が 1検体以上で＞ 300μg/g に増加したのは、治療
介入群で 28 例（54.9％）
、対照群で 28 例（70％）
であった
FC-Guided 5-ASA Dose Escalation Lowers UC Relapse
Rates
Of the 109 randomized patients, 91 patients (51 intervention, 40 control) were included in the primary outcome
and time-to-relapse analyses; 90 patients were included in
the remaining analyses. Baseline characteristics were
similar in the 2 groups. For all of the stool samples, there
was no significant difference in median FC levels between the intervention (82µg/g; interquartile range
[IQR], 34 to 310) and control (86µg/g; IQR, 37 to 278)
groups ( p = 0.91).
FC levels increased to > 300µg/g in at least 1 stool
sample in 28 patients (54.9%) in the intervention group
英文サマリーの音声は zeria-online.com に掲載されています。
Lasson A, et al.
（図 1）
。FC 値が＞ 300μg/g の治療介入群患者には、5-ASA
投与量を増量した。第 18 ヵ月目までに 1回以上の再発を発
現したのは、治療介入群で 18 例（35.3％）
、対照群で 20 例
（50.0％）
であった（p ＝ 0.23）
（図 2a ）
。積極的な治療介入
群で再発した患者は 8 例（28.6％）
で、FC ＞ 300μg/g で再
発した対照群患者は 16 例（57.1％）
であった（p ＜ 0.05 ※）
（図 2b ）
。5-ASA 投与量の増量患者の 64.3％では、FC 値
が＞ 300μg/g から＜ 200μg/g に低下した。初回再発ま
での期間は、治療介入群と対照群で有意差を認めなかった
（p ＝ 0.13）
。両群間で、QOL に有意差を認めなかった。
本試験では、FCを指標とした 5-ASA 投与量の増量患者
では、対照群よりも再発率が有意に低かったが、全体の再
発率には有意差が認められなかった。そのひとつの原因は、
設定された被験者数が集まらなかったことにあるが、
それ
でもこれらの結果は、症状が発現する前に、再燃リスクの
あるUC 患者を特定し治療法を最適化するという、新しい
治療戦略の可能性を示唆している。
and in 28 patients (70%) in the control group (Figure 1).
Patients in the intervention group with FC > 300 µg/g underwent 5-ASA dose escalation. Eighteen patients (35.3%)
in the intervention group and 20 (50.0%) in the control
group had at least 1 relapse by month 18 ( p = 0.23)
(Figure 2a). Eight patients (28.6%) with active intervention relapsed and 16 patients (57.1%) in the control group
with FC > 300 µg/g relapsed ( p < 0.05 ※) (Figure 2b).
The FC value decreased from > 300µg/g to < 200µg/g in
64.3% of patients with 5-ASA dose escalation. The time
to first relapse was not significantly different between the
intervention and control groups ( p = 0.13). There was no
significant difference in quality of life between the
groups.
In this study, patients with FC-guided 5-ASA dose escalation had significantly lower relapse rates than the
control group, although the overall relapse rates were not
significantly different. One of the reasons for this was
that the planned sample size was not reached. Nevertheless, these results suggest a possible new treatment strategy of identifying and optimizing therapy in patients with
UC at risk of a flare-up, before symptoms appear.
参考文献
1）Dignass A, et al. J Crohns Colitis 2012; 6: 991-1030.
※
Mann-Whitney U test
図 1　患者の内訳と転帰
Figure 1 Patient disposition and outcomes
Randomized
n=109
Intervention group
n=65
Excluded n=14
Protocol violation (n=5)
< 9 samples (n=9)
Control group
n=44
Excluded n=4
Protocol violation (n=4)
Intervention group
n=51
Control group
n=40
FC < 300 µg/g
n=23
FC > 300 µg/g
n=28a
FC > 300 µg/g
n=28
FC < 300 µg/g
n=12
No relapse
n=20
Relapse
n=8
Relapse
n=16
No relapse
n=12
a
In patients with a calprotectin value >300μg/g, we performed a dose escalation of the 5-ASA agent.
5-ASA: 5-aminosalisylate; FC: fecal calprotectin
図 2 （a ）1 回以上の疾患再発患者の割合、（b ）5-ASA 投与量を増量した治療介入患者における 1 回以上の
再発患者の割合
Figure 2 (a) Proportion of patients with at least 1 disease relapse; (b) Proportion of patients with at least
1 relapse, among intervention patients who had 5-ASA dose escalation
Patients with a relapse (%)
60
50.0%
50
40
(b)
NS
Patients with a relapse (%)
(a)
35.3%
30
20
10
0
Intervention group Control group
n=51
n=40
p < 0.05※
70
57.1%
60
1 relapse
50
>1 relapse
40
30
28.6%
20
10
0
Active Intervention
n=28
Control group
n=28
Highlights from the United European Gastroenterology Journal Vol.2 No.1
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