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「STAR Japanese Conference 2015」＠横浜ロイヤルパークホテル
CFD解析による粉末吸入喘息治療薬
の気道内沈着挙動シミュレーション
○門田和紀 , 戸塚裕一
大阪薬科大学製剤設計学研究室
2015年 06 月 02 日
背景
様々な呼吸器疾患
PM2.5
2
呼吸器疾患
気管支喘息
慢性閉塞性肺疾患
新興感染症
Ref:http://livedoor.4.blogimg.jp/suchan4wd6/imgs/b/a/baca9c74.gif
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吸入製剤
経肺投与する利点
•
•
•
•
初回通過効果を受けない
表面積が大きい
難溶性成分の新規投与経路
局所への投与が可能
粉末経肺製剤
• 噴射剤（フロン）不使用
• 吸入操作が簡単
• 携帯しやすい
吸入剤
• ネブライザー吸入器
• 定量噴霧式吸入器
• ドライパウダー吸入器
（粉末経肺製剤）
気管支喘息治療
• 気道の炎症を抑える
• 気管支平滑筋を弛緩
• 気管支平滑筋を収縮
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経肺製剤による肺への投与
Agglomerated powder containing
only drug particle
粉末吸入製剤
・薬物単体
・キャリア法 (キャリア: 乳糖など)
・コンポジット粒子など
1.0～7µm
Device
Carrier mixture formulation containing
drug
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CFDによる気道内粒子沈着
SDPs of ethanol 30%
SDPs of ethanol 40%
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Method：CFD
Lagrange transport equations
空気が与える粒子への影響を計算する方程式。
𝑑𝑣𝑖
𝑑𝑡
=
τp =
𝑓
τ𝑝
( ui – vi ) + gi ( 1 – α )
ρpdp2
18μ
Gravitational force
Resistance force
CD-adapco製
vi:粒子速度
ui:流体速度
gi:重力
α：粒子と混合体との比
dp:粒子の直径
μ：分散媒中の絶対粘度
f：ドラッグファクター
τp:粒子緩和時間
star-ccm⁺を使用
T. Holbrook et al, Journal of Aerosol Science 59, 6-21, 2013
7
気管支の領域分割
Ｇ0
d = 2.0 cm
inlet
Ｇ1
d = 2.0 cm
throat
G0
G1
G2-1
G2-2
Right bronchus
Ｇ2-1
d = 1.9 cm
Ｇ3-2
Ｇ3-1
d = 1.2 cm d = 1.1 cm
Left bronchus
Ｇ2-2
d = 1.4 cm
Ｇ3-4
Ｇ3-3
d = 1.0 cm d = 0.9 cm
ZHE ZHANG et al, Annals of Biomedical Engineering 36, 2095-2110, 2008
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Simulation method
Flow
• turbulent flow (k-ε)
• laminor flow
Flow rate
• 28.3 l/min
• 60.0 l/min
Particle size : 10 ㎛
Density : 1.05 g/cm3
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吸入速度の違いによる気道内の流体
laminor flow
• 28.3 l/min
• 60.0 l/min
重力方向に吸入した空気が流れる
気管支の分岐部で流体の速度変化する
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吸入速度の違いによる気道内の流体
turbulent flow (k-ε)
• 28.3 l/min
• 60.0 l/min
重力方向に吸入した空気が流れる
気管支の分岐部で流体の速度変化する
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粒子挙動の様子
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気道内における粒子挙動
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各気管支部位における粒子沈着
(×108)
Generation
Particle
deposition(-)
Deposition
fraction(%)
inlet
1.87×108
15.3
2.0
G0
2.41×108
19.8
1.5
G1
1.44×108
11.8
1.0
G2
7.50×106
0.615
G3-1
5.95×106
0.488
G3-2
8.06×104
6.61×10-3
Deposition (-)
2.5
0.5
0.0
inlet G4-1
G0
1.90×10
G1
G23
1.56×10
G3-1
G3-2-4 G4-1
Generation
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粉末経肺製剤による喘息治療薬の開発
Highly-branched
cluster dextrin
Spray-dried powders
Tranilast
Molecular formula：
Molecular mass ：
Melting point
：
Absorption spectra
：
C18H17NO5
327.33
166.2~168.2 ºC
330-337nm
Average particle
size,
Morphology,
Crystal forms
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トラニラスト複合粒子の吸入特性
Andersen cascade impactor
Capsule,
Device
Operating conditions
Andersen cascade impactor
(Tokyo dyrec AN-200)
Device
Capsule
Dose
Flow rate
Stage
： Jethaler®
： HPMC #2
： 10 mg
： 28.3 L/min 10 s
： 2% silicone in
hexane
Throat
Preseparator
Stage 0
Stage 1
Stage 2 pharynx
・Output Efficiency (OE)
= Release ratio from the
capsule and the device (%)
Stage 5 terminal bronchi
・Fine particle fraction (FPF)
= Delivery ratio to the lung
and bronchi (%)
Vacuum
Stage 3 trachea & primary
bronchi
Stage 4 secondary bronchi
Stage 6 alveoli
Stage 7 alveoli
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吸入特性評価
50
Untreated tranilast
40
SDPs of ethanol 20%
SDPs of ethanol 30%
SDPs of ethanol 35%
30
SDPs of ethanol 40%
20
10
0
stage0 stage1 stage2 stage3 stage4 stage5 stage6 stage7
Cascade impactor evaluation on SDPs of TL/CCD at 40 % ethanol ratio
demonstrated high inhalation performance with fine particle fraction of
approximately 33.
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蛍光スペクトルによる結晶形評価
Intensity (counts)
350
Untreated tranilast
300
Evaporated tranilast
250
SDPs of tranilast/CCD (1/10) ethanol 20%
200
SDPs of tranilast/CCD (1/10) ethanol 35%
Physical mixture of tranilast/CCD (1/10)
SDPs of tranilast/CCD (1/10) ethanol 30%
SDPs of tranilast/CCD (1/10) ethanol 40%
150
100
50
0
400
450
500
550
600
650
Wavelength (nm)
18
トラニラスト吸入製剤の粉体物性
Bulk density
（g/cm3)
True density
(g/cm3)
Mean particle
diameter
（μm)
Aerodynamic
diameter
（μm)
Untreated
tranilast
0.283
(±0.009)
-
41.69
-
SDPs of 20%
ethanol
0.021
(±0.001)
1.551
(±0.016)
4.16
5.19
SDPs of 30%
ethanol
0.016
(±0.001)
1.516
(±0.025)
6.21
7.64
SDPs of 35%
ethanol
0.032
(±0.002)
1.499
(±0.001)
4.00
4.90
SDPs of 40%
ethanol
0.089
(±0.012)
1.443
(±0.006)
1.55
1.86
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気道内における粒子沈着挙動
SDPs of ethanol 40%
SDPs of ethanol
30%
SDPs of ethanol
40%
SDPs of ethanol 30%
密度
(g/cm3)
粒子径
（μm)
1.516
7.64
1.443
1.86
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咽頭内における粒子沈着挙動
inlet (mouth part)
SDPs of ethanol 40%
inlet (mouth part)
SDPs of ethanol 30%
大きい粒子は
– 遠心力が働いて、分岐点で曲がりきれず、壁面に衝突して沈着する。
小さい粒子は
– 重力によって、より奥の気管支に沈着する。
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Deposited on stage (%)
粒子特性の違いによる沈着率
Briochi site corresponding to cascade impactor stage
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結論
エタノール割合によってトラニ
ラストの結晶形が変化
• 結晶形および粒子特性の違いが吸入特性
に影響を及ぼす
CFDによって粒子特性の違いに
よる沈着挙動を解析
• 粒子径が大きいと遠心力によって気道に沈
着し、肺到達率が低下する
粒子特性を制御することが重要
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