NOAC投与下の出血の緊急管理：拮抗薬は必要か？

NOAC投与下の出血の緊急管理：拮抗薬は必要か？
www.medscape.org/spotlight/Emergency_Management_Bleeding_NOACs
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Manesh R. Patel医師：こんにちは、Manesh
Patelです。デューク大学医療センターの医学部
准教授をしています。
この「NOAC投与下の出血
の緊急管理:拮抗薬は必要か？」
という題名のプ
ログラムへようこそ。
NOAC^ë«ëV a_ªÖTÕĹ īĔİĵď Manesh R. Patel$I $?¿gb ĔĬĵć<?$Ďĳďĵ ĚĵČăıĭÿėHÍĐĵĭĩ 今日はここロンドンの欧州心臓病学会（ESC）に
て、
この分野の専門家で私の同僚二人をお招き
しました。
アメリカのテキサス州、ヒューストン
のベイラー医科大学、救急医療科の教授である
Frank Peacock医師、そしてカナダのオンタリオ
州、ハミルトンのマクマスター大学、医学部准教
授であるJohn Eikelboom先生です。お越し頂き
ありがとうございます。
始める前に、
このプログラムには米国での使用
に関して米国食品医薬品局の未承認の治験薬
についての討論も含まれることにご留意くださ
い。
このプログラムでは、非ビタミンK阻害経口抗凝
固薬（NOAC）服用中の患者に対する出血管理
と、開発中である特定の拮抗薬の最新情報につ
いて検討します。
対談を始める前に、
このトピックについての知
識を確認するため、
これからいくつか質問を出
しますので、
ご回答ください。
このアクティビティ
ーの最後に学んだことを確認するため、
これら
の質問に回答する機会がもう一度あります。
ĝęĮČĕ W. Frank Peacock$I gb ĥÿĭĵ$<? ēąĊČHÍĞĬĵČĕĳ John W. EikelboomĴ;
?9Í?9 gb $?¿ ħćħČďĵ<? ăėĐĴĂĳďĮĂHěĨįĕĳ 教育効果の課題
この簡単な質問に回答することにより、あなた
の臨床的知識を評価してください。
アクティビテ
ィー終了後、再度これらの質問に回答すること
により学んだことが確認でき、
また同僚の回答
と比較することができます。
John、
まず、少なくとも心房細動（AF）
と静脈
血栓塞栓症（VTE）における脳卒中の予防を含
め、NOACとビタミンK拮抗薬（VKA）、
またその
適応症の一部に関する主要試験について検証
していただけますか？
Eikelboom医師：もちろんですとも。75,000人以
上の患者を対象とした第3相AF試験から大量の
データと非常に明確な結果が得られました。試
験結果は、NOAC群は頭蓋内出血が減少し、非
常に一貫性のある死亡率減少のパターンを示
し、NOACは少なくともVKAワルファリンと同程
度に有効であり、
ワルファリンよりも安全である
ことを示唆しています。効果は必ずしも統計的
に有意ではなかったものの、一律にそうでした。
このことは、推定したものと非常に一貫してい
ます。[1-4]
NOAC°Ê: NOACçĲįġüĮĳë p!Wç@W RE-‐LYa n = 18,113 ĐğĄĕĭĳÍ 110 mg P ĐğĄĕĭĳÍ 150 mg P ĲįġüĮĳ ¤'ñáìSEĶ%/Kķ 1.53 < 0.001 1.11 < 0.001 1.69 <«Ķ%/Kķ ROCKET AFb n = 14,264 ¤'ñáìSEĶ%/Kķ 2.7 0.003 3.1 0.31 3.4 <«ÍĶn/KÍX¡100
Ðá÷ķ ARISTOTLEc n = 18,201 ¤'ñáìSEĶ%/Kķ <«ñáìCRNM«Ķ%/Kķ ENGAGE AF-‐TIMI 48d n = 21,105 ¤'ñáìSEĶ%/Kķ <«Ķ%/Kķ ĮĜıąĊĜĳ 1.7 ĲįġüĮĳ 2.2 P < 0.001 3.6 3.4 0.58 ýĠąĊĜĳ 1.27 ĲįġüĮĳ 1.60 P 0.01 4.07 6.01 < 0.001 āĖąĊĜĳÍ60 mg 1.57 2.75 ĲįġüĮĳ 1.80 3.43 P 0.08 < 0.001 a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-‐1151; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365:883-‐891; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365:981-‐992; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369:2093-‐2104. VTE予防のために、4種類のNOACそれぞれに対
して数千人の患者の試験を行っています。かさ
ねて、VTEについては、何万人もの類似範囲のデ
ータがあります。合計すると、前進するための重
要な根拠があります。[5-7]
Patel医師：そうですね。
ここ数年間で本当に一
歩前進していますね。Christian Ruffの分析で
は、AF患者は71,683人でVTE患者は数千人でし
た。[8]
Eikelboom医師：実に素晴らしい。それに追加さ
れる現実世界のデータを考えると、
このような大
規模な数で、行動および診療を目的としたエビ
デンスに直面したのは初めてのことです。
Patel医師：その通りですね。医療が進んだ今、
あらゆる疾患を有する患者にこれらのエビデン
スが使用されています。特別な集団、腎機能障
害など全域にわたってね。
これが起こり始めたと
きに気づくことの一つに、現実世界の医療に類
似した試験のエビデンスがありますか？
Frank、
この薬剤を使用する場合の臨床経験に
はどのようなものがありますか？出血について
具体的に言うと、救急医療の専門医として、時に
は我々とは異なる状況に直面されているでしょ
う。
これについての状況をお聞かせください。
NOAC VTE 延長試験治験 AMPLIFY-‐EXTa 再発性 VTE または VTE-‐関連死、% ⼤大出⾎血、 % アピキサバン、アピキサバン、 2.5 mg 5 mg プラセボ 1.7 0.2 1.7 0.1 RE-‐MEDYb 再発性または致死的 VTE、% ⼤大出⾎血、% ダビガトラン 1.8 0.9 ワルファリン 1.3 1.8 0.01 0.06 RE-‐SONATEb 再発性または致死的 VTE、 % ⼤大出⾎血、% ダビガトラン 0.4 0.3 プラセボ 5.6 0 < 0.001 1.0 リバロキサバン 1.3 0.7 プラセボ 7.1 0 < 0.001 0.11 EINSTEIN-‐EXTc 再発性 VTE、% 致命的でない⼤大量出⾎血、% 8.8 0.5 P値 < 0.001 -‐-‐ a. Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;368:699-‐708; b. Schulman S, et al. N Engl J Med. 2013;368:709-‐718; c. EINSTEINÍÊ¶$IÎN Engl J Med. 2010;363:2499-‐2510. Peacock医師：誰もが出血とNOACが不可逆
的であることについて心配しすぎているこ
とはおかしいです。難問がありますが、現実
は、Christian Ruffの論文が、
ワルファリンと比較
してNOACの時代で全体的に死亡率が低いこと
を示しています。[8]これは現実よりも認識という
べきでしょう。私はベン・タウブ総合病院に勤務
してます。米国で4番目に大きな都市の最大の
外傷センターです。私の知る限りでは外傷から
のNOACの出血はありません。それは稀です。全
米や地球規模に外挿すると、症例が数件あるだ
けでしょう。
さらに、New England Journal of Medicineにちょう
ど掲載された最大規模の組織的な試験で、その
患者90人を集めるのに、140近くもの施設が協
力したわけです。
このことはどこからともなく降
って湧いたことではありません。稀なのです。[9]
Patel医師: その通りです。大事な点です。すべて
のNOACが頭蓋内出血（ICH）を減少させ、かつ
致命的な出血を減少させるであろうことに留意
すべきです。
NOAC« 統合分析 RR* (95% CI) P «W¤' 0.49 (0.38-‐0.64) < 0.0001 åë)5êõø~ 0.90 (0.85-‐0.95) 0.0003 Ç©« 0.48 (0.39-‐0.59) < 0.0001 * ĲįġüĮĳçë· Ruﬀ CT, et al. Lancet. 2014;383:955-‐962. 少なくとも、疑問なしにその点において一歩前
進しましたが、おっしゃる通り、依然として一部
の患者に出血が発生しています。けれども、考え
るほど一般的ではなく、
これを第一のメッセー
ジとして発信するべきです。
Peacock医師：意識不明の患者が救急外来に運
ばれてくる場合、友人や家族の同伴なしにはど
こが悪いのかを知ることは困難です。病状が重
ければ重いほど、患者の役には立てない可能性
があります。例えば、食料品店でICHが発症した
人は情報を提供することができませんし、IDを
見つけてカルテを引き出さない限り、
または患
者が自分の医療システムにない場合、
自分一人
で立ちすくむことになります。
繰り広げる質問として、
「抗凝固療法中か？」
とか、
「これは私が処置すべき状態なのか？」などが
挙げられます。すべての検査が全種類の抗凝固
薬に最適化されているとは限らないものの、そ
の後は、病院で容易に利用できる臨床検査があ
ります。検査結果の解釈には、参考になる確立
されたパラメータがいくつかあります。
ダビガト
ランなどの直接トロンビン阻害剤（DTI）用の検
査は、部分トロンボプラスチン時間（PTT）になり
ます。部分トロンボプラスチン時間値が得られ、
正常範囲よりも高い場合は、異常があるという
サインです。第Xa因子阻害剤用の検査は、
プロ
トロンビン時間です。[10]
これらの検査を確認し、抗凝固薬の有無につい
て知ることができます。低い数値は、抗凝固薬
投薬中ではないというわけではなく、最近投薬
を受けていないことを示唆しています。再現性
があまり見られないので、
これは定性的なもの
で、何らかの指標による定量的なものではあり
ません。
NOACİĥįëwu • İĥįëA –  ª^}ÖÐøÙçÖÕãåÑøÖÍX¡Ö
fV;ræ«ÝÍY´më80ìÍ_6
^ìm • OëīĘďĮĳĈ –  ¥MwuúBkÝÍªë^Áú³h !  §êÛùø6wuú. ĶÓíÍPTÍaPTTÍTTķ !  °ªÔõî6]êUÞåAWÍ:" Patel医師：John、
これらの検査については少な
くとも最近の概説がありましたが[10]、
このプログ
ラムの受講者が間違いなく認識しているか確か
めたい事が一つあります。それは、患者が話すこ
とや何も伝えることができない場合、例えば救
急外来では、数値の測定と数値のモニターには
差があることです。
これら2つの特徴に関する臨
床検査についてお聞かせください。
Eikelboom医師：非常に重要な違いがあります。
この種の薬剤をモニターし、投与量を調整する
ことは絶対に擁護しません。
これは別の話です
が、ご指摘のように、救急外来では患者の薬剤、
病歴や記録、および投薬量を知る必要があると
いう状況にあります。
次に、抗凝固薬の残留時間はどのくらいでしょ
う？標準的な凝固試験と非特異的な分析方法
があり、aPTTとトロンビン時間について言及しま
した。その両方がダビガトランを始め、
リバロキ
サバンとエドキサバンとPTにとって有用なもの
です。PTとaPTTの両方で、第Xa因子阻害剤のア
ピキサバンに対する反応が小さく、可変的なた
め、有用ではありません。
そこで、
この種の薬剤のいくつかに広く用いら
れる凝血検査を利用することができます。検査
により薬剤が存在することと、その量を感覚的
に知ることができます。ただし、
アピキサバンに
は使用できません。各薬剤に対するいくつかの
特異的な分析方法があるので、検査室に導入
すればいいだけです。低分子ヘパリン（LMWH）
に対する抗Xa活性のようなもので、
ダビガトラ
ン、
リバロキサバン、
アピキサバンの検査が必
要です。
Patel医師：今度は、
この特定の検査を導入する
上で、米国と世界各国ではばらつきがあるので、
それについて教えてください。Frankが、一般に
あるもので行うことができることをうまく提示し
ていると思います。実際に薬物濃度の測定がで
きるように、
これらの第Xa因子の測定や直接ト
ロンビン検査を実施する必要がありますか？ま
た、実施している施設はありますか？
Eikelboom医師：手短に答えると、
「はい、ありま
す」
です。我々の病院は、24時間、年中無休では
ありませんが、
これらの検査が容易に利用可能
であり、すべて検査室で利用できます。主要施設
はこのような検査室を備えることを必須とする
べきであると提言します。
この検査を導入してい
ないことは、非倫理的といっても過言でない。な
ぜ、
この非常に優れた脳卒中予防薬があるので
しょうか？危険度が高いことは分かっています。
まれなケースで、救急外来で、薬物を測定できる
ようにする必要があれば、正確な検査で行うこ
とができるはずです。
この検査は利用可能なの
です。導入すればいい。
NOAC_6ëOúAßøá
òë6wu •  ĐğĄĕĭĳ –  aPTTÍ TT (AW) –  Diluted TT +î ECT (AW) •  Xa5=ÄDĸĮĜıąĊĜĳÍāĖąĊĜĳÍý
ĠąĊĜĳ –  ęĂģĭČđĳ°ªúÝáĮĜıąĊĜĳëPTAÁÍ
āĖąĊĜĳì:" –  aPTTìPTõ÷ó:"ÝôßØÍZOÖÑ –  PT+îaPTTìÍýĠąĊĜĳêEßøZOÖéÑ –  _XaWĸAÁÍßïåëXa5=ÄDêp !  /_6ë·|ÖT Pollack CV Jr.Emerg Med J 2015;0:1–8.
Patel医師：いい質問ですね。
これは明らかに世
界中の薬剤を変えたと断言できます。今までの
概念を変えて、
この新しい抗凝固薬の理解を深
める可能性につながる一つの要素は、すぐに拮
抗薬について話題に移りますが、実行しようとし
ている処置に対して測定可能な検査の用意がし
てあることでしょう。
たしかに、患者がいる場所を正確に知っておき
たいという特定のシナリオを描いています。
この
新しい薬剤に取り掛かる前に、多分いくつかの
既存薬の話をする必要があるでしょう。新規薬
剤の到来を検討する前に、Frank、きっとあなた
なら、現在、緊急事態に使用されている既存の
プロトロンビン複合体濃縮製剤（PCC）や薬剤の
例をいくつか上げて、一つ一つ説明できるでしょ
う。
どのくらいの頻度で使用の必要があるかお
聞かせください。
Peacock医師：初めに、頻度の質問にお応えし
ましょう。あまり多くはありません。第Xa因子阻
害剤があれば、PCCのいずれかを投与可能で
あることを示唆するいくつかのデータがありま
す。データはそれほど議論されていませんが、
現在あるものです。本当に多くのオプションが
あります。ほとんどの救急外来で容易に利用可
能なPCCは、
ワルファリンの時代に開発された
ものです。同じ技術の適用が可能ですが、抗凝
固作用のある拮抗薬に目を向けた方が良いで
しょう。抗凝固薬が何であったか知ることが肝
心です。
まだ万能の薬剤ではありません。最終
的には万能になるでしょうが、
まだ到達してい
ません。
Patel医師: たしかに、それは重要です。John、非
特異的な拮抗薬についてどう思いますか？
Eikelboom医師：実験室や動物実験から得られ
たいくつかのデータがありますが、我々の診療
所内でも非活性化型と活性型PCCが止血作用
を強めた事例となるエビデンスが数件ありま
す。PCCがトロンビンの生成能力を向上させて
いるのです。
患者の出血時に緊急の拮抗処置が必要な場合
や、患者が緊急手術を必要とする場合などのま
れな状況下で、特異的中和剤がないときのアプ
ローチは、手術を行うまでの待機的治療を検討
するか、PCCまたは活性型PCCなど非特異的な
止血剤を投与するかのいずれかです。
Peacock医師: ダビガトランに対する選択肢は
多くありません。透析が可能ですが[11]、救急医療
の観点から言うと、そのような状況で透析が実
行可能なケースは異例です。
Eikelboom医師：議論されていますね。私はダ
ビガトランにPCCを使用することに何の躊躇も
ありません。実験室データや動物実験データは、
これより強いのではないにしても、同じくらい強
力です。困難に陥ると、第Xa因子阻害剤でしてき
たように、PCCの効果を凝固検査で確認したい
と思います。
ダビガトランの凝固検査でPCCの
NOACëÅa_ •  l>ëPCC •  WPCCÔõîÅWPCCìÍ{«çĕıĳğĳ[ú2
ÛàøĶBÊCç"BÊÍ¥MæëçéøÊķ •  ñùéĶV]¬ÍÀOë«ķæNOACú3ß
øáòê. •  PCCìXa5=ÄDë>7æ6wuêPÆúÓø •  DTIúÝáPCCĔĵďì% –  ĐğĄĕĭĳúÝÍ!tÖÑçÑÒāğĔĳČìéÑ –  ¸sìĐğĄĕĭĳëú3ßøëê!ta a. ģĭĐćĊ® PI 2013. 効果はあまり認められませんが、PCCに第Xa因
子阻害剤を投与した場合と比べてダビガトラン
投与した場合に効果が低いというエビデンスは
ありません。緊急時には、例外なくPCCを使用す
べきだと思います。
Patel医師：その通りです。新しい薬剤を使用し
すぎる前に、おそらく私なら、
「依然としてワル
ファリンが主要薬剤であり、人々はそれに対す
る中和剤の存在を信じて疑わないので、
ワルフ
ァリンの対処方法は？」
と尋ねるでしょう。試験
が終了してから私の個人的な信念が覆されまし
た。NOACにより致命的なICH出血発生率が減少
しました。
したがって、そのような出血の多くは
診察していないはずであり、拮抗薬が必要であ
るかよく分かりません。ただし、NOACには中和
剤がない一方、
ワルファリンは中和剤で拮抗で
きることは一般的に受け入れられています。そ
れについてどう思いますか？
Peacock医師：中和剤とは言い難いものです。ビ
タミンKが中和剤として考えられていますが、作
用に半日から2日要するのであれば、
これは中和
剤ではありません。新鮮凍結血漿（FFP）を使用
することができますが、
これは救急外来内の小
さな問題ではありません。それは、腎不全の可
能性がある患者に高タンパク質の血漿1リット
ルを与えるようなものでリスクを伴います。FFP
は中和剤に相違ありませんが、緊急の治療が必
要なICH患者対する実用的な治療の選択肢では
ありません。
Patel医師：確かに。
どう思いますか、John？
Eikelboom医師：同じ意見ですが、少し付け足
すと、2015年にFFPがワルファリンの緊急拮抗
薬に使用されることはないはずです。拮抗作
用が早く、有害事象の発生率が低いことを理由
に、PCCを使用します。[12]Sarodeらの治験[13]で
は、PCCと拮抗薬のFFPを比較することでPCCの
使用について確認されました。ただし、
どちらも
芳しくなかったのですが。私の見解では、PCCは
利用可能な場合に使用すべきで、
またFFPは絶
対使用してはいけません。ビタミンKとPCCを十
分に投与する必要があり、
これにより緊急の拮
抗が必要な患者のほとんどでワルファリンが拮
抗されます。
しかし、それでもなお、一定の時間
がかかります。
Peacock医師：この時間は改善することができま
す。約10分この処置を行うことでPTが回復でき
ます。
このストラテジーは現今の救急外来のす
べてに必要であり、ICHでは確実に必要です。
V«ë :ĲįġüĮĳ WPCCñáìÅWPCCÍğďĨĳKÍÔõ
îFFPìÍV«ëæÍĲįġüĮĳ
ëêa_ßøç ÓöùøÎ Patel医師：もちろん、特定の状況では必要です
が、
この討議から、明らかにワルファリンには中
和作用がないという印象を受けました。少なく
とも我々の考えでは、臨床検査による出血を少
なくするのに役立つアプローチがあります。実の
ところ、最大の難関の一つは、患者に対する臨
床的有用性をいくつか示すことでした。
難しい調査で、所見の証明は困難ですが、我々
は凝固経路の改善方法を見つけることができる
ことが分かっていますし、それが患者の管理方
法を変えると思っています。患者を3つのカテゴ
リーに分類してはどうでしょうか。
（1）待機手術
を必要とし、わずか4日間しか待てない患者、
（2
）
カテーテル処置を必要とする患者、
（3）救急外
来で緊急の場合ですが、おそらく患者は胆嚢手
術を必要とし、
また、
「今日手術を行うべきです
か？」
と聞ける患者、
です。次に、私の言うことは「
緊急か？」
です。
Frank、
この緊急カテゴリーで、
もっと細かく分類
しますか？他に手術室に送る緊急事態、
または
実際にICHのような症状の緊急事態があります
か？患者の特徴のため、試みようとしている緊急
の処置がありますか？あるいは、全部ひとまとめ
ですか？
Peacock医師：ひとまとめではありません。全く
おっしゃる通りです。患者が虫垂の切除を必要
としたら、抗生物質の投与ができます。
これはお
そらく全く筋の通った処置でしょう。患者がICH
の場合は、一刻を争います。
また、摘出術時にも
同じことが言えます。
これまでに拮抗薬を使用す
る症例があったなら、ICHの死亡率は50％でしょ
う。そのため、拮抗薬の異なる選択肢を評価し、
使用する必要があります。
Patel医師：緊急時の設定でも、そのようなケー
スが時々あります。
このような待機または緊急の
条件のいくつかでは、処置を中断して患者の対
症療法を行います。John、他に付け足すことは
ありませんか？中断に関して反論がいくつかあ
ったので。早期にこれらの薬剤を使うとどうなり
ますか？リバウンドはありますか？このような患
者はよく凝固しますか？注意する必要がありま
すか？そのあたりのお考えをお聞かせください。
Eikelboom医師：重要な点は、
ある薬を中止する
とリバウンドして、別の薬ではしないかどうかと
いうことです。賛否両論とも多数あります。要は、
効果的な抗血栓薬を中止すると、患者は危険に
さらされるということです。
これは一部は治療が
中止されたためであるのか、
またはほぼ完全に
患者が危険にさらされるためであるのか、予防
的治療を取りやめたときに顕在化する、根底要
因があります。一種の学問上の考えです。
ヘパリンではリバウンドについて真のエビデン
スがあります。どれだけ重要であるかは分かり
ませんが。NOACでは、私の知る限り、真のリバ
ウンドが見られたというエビデンスはありませ
んが、薬剤を長期間停止すると、過剰な事象が
発生したことを示すデータがあります。
V«ëĸNOAC •  NOACì&qÖØÍ^ë2ĺ4nÂêo<!t
ê¼ßø •  ¸sìÍ«úĐğĄĕĭĳêõ÷ÝáËÌX¡ë¾
`¢ •  VăēĉĮĵúA –  ËÑ~çÃ¹ÝáICHçQz]¬ –  PCCëõÒé.£éa_ªë. •  ^ªë{ –  ĮĜĀĳĖ!tëāğĔĳČéÝ –  ^ªëiñáì{ëĮČćìÍßïåë_«vªç1ÞõÒ
êJê>7 Peacock医師：
「1-800-bad-drug」訴訟のコマ
ーシャルを見た救急外来の患者を診察して来
ましたが、
この患者さんたちは薬の服用をやめ
ています。その後事象が発生した25人の患者の
MedWatchデータを見ましたが、投薬をやめた
1人が死亡したということです。患者が肺塞栓症
に罹患し、服薬していない場合は、
自殺願望が
あります。
Patel医師：そうです。
これが最も重要なポイント
の一つだと思います。
リバウンドのエビデンス
があるとは思えません。試験全般にわたって効
果的な抗凝固薬が中止されたとき、患者は危険
な状態にあるという非常に明確なエビデンスが
あります。2万人の患者を調査すれば、
このリス
クを測定できます。
このリスクはおそらく、様々な理由で投薬をや
めない患者よりも高いでしょう。例えば、薬物が
必要である、
または処置中である、
または出血
している、
または別の血栓事象があるといった
理由です。大きな公衆衛生上のメッセージの一
つは、効果的な治療を続ける、効果的な治療で
正しい用量を続けることだと思います。
これは
まだ起こっていないことなのではないかと不安
です。
緊急事態と利用可能な拮抗薬について討議し
ましたが、今、NOACの時代があったのと同様
に、拮抗薬の新時代に近づいているかもしれま
せん。
NOAC 新規拮抗剤 John、いくつかの拮抗薬について概要とその発
音を教えてもらえますか？
•  ÿĐįċčħĢ Eikelboom医師：承知しました。
これは我々全員
の課題です。我々はちょうど鏡と実践の前に立っ
ています。それは新しい時代です。我々は、今、
ラ
イトのスイッチを持っているような状況にありま
す。つまり、
スイッチを切ると、凝固しません。抗
凝固が必要であれば、
またスイッチを入れるの
です。
これが今の状態です。
•  ýĳĔąĊęĒĕĴýįġü ワルファリンやヘパリンやLMWHでは、
これまで
見たことがありません。重度の出血を起こし、緊
急手術を必要とするまれな患者にとって素晴ら
しいニュースです。
3つの薬剤が開発中です。[14]最も開発が進んで
いるのはイダルシズマブで、
これは、特異的にダ
ビガトランと結合し、文字通り2〜3分でスイッチ
を切る、ヒト化モノクローナル抗体断片です。
本院の救急処置室では、6種類以上用意してお
り、外科医が緊急手術での使用を希望していま
す。
この新規拮抗薬を注ぎ込むことにより、
この
系からこのNOACを追い出す処置に要する時間
はわずか15分で、NOACは2〜3分で消え去りま
した。
イダルシズマブ、
ダビガトラン、
アンデキサネッ
ト・アルファは第Xa因子阻害剤に使用されます。
これは改良された凝固因子で、輸液中にボーラ
スとして投与すると薬剤に対して天然の第Xa因
–  DTIĐğĄĕĭĳúyçÝáĞĕ#_ġĭĈĪĳĕ –  e¨ÛùáXa5=ĸ=ÍXa5=ÄDëca
_ª •  Aripazine (PER977; ciraparantag) –  0[F=ĶD-‐ýįĆĘĳ #0ķÍxÏé_6ê
EßøLÑWĸ !  ĤĝĮĳÍLMWH !  NOAC !  zNìm 子と競合します。イダルシズマブは単純なボー
ラスですが、その後、輸液で維持されます。競合
力があり、輸液を維持している限り効果は消失
しません。数分以内に拮抗作用を示します。
開発の初期段階で、イダルシズマブには及ばな
いものが、第3の薬剤です。かつてAripazineと呼
ばれていましたが、現在はCiraparantagと呼ば
れています。
これは小分子で、結合のメカニズムや作用機序
は不明ですが、見たところ抗凝固剤のすべてに
結合して、不活性化し、系から排出します。本当
に話通りの良いものなのでしょうか？
それは、
ダビガトラン、
リバロキサバン、ヘパリ
ン、LMWH、
どんなものにでも効きます。開発の
初期段階にあるため、実際の臨床データは得ら
れていません。
Patel医師: 素晴らしい概要です。一つ尋ねると
したら、私がPCCについて考えているようにお
二人とも考えは同じかをか確かめるため、
それ
らはFFPよりも散弾銃的要素が少ないが、それ
でも一種の散弾銃的アプローチであるというこ
とです。発症しうる血栓性合併症については、あ
まり時間を費やして話しませんでした。
先ほど機序を概説されたように、
これらの薬剤
で血栓の可能性について検査する必要がある
と思いますか？また、あなた自身、非常に特殊で
直接的な、かつ競争力のある変更について抵抗
はありませんか？一般的に見て、その存在に抵
抗がないでしょうか？
Eikelboom医師：そういったことは、PCCと、特
に活性型PCCに関して懸念されます。
ここで、公
平のために言うと、PCCによる血栓合併症はか
なりまれであると思いますが、個人的に発症例
を見たことがあります。いいものではありませ
ん。今後も、おそらくわずかな割合で起こるでし
ょう。
私が思うに、
これまでのところ、新薬で、イダルシ
ズマブには凝固能亢進の兆候がありません。な
ぜならオフターゲット作用に対する特異性が高
くないからです。
また、
アンデキサネット・アルフ
ァの凝固能亢進に関する臨床的エビデンスはあ
りません。
アンデキサネット・アルファは因子経路阻害剤
の組織活性を減少させます。
これは、第2相試験
でごく一部の患者に対して、
トロンビン生成をわ
ずかに増加させます。ただし、
この所見は試験
の結果に影響を及ぼしませんでした。[14]
要約すると、患者に生命を脅かす出血が認めら
れたときや緊急手術を必要とする緊急事態に
おいて、抗凝固剤の効果を反転させて、患者の
凝固系を良好に維持する必要があります。重篤
な血栓合併症でない限り、一部の生化学検査が
凝固系のわずかな過反応を示すかどうかは重
要ではありません。
a_ªëģıĕıĳğĳ0 • PCCæìñù –  2% • NOAC –  7ñæÍÿĐįċčħĢñáìýĳĔąĊ
ęĒĕĴýįġüë6WºêÃßø¥M
āğĔĳČéÝ !  #?¥M°ÊìÍðçûè6ë»,U
úÛéÑ.£WÐ÷ Patel医師：非常に難しい研究になるでしょう
ね？なぜなら、先のFrankの概説の通り、めった
に起こらないからです。次に、臨床的差異を確認
しようする、そして、本当かもしれない、別のまれ
な症状を見つけなければなりません。
Peacock医師：ワルファリンが消えるので、今後、
新規のNOAC拮抗薬がさらに利用可能になりま
す。大変愕然とすることに、
ワルファリンは依然
として市場の半分を占めています。他の部分は、
救急部門では、
どれを使用するか見当を付ける
必要があります。
ちょうどそこにアンデキサネット・アルファとイダ
ルシズマブがあるとしたら、
どちらをを取り出す
か？安価なものではありません。第一世代のモ
ノクローナル抗体は非常に高価で、通常、4桁の
値札が付いています。
患者が服用した抗凝固剤が言えないあるいは
分からない場合は、薬局と治療委員会は現場
で両方の拮抗薬を投与してもらいたくないでし
ょう。
ですから、両者を選り分けることは困難で
す。
こうすれば簡単になります。イダルシズマブ
は、Dを含んでいるのでダビガトランを中和しま
す。アンデキサネット・アルファは（複数の第Xa
因子に対する）Xを持っています。
すべての中和剤が入手可能であるとき、すべて
の解答があるかは私には分かリませんが、今の
状況より良いでしょう。
Patel医師: その通り。要約すると、我々は見てい
ることを段階的に検証するでしょう。Frank、
この
種の薬剤はこれからもっと利用できるようにな
ることが知られているし、利用可能になれば素
晴らしいことでしょうが、出血事象に対してのあ
なたの一般的管理は支持療法であり、たぶん、
この新規拮抗薬の必要性がないような気がし
ます。
Peacock医師: そうなんです。旧式の方法もまだ
使えます。創傷に圧力をかけ、血圧を維持し、必
要とすることを実行します。それが依然として第
1選択の治療法です。他の新しいモノクローナル
抗体拮抗薬には役割がありますが、小さな役割
になるでしょう。
Patel医師: おっしゃる通りです。すべての試験を
検討すれば、脳卒中予防にワルファリンほど優
れていないにしても、少なくともいいという点を
除いて、少なくともデータに大きなメッセージあ
ります。その多くがICHから来ています。死亡の
兆候を観察している患者については、致命的な
出血の減少です。
ですから、確かにいくつかの
点でより安全だと思います。
Eikelboom医師：重要な考え方で、
これを見失っ
てはいけません。なぜなら、
これを認識しなけれ
ば、
「中和剤がないので、
この薬剤を使用できま
せん」
と言って、理屈抜きの恐怖を感じ始めるか
らです。
しかし、現実を見ましょう。
これらの薬剤
はすでに安全なのです。中和剤は、ケーキのア
イシングのようなものです。
ñçò •  NOACìVKAõ÷ó@Wú2 –  ICHç~ëG •  V«úßøëê1¾`ëú
ÝÍ½UÖÐùíj®3ú •  «µìNOACæìñù •  j®NOAC3ìËâÖÍVKAëÖ
GßøêäùåÍ¥MTçéø.£WÖÐ
ø Patel医師：そういうことです。認識することが重
要であり、重要な安全メッセージは、
「テレビで
見ることのすべてを信じてはいけない。続ける
べき薬剤を続ける」
ということです。実際に役に
立っているのですから。
「拮抗薬が必要か？」
という問いかけでこのプ
ログラムを始めました。拮抗薬は必要ですか、
それともケーキのアイシングのようなものです
か？おそらく、
アイシングであるように思えます。
先のまれな事象と実際に診療所でより良い治療
を行うために、拮抗薬が必要なのです。
これは
正しい答えだと思いますか？
Peacock医師：その通りです。
ですから、
ワルファ
リンをなくす必要があり…
そのとき、拮抗薬が必要になります。
Patel医師：素晴らしい対談でした。お越しいた
だき本当にありがとうございました。皆様もこの
アクティビティーにご参加いただき誠にありが
とうございました。
CMEの単位を取得するのリンクをクリックする
と、
プログラム開始時に提示された問題に戻り
ますので、再挑戦して学んだことを確認してくだ
さい。
CMEポストテストが続きます。お手数ですが、最
後にこのプログラムについて評価をしてくださ
いますようお願い致します。
ご覧頂き誠にあり
がとうございます。重ねてお礼申し上げますとと
もに、今後ともご参加のほどよろしくお願い申し
上げます。
この会話記録は表現方法と明確性について校
正済みです。
教育的インパクトの課題
このアクティビティーから何を学びましたか?「続
ける」のボタンをクリックすると、短い調査に進み
ます。質問に答えて、教育を受けた後にどの程度
知識が向上したかを確認してください。回答を他
の同僚のものと比較することもできます。
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1.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran vs. warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361:1139-1151.
2.
Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365:883-891.
3.
Granger CB, Alexander HJ, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365:981-992.
4.
Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013; 369:2093-2104.
5.
Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Apixaban extended treatment of venous thromboemolism. N Engl J Med. 2013;368:699-708 .
6.
Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al; RE-MEDY Trial Investigators; RE-SONATE Trial Investigators. Extended use of dabigatran, warfarin, or
placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:709-718.
7.
EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med.
2010;363:2499-2510.
8.
Ruff C, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial
fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014; 383:955-962.
9.
Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med. 2015;373:511-520.
10. Pollack CV Jr. Coagulation assessment with the new generation of oral anticoagulants. Emerg Med J. 2015 May 18.[Epub ahead of print]
11. PRADAXA®[package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; January 2015.
12. Hickey M, Gatien M, Taljaard M, et al. Outcomes of urgent warfarin reversal with frozen plasma versus prothrombin complex concentrate in
the emergency department. Circulation. 2013; 128:360-364.
13. Sarode R, Milling TJ Jr, Refaai MA, et al. Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin K
antagonists presenting with major bleeding: a randomized, plasma-controlled, phase IIIb study. Circulation. 2013; 128:1234-1243.
14. Crowther M, Crowther MA. Antidotes for novel oral anticoagulants: current status and future potential. Arterioscler Thromb Vasc Biol.
2015;35:1736-1745.
略語
AF = 心房細動
AMPLIFY-EXT =深部静脈血栓症または肺塞栓症の延長投与に関するアピキサバンの有効性と安全性試験
aPTT = 活性化部分トロンボプラスチン
ARISTOTLE = 心房細動を有する被験者を対象とした脳卒中予防用のアピキサバン
CI = 信頼区間
CRNM = 臨床関連非大出血
DTI = 直接トロンビン阻害剤
ED = 救急外来
ENGAGE AF-TIMI 48 = 心筋梗塞48試験における心房細動—血栓溶解を対象とした次世代第Xa因子による効果的抗凝固療法
FFP = 新鮮凍結血漿
ICH = 頭蓋内出血
LMWH = 低分子ヘパリン
NOAC = 非ビタミンK阻害経口抗凝固薬
PCC = プロトロンビン複合体濃縮製剤
PT = プロトロンビン時間
RE-LY = 長期抗凝固療法の無作為化評価
RE-MEDY = 静脈血栓塞栓症の二次的予防
RE-SONATE = 再発性症候性 VTE の長期予防における 1日2回経口直接トロンビン阻害剤、
ダビガトランエトキシラート
ROCKET AF = リバロキサバン－心房細動における脳卒中と塞栓症予防に対するビタミンK拮抗薬と比較した１日１回、経口、
直接第Xa因子阻害剤
RR = リスク比
SE = 全身性塞栓症
TT = トロンビン時間
VKA = ビタミン K 拮抗薬
VTE = 静脈血栓塞栓症
Xa= 活性化第X因子
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免責事項
本文書は教育目的のみに作成されたものです。本文書を読むことで医学生涯教育（CME）の単位を取得することはできません。
このアクティビティーに参加ご希望の方は、次のウェブサイトをご覧ください：www.medscape.org/spotlight/Emergency_
Management_Bleeding_NOACs
このアクティビティーの内容に関するご質問は、[email protected] から教育アクティビティー提供者にお問い合わせくださ
い。
技術的なご質問は、[email protected] にお問い合わせください。
上記の教育アクティビティーには、模擬症例に基づいたシナリオが含まれる場合があります。
これらのシナリオに描写される患
者は架空のものであって、実際の患者との関連性を意図するものではなく、
またそれを暗示するものでもありません。
ここで示した資料は必ずしも Medscape 社、
または medscape.org で教育プログラムを支援する会社の見解を反映するもので
はありません。
これらの資料には米国の食品医薬品局で未承認の医薬品や既承認医薬品でも適応外使用の治療法について検
討されている場合があります。検討された治療薬を使用する前に必ず資格のある医療専門家に相談してください。読者は患者
の治療を行ったり、
この教育活動で述べられた何らかの療法を適用する前に全ての情報とデータを確認することが必要です。
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