ワークミンカプセル 3.0

ワークミンカプセル 3.0
生物学的同等性試験に関する資料
-0-
＜緒言＞
有効成分のアルファカルシドール（1α－OH－D 3 ）は 1973 年金子ら1)により独自に合
成されたビタミンD 3 の 1α-水酸化体で、体内（肝）で速やかに最終活性型である 1
α,25(OH) 2 D 3 に代謝され、生体のCa代謝や骨代謝の調節に重要な役割を果たしており、
低カルシウム血症等のビタミンD代謝異常に伴う諸症状の治療に用いられている。本邦
では 1981 年より発売されている。
今回、健康成人男性を対象に、1 カプセル中にアルファカルシドール 3.0μg を含有する
軟カプセル剤について、アルファロールカプセル 3μg を標準製剤、ワークミンカプセル
3.0 を試験製剤として、生物学的同等性を検討した。
＜試験期間＞
2008 年 5 月～2008 年 6 月
＜試験方法＞
試験は、薬事法第 14 条第 3 項及び第 80 条の 2 に規定する基準「医薬品の臨床試験の実
施の基準に関する省令（GCP 省令：平成 9 年 3 月 27 日厚生省令第 28 号）」等を遵守し、
「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン（医薬審発第 487 号：平成 9 年 12 月
22 日、医薬審発第 786 号：平成 13 年 5 月 31 日、薬食審査発第 1124004 号：平成 18
年 11 月 24 日）」に従って健康成人男性 12 例を対象とした無作為化非盲検法による 2 群
2 期のクロスオーバー法により実施した。
1.
使用薬剤
試験製剤：ワークミンカプセル 3.0（軟カプセル剤、ロット番号：08D01）
標準製剤：アルファロールカプセル 3μg（軟カプセル剤、ロット番号：B5K01、
中外製薬製）
両製剤とも 1 カプセル中アルファカルシドールを 3μg 含有する。
2.
被験者
表 1 に示した 12 例の健康成人男性(20～26 歳、54.2～81.1kg)を対象とした。被験者
は、あらかじめ臨床検査と問診を受けて医師に健康成人と認められ、書面にて本試験
への参加の同意が得られた者である。なお、臨床検査および問診の結果、全ての被験
者は健康であることが確認されている。
-1-
3.
薬剤投与および採血方法
1)クロスオーバー法
12 例の健康成人男性を体重による層別化を行い、6 例ずつAとBの 2 群に割り付け、
第Ⅰ期はA群に試験製剤、B群に標準製剤を服用させ、第Ⅱ期にはA群に標準製剤、B
群に試験製剤を服用させた。休薬期間は標準製剤の最高血中濃度到達時間（Tmax）9
時間2、3)から消失半減期（T 1/2 ）17.6 時間2、3)の 5 倍以上の血中薬物の残存を持ち越さ
ない十分な期間であり、採血部位の損傷の回復を考慮して、14 日間とした。
2) 投与量および投与方法
投与量は、両製剤とも各 1 カプセル（アルファカルシドールとして 3μg）とし、150mL
の水と共に服用させた。なお、被験者は服用前 10 時間および服用後 4 時間まで絶食
とし、服用前 2 時間から服用後 4 時間までは服用時の水以外は絶飲とした。
3) 血清中濃度測定時間および採血方法
採血時点は、同等性ガイドラインに従い、薬剤投与直前、3、6、8、9、10、12、15、
24、36、48、72hrの計 12 点とした。最終採血時間はAUC 0-t がAUCの 80%以上にな
ると予想される時点として投与 72 時間後を設定した。各時点約 5mLの血液を前腕静
脈より凝固促進剤入り真空採血管を用いて採血した。血液は室温で 30 分以上放置し、
凝固確認後、冷却遠心分離（4℃、3000rpm、15 分間）し、得られた血清を－20～－
40℃に凍結保存し定量用検体とした。
4)測定成分の設定根拠と分析法
測定成分として血清中 1 α ,25(OH) 2 D を設定した。この 1 α ,25(OH) 2 D は 1
α,25(OH) 2 D 2 および 1α,25(OH) 2 D 3 の総称もしくは混合物を意味している2、3)。
本剤の有効成分であるアルファカルシドール（1α－OH－D 3 ）は肝臓にて速やかに 1
α,25(OH) 2 D 3 に代謝されるが、1α,25(OH) 2 D 3 はビタミンD受容体に対する親和性が
最も高い主活性代謝物であること（ビタミンD受容体に対する結合親和性が 1α
(OH)D 3 より 500 倍高い）
、および標準製剤をヒトに単回経口投与した場合の血清中濃
度推移は 1α,25(OH) 2 D濃度推移で示されており、この他に適切な測定法を見出すこ
とができなかったことから、血清中 1α,25(OH) 2 D濃度を測定することとした。
血清中 1α,25(OH) 2 D濃度はRIA法により測定した。
-2-
5)統計学的解析法
両製剤の薬物動態パラメータとしてCmaxおよびAUC 0-t について、対数変換値に基づ
く分散分析を行い、対数変換値の平均値の差の 90%信頼区間を算出した。同等性試験
ガイドラインに従い、CmaxおよびAUC 0-t の対数変換値の平均値の差の 90%信頼区間
がlog(0.80)～log(1.25)の範囲にあるとき両製剤は生物学的に同等であると判定した。
＜試験結果および考察＞
両製剤の血清中 1α,25(OH) 2 D濃度推移および得られた薬物動態パラメータを示す（表
2～5、図 1）
。CmaxおよびAUC 0-t について、対数変換値に基づく分散分析を行い、対数
変換値の平均値の差の 90%信頼区間を算出した（表 6）。
分散分析においてはCmax では群又は持込効果、薬剤間の差、時期効果は有意ではなか
った。AUC 0-t では群又は持込効果は認められず、薬剤間の差は有意ではなかったが、時
期効果は有意であった。
Cmaxの試験製剤と標準製剤の対数変換値の平均値の差の 90%信頼区間はlog(0.990)～
log(1.220)であった。また、AUC 0-t の場合はlog(1.018)～log(1.193)と算出された。同等
性判定パラメータであるAUC 0-t およびCmaxについていずれもlog(0.80)～log(1.25)の範
囲にあり、試験製剤と標準製剤は生物学的に同等な製剤であると判定された。
本試験において脱落例はみられなかった。両製剤投与時のいずれにおいても有害事象は
認められなかった。臨床検査および生理学的検査については臨床的に問題となる所見や
異常は認められなかった。以上から、治験薬の安全性に問題はないと考えられた。
＜結論＞
主要評価項目であるCmaxおよびAUC 0-t における 90%信頼区間は共に生物学的同等性の
判定基準を満たしており、試験製剤と標準製剤は生物学的に同等であると判定された。
-3-
＜引用文献＞
１）中外製薬株式会社: アルファロールカプセル医薬品インタビューフォーム（2007 年
1 月改訂, 第 4 版）
２）中外製薬株式会社: アルファロールカプセル 3μg 添付文書（2005 年 10 月改訂, 第
5 版）
３）東平
靖雄、他: 1α,25-(OH) 2 -D：ラジオレセプターアッセイと 1α- OH- D 3 経口
投与時血漿レベルの経時的推移, 骨代謝, 12, 152 (1979).
表-1 対象被験者背景一覧
群
被験者
番号
年齢
（歳）
身長
（cm）
体重
（kg）
肥満度
（BMI）
A
101
102
103
104
105
106
平均値
標準偏差
23
21
23
24
26
25
23.7
1.8
178.3
170.5
172.2
166.3
173.8
171.9
172.17
3.94
81.1
72.4
62.9
61.2
56.0
54.2
64.63
10.29
25.5
24.9
21.2
22.1
18.5
18.3
21.75
3.06
B
107
108
109
110
111
112
平均値
標準偏差
22
20
21
20
24
26
22.9
2.2
172.2
163.8
172.4
178.5
163.8
173.5
171.43
4.80
68.5
64.9
61.9
57.9
56.7
55.3
62.75
8.01
23.1
24.2
20.8
18.2
21.1
18.4
21.36
2.66
-4-
表-2 血清中 1α,25(OH) 2 D濃度（試験製剤）
被験者番号
群
試験製剤（ワークミンカプセル 3.0）血清中 1α,25(OH) 2 D濃度(pg/mL)
期
0
3
6
8
9
10
12
15
24
36
48
101
45.1
56.2
58.7
56.5
67.0
64.7
64.6
70.1
69.3
53.8
50.8
54.3
102
35.7
48.5
57.1
57.9
67.9
75.1
71.0
72.8
60.3
44.4
32.9
35.3
35.8
60.8
68.2
64.9
73.2
72.5
62.4
55.6
51.6
42.6
36.8
35.1
34.5
42.0
46.8
51.4
56.9
55.4
57.1
58.1
61.8
45.4
40.9
39.3
105
53.0
77.9
81.2
79.2
86.2
67.7
76.4
77.8
72.7
49.3
50.2
49.4
106
32.3
32.7
30.4
44.8
59.3
64.2
63.5
61.9
56.5
50.7
47.3
39.3
107
58.5
65.5
69.4
79.3
80.3
80.7
77.5
69.7
58.7
50.8
42.5
42.4
108
31.6
49.5
66.7
74.4
76.5
75.7
69.8
71.9
64.3
38.0
29.7
26.6
109
67.0
80.0
81.8
92.7
93.8
86.6
92.4
84.9
68.6
56.8
48.1
47.5
41.3
51.7
66.3
63.6
64.8
65.0
70.6
58.8
49.5
43.7
41.2
40.8
111
53.6
72.8
97.8
117.4
100.5
115.1
100.7
102.5
89.1
75.1
64.2
44.7
112
39.9
43.3
44.1
50.8
47.1
53.9
53.9
51.3
52.9
44.7
47.6
48.3
平均値
44.03
56.74
64.04
69.41
72.79
73.05
71.66
69.62
62.94
49.61
44.35
41.92
標準偏差
11.50
14.96
18.37
20.66
15.59
16.35
13.70
14.27
11.00
9.58
9.20
7.56
103
A
104
B
110
Ⅰ
Ⅱ
-5-
72(hr)
表-3 血清中 1α,25(OH) 2 D濃度（標準製剤）
被験者番号
群
標準製剤（アルファロールカプセル 3μg）
期
血清中 1α,25(OH) 2 D濃度(pg/mL)
0
3
6
8
9
10
12
15
24
36
48
101
36.5
49.4
49.5
55.7
66.3
64.2
60.8
59.1
60.8
46.0
39.7
36.0
102
36.3
40.5
54.4
54.5
58.6
58.3
57.4
57.0
60.6
38.6
37.3
38.2
26.7
40.2
50.8
52.4
57.0
64.1
58.6
53.5
46.7
39.7
35.1
34.2
32.6
42.9
42.6
45.5
46.4
49.1
49.6
45.6
49.1
46.3
36.3
38.5
105
54.7
60.2
76.1
91.4
84.2
80.7
65.3
78.5
65.4
45.1
48.4
43.3
106
25.0
28.3
42.4
46.2
46.3
48.9
50.3
43.1
42.4
33.8
28.0
28.4
107
58.0
69.6
80.4
83.8
85.8
96.0
85.2
87.8
75.4
51.2
48.1
56.6
108
31.8
53.7
68.1
65.8
71.4
73.9
63.7
63.8
45.5
38.7
31.5
32.5
109
54.1
83.5
83.6
74.6
84.6
79.5
71.1
71.8
64.7
43.8
40.6
44.9
45.5
52.5
57.5
63.9
58.4
60.6
67.7
66.2
64.1
48.7
41.4
37.1
111
49.6
55.7
63.2
67.5
64.5
69.8
70.3
64.6
62.1
45.3
43.3
41.8
112
45.4
55.0
61.8
52.6
54.1
65.8
60.1
51.2
52.3
42.9
42.3
56.7
平均値
41.35
52.63
60.87
62.83
64.80
67.58
63.34
61.85
57.43
43.34
39.33
40.68
標準偏差
11.36
14.50
13.97
14.58
14.11
13.55
9.74
13.18
10.03
4.88
6.11
8.75
103
A
104
B
110
Ⅱ
Ⅰ
-6-
72(hr)
表-4
薬物動態パラメータ（試験製剤）
被験者
番号
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
群期
A Ⅰ
B Ⅱ
Cmax
（pg/mL）
Cmax
標準製剤に
対する試験
製剤の比
AUC 0-t
（pg･hr/mL）
AUC 0-t
標準製剤に
対する試験
製剤の比
AUC 0-∞
AUC 0-t / Tmax
（pg･hr/mL） AUC 0-∞ （hr）
kel
（1/hr）
T 1/2
（hr）
MRT
（hr）
調整
r2
遡
点
数
遡点区間
（hr）
70.1
1.06
4153.150
1.22
14530.674
0.29
15.0
0.0498
13.914
197.8
0.892
4
15.0
48.0
75.1
1.24
3405.250
1.05
5865.357
0.58
10.0
0.0491
14.106
77.5
0.924
5
10.0
36.0
73.2
1.14
3312.100
1.11
6940.273
0.48
9.0
0.0728
9.524
106.7
0.951
7
9.0
48.0
61.8
1.25
3404.700
1.11
14104.541
0.24
24.0
0.0604
11.468
269.3
0.954
3
24.0
48.0
86.2
0.94
4331.900
1.07
9965.907
0.43
9.0
0.1111
6.239
119.2
0.908
3
15.0
48.0
64.2
1.28
3500.150
1.40
8790.651
0.40
10.0
0.0200
34.644
138.1
0.996
5
10.0
36.0
80.7
0.84
3889.750
0.86
7728.664
0.50
10.0
0.0588
11.797
96.7
0.997
5
10.0
36.0
76.5
1.04
3255.150
1.05
4653.067
0.70
9.0
0.0681
10.173
57.6
0.908
7
9.0
48.0
93.8
1.11
4485.850
1.14
8426.594
0.53
9.0
0.0589
11.765
89.1
0.967
6
9.0
36.0
70.6
1.04
3445.150
0.95
10297.880
0.33
12.0
0.0934
7.423
170.7
0.988
4
12.0
36.0
117.4
1.67
5388.050
1.45
8486.739
0.63
8.0
0.0301
23.028
71.3
0.954
8
8.0
48.0
53.9
0.82
3474.950
0.97
26092.416
0.13
10.0
0.0402
17.225
473.1
0.648
4
12.0
36.0
平均値
76.96
1.118
3837.1792
1.114
10490.2303
0.438
11.25
0.05940
14.2754
155.59
－
－
－
－
標準偏差
16.65
0.229
643.8433
0.174
5720.6170
0.168
4.41
0.02533
7.8139
116.95
－
－
－
－
-7-
表-5
薬物動態パラメータ（標準製剤）
被験者
番号
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
群期
Cmax
（pg/mL）
Cmax
標準製剤に
対する試験
製剤の比
AUC 0-t
（pg･hr/mL）
AUC 0-t
標準製剤に
対する試験
製剤の比
AUC 0-∞
AUC 0-t / Tmax
（pg･hr/mL） AUC 0-∞ （hr）
kel
（1/hr）
T 1/2
（hr）
MRT
（hr）
調整
r2
遡
点
数
遡点区間
（hr）
66.3
－
3416.450
－
6962.388
0.49
9.0
0.0492
14.088
102.8
0.887
7
9.0
48.0
60.6
－
3254.550
－
8138.110
0.40
24.0
0.1329
5.214
133.1
0.859
3
24.0
48.0
64.1
－
2995.850
－
6355.525
0.47
10.0
0.0377
18.388
105.5
0.991
6
10.0
48.0
49.6
－
3056.550
－
11308.889
0.27
12.0
0.0341
20.349
218.3
0.530
5
12.0
48.0
91.4
－
4048.200
－
7793.015
0.52
8.0
0.1021
6.790
92.7
0.814
7
8.0
36.0
50.3
－
2497.300
－
5421.049
0.46
12.0
0.0546
12.695
109.5
0.911
5
12.0
48.0
96.0
－
4543.200
－
10176.665
0.45
10.0
0.0987
7.024
109.4
0.834
5
10.0
36.0
73.9
－
3101.200
－
5454.344
0.57
10.0
0.0682
10.170
79.7
0.977
5
10.0
36.0
84.6
－
3939.500
－
7892.531
0.50
9.0
0.0872
7.945
95.7
0.849
6
9.0
36.0
67.7
－
3628.950
－
6976.342
0.52
12.0
0.0544
12.741
94.5
0.901
5
12.0
48.0
70.3
－
3709.950
－
23386.101
0.16
12.0
0.0856
8.100
461.8
0.931
5
12.0
48.0
65.8
－
3582.500
－
24497.275
0.15
10.0
0.1274
5.442
381.6
0.829
5
10.0
36.0
平均値
70.05
－
3481.1833
－
10363.5196
0.413
11.50
0.07767
10.7457
165.38
－
－
－
－
標準偏差
14.54
－
550.0169
－
6575.2826
0.143
4.17
0.03329
4.9818
126.02
－
－
－
－
A Ⅱ
B Ⅰ
-8-
表-6
試験製剤および標準製剤の生物学的同等性の検証
分散分析および 90%信頼区間の推定
評価項目
分散分析表
Cmax
（pg/mL）
（常用対数変換）
変動要因
群又は持込効果
被験者間変動
被験者／群
薬剤
被験者内変動
時期
残差
総変動
90%信頼区間の推定
表示（同等性の範囲）
log(0.80) ～log(1.25)
自由度
1
10
1
1
10
23
平方和
0.02654
0.10844
0.00188
0.01000
0.03760
0.18445
平均平方
0.02654
0.01084
0.00188
0.01000
0.00376
－
分散比
2.44761
2.88404
0.49955
2.65862
－
－
p値
0.1488
0.0550
0.4958
0.1340
－
－
＊：p<0.05（群又は持込効果については<0.1）
製剤間の平均の差
log(1.099)
1 群必要例数（α＝0.1、検出力＞0.80）
-----------------------
下限
log(0.990)
上限
log(1.220)
9例
分散分析表
AUC 0-t
（pg･
hr/mL）
（常用対数変換）
変動要因
群又は持込効果
被験者間変動
被験者／群
薬剤
被験者内変動
時期
残差
総変動
90%信頼区間の推定
表示（同等性の範囲）
log(0.80) ～log(1.25)
自由度
1
10
1
1
10
23
平方和
0.01478
0.06478
0.00229
0.01072
0.02157
0.11413
平均平方
0.01478
0.00648
0.00229
0.01072
0.00216
－
分散比
2.28156
3.00380
1.06399
4.97009
－
－
p値
0.1619
0.0487*
0.3266
0.0499*
－
－
＊：p<0.05（群又は持込効果については<0.1）
製剤間の平均の差
log(1.102)
1 群必要例数（α＝0.1、検出力＞0.80）
6例
-9-
下限
log(1.018)
-----------------------
上限
log(1.193)
図 1 血清中 1α,25(OH) 2 D濃度投与群別推移
-10-

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