タクロリムスの薬物動態について

平成 24 年度新潟薬科大学薬学部卒業研究Ⅰ
論文題目
タクロリムスの薬物動態について
Stadies on Pharmacokinetics of Tacrolimus
薬物動態学研究室 4 年
09P162
武田
和也
（指導教員：上野和行）
要旨
タクロリムスは 1984 年に日本国内で発見され、1993 年に肝臓移植時の拒絶
反応抑制剤として認可され、後に腎臓、肺、骨髄などの移植にも用いられてき
た。その後も自己免疫疾患まで適応が拡大され、今日更なる活躍が期待されて
いる。タクロリムスは尐量で大きな効果が得られる非常に有効な免疫抑制剤で
あるが、有効血中濃度域から外れると、拒絶反応や副作用があらわれてしまう
可能性が大きくなってしまうため、Therapeutic Drug Monitoring(TDM)が必要
であることは既に知られているが、TDM を行っていくうえで更に、食事や下痢、
相互作用を示す他の薬と併用することでタクロリムスの血中濃度に影響を与え
ることにも注意していくことが大切である。また、単純に TDM においてタクロ
リムスの血中濃度が有効治療濃度域内に入っていることで安心せず、移植後日
数に合わせた目標血中濃度に従った適正投与をしていくこと、有効治療濃度域
内でも個体間変動により拒絶反応や拒絶反応が起こりうるため患者の様態に注
意していくことが大切である。
キーワード
1．免疫抑制剤
2．拒絶反応
3．特定薬剤治療管理料
4．CYP3A4
5．P 糖タンパク質
6．タクロリムス
7．FKBP
8．薬物相互作用
9．有効血中濃度域
10．TherapeuticDrug
Monitoring（TDM）
11． GraftVersusHost
Disease（GVHD）
目次
第 1 章はじめに
第 2 章医薬品開発の歴史
第 3 章組成・性状
第 4 章効能・効果
第 1 節薬理効果
第 2 節作用機序
第 3 節重篤な副作用
5 章薬物動態
第 1 節吸収
・・・・1
・・・・1
・・・・2
第 2 節分布
第 3 節代謝
第 4 節排泄
第 5 節相互作用
5.1 併用禁忌薬
5.2 競合阻害
5.3 CYP3A4 誘導
5.4 CYP3A4 代謝阻害
5.5 P 糖タンパク質阻害
5.6 P 糖タンパク質誘導
第 6 節血中濃度とＴＤＭ
・・・・4
・・・・4
・・・・4
6.1 有効血中濃度域と採血ポイント
6.2 術後経過日数と目標血中濃度
6.3 血中濃度と安全性の関係
6.4 下痢による影響
第 7 章おわりに
第 8 章謝辞
第 9 章参考文献
・・・・3
・・・・3
・・・・3
・・・・3
・・・・5
・・・・5
・・・・5
・・・・5
・・・・6
・・・・6
・・・・6
・・・・6
・・・・7
・・・・7
・・・・8
・・・・8
・・・・9
1 章はじめに
タクロリムスは 1984 年に日本国内で発見され、1993 年 5 月に肝臓移植時の拒
絶反応抑制剤として認可され、後に腎臓、肺、骨髄などの移植にも用いられて
きた。その後も自己免疫疾患まで適応が拡大され、今日更なる活躍が期待され
ている。タクロリムスは Therapeutic Drug Monitoring(TDM)が必要とされる
薬物であり、特定薬剤治療管理料が算定できる薬剤である。タクロリムスは有
効血中濃度域が狭く、併用薬や食事、消化管など多くの相互作用が起こる要因
がある。しかし、適正使用ガイドラインは 2003 年以降改訂されておらず、現段
階では TDM の詳細まで確立されていないため、本論文では特に、移植領域にお
けるタクロリムスの免疫抑制に焦点を当て、タクロリムスの体内動態や相互作
用を調べまとめることにより、タクロリムスをより安全に使う方法や TDM の注
意点について考察していく。
2章医薬品開発の歴史
1984年、藤沢薬品（現アステラス）は放線菌Streptomyces tsukubaensisの代
謝産物として、シクロスポリンより約100倍強い活性を示すタクロリムスを発見
した。タクロリムスは新規マクロライド化合物で、強力な免疫抑制作用を有し、
商品名はプログラフとして発売された。わが国におけるタクロリムスの臨床応
用は、1990年から実施され、腎移植、肝移植後の拒絶反応の抑制に高い有用性
を示した。
骨髄移植後の移植片対宿主病（graft versus host disease：GVHD）の予防及
び治療に関しては1993年にシクロスポリン抵抗性の症例を含め、高い有用性を
示した。
上記成績に基づき、プログラフは“肝移植における拒絶反応抑制”、“骨髄
移植における移植片対宿主病の治療”及び“腎移植における拒絶反応の抑制”
を効能・効果としてそれぞれ1993年4月2日、1994年7月1日及び1996年4月16日
に承認された。
更に、骨髄移植後の拒絶反応及びGVHD予防が1999年4月に承認され、これに
伴って効能・効果をGVHDの予防と治療を合わせた表現である“骨髄移植にお
ける拒絶反応及び移植片対宿主病の抑制”に変更された。
「心移植」は2001年6月20日に、「肺移植」は2003年1月31日に、「膵移植」は
2005年1月19日に、また「小腸移植」は2011年7月26日に、それぞれ“心移植に
おける拒絶反応の抑制”“肺移植における拒絶反応の抑制”“膵移植における
拒絶反応の抑制”“小腸移植における拒絶反応の抑制”を効能・効果として、
すべてのタクロリムス製剤について承認された。
1
3章組成・性状
タクロリムスの特徴として、脂溶性が大きいことが一つのポイントである。水
にはほとんど溶けなく、酸性塩基性条件にもあまり関係がない。タクロリムス
の主な物理化学的性質を表1にまとめ、化学構造式を図1に示した。
表1 タクロリムスの物理化学的性質
物理化学的性質
130～133℃
融点
酸塩基
解離定数
酸塩基解離基を有しない。
1000 以上
分配係数
旋光度
－112～－117゜
〔α〕25D
図1
タクロリムスの化学構造式
分子式：C44H69NO12・H20O
分子量：822.03
2
4章効能・効果
第1節薬理効果
腎移植、肝移植、心移植、肺移植、膵移植、小腸移植における拒絶反応の抑制、
および、骨髄移植における拒絶反応及び移植片対宿主病を抑制する。
第2節作用機序
タクロリムスは細胞内でFKBP (FK506 binding protein) と複合体を形成し、こ
れがカルシニューリンに結合する。そして、FKBPがカルシニューリンの活性を
阻害し、これがT細胞転写因子であるNF‐AT脱リン酸化反応を阻害することに
より、NF‐ATの核内移行を抑制する。これにより核内でのT細胞転写が阻害さ
れ、T細胞が合成されなくなり、IL-2、TNF-α、INF-γといった炎症性サイトカ
インの産生を抑制する。細胞傷害性T細胞の分化増殖も抑制し、細胞性免疫・体
液性免疫の両方を抑制する。
第3節重篤な副作用
ショック、急性腎不全、ネフローゼ症候群、心不全、心筋梗塞、脳梗塞、可逆
性後白質脳症症候群、高血圧性脳症、血栓性微小血管障害、汎血球減尐症、イ
レウス、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、間質性肺炎
5章薬物動態
第1節吸収
タクロリムスは、主として十二指腸及び空腸等の消化管より吸収される1）。
タクロリムスは脂溶性が高い薬物であるが、体内動態に及ぼす腸肝循環の寄与
は尐ない。また、消化管吸収が大部分を占めることから、食事における影響も
大いに受けうるため、その影響も考えなければならない。2）3）表2に示したよう
に、食後にタクロリムスを服用した時、経口摂取後のCmax(最高血中濃度)は約
4割まで低下し、Tmax(最高血中濃度到達時間)も約2.5倍延長することが認めら
れている。更にどの食事の成分の影響が大きいかに注目すると、高脂肪食事摂
取直後でCmaxが約2割まで低下し、Tmaxも約4.5倍まで延長する。これらを回
避するために、GVHDの好発時期である移植後3週間目までは特に脂肪食を避け
ること、タクロリムスの服用を食前1時間以上あけた服用が望まれる。
3
表2
タクロリムスの血中濃度に及ぼす食事の影響を示した４)
薬物動態パラメータ
条件
Cmax
Tmax
AUC
絶食時（base）
食事１時間前
食直後
食事１.５時間前
100(base)
89%
29%
37%
100(base)
72%
189%
246%
100(base)
88%
68%
65%
絶食時（base）
通常食事摂取直後
高炭水化物摂取直後
100(base)
29%
35%
100(base)
189%
229%
100(base)
68%
74%
高脂肪食事摂取直後
23%
464%
67%
Cmax、最高血中濃度；Tmax、最高血中濃度到達時間；AUC、血中濃度時間曲線下面積；
第2節分布
分布に関しては、血球中への分布がポイントとなる。血液中のタクロリムスの
多くは赤血球画分に分布するため、本剤の投与量を調節する際には全血中濃度
を測定することが重要である。
第3節代謝
代謝部位は肝臓と小腸である5）。代謝に関与する酵素（CYP450等）の分子種と
しては、CYP3A4が大きく関わっており6）、CYP3A4は肝臓だけでなく小腸に非
常に多く発現していることが知られている。また、CYP3A4で代謝される薬物は
Ｐ糖タンパク質の基質となることも知られている。小腸粘膜に発現している代
謝酵素(CYP3A4)や、トランスポータ(Ｐ糖タンパク質)は、タクロリムスの吸収
過程における吸収障壁として機能している。血中移行したタクロリムスは、主
に肝臓で代謝されるが、臓器抽出率は肝臓よりも消化管の方が大きな値を示す
ことから、タクロリムスの低いバイオアベイラビリティは、肝代謝よりも消化
管吸収部位(代謝酵素とトランスポータ)の寄与が大きく、消化管吸収部位(代謝
酵素とトランスポータ)が律速段階と考えられる。よって、消化管吸収部位にお
ける代謝酵素とトランスポータの役割を重要視しなければならない。
第4節排泄
排泄部位、経路及び排泄率に関しては、肝臓で代謝され血中、尿中へ排泄され
るが、代謝物の大部分が胆汁中排泄である。胆汁中及び尿中の未変化体は、そ
れぞれ投与量の5％以下、1％以下である7）。また、薬物動態パラメータを表3に
まとめた。
4
表3
タクロリムスの薬物動態パラメータ
薬物動態パラメータ
バイオアベイ
ラビリティ
分布容積
血漿蛋白結合
率
20±17.8％
31±24％
1.010±0.382L/
㎏
腎移植患者 9 例に 0.125～0.24mg/kg
経口投与（カプセル）時
骨髄移植患者 11 例に 0.062±0.031mg/kg 経口投与時
腎移植患者 9 例に 0.075mg/kg を 4 時間点滴投与時
99.0±0.2％
血中濃度 10ng/mL で測定時
第5節相互作用
タクロリムスは主に薬物代謝酵素CYP3A4とP糖タンパク質の影響が大きいた
め、CYP3A4やP糖タンパク質に影響を及ぼす薬物や食品との併用によりタクロ
リムスの血中濃度が変動する可能性があり、相互作用において問題となる要因
が多い。以下にタクロリムスと相互作用がある要因をまとめた。
5.1併用禁忌薬
シクロスポリン、生ワクチン、K保持性利尿薬は併用禁忌である。シクロスポ
リンはタクロリムスと薬理効果が同じであり重複投与になると共に、強い薬物
相互作用を示し、タクロリムスの血中濃度が大きく変動する恐れがある。また、
タクロリムス投与下で生ワクチンを併用すると、タクロリムスの免疫抑制作用
により感染症発症等の可能性が増大すること、K保持性利尿薬とタクロリムスの
副作用が相互に増強されることによる。
5.2 競合阻害
シクロスポリンやマクロライド化合物は、タクロリムスと同様にCYP3A4で代謝
されるため、競合拮抗によりタクロリムスの血中濃度が上昇し副作用発現が大
きくなる可能性が強くなる。
5.3 CYP3A4誘導
バルビツール酸類、抗けいれん薬、リファンピシンなどはCYP3A4誘導剤として
働くため、タクロリムスの血中濃度が低下し、拒絶反応発現の可能性がある。
5.4 CYP3A4代謝阻害
シメチジン、アゾール系抗真菌剤９)、カルシウム拮抗薬10)－12）、HIVプロテアー
ゼ阻害剤13)-16)などはCYP3A4代謝阻害剤となるためタクロリムスの血中濃度が
上昇し、副作用発現の可能性がある。グレープフルーツジュースも消化管
CYP3A4を阻害するためタクロリムスの血中濃度を上昇させる。17）18）
5
5.5 P糖タンパク質阻害
アゾール系抗菌薬、マクロライド化合物はP糖タンパク質を阻害するため、タク
ロリムスの消化管吸収が促進される。これにより、タクロリムスの血中濃度が
上昇し、副作用発現の可能性がある。
5.6 P糖タンパク質誘導
リファンピシンはP糖タンパク質を誘導するため、タクロリムスの消化管吸収が
抑制される。これにより、タクロリムスの血中濃度が低下し、拒絶反応発現の
可能性がある。
第6節
血中濃度とTDM
6.1 有効血中濃度域と採血ポイント
タクロリムスの移植領域における有効治療濃度域は 5～20ng/mL である。採血
ポイントとしてはタクロリムス投与 12 時間値で、1 日 2 回投与の投与直前値が
良いとされる。特に術後 3 週間までは GVDH の好発時期であるため連日 TDM
を行い、患者の様態に注意する。術後 3～4 週間は 1 日おきに、術後 5～6 週間
は週 2 回程度で良いとされる。
6.2 術後経過日数と目標血中濃度
6.1 で前述したように、タクロリムスの移植領域における一般的な有効治療濃度
域は 5～20ng/mL である。しかし、表 3 からわかるように、術後 3 週間頃までは
GVHD の好発時期であるため血中濃度を 10～20ng/mL と比較的血中濃度を高
めに設定した方が良いとされる。それ以降は副作用発現の危険が大きいため漸
減していく。具体的な血中濃度としては 5～20ng/mL に維持するのが良いとさ
れる。
図 2 目標血中濃度の全国平均値
6
6.3
血中濃度と安全性の関係
図 3 患者の各状態における血中濃度
図 3 からわかるように、タクロリムス血中濃度 20ng/mL 以上で副作用が現れる
可能性が大きくなり、5ng/mL 以下で拒絶反応が現れる可能性が大きくなるため、
有効治療濃度域を外れないよう注意が必要である。また、個体間変動が大きい
ため、有効治療濃度域に入っていても患者の様態に注意することが大切である。
6.4下痢による影響
図4
下痢発生時のタクロリムスの血中濃度
7
下痢によるタクロリムスの消化管吸収への影響も報告されており19）、タクロリ
ムスによる治療中、下痢が発生すると図4に示したように、下痢の影響でタクロ
リムスの血中濃度が上昇することがわかる。これは下痢で消化管からの水分吸
収が低下し、脱水症状になることにより脂溶性が高いタクロリムスの血中濃度
が上昇したと考えられている。このようなことが起こることを服薬指導時など
に患者に伝え、患者の様態に注意することも大切である。
7章おわりに
本論文では、タクロリムスの物理的性質や体内動態での特徴、TDM の方法に加
え、更にタクロリムスは併用により相互作用を示す多くの薬剤があること、食
事によりタクロリムスの血中濃度が低下すること、下痢発生時にタクロリムス
の血中濃度が上昇すること、移植後 3 週間までは特に GVHD の好発時期である
ため比較的血中濃度を高めに設定するが、それ以降は副作用が現れる危険が大
きいため漸減していくことが良いという 4 つのポイントについて述べてきた。
タクロリムスは尐量で大きな効果が得られる非常に有効な免疫抑制剤であるが、
有効血中濃度域から外れると拒絶反応や副作用があらわれてしまう可能性が大
きくなってしまうため TDM が必要であることは既に知られている事であるが、
TDM を行っていくうえで更に、食事や下痢、相互作用を示す他の薬と併用する
ことでタクロリムスの血中濃度に影響があることにも注意していくことが大切
であると考えた。また、単純に TDM においてタクロリムスの血中濃度が有効治
療濃度域内に入っていることで安心せず、移植後日数に合わせた目標血中濃度
に従った適正投与をしていくこと、有効治療濃度域内でも個体間変動により拒
絶反応や拒絶反応が起こりうるため患者の様態に注意していくことが大切であ
ると考えた。タクロリムスはシクロスポリンのおよそ 100 倍の効力をもつとさ
れ、数尐ない有能な免疫抑制剤といえるため、今後も臨床において積極的に使
用されるだろう。そのため、今後も薬物動態相互作用について更に多くの情報
を収集していき、より適切な TDM を探求していくことが大切であると考える。
8 章謝辞
本研究を遂行するにあたり、終始御懇切な御指導を受け賜りました新潟薬科
大学薬物動態学研究室上野和行教授に厚く御礼申し上げます。また、本研究
の実行にあたり、有益な御助言、御協力をいただいた同新潟薬科大学薬物動態
学研究室福本恭子助手をはじめ、本研究室の皆様に深く感謝致します。
8
9 章参考文献
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2）astellas PrografCapsules IF
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14）Soderdahl, G. et al：Liver Transplant. Surg. 5（4）：C-28（No.109）,
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