第6回びまん性肺疾患バイオマーカー研究会抄録集

第6回
びまん性肺疾患バイオマーカー研究会
─ 抄録集 ─
日　時：2015年 8 月21日（金）18：00～20：45
場　所：JP タワーホール＆カンファレンス
東京都千代田区丸の内二丁目 7 番 2 号 JP タワー・KITTE 4/5 階
TEL：03－5222－1800
参加費：1, 000円
※軽食をご用意しております。
（なお、国公立等の施設にご所属の先生方におかれましては、事前にご所属施設
の規則等をご確認の上、ご対応いただきますようお願い申し上げます。）
当番世話人
海老名　雅仁（東北薬科大学病院　呼吸器センター）
共　催：びまん性肺疾患バイオマーカー研究会
エーザイ株式会社　エーディア株式会社
テーマ：特発性進行性肺線維症としての IPF・f-NSIP・PPFE
－バイオマーカーからみる病態の相違と治療－
18 : 00～18 : 15【オープニング・リマーク】
東北薬科大学病院　呼吸器センター
海老名雅仁
18 : 15～18 : 55【一般演題】
座長：自治医科大学　内科学講座　呼吸器内科学部門
演題 1
坂東　政司
『特発性肺線維症患者の血流と肺における SP-A、SP-D の分布の相違』
札幌医科大学　呼吸器・アレルギー内科学講座
⁄錦織　博貴，千葉　弘文，高橋　弘毅
演題 2
『間質性肺炎における血清 KL-6 値の季節変動に関する研究』
高知大学医学部　血液・呼吸器内科
⁄秋田　慎，河瀬　成穂，大西　広志，窪田　哲也，横山　彰仁
―　休憩（15 分）　―
19 : 10～20 : 40【特別講演】
座長：自治医科大学　内科学講座　呼吸器内科学部門
日本医科大学　大学院医学研究科　呼吸器内科学分野
講演 1
杉山幸比古
吾妻安良太
『N- アセチルシステイン吸入療法を要した特発性肺線維症における血中レドッ
クスバランス，新規バイオマーカーと臨床効果との関連性　KL-6，SP-D との
比較を中心に』
東邦大学医学部内科学講座呼吸器内科学分野（大森）
⁄本間　栄，杉野　圭史
―1―
講演 2
『F-NSIP の病態―KL-6、SP-D などのバイオマーカーを含めて―』
神奈川県立循環器呼吸器病センター呼吸器内科
⁄小倉　高志、山川　英晃、北村　英也
講演 3
『PPFE における KL-6、SP-D、SP-A の変動と病態との関連』
福岡大学医学部呼吸器内科学講座
⁄渡辺憲太朗
20 : 40～20 : 45【クロージング・リマーク】
自治医科大学　内科学講座　呼吸器内科学部門
―2―
杉山幸比古
一般演題 1
特発性肺線維症患者の血流と肺における SP-A、SP-D の分布の相違
札幌医科大学　呼吸器・アレルギー内科学講座
⁄錦織　博貴，千葉　弘文，高橋　弘毅
目的：血清中のサーファクタント蛋白質（SP）-A、SP-D 値は特発性肺線維症（IPF）の重
症度と予後を反映し、血清バイオマーカーとして広く用いられている。両蛋白質は強い
類似性をもっているが、その血清値に乖離をみとめる IPF 患者をしばしば経験する。今回
われわれは、
IPF 患者における血清と気管支肺胞洗浄液（BALF）中の SP-A および SP-D 値、
BALF 中の両蛋白質の親水性、組織中の両蛋白質の分布の観点から、その動態の違いにつ
いて検討した。
方法：36 人の IPF 患者と 18 人のサルコイドーシス（SAR）患者の BALF を遠心し、細胞成
分を除いたのち、上清（Sup-1）中の SP-A と SP-D 値を測定した。また血清中の両蛋白質濃
度を測定し、BALF 中濃度と血清中濃度の比を求めた。さらに、IPF 患者の Sup-1 を高速
遠心し、上清（親水性分画：Sup-2）と沈渣（疎水性分画：Ppt）に分離し、各分画の SP-A、
SP-D 濃度、リン脂質濃度を測定した。また、IPF 患者のうち外科的肺生検をおこなった
12 名の検体を用いて、組織における SP-A と SP-D の分布を調べた。
結果：血清 SP-A および SP-D 値は IPF 群で有意に上昇していた。BALF 中の SP-A 値は各
群間で有意な差を認めなかったが、SP-D 値は IPF 群で有意に低下していた。IPF 群で
BALF と血清中の濃度比は有意に縮小していたが、その傾向は SP-D でより顕著であった。
BALF 中の SP-A および SP-D の親水性の検討では、ほとんどすべての SP-A が Ppt に存在
していたのに対し、SP-D は Sup-2 と Ppt に分離しており、有意に Sup-2 に多かった。免疫
組織化学的検討では、IPF 肺の拡張した気道や蜂巣肺の内部にしばしば厚い粘液の貯留が
認められたが、この粘液は SP-A が強発現しており、SP-D の発現は弱かった。
考察：BALF 中と血清中の両蛋白質の濃度差は IPF 群で縮まっており、IPF ではこれらの
蛋白質が肺胞腔から血中に移行しやすくなっていると考えられるが、SP-D でその傾向が
顕著であった。BALF 中の親水性の検討および免疫組織化学的検討から SP-A は肺サーフ
ァクタント脂質との結合により、IPF 肺の拡張した気腔内の粘液に捕捉されやすく、SP-D
より血中へ移行しづらいものと考えられた。
演者略歴
2002 年 3 月　札幌医科大学医学部卒業
2002 年 4 月　札幌医科大学附属病院研修医
2003 年 4 月　各関連病院呼吸器内科勤務
2009 年 10 月　札幌医科大学呼吸器・アレルギー内科学講座診療医
2013 年 10 月　札幌医科大学呼吸器・アレルギー内科学講座助教
―3―
一般演題 2
間質性肺炎における血清 KL-6 値の季節変動に関する研究
高知大学医学部　血液・呼吸器内科
⁄秋田　慎，河瀬　成穂，大西　広志，窪田　哲也，横山　彰仁
【背景】間質性肺炎の血清マーカーである KL-6 値の測定は、間質性肺疾患の存在診断、治
療効果判定、および一部は予後判定に有用である。しかしながら、KL-6 には各種間質性
肺疾患における疾患特異性は乏しく、鑑別診断における有用性は限られる。一方、過敏
性肺炎のように原因抗原暴露により肺病変が悪化し、血清 KL-6 値が季節性に変動する疾
患も経験されるが、各種間質性肺炎における血清 KL-6 値の季節性変動に関しては不明で
ある。
【目的】各種間質性肺炎における血清 KL-6 値の季節性変動の有無を明らかにする。
【方法】2009 年 4 月から 2013 年 11 月までに、当院に通院歴または入院歴のある間質性肺炎
（特発性肺線維症（IPF）、非特異性間質性肺炎（NSIP）、膠原病関連間質性肺炎（CVD-IP）、
過敏性肺炎（HP）
、気腫合併肺線維症（CPFE））患者の中で、血清 KL-6 値が半年以上の間
に 4 回以上測定され、少なくとも各季節 1 回以上測定されている患者を対象に、疾患情報、
夏季（6 月～9 月）と冬季（11 月～2 月）の血清 KL-6 値を電子カルテより抽出し、血清 KL-6
値の季節性変動を後ろ向きに検討した。
【結果】血清 KL-6 値は、IPF より CVD-IP、CPFE
で有意に低かった。全経過中の血清 KL-6 値の変動は、CVD-IP、CPFE に比較して、
NSIP、住居関連 HP、鳥関連 HP で有意に大きかった。住居関連 HP と鳥関連 HP では、夏
季と冬季の間で血清 KL-6 値の有意な季節変動がみられた。他の間質性肺炎と比較して、
鳥関連 HP では血清 KL-6 値が冬季に有意に増加し、住居関連 HP では、血清 KL-6 値は夏
季に有意に増加していた。
【結論】間質性肺炎の治療中もしくは経過観察中に、血清 KL-6
値の季節性変動が大きい症例では、過敏性肺炎の可能性を考慮する必要がある。
演者略歴
2002 年
2002 年
2004 年
2007 年
2015 年
3
4
4
4
4
月　広島大学医学部卒業
月　広島大学病院内科研修医
月　各関連病院　呼吸器内科勤務
月　広島大学大学院分子内科学入学
月　高知大学医学部血液・呼吸器内科学講座　助教
―4―
特別講演 1
N- アセチルシステイン吸入療法を要した特発性肺線維症における血中レドックスバラン
ス，新規バイオマーカーと臨床効果との関連性　KL-6，SP-D との比較を中心に
東邦大学医学部内科学講座呼吸器内科学分野（大森）
⁄本間　栄，杉野　圭史
【背景】近年，特発性肺線維症（IPF）患者において血中 CC-chemokine ligand 18（CCL18）値（Am
J Respir Crit Care Med 2009；179：717-23）
，matrix metalloproteinase-7（MMP-7）値（Chest
2013；143：1422-9）が予後予測因子となり得ることが報告されており、治療効果予測システムを
構築する上で有用であると推測される．
【目的】NAC 吸入療法およびピルフェニドンで治療され
た IPF 患者を対象に、長期臨床効果と血中レドックスバランス，ヒドロペルオキシド，CCL-18，
MMP-7 値，尿中 8-OHdG 値等の推移との関係，さらに既知の KL-6，SP-D と比較してこれらのバ
イオマーカーが治療効果の有用な予測因子となり得るかどうかを検討する．
【方法】GSH 濃度は検
体として全血を用いて，Oxis Research 社の GSH/GSSG-412 assay kit，尿中 8-OHdG 濃度は
8-OHdG 測定用 ELISA kit，血中の活性酸素代謝産物（酸化ストレス）濃度は，イタリア
WISMERLL 社の活性酸素フリーラジカル分析装置（F.R.E.E）を用いて測定した．血中 MMP-7 お
よび CCL-18 の測定は，検体として遠心分離後の血清を用いて ELISA 法で測定した．なお，治療
効果判定は 6ヶ月間で FVC の 5% 以上の低下を悪化，その他を安定と定義した．
【結果】NAC 吸入
療法がおこなわれた 40 例の検討では，安定群では悪化群に比べて有意に血中レドックスバランス
の改善，血中ヒドロペルオキシド，CCL-18，MMP-7 値の低下が認められた．一方，KL-6，SP-D は，
経過中に臨床効果とは無関係に変動する傾向にあった．さらに NAC 吸入療法およびピルフェニ
ドンによる併用療法がおこなわれた 13 例の検討では，血中ヒドロペルオキシド，CCL-18 が併用
療法後に低下傾向にあり，FVC 変化量と血中ヒドロペルオキシドおよび CCL-18 変化量とは有意
な負の相関関係を認めた．
【考察】血中ヒドロペルオキシドおよび血中 CCL-18，MMP-7 は比較的
簡便に測定でき，治療効果判定および病勢を評価できるものと考えられた．我々は，早期軽症
IPF 患者を対象に NAC 単独吸入療法を行い，安定群において，還元・酸化型グルタチオン比およ
び還元型グルタチオンの増加，酸化型グルタチオンと尿中 8-OHdG の減少することを既に報告し
ているが，NAC 単独吸入療法で悪化した症例においても，ピルフェニドンを併用することにより，
再び酸化ストレスマーカーが改善することが示唆された．
【結語】本研究のように NAC 吸入療法
およびピルフェニドンで治療された IPF 患者において，レドックス制御および血中バイオマーカ
ーの推移を解析することは，治療効果予測システムを構築する上で大変重要と考えられる．また，
IPF 患者において，これら血中バイオマーカーを測定することは，治療導入のタイミングや治療
効果判定を迅速に行うことができ，適切な治療薬の選択に役立つものと期待される．
演者略歴
1979 年　順天堂大学医学部卒業 & 自治医科大学付属病院内科研修医
1985 年　順天堂大学大学院医学研究科卒業（医学博士）
1988 年　米国 Harvard 大学病理学科、公衆衛生学科留学
1992 年　順天堂大学医学部呼吸器内科講師
1994 年　国家公務員共済組合連合会虎の門病院呼吸器科医員
2005 年　国家公務員共済組合連合会虎の門病院呼吸器センター内科部長
2006 年　東邦大学医学部内科学講座呼吸器内科学分野（大森）教授
―5―
特別講演 2
F-NSIP の病態―KL-6、SP-D などのバイオマーカーを含めて―
神奈川県立循環器呼吸器病センター呼吸器内科
⁄小倉　高志、山川　英晃、北村　英也
NSIP は、当初は暫定的な臨床画像病理疾患概念と位置づけられたが、2008 年に ATS の
project により病理パターンの一つとしてだけでなく、独立した疾患単位として報告され
た。2013 年、ATS/ERS によって改訂された IIPs に関する共同声明においても、特発性
NSIP として独立した疾患単位であることが再確認され、IPF と同様に慢性経過の線維化
を伴う IIPs（chronic fibrosing IP）に分類された。ただ、特発性 NSIP の病態においては解
明すべき事は多い。
NSIP の病態においては、以下の点が報告されている。
① 特発性 NSIP の臨床経過は、治療が奏功し可逆性の症例から治療抵抗性で線維化が
進行する予後不良な症例まで多彩であり、本症は IIPs の中ではとくに Disease
behavior に基づいた診療が有用であるとされる。
② NSIP は、組織学的に炎症と線維化の程度により細分類されており、その細分類と
予後が関連することが示されている。現在は、NSIP を、細胞浸潤性非特異性間質
性肺炎（cellular NSIP : C-NSIP）と線維化性非特異性間質性肺炎（fibrotic NSIP :
F-NSIP）に分類されているが、C- NSIP から F- NSIP に移行する例は多い。
③ IPF と同様に特発性 NSIP でも急性増悪の病態があることが確認された。ただ、
NSIP の場合は、IPF における急性増悪の定義を満たさない程度の増悪も発症して、
治療の追加が必要になる事も多い。
④ IPF と F-NSIP と分類する病理パターンよりも、肺機能の推移のほうが予後と関係
あるという報告を考慮すると、IPF と F-NSIP を分類する必要がないという意見も
ある。すなわち、両者をあわせ fibrosing interstitial pneumonias として分類して、
IPF と同様に抗線維化薬が有効である可能性もある。
⑤ 膠原病に先行する症例や、膠原病の診断基準を満たさないが自己抗体陽性や組織
所見の類似性から特発性 NSIP と膠原病との関連を指摘する報告も少なくない。
本講演では、特に F-NSIP を中心に、上記に記載した NSIP の病態と KL-6、SP-D などの
バイオマーカーとの関係を解説する。
演者略歴
1983 年
1985 年
1988 ・ 4 1992 ・ 6 2002 ・ 4 2011 ・11
自治医科大学卒業
横浜市民病院　初期研修
神奈川県立青野原診療所　医師
神奈川県立循環器呼吸器病センター　呼吸器科医長
同　部長
同副院長兼務（現在に至る）
―6―
特別講演 3
PPFE における KL-6、SP-D、SP-A の変動と病態との関連
福岡大学医学部呼吸器内科学講座
⁄渡辺憲太朗
Idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis（IPPFE）は、2013 年に IIPs の国際分類が改訂され
た際に正式に IIPs の仲間入りをして以来、報告論文が増加している。世界的に PPFE は稀な肺線
維症ということになっている。定義も未だ流動的であり、どこまで PPFE という疾患概念を許容
するかということにもよるが、PPFE はまれではないという認識がわが国にある。PPFE の病理組
織学は比較的分かりやすい。UIP と一部の fNSIP の鑑別に悩むような煩わしさはない。しかし臨
床像にはかなり幅がある。今回の検討では、外科的肺生検や剖検により、病理組織学的に PPFE
と診断できた症例、すなわち上肺野の胸膜に沿って帯状に集簇する弾性線維の存在とそれに連続
して存在する肺胞内の膠原線維による線維化を証明できた症例について、IPF などの診断や病勢
の推定に用いられている血中 KL-6、SP-A や SP-D の動きを FVC との関連において検討した。
KL-6、SP-D、SP-A の基準値を＜ 500U/mL、＜ 110ng/mL、＜ 43.8ng/mL とした場合、基準値
を上回った症例はそれぞれ 20 例中 12 例、15 例中 12 例、14 例中 10 例であった。これら 3 者と
FVC の測定時期を一致させてそれぞれの値を症例ごとに比較したが、相関関係はなかった。す
なわち、KL-6、SP-A、SP-D などのバイオマーカーは IPF において上昇する症例が多いが、それ
ぞれの値にバラツキが多く、一定の傾向をみいだせなかった。また IPF の進行（FVC の低下）と
も有意な関連はなかった。
次に、KL-6 の経時的変動を FVC と同期させて 1 年以上追跡できた 20 症例を検討したが、FVC
の進行と有意な相関関係はなかった。FVC の低下とともに KL-6 が上昇していく症例が 6 例あっ
たが、KL-6 と FVC が同じ動きをする症例が 2 例あり、一方両者が無関係な動きをする症例も多
く、結果として有意な相関関係は得られなかった。
PPFE は予後に幅があり、臨床的な表現型が多様であるが、今回示した KL-6 などのバイオマ
ーカーと FVC の動きは、PPFE の多様な表現型を反映しているかもしれない。
演者略歴
昭和 51 年（1976）3 月 27 日　九州大学医学部卒業
昭和 57 年（1982）3 月 31 日　九州大学大学院医学研究科病理学専攻修了
昭和 61 年（1986）4 月 24 日　米国コーネル大学留学　visiting fellow
昭和 63 年（1988）7 月 1 日　福岡大学病院　講師（第二内科）
平成 11 年（1999）8 月 1 日　米国メイヨークリニック　アリゾナ留学（福岡大学在外研究員）
平成 17 年（2005）10 月 1 日　福岡大学病院　教授（呼吸器科）
平成 19 年（2007）4 月 1 日　福岡大学医学部呼吸器内科学講座　主任教授，現在に至る
―7―
会場案内図
JR 東京駅新幹線専用改札口（日本橋）より徒歩１分、八重洲北口改札口より徒歩２分
東京メトロ東西線大手町駅より徒歩１分
JR 成田空港駅より成田エクスプレスで約60分
羽田空港第２ビル駅より東京モノレールで約30分
※お車でお越しのお客様はビル内の駐車場をご利用ください。
JR 東京駅
徒歩約 1 分
丸ノ内線東京駅
地下道より直結
千代田線二重橋前駅
徒歩約 2 分
三田線大手町駅
徒歩約 4 分
JR 京葉線東京駅
JR 有楽町駅
徒歩約 3 分
有楽町線有楽町駅
徒歩約 6 分
徒歩約 6 分
本誌は大豆油（ソイ）インキで印刷しています。

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