1,2,3,4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン -5,8-ジ オ ン 系 抗 腫 瘍 活 性 天 然 物
の部分合成による新規制がん剤の創製
S yn t h e s i s o f 1 , 2 , 3 , 4 - Te t r a h yd r o i s o q u i n o l i n e - 5 , 8 - d i o n e s a s Tr i c yc l i c
M o d e l o f A n t i c a n c e r N a t u r a l P r o d u c t s a l o n g w i t h C yt o t o x i c i t y P r o f i l e
平 成 24 年 度 入 学
中井
啓 陽 ( Nakai, Keiyo )
指導教員
齋藤
直樹
目次
1
序論
第一章
レニエラマイシン G 左半部モデルの構築
第一節
1,3-ト ラ ン ス 体 か ら 1,3-シ ス 体 へ の 変 換
12
第二節
レニエラマイシン G 左半部モデル化合物の合成
18
第三節
サフラマイシン側鎖を持つモデル化合物の合成
24
第二章
1,3-ト ラ ン ス 体 左 半 部 モ デ ル 化 合 物 の 改 良 合 成
第一節
レニエラマイシン部分モデル化合物の合成
28
第二節
サフラマイシン側鎖を持つモデル化合物の合成
31
第三章
アミノニトリル官能基を有する左半部モデルの合成
第一節
レニエラマイシン M 左半部モデルの合成
34
第二節
サフラマイシン A 左半部モデルの合成
55
第三節
サフラマイシン A 左半部モデルの改良合成
69
第四章
1,2,3,4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン － 5,8－ ジ オ ン の 新
しい反応の発見
第一節
光に誘起されたメチレンジオキシ架橋形成によるレニ
エラマイシン T 左半部モデルの合成
第二節
p-キ ノ ン 環 の 還 元 的 ア セ チ ル 化 に 伴 う 3,4-位 脱 水 素 化
反応の発見
第五章
78
三環系モデル化合物の細胞毒性試験
83
89
結語
93
実験の部
98
参照文献
327
序論
最 近 、わ が 国 に お け る 死 因 別 死 亡 原 因 と し て“ が ん ”が ず ば 抜 け
て 多 い 。年 次 推 移 を み て も が ん は 上 昇 を 続 け て お り 、1 9 8 1 年 以 来 、
死因順位の第一位の座を占め続けている。
が ん は 何 故 、ど の よ う に し て 発 症 す る の か 。ど う す れ ば 、根 治 が
難 し い 患 者 さ ん の 肉 体 的 ・ 精 神 的 苦 痛 を 軽 減 し て 、 QOL を 上 昇 さ
せ る こ と が 出 来 る の だ ろ う か 。こ の 命 題 の 解 明 に 向 け て 世 界 中 の 科
学 者 た ち が 熾 烈 な 競 争 を 繰 り 広 げ て き た 。栄 光 、挫 折 、歓 喜 、落 胆 、
情 熱 、嫉 妬 、プ ラ イ ド 、様 々 な 情 念 と 個 性 が 渦 巻 き 交 差 し な が ら 飛
躍 的 に 発 展 し て き た 医 学 の 恩 恵 を 受 け 、今 日 、が ん は 必 ず し も 不 治
の 病 で は な く な っ て い る 。し か し な が ら 、現 在 使 用 さ れ て い る 化 学
療 法 剤 の 多 く は 重 篤 な 副 作 用 を 伴 う な ど の 問 題 点 を 抱 え て い る 。臨
床の現場では副作用が軽減された効果的治療薬の開発が切望され
て お り 、そ の よ う な 目 的 を 達 成 す る た め の 創 薬 基 礎 研 究 が 精 力 的 に
展開されている。
さ て 1970 年 代 半 ば 、 千 葉 大 学 の 新 井 正 教 授 の グ ル ― プ は 京 都 、
山 科 の 土 壌 か ら 採 集 し た 放 線 菌 採 集 し た 放 線 菌 Streptomycess
lavendulae No.314 の 微 量 二 次 代 謝 産 物 と し て サ フ ラ マ イ シ ン A
( Fig. 1 ) を は じ め と す る 二 重 分 子 イ ソ キ ノ リ ン キ ノ ン 抗 生 物 質 を
単 離 し た 。 1) 中 で も 、 サ フ ラ マ イ シ ン A は 免 疫 細 胞 に 影 響 を 与 え
な い 特 徴 あ る 制 が ん 活 性 を 示 す こ と か ら 、そ の 新 奇 な 構 造 と 特 色 あ
る生理活性は様々な領域の研究者の注目を集めた。
1
Fig. 1
一 方 、 サ フ ラ マ イ シ ン 類 の 発 見 と 平 行 し て 米 国 の Faulkner ら は
メ キ シ コ 東 側 太 平 洋 沿 岸 に 生 息 す る 青 色 海 綿 Reniera sp. の メ タ
ノール抽出液から一群のレニエラマイシン系微量海洋天然物の単
離に成功し
3a)
、さ ら に 探 索 研 究 を 継 続 し て 展 開 し た 結 果 、レ ニ エ
ラ マ イ シ ン E と F の 発 見 に 至 っ た ( Fig. 2 )。 3b) こ れ ら 天 然 物 は
サ フ ラ マ イ シ ン と 1 位 側 鎖 の 置 換 基 が 異 な る も の の 、立 体 配 置 を 含
め た 基 本 骨 格 は 同 一 で あ る 。 当 研 究 室 で は 、 2001 年 か ら タ イ 国 チ
ュ ラ ロ ー ン コ ー ン 大 学 薬 学 部 協 力 の も と 、タ イ 国 に 生 息 す る 海 洋 生
物が生産する生物活性アルカロイドの探索研究を精力的に展開し、
2003 年 に は バ ン コ ク 東 側 に 位 置 す る チ ョ ン ブ リ 地 方 の シ ー シ ャ ン
島 沿 岸 に 生 息 す る 青 色 海 綿 Xestospongia sp. の メ タ ノ ー ル 抽 出 液
に レ ニ エ ラ マ イ シ ン 類 が 存 在 し て い る こ と を 明 ら か に し た 。さ ら に 、
こ の メ タ ノ ー ル 抽 出 液 を KCN 前 処 理 し て 含 有 ア ル カ ロ イ ド を 安 定
誘導化することによりレニエラマイシン M をはじめとする海洋天
然 物 を グ ラ ム ス ケ ー ル で 獲 得 す る こ と に 成 功 し た ( Fig. 2 )。 4)
2
Fig. 2
す で に 、本 系 天 然 物 の 抗 腫 瘍 活 性 発 現 機 構 が 提 唱 さ れ て い る 。す
な わ ち 、 サ フ ラ マ イ シ ン A や レ ニ エ ラ マ イ シ ン E , F, M 、 さ ら に
エ ク チ ナ サ イ ジ ン 類 に 共 通 し て 存 在 す る C21 位 の シ ア ノ 基 や 水 酸
基 の 存 在 が 活 性 発 現 に は 必 須 で あ り 、C 2 1 位 炭 素 に 隣 接 す る 窒 素 原
子の電子供与により脱離して生じるイミニウムイオンが求電子剤
と し て DNA の グ ア ニ ン 塩 基 を ア ル キ ル 化 し て DNA の 合 成 を 阻 害
す る ( Chart 1 )。 5)
Chart 1
3
一 方 、 レ ニ エ ラ マ イ シ ン 系 海 洋 天 然 物 の 中 に は C21 位 に ラ ク タ
ム カ ル ボ ニ ル 基 を 持 つ も の が い く つ か 見 出 さ れ て い る ( Fig. 3 )。
例 え ば 、1 9 8 2 年 に F a u l k n e r ら が メ キ シ コ 東 岸 で 採 集 し た 青 色 海 綿
Reniera sp.の エ タ ノ ー ル 抽 出 液 か ら 見 出 し た レ ニ エ ラ マ イ シ ン C
と D は C21 位 ラ ク タ ム タ イ プ の 海 洋 天 然 物 で あ る 。 し か し 、 天 然
物 の 量 的 確 保 が 困 難 で あ っ た た め 、残 念 な が ら 創 薬 研 究 に つ な が る
有 用 な 情 報 を 提 供 す る こ と は 出 来 な か っ た 。 3a) 一 方 、 1992 年
Davidson ら は フ ィ ジ ー 諸 島 沿 岸 で 採 集 し た 青 色 海 綿 Xestospongia
caycedoi の ク ロ ロ ホ ル ム 抽 出 部 よ り レ ニ エ ラ マ イ シ ン G を 極 微 量
二 次 代 謝 産 物 と し て 見 出 し た 。彼 ら は 、各 種 機 器 ス ペ ク ト ル の 詳 細
な 解 析 か ら そ の 構 造 を 明 ら か に す る と と も に 、抗 腫 瘍 活 性 を 示 す こ
と を 報 告 し た 。 6) さ ら に 、2000 年 に な り Pettit ら は モ ル ジ ブ 共 和
国 の 沿 岸 域 で 採 集 し た 青 色 海 綿 Cribrochalina sp.の 二 次 代 謝 産 物
と し て 、 本 系 天 然 物 の 、 3,4 位 が 脱 水 素 化 さ れ た ク リ ブ ロ ス タ チ ン
4 を 見 出 し 、 抗 腫 瘍 活 性 を 示 す こ と を 報 告 し た 。 7)
Fig. 3
4
こ れ ら 天 然 物 の C21 位 は ラ ク タ ム カ ル ボ ニ ル 基 で あ り 、 脱 離 に
よ る イ ミ ニ ウ ム イ オ ン の 形 成 は 困 難 で あ る 。そ の た め 前 述 に 示 し た
活 性 発 現 機 構 を 当 て は め る こ と は で き な い 。従 っ て 、C 2 1 位 に カ ル
ボニル基をもつ化合物群の生物活性発現には新たな機構が潜んで
いる可能性が高い。
と こ ろ で 、こ れ ら レ ニ エ ラ マ イ シ ン 類 や サ フ ラ マ イ シ ン 類 は 、す
で に 80 以 上 の 国 々 で 臨 床 使 用 が 承 認 さ れ た 軟 部 肉 腫 の 治 療 薬 エ ク
チ ナ サ イ ジ ン 7 4 3 ( 一 般 名 ; ト ラ ベ ク テ ジ ン , 欧 州 販 売 名 ; Yo d e l i s ® )
の 部 分 構 造 を 保 持 し て い る ( Fig. 4 )。 8) ET-743 は 既 存 の 制 が ん 剤
に耐性を示す重篤ながんに対して治療効果を示す新しいタイプの
抗 が ん 剤 で あ る 。 ET-743 は 、 わ が 国 で は 大 鵬 薬 品 工 業 株 式 会 社 が
2009 年 3 月 に 、 ス ペ イ ン の フ ァ ル マ マ ー ル 社 と 開 発 ・ 販 売 に 関 す
る ラ イ セ ン ス 契 約 を 結 び 、国 内 に お け る 使 用 承 認 を め ざ し て 臨 床 試
験を精力的に展開している。
Fig. 4
5
し か し 、エ ク チ ナ サ イ ジ ン や レ ニ エ ラ マ イ シ ン 類 の 起 源 生 物 の 生
息 域 は 限 定 さ れ て お り 、ま た 標 的 分 子 の 化 学 安 定 性 が 低 く 、天 然 か
ら ご く 微 量 で し か 供 給 で き な い こ と に 加 え 、そ の 複 雑 な 化 学 構 造 ゆ
え に 純 合 成 に よ る 大 量 供 給 も 容 易 で は な い 。現 在 E T - 7 4 3 の 供 給 は 、
培 養 に よ り 大 量 供 給 可 能 な サ フ ラ シ ン B か ら Corey ら の 全 合 成 経
路
9a)
を 基 盤 と し た 20 工 程 を 超 え る 半 合 成
9b)
に依存しており、
決して社会的ニーズに十分に応えられるものではない。
そ こ で 当 研 究 室 で は 、本 系 天 然 物 の 共 通 基 本 骨 格 を 右 半 部 と 左 半
部 に わ け 、そ れ ぞ れ を 合 成 し て そ れ ら の 生 物 活 性 を 天 然 物 と 比 較 検
討 す る 事 に よ り 、活 性 発 現 に 必 要 な 構 造 単 位 を 特 定 し 、新 た な 低 分
子 制 が ん 剤 の 創 製 に つ な げ る こ と と し た ( Fig. 5 )。
Fig. 5
す で に 当 研 究 室 で は 、 右 半 部 に 相 当 す る CDE 環 系 モ デ ル 化 合 物
の網羅的な合成と生物活性の評価に関する創薬研究を精力的に展
開 し た 結 果 、 天 然 物 の 21 位 に 相 当 す る 位 置 に シ ア ノ 基 を 持 つ 場 合
6
に 活 性 が 強 く 、 E 環 が p-キ ノ ン の 場 合 に 活 性 が 増 強 す る 事 な ど を
明 ら か に し た 。1 0 ) し か し 、左 半 部 に 相 当 す る A B C 環 系 モ デ ル 化 合
物 の 合 成 は 断 片 的 な も の で あ り 、本 系 天 然 物 を 創 薬 リ ー ド と す る 新
規制がん剤開発の方向性を提示出来る研究成果はほとんど見られ
ない。
例 え ば 当 研 究 室 で は 、 ベ ン ズ ア ル デ ヒ ド 誘 導 体 10 と 光 学 活 性
d i i s o p r o p y l - a m i n o a d i p a t e ( 11 ) か ら 1 2 を 経 て 、 そ の ラ ク タ ム
カルボニル基の部分還元に続くシアノ化によりサフラマイシン A
左 半 部 モ デ ル 化 合 物 14 お よ び 4-epi 14 を 合 成 し た ( Chart 2 )。
本化合物は細胞毒性に必要とされるアミノニトリル構造やキノン
環 を 有 し て い る に も 関 わ ら ず 弱 い 抗 腫 瘍 活 性 し か 示 さ な か っ た 。1 1 )
Chart 2 : Synthesis of simple model compounds
of saframycin A
11 )
一 方 、 1994 年 に 相 模 中 央 研 究 所 の 寺 島 ら は 、 サ フ ラ マ イ シ ン の
部分構造を保持した抗がん抗生物質キノカルシンの部分モデル化
7
合 物 と し て 、 ア リ ー ル ブ ロ ミ ド 15 と ト レ オ ー ス 誘 導 体 16 か ら
18 の 簡 便 な 合 成 に 成 功 し た が 、 生 物 活 性 に 関 す る 情 報 は 提 供 さ れ
て い な い ( Chart 3 )。 12)
Chart 3 : Synthetic studies on Quinocarcin and its related
c o m p o u n d s b y Te r a s h i m a
12)
さらに当研究室では、新たなサフラマイシン A 左半部モデル化
合 物 と し て 6/6/5 縮 環 形 モ デ ル を 合 成 し た ( Chart 4 )。 ま ず 、 ベ ン
ズ ア ル デ ヒ ド 誘 導 体 20 と diisopropyl glutamate 21 か ら 22 を
経 て 23 お よ び 3-epi 23 を 構 築 し た 。 し か し な が ら 、 こ れ ら の モ
デ ル 化 合 物 に お い て も 細 胞 毒 性 は ほ と ん ど 示 さ な か っ た 。 13)
8
Chart 4 : Synthesis of simple model compounds
of saframycin A
13)
さ て 、 2 0 0 0 年 代 に 入 り Av e n d a ñ o ら は 本 系 天 然 物 の 合 成 研 究 に
本 格 的 に 参 入 し た 。( 1 4 a
- c)
彼 ら は 、ベ ン ズ ア ル デ ヒ ド 誘 導 体 2 4 と
無 水 グ リ シ ン ジ ア セ タ ー ト (25) を 縮 合 さ せ 26 に 変 換 後 、
P i c t e t - S p e n g l e r 反 応 で 1 , 3 - c i s 型 三 環 形 モ デ ル を 合 成 し 、2 7 が 強
い 細 胞 毒 性 を 示 す こ と を 見 出 し た ( Chart 5 )。 彼 ら は 、 立 体 化 学 の
相 違 が 活 性 発 現 に 与 え る 影 響 に 興 味 を も ち 、D M A P に て エ ノ ラ ー ト
を 経 て 3 位 を 立 体 反 転 さ せ 、 3-epi 27 を 得 た 。 こ の 3-epi 27 の
活 性 が 27 に 比 べ て 低 い こ と か ら 、 1,3-cis の 立 体 配 置 に 固 定 し た
上で、構造活性 相 関研究をさらに展 開した。その結 果 、2 位窒素官
能 基 を Boc 基 に 変 更 し た 28 が 、 ヒ ト 肺 が ん 細 胞 株 に 選 択 毒 性 を
示 す こ と 、さ ら に ベ ン ジ ル 基 や プ ロ ピ ル 基 の よ う な ア ル キ ル 基 に 替
え た 31 や 30 で は 細 胞 毒 性 が そ れ ぞ れ 1/10、 1/100 に 低 下 す る
こ と な ど を 明 ら か に し た 。次 に 、彼 ら は 2 7 の 活 性 発 現 メ カ ニ ズ ム
の 解 析 を 行 っ た 。 そ の 結 果 、 27 は 全 く DNA を 損 傷 さ せ る こ と な
9
く 、細 胞 周 期 の G 2 / M 期 に 重 要 な 働 き を 示 す キ ナ ー ゼ の 一 種 で あ る
c d c 2 、w e e 1 、c y c l i n B 1 な ど の 活 性 を 阻 害 す る こ と が 原 因 の 1 つ で
あると結論付けている。
Chart 5 : Synthesis of tetrahydroisoquinoline and studies of
t h e i r c y t o t o x i c p r o p e r t i e s b y Av e n d a ñ o
14a – c)
以 上 の よ う に 、こ れ ま で に 本 系 天 然 物 の 左 半 部 構 造 単 位 の 合 成 は
い く つ か の グ ル ー プ に よ っ て 行 な わ れ て き た が 、多 彩 な 構 造 活 性 相
関 研 究 を 可 能 と す る 合 成 経 路 を 備 え て い る も の は 少 な い 。そ こ で 著
者 は 、 1 位 側 鎖 の 置 換 様 式 、 A 環 の 置 換 様 式 、 1,3 位 の 立 体 化 学 、
及 び 21 位 ア ミ ノ ニ ト リ ル 構 造 の 有 無 な ど を 柔 軟 に 組 み 合 わ せ る こ
10
と が 可 能 な 、一 般 的 合 成 経 路 の 開 発 を 目 的 と し て C 2 1 位 に シ ア ノ 基
をもつ左半部モデル化合物群 B をデザインし、その合成と生物活
性 評 価 に 関 す る 創 薬 研 究 に 着 手 し た ( Chart 6 )。 な お 、 あ ら か じ
め 様 々 な 合 成 化 学 的 知 見 を 得 る 目 的 で 、ま ず は ジ ケ ト ピ ペ ラ ジ ン か
ら容易に合成可能と考えられる A タイプの合成研究から開始し
た。
Chart 6
11
本論
第一章
レニエラマイシン G 左半部モデルの構築
第一節
1,3-ト ラ ン ス 体 か ら 1,3-シ ス 体 へ の 変 換
当 研 究 室 で は 、 こ れ ま で に 大 量 に 供 給 可 能 な 33
15)
のラクタム
窒 素 を 手 掛 か り と す る 改 良 Pictet-Spengler 型 閉 環 反 応 に よ り 立
体 特 異 的 に 3 4 を 構 築 し 、続 く 水 酸 化 リ チ ウ ム に よ る 加 水 分 解 、ク
ロ ロ 炭 酸 エ チ ル に よ る 混 合 酸 無 水 物 へ の 変 換 後 、水 素 化 ホ ウ 素 ナ ト
リ ウ ム に よ る 還 元 に よ り 3 5 に 変 換 で き る こ と を 見 出 し て い る 。1 6 )
この方法では主として 1 位と 3 位水素原子の相対立体配置が
trans 配 置 を も つ 非 天 然 型 化 合 物 35b を 与 え る ( Chart 7 )。
Chart 7
は じ め に 35b か ら 天 然 型 相 対 立 体 配 置 を も つ 1,3cis ア ル コ ー
ル 35a へ の 異 性 化 に つ い て 検 討 し た 。
ま ず 、 35b を methyl triphenoxy phosphonium iodide を 用 い て
12
ヨ ウ 化 物 36 と し 、続 く DBU に よ る ヨ ウ 化 水 素 の 脱 離 で エ ナ ミ ド
37 に 変 換 し た ( Chart 8 )。
Chart 8
こ こ で 、3 7 に 対 す る ヒ ド ロ ブ ロ ム 化 反 応 を 検 討 し た ( Ta b l e 1 ) 。
種 々 反 応 条 件 を 検 討 し た 結 果 、 37 に 対 し て 10 当 量 の pridinium
tribromide ( 以 下 PBP と 略 記 す る ) を 0 ºC で 反 応 さ せ て か ら 10
当 量 の T FA 存 在 下 、同 温 度 に て 1 0 当 量 の シ ア ノ 水 素 化 ホ ウ 素 ナ ト
リ ウ ム で 還 元 す る と 天 然 型 ( 1,3-cis ) の 相 対 立 体 配 置 を 持 つ ブ ロ
ミ ド 38a が 高 い 立 体 選 択 性 で 得 ら れ る こ と が 明 ら か と な っ た
( エ ン ト リ ー 4 )。
Entry
1
2
3
4
PBP (eq)
2
2
2
10
Bromination
-20℃, 2 h
-20℃, 2 h
-20℃, 2 h
0℃, 1 min
Conditions
TFA (eq) NaBH 3CN (eq)
non
4
non
8 + 2 (add.)
10
13
10
10
Reduction
-20℃, 18 h
0℃, 18 h then 2.5 h
0℃, 30 h
0℃, 30 min
Ta b l e 1 : B r o m i n a t i o n a n d R e d u c t i o n o f 3 7
13
Yield (%)
38a 39 40
8
91 54 11 6
66
9
93
-
こ こ で 、 本 反 応 に お け る 立 体 選 択 性 に つ い て 考 察 し た ( Chart
9 )。 ま ず 、 ア ル ケ ン 37 か ら 生 じ る ブ ロ モ ニ ウ ム イ オ ン 中 間 体 A
はラクタム窒素のアシストによりイミニウムイオン中間体 B と
なる。この B は分子全体がジケトピペラジン由来の構造的特長に
よ り 弓 な り 構 造 を 形 成 す る の で 、ヒ ド リ ド 攻 撃 が よ り 立 体 障 害 の 小
さ い 側 か ら 優 先 的 に 起 き 、3 8 a だ け が 生 じ た と 説 明 す る こ と が で き
る。
Chart 9
な お 38a の 相 対 立 体 配 置 は 以 下 に 示 す 変 換 に よ り 確 認 し た 。 す
な わ ち trans-ア ル コ ー ル 35b を ブ ロ ミ ド 38b に 変 換 し た
( Chart 10 )。
Chart 10
14
次 に 、 ジ ア ス テ レ オ マ ー 38a と 38b の
1H-NMR
13C-NMR
および
ス ペ ク ト ル デ ー タ を 比 較 し た ( Ta b l e 2 ) 。
Ta b l e 2 : C o m p a r i n g
1H
and
13C-NMR
spectral data of both
bromides 38b and 38a
CDCl3 (100 MHz)
Atom No.
CDCl3 (400 MHz)
13
H-NMR (d ppm, integ, multi, J in Hz)
C-NMR (d ppm, multi)
38b
38a
164.9 (s)
166.3 (s)
3
51.35 (t)
52.2 (t)
4
161.7 (s)
166.3 (s)
1
1
38b
38a
2
4.06 (1H, dd, J = 17.8, 1.0 Hz)
3.99 (1H, d, J = 17.1 Hz)
4.14 (1H, dd, J = 17.8, 0.7 Hz)
4.12 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz)
6.08 (1H, dd, J = 10.7, 3.7 Hz)
5.89 (1H, t, J = 3.9 Hz)
2.70 (1H, dd, J = 17.0, 12.4 Hz)
3.09 (1H, dd, J = 16.4, 12.7 Hz)
3.47 (1H, dd, J = 17.0, 4.5 Hz)
3.70 (1H, dd, J = 16.4, 3.9 Hz)
4.38 (1H, dd, J = 12.4, 4.5 Hz)
3.89 (1H, dd, J = 12.7, 3.9 Hz)
3.54 (1H, t, J = 10.7 Hz)
3.61 (1H, dd, J = 10.5, 3.9 Hz)
5
6
49.2 (d)
51.2 (d)
6a
123.8 (s)
124.4 (s)
7
145.9 (s)
145.7 (s)
8
150.2 (s)
150.1 (s)
9
125.7 (s)
125.7 (s)
10
152.2 (s)
151.4 (s)
10a
121.3 (s)
123.2 (s)
11
28.6 (t)
24.5 (t)
11a
51.38 (d)
54.5 (d)
12
32.2 (t)
37.1 (t)
3.92 (1H, dd, J = 10.7, 3.7 Hz)
4.01 (1H, dd, J = 10.5, 3.9 Hz)
2-NMe
33.6 (q)
33.6 (q)
3.06 (3H, s)
3.08 (3H, s)
7-OMe
60.6 (q)
60.5 (q)
3.92 (3H, s)
3.90 (3H, s)
8-OMe
60.1 (q)
59.9 (q)
3.79 (3H, s)
3.80 (3H, s)
9-Me
9.6 (q)
9.3 (q)
2.18 (3H, s)
2.22 (3H, s)
10-OMe
60.0 (q)
60.8 (q)
3.66 (3H, s)
3.71 (3H, s)
そ の 結 果 、 1 3 C - N M R で は 、4 , 11 , 11 a 及 び 1 2 位 の 炭 素 シ グ ナ ル
に 大 き な 相 違 が 見 ら れ た 。す な わ ち 、38b は 38a に 比 べ て 4 位 が
4 . 6 p p m 高 磁 場 へ 、11 位 が 4 . 1 p p m 低 磁 場 へ 、11 a 位 が 3 . 1 p p m 高
磁 場 へ 、 12 位 が 4.9 ppm 高 磁 場 へ そ れ ぞ れ シ フ ト し て い る 。 さ ら
に 、 1 H - N M R に お い て 3 8 b の 11 a 位 プ ロ ト ン の シ グ ナ ル は 3 8 a
15
に 比 べ て 、 0.49 ppm 低 磁 場 シ フ ト し て い る こ と が わ か っ た 。 C1
位エピマー間におけるこのような化学シフトの違いは後述するす
べ て の 化 合 物 に あ て は ま る 。 従 っ て 、 こ こ に 見 出 し た NMR ス ペ ク
トルの挙動を利用すれば 1位と 3位の相対立体配置を容易に確認す
ることができる。
次 に ブ ロ ミ ド 3 8 a を 炭 酸 カ ル シ ウ ム 存 在 下 、1 , 4 - d i o x a n e : H 2 O
( 1 : 1 ) の 混 合 溶 媒 中 、 80 ºC に て 25 時 間 処 理 す る と ア ル コ ー ル
3 5 a が 収 率 6 6 % で 得 ら れ た ( Ta b l e 3 ) 。 1 7 ) 一 方 、 3 8 a を 硝 酸 銀 存
在 下 、 含 水 ア セ ト ン 中 、 加 水 分 解 す る と 35a を 収 率 93%で 得 る こ
と が で き た ( エ ン ト リ ー 2 )。 18)
Entry
Conditions
Yield (%)
Reagent
Solvent
Time
1
CaCO3
dioxane : H 2O (1 : 1)
80 ℃, 25 h
66
2
AgNO3
acetone : H 2O (3 : 1)
60 ℃, 4 h
93
Ta b l e 3 : H y d r o l y s i s o f a l k y l b r o m i d e 3 8 a
16
な お 、 ア ル コ ー ル 35a ( mp 194-195 ºC ) の 構 造 は 、 X 線 結 晶 構
造 解 析 に よ り 決 定 し た ( Fig. 6 )。
Fig. 6 : ORTEP structure of compound 35a
こ の よ う に し て 、3 5 b の 1 位 異 性 化 に よ る 天 然 型 相 対 立 体 配 置 を
も つ 1,3-cis 型 ア ル コ ー ル 35a へ の 変 換 経 路 を 開 発 し た 。
17
第二節
レニエラマイシン G 左半部モデル化合物の合成
天 然 型 1,3-cis の 立 体 配 置 を も つ ア ル コ ー ル 35a か ら レ ニ エ ラ
マイシン系海洋天然物の左半部に相当する化合物への変換を行っ
た。
ま ず 、ア ル コ ー ル 3 5 a を 山 口 法
19a, b)
によりアンゲリカ酸の混
合 酸 無 水 物 を 用 い て エ ス テ ル 化 す る と 41a が 収 率 79%で 得 ら れ た
( C h a r t 11 ) 。
C h a r t 11
続 い て 、 41a の 部 分 脱 メ チ ル 化 に つ い て 検 討 し た 。 化 合 物 41a
に 対 し て BBr3 を 作 用 さ せ た と こ ろ 、 望 む モ ノ 脱 メ チ ル 体 42a は
ま っ た く 得 ら れ ず 、ア ン ゲ リ カ 酸 エ ス テ ル 部 分 の 異 性 化 体 で あ る チ
グ リ ン 酸 エ ス テ ル 体 43a と そ の 脱 メ チ ル 体 44a が い ず れ も 低 収
率 で 得 ら れ た ( Chart 12 )。
18
Chart 12
と こ ろ で 、ア ン ゲ リ カ 酸 エ ス テ ル ( Z - 体 ) と 幾 何 異 性 体 で あ る チ
グ リ ン 酸 エ ス テ ル (E-体 )の
1H
および
の 比 較 が 報 告 さ れ て い る 。2 0 ) 特 に
13C-NMR
1H-NMR
スペクトルデータ
スペクトルにおけるビ
ニ ル プ ロ ト ン の 化 学 シ フ ト 値 は 特 徴 的 で あ り 、ア ン ゲ リ カ 酸 エ ス テ
ル 45 で は ( d 5.98 ppm ) に 、 チ グ リ ン 酸 エ ス テ ル 46 で は ( d
6.75 ppm ) に そ れ ぞ れ 観 測 さ れ る ( Chart 17 )。 今 回 得 ら れ た エ
ス テ ル 43a の ビ ニ ル プ ロ ト ン は ( d 6.72 ppm ) に 、 44a で は ( d
6.73 ppm ) に そ れ ぞ れ 現 わ れ て い る こ と か ら 、 い ず れ も E-体 で あ
る こ と を 確 認 し た ( Fig. 7 )。
Fig. 7
19
以 上 の 結 果 か ら 、 35a の エ ス テ ル 化 に 先 が け 、 酸 化 的 脱 メ チ ル
化 を 行 う べ き で あ る と 判 断 し た 。ま ず ア ル コ ー ル 3 5 a に 対 し て 4 . 5
当 量 の B B r 3 存 在 下 、－ 2 0 º C で 2 4 時 間 反 応 さ せ る と 望 む 位 置 で モ
ノ 脱 メ チ ル 化 さ れ た 47a が 収 率 51%で 得 ら れ た 。 な お 、 位 置 異 性
体 4 8 a も 収 率 11 % で 副 生 し た ( C h a r t 1 3 ) 。
Chart 13
な お 、 47a の 構 造 は HMBC 相 関 を 基 盤 と す る 詳 細 な 解 析 に よ り
確 認 し た ( Fig. 8 )。
Fig. 8 : Selected HMBC correlations of compound 47a
す な わ ち 、 47a に お い て ( d 2.45 ppm ) に 現 れ る 9 位 メ チ ル 基
の シ グ ナ ル は ( d 148.5 ppm ) お よ び ( d 149.7 ppm ) の 芳 香 族 炭
素 シ グ ナ ル に 相 関 が み ら れ た 。 ま た 、 C 11 位 の メ チ レ ン プ ロ ト ン
( d3.56 ppm ) シ グ ナ ル と ( d 148.5 ppm ) に 相 関 が 見 ら れ た 。 一
方 ( d 148.5 ppm ) の 炭 素 シ グ ナ ル は 2 つ の メ ト キ シ プ ロ ト ン と
20
HMBC 相 関 が 全 く 観 測 さ れ な い こ と を 考 慮 す る と 、 こ の 炭 素 シ グ
ナ ル は C 10 位 に 帰 属 で き る 。従 っ て 、47a は 35a の 10 位 メ ト キ
シ 基 が 脱 メ チ ル 化 さ れ た フ ェ ノ ー ル で あ る と 推 定 し た 。 な お 、 48a
も 同 様 に HMBC 相 関 の 詳 細 な 解 析 に よ り そ の 構 造 を 確 認 し た 。
次 に 、4 7 a の 収 率 向 上 を 目 的 と し て 脱 メ チ ル 化 の 条 件 を 検 討 し た
( Ta b l e 4 ) 。
Reaction Conditions
Yield (%)
Entry
BBr3 (eq)
Temp, Time
4 7 a 4 8 a 4 7 b SM
1
4.5
-20 ℃, 24 h
51
11
-
21
2
6
31
9
-
10
3
4.5
-20 ℃, 6 h
-20 ℃, 3 h
then rt. 12 h
26
10
10
6
Ta b l e 4 : D e m e t h y l a t i o n o f 3 5 a
し か し 、試 薬 の 量 を 増 や す と 4 7 a の 収 率 が 低 下 し た ( エ ン ト リ
ー 2 ) 。 反 応 温 度 を 室 温 ま で 上 昇 さ せ る と 11 a 位 の 異 性 化 を 伴 な い
47b が 副 生 し た ( エ ン ト リ ー 3 )。
フ ェ ノ ー ル 47a の 収 率 が 向 上 し な い 主 な 原 因 は 35a の 6 位 側
鎖の水酸基とホウ素原子とのキレーション形成などによる反応の
21
複 雑 化 と 考 え 、予 め 第 一 級 水 酸 基 を 保 護 し て か ら 脱 メ チ ル 化 す る こ
と と し た 。ま ず 3 5 a を ア セ タ ー ト 4 9 a に 変 換 後 、部 分 脱 メ チ ル 化
を 試 み た ( Chart 14 )。
Chart 14
し か し な が ら 、4 9 a は 容 易 に 脱 ア セ チ ル 化 さ れ て し ま う こ と が 判
明 し た 。そ こ で 、3 5 a の 保 護 基 を ベ ン ゾ イ ル 基 に 替 え て 同 様 の 反 応
を 検 討 し た ( Chart 15 )。
Chart 15
22
し か し 、こ の 場 合 も エ ス テ ル の 加 水 分 解 と 11 a 位 異 性 化 を 伴 な い
収率の改善には結びつかなかった。
次 に 、フ ェ ノ ー ル 4 7 a の 酸 化 的 脱 メ チ ル 化 を 検 討 し た 。 す な わ
ち 、4 7 a を 含 水 ア セ ト ニ ト リ ル 中 、硝 酸 ア ン モ ニ ウ ム セ リ ウ ム ( I V )
( CAN ) 存 在 下 、 － 17 ºC で 30 分 反 応 さ せ た と こ ろ p-キ ノ ン 52a
が 収 率 60%で 得 ら れ た 。な お 、キ ノ ン ア セ タ ー ル 53a が 収 率 19%
で 副 生 し た 。最 後 に 、Wi l l i a m s ら の 条 件
21)
を 参 考 に し な が ら 52a
を ア ン ゲ リ カ 酸 エ ス テ ル 化 す る と 、収 率 6 1 % で 目 的 と す る レ ニ エ ラ
マ イ シ ン G 左 半 部 モ デ ル 化 合 物 54a を 合 成 す る こ と が で き た
( Chart 16 )。
な お 、途 中 精 製 す る こ と な く 、こ の 変 換 を 行 う と 2 段 階 収 率 4 7 %
で 54a を 得 る こ と が で き た 。
Chart 16
第三節
サフラマイシン側鎖を持つモデル化合物の合成
23
サフラマイシン系天然物の 1 位側鎖にはピルビン酸アミドが存
在している。そこで、光延反応
22)
を 利 用 し て ア ル コ ー ル 35a を
THF 中 、 フ タ ル イ ミ ド 、 ジ エ チ ル ア ゾ ジ カ ル ボ ン 酸 エ ス テ ル
( DEAD )、 ト リ フ ェ ニ ル ホ ス フ ィ ン を い ず れ も 5 当 量 ず つ 用 い て
室 温 で 3 時 間 攪 拌 さ せ た と こ ろ イ ミ ド 55a が 収 率 70%で 得 ら れ 、
エ ナ ミ ド 37 が 収 率 15%で 副 生 し た ( Chart 17 )。
Chart 17
次 に 55a を エ タ ノ ー ル 中 、 ヒ ド ラ ジ ン 存 在 下 加 熱 還 流 す る と
56a の ア ミ ン と 近 傍 に 存 在 す る ラ ク タ ム カ ル ボ ニ ル 基 が 分 子 内 で
脱 水 縮 合 し た イ ミ ン 5 7 a が 得 ら れ た ( Ta b l e 5 ) 。
24
Entry
1
2
Reaction Conditions
Temp (℃)
reflux
65
Time (h)
2.5
2.5
Yield (%)
56a
31
82
57a
47
trace
Ta b l e 5 : H y d o r o l y s i s o f 5 5 a
イ ミ ン 57a は HRMS よ り よ り 求 め た 分 子 式 は C18H23N3O4 で あ
り 、 56a ( 分 子 式 C18H25N3O5 ) が 分 子 内 で 脱 水 し た 化 合 物 あ る 。
さ ら に 、H M B C ス ペ ク ト ル に お い て 、1 2 位 の メ チ レ ン プ ロ ト ン ( d
3.85 ppm, d 4.43 ppm ) と d 157.5 ppm の C4 炭 素 シ グ ナ ル に 相
関 が 見 ら れ た こ と か ら そ の 構 造 を 確 認 し た ( Fig. 9 )。
Fig 9 : HMBC correlations of compound 57a
ア ミ ン 5 6 a の 分 子 内 環 化 を 抑 え る た め 、外 浴 の 反 応 温 度 を 6 5 º C
に 下 げ て 反 応 さ せ る と 望 む 56a だ け が 収 率 82%で 得 ら れ た ( エ
ン ト リ ー 2 )。
25
続 い て 、 ア ミ ン 56a に 用 時 調 製 し た ピ ル ビ ン 酸 塩 化 物
23)
を反
応 さ せ る と ア ミ ド 58a が 収 率 84%で 得 ら れ た ( Chart 18 )。
Chart 18
次 に 5 8 a を 5 当 量 の B B r 3 存 在 下 、－ 2 0 º C に て 6 . 5 時 間 反 応 さ
せ る と 、望 む 位 置 で 脱 メ チ ル 化 さ れ た フ ェ ノ ー ル 59a が 収 率 45%
で 得 ら れ 、位 置 異 性 体 6 0 a ( 11 % ) と 、ビ ス 脱 メ チ ル 化 が 進 行 し た
レ ゾ ル シ ノ ー ル 6 1 a ( 9 % ) が 副 生 し た ( Ta b l e 6 , エ ン ト リ ー 1 ) 。
な お 本 反 応 で は 、試 薬 の 量 と 時 間 を 変 化 さ せ 検 討 し た が 収 率 の 改 善
には至らなかった。
Reaction Conditions
Yield (%)
Entry
BBr3 (eq)
Time (h)
59a
60a
61a
SM
1
5
6.5
45
11
9
19
2
5
22
36
9
16
10
3
3.5
22
42
10
4
29
Ta b l e 6 : D e m e t h y l a t i o n o f 5 8 a
26
最 後 に 、フ ェ ノ ー ル 5 9 a を 含 水 ア セ ト ニ ト リ ル 中 、C A N 存 在 下 、
－ 18 ºC で 30 分 間 反 応 さ せ た と こ ろ 、 サ フ ラ マ イ シ ン 系 天 然 物 の
左 半 部 モ デ ル 化 合 物 62a が 収 率 62%で 得 ら れ た ( Chart 19 )。
Chart 19
以 上 の よ う に し て 、 当 初 目 的 と し た 54a と 62a の 合 成 を 達 成
した。
27
第二章
1,3-ト ラ ン ス 体 左 半 部 モ デ ル 化 合 物 の 改 良 合 成
第一節
レニエラマイシン部分モデル化合物の合成
第 一 章 で 述 べ た よ う に 、 天 然 型 相 対 立 体 配 置 を 持 つ 三 環 系 p-キ
ノンの合成に成功したので、次にエピマー誘導体、すなわち
1,3-trans 体 の 合 成 を 行 っ た 。
ま ず ア ル コ ー ル 35b に 対 し て 山 口 法 に よ り エ ス テ ル 化 す る と
41b が 収 率 99%で 得 ら れ た ( Chart 20 )。
Chart 20
続 く 、4 1 b の 部 分 脱 メ チ ル 化 は 側 鎖 エ ス テ ル 二 重 結 合 の 異 性 化 を
伴 い 43b と 44b が そ れ ぞ れ 収 率 34%と 19%で 得 ら れ た ( Chart
21 )。
28
Chart 21
こ の 場 合 も ア ン ゲ リ カ 酸 エ ス テ ル 41b の 部 分 脱 メ チ ル 化 は 困 難
で あ っ た の で 、 予 め 35b を BBr3 で 脱 メ チ ル 化 す る と フ ェ ノ ー ル
47b が 収 率 81%で 得 ら れ た ( Chart 22 )。
Chart 22
29
次 に 、 47b を 含 水 ア セ ト ニ ト リ ル 中 、 CAN 存 在 下 、 － 17 ºC で
30 分 間 反 応 さ せ る と p－ キ ノ ン 52b が 収 率 79%で 得 ら れ た
( Chart 23 )。 な お 、 こ の 場 合 も 先 と 同 様 に A 環 部 に 側 鎖 が 巻 き 込
ん だ キ ノ ン ア セ タ ー ル 53b が 収 率 7 %で 副 生 し た ( p.23 Chart 16
参 照 )。 分 子 模 型 を 用 い て 考 察 す る と 52b (trans 体 ) の 場 合 は 、
52a (cis 体 ) に 比 べ て 側 鎖 の 水 酸 基 と 、 キ ノ ン カ ル ボ ニ ル 基 の 距 離
が 長 く 、環 化 が 起 こ ら な い と 考 え ら れ る 。従 っ て 、5 3 b の 方 が 生 成
しにくいと判断した。
最 後 に 47b の CAN 処 理 に 続 く エ ス テ ル 化 で レ ニ エ ラ マ イ シ ン
系 天 然 物 の 左 半 部 モ デ ル 化 合 物 54b を 2 段 階 収 率 59%で 得 た
( Chart 23 )。
Chart 23
30
第二節
サフラマイシン側鎖を持つモデル化合物の合成
ま ず ア ル コ ー ル 35b を THF 中 、フ タ ル イ ミ ド 、DEAD、ト リ フ
ェニルホスフィンをいずれも 5当量用いて室温で 3時間反応させる
と イ ミ ド 55b が 定 量 的 に 得 ら れ た ( Chart 24 )。 な お 、 こ こ で は
ア ル ケ ン の 生 成 は 全 く 見 ら れ な か っ た 。立 体 配 置 の 違 い が 副 生 成 物
の生成に影響を与える点は興味深い。
Chart 24
続 い て 55b を エ タ ノ ー ル 中 、 ヒ ド ラ ジ ン で 処 理 す る と 第 一 級 ア
ミ ン 56b が 収 率 99%で 得 ら れ た 。 こ の 場 合 は 加 熱 還 流 し て も ア ミ
ンのラクタムカルボニル基への環化は全く起こらなかった。次に、
ア ミ ン 56b を 塩 化 メ チ レ ン 中 、 ピ ル ビ ン 酸 塩 化 物 と 室 温 、 1 時 間
反 応 さ せ る と ア ミ ド 58b が 収 率 89%で 得 ら れ た ( Chart 25 )。
Chart 25
31
こ こ で 5 8 b を 4 当 量 の B B r 3 存 在 下 、－ 2 0 º C で 7 時 間 反 応 さ せ
た と こ ろ 、 フ ェ ノ ー ル 59b が 収 率 81%と レ ゾ ル シ ノ ー ル 61b が
収 率 3%で そ れ ぞ れ 得 ら れ た ( Chart 26 )。
Chart 26
上 記 の よ う に 、 6 , 11 a - t r a n s 体 5 8 b が 高 い 位 置 選 択 性 で 部 分 脱
メ チ ル 化 さ れ る 理 由 に つ い て 考 察 し た ( Fig. 10 )。
ま ず 、 58b と 58a の 安 定 立 体 配 座 に お い て 、 1 位 カ ル ボ ニ ル 酸
素 と 10 位 メ ト キ シ 酸 素 に 注 目 す る と 58b は そ れ ら が 互 い に 接 近
し て い る 。そ こ で 、そ れ ら 両 酸 素 原 子 の 間 で ホ ウ 素 原 子 と キ レ ー ト
を 形 成 し や す く な る た め 58b は 58a の 脱 メ チ ル 化 に 比 べ て 高 い
位置選択性進行したと考察した。
32
Fig. 10
最 後 に 、 フ ェ ノ ー ル 59b を 含 水 ア セ ト ニ ト リ ル 中 、 CAN 存 在
下 、 － 18 ºC で 30 分 間 反 応 さ せ た と こ ろ 、 サ フ ラ マ イ シ ン 系 天 然
物 の 非 天 然 型 左 半 部 モ デ ル 化 合 物 62b が 収 率 88%で 得 ら れ た
( Chart 27 )。
Chart 27
33
第三章
アミノニトリル官能基を有する左半部モデルの合成
第一節
レニエラマイシン M 左半部モデルの合成
初めに、レニエラマイシン M およびサフラマイシン A の左半部
に 相 当 す る モ デ ル 化 合 物 類 の 逆 合 成 解 析 を 行 な っ た ( Chart 28 )。
Chart 28
す で に 合 成 が 可 能 と な っ た p-キ ノ ン ラ ク タ ム モ デ ル A の 4 位 を
手 が か り と す る 還 元 的 シ ア ノ 化 は 、酸 や 塩 基 に 対 し て 非 常 に 不 安 定
なキノン環やいくつものカルボニル基が共存するために容易でな
い こ と は 明 ら か で あ る 。そ こ で 、 - ア ミ ノ ニ ト リ ル の 構 築 を 考 慮 し
た新たな合成ターゲットとして 1 位カルボニル基をもたないラク
タ ム を 設 定 し 、そ の 合 成 経 路 を 立 案 し た 。す な わ ち 、ラ ク タ ム 7 4 の
改 良 Pictet-Spengler 型 閉 環 反 応 に よ り B 環 を 構 築 す れ ば 問 題 な く
34
合 成 終 盤 で 還 元 的 シ ア ノ 化 が 可 能 で あ る 。な お 7 4 は 文 献 既 知 ア ル
デ ヒ ド 66
24)
に 2 つ の グ リ シ ン 誘 導 体 64 や 65 を 順 次 縮 合 さ せ
ることで容易に合成可能である。
ま ず 、ア ル デ ヒ ド 6 6 を N a B H 4 で 還 元 、生 じ た ア ル コ ー ル 6 7 を
N B S と メ チ ル ス ル フ ィ ド に よ り 臭 素 化 し た ( C h a r t 2 9 ) 。2 5 a ,
に 臭 化 物 68 は 、 用 時 調 製 し た シ ッ フ 塩 基 75
26)
b)
次
とともに相間移
動 触 媒 と 水 酸 化 カ リ ウ ム 存 在 下 、 縮 合 さ せ て ア ミ ノ 酸 エ ス テ ル 69
に 変 換 し た 。続 い て エ ス テ ル 6 9 を 、L i C l お よ び N a B H 4 か ら 系 中
で 調 製 し た LiBH4 で 還 元 、 得 ら れ た ア ミ ノ ア ル コ ー ル 70 の 第 一
級 ア ミ ン 部 分 を Boc2O で 保 護 し て 71 を 得 た 。 こ こ で 71 に ノ シ
ル (Ns) 基
29)
で 活 性 化 さ せ た グ リ シ ン エ チ ル エ ス テ ル 76
27)
を
光 延 反 応 で 導 入 し て 7 2 を 得 た 。 最 後 に 7 2 の B o c 基 を T FA で 除
去 、反 応 液 を 2 8 % ア ン モ ニ ア 水 溶 液 で 中 和 す る と 、容 易 に 分 子 内 環
化 が 起 こ り ラ ク タ ム 7 4 が 収 率 9 7 % で 得 ら れ た 。こ の よ う に 6 6 か
ら 7 工 程 で B 環 閉 環 前 駆 体 74 を 得 る こ と に 成 功 し た 。
35
Chart 29
次 に 、 ラ ク タ ム 74 か ら 閉 環 体 77 へ の 変 換 に つ い て 検 討 し た
( Ta b l e 7 ) 。
Reaction Conditions
Entry
Scale
(mmol)
TMSCl
(eq)
1
2
3
4
5
6
7
0.1
0.1
0.1
0.1
2
0.5
14
2.0
2.0
2.0
2.0
2.0
1.3
1.3
Et3N
(eq)
2.0
2.0
2.0
2.0
2.0
1.3
1.3
Solvent
TMSOTf
(eq)
Acetal
(eq)
Temp (℃)
Final conc.
(mol/L)
Time (h)
(CH2Cl)2
(CH2Cl)2
(CH2Cl)2
(CH2Cl)2
(CH2Cl)2
CH2Cl2
CH2Cl2
5
5
10
10
10
5
5
2.0
2.0
2.0
1.5
1.5
1.2
1.2
rt
0℃
0℃
-17 ℃ then 0 ℃
-17 ℃ then 0 ℃
rt
rt
0.033
0.033
0.033
0.033
0.033
0.20
0.20
2
20
10
20 then 8
20 then 8
1
1
Ta b l e 7 : P i c t e t - S p e n g l e r c y c l i z a t i o n o f 7 4
36
Yield (%)
76
76
83
93
74
96
quant
ま ず 、 74 か ら 環 化 反 応 を Chart 7 (12 ペ ー ジ ) に 示 し た 条 件 に
順 じ て 室 温 で 行 う と 77 が 収 率 76%で 得 ら れ た ( エ ン ト リ ー 1 )。
次 に 、反 応 温 度 を 室 温 か ら 0 º C 、さ ら に － 1 7 º C ま で 下 げ る と 7 7 の
収 率 が わ ず か な が ら 向 上 し た ( エ ン ト リ ー 3, 4 )。 し か し な が ら
ス ケ ー ル ア ッ プ す る と 収 率 が や や 低 下 し た ( エ ン ト リ ー 5 ) 。こ の
原 因 を 探 る と 目 的 物 77 が 過 剰 の 試 薬 と 反 応 し て 生 じ た と 思 わ れ
る 7 8 が 副 生 し て い た ( 収 率 4 % , F i g . 11 ) 。 な お 、 7 8 の 生 成 は
Chart 30 に 示 し た 機 構 で 進 行 し た も の と 思 わ れ る 。 そ こ で 74 に
対 し て T M S C l お よ び E t 3 N の 量 を 1 . 3 当 量 、ア セ タ ー ル 7 9 を 1 . 2
当 量 ま で 減 量 す る と 7 7 が 満 足 で き る 収 率 で 得 ら れ た 。( エ ン ト リ
ー 6, 7 )。
F i g . 11 : S e l e c t e d H M B C c o r r e l a t i o n s o f c o m p o u n d 7 8
37
Chart 30
な お 、77 の 構 造 は 、対 応 す る 脱 ノ シ ル 体 80 の X 線 結 晶 構 造 解
析 に て 決 定 し た ( Chart 31, Fig. 12 )。
Chart 31 : Removal of the Ns group of compound 77
Fig. 12 : ORTEP structure of compound 80
38
こ の よ う に 、三 環 系 ラ ク タ ム の 合 成 を 達 成 し た の で 次 に こ れ ま で
の 方 法 に 順 じ て 相 対 立 体 配 置 を 整 え る こ と と し 、エ ス テ ル 7 7 を 水
酸 化 ナ ト リ ウ ム で 加 水 分 解 し て ア ル コ ー ル 81b と し て か ら ヨ ウ 化
物 82b を 経 て エ ナ ミ ド 83 に 変 換 し た ( Chart 32 )。
Chart 32
続 い て こ れ ま で の 最 適 条 件 下 で 83 に HBr を 付 加 さ せ る と 臭 化
物 8 4 a が 収 率 9 4 % で 得 ら れ た ( Ta b l e 8 , エ ン ト リ ー 1 ) 。
Reaction Conditions
Entry
Scale
(mmol)
Yeild (%)
備考
Bromination reagent
1
0.04
PBP
94
2
0.4
PBP
81
(1 N HCl 洗浄)
3
0.4
PBP
78
(1N HCl 洗浄なし)
4
0.02
TBA-Br3
77
5
0.04
PhNMe 3・Br3
94
6
0.4
PhNMe 3・Br3
89
7
2.5
PhNMe 3・Br3
93
* PBP : pyridinium bromide perbromide
* TBA-Br3 : tetrabuthylammonium tribromide
* PhNMe 3・Br3 : trimethylphenylammonium tribromide
Ta b l e 8 : S t e l e o s e l e c t i v e b r o m i n a t i o n o f 8 3
39
しかし、この変換でもスケールアップすると収率が低下した
( エ ン ト リ ー 3 ) 。こ れ は 、後 処 理 後 に P B P か ら 発 生 す る ピ リ ジ ン
の 存 在 に 起 因 す る と 考 え 、 後 処 理 時 、 直 ち に 1N / HCl 水 溶 液 に て
ピリジンを除いたが収率向上につながらなかった ( エントリー
2 )。 次 に 臭 素 化 剤 に つ い て 検 討 し た と こ ろ
trimethylphenylammonium tribromide を 用 い る と 、 84a を 安 定
し た 満 足 で き る 収 率 で 得 る こ と が で き た ( エ ン ト リ ー 5~7 )。
最 後 に 、 臭 化 物 84a を 含 水 ア セ ト ン 中 、 硝 酸 銀 存 在 下 、 加 水 分
解 し て cis-ア ル コ ー ル 81a を 収 率 98%で 得 た ( Chart 33 )。
Chart 33
さ て 、本 研 究 で 最 も 重 要 な 命 題 は  - ア ミ ノ ニ ト リ ル の 構 築 で あ る 。
こ の 目 的 を 達 成 す る 前 に 81a に 存 在 す る 保 護 基 を 除 去 し て お く
必 要 が あ る 。 そ こ で 81a (cis 体 ) の ノ シ ル 基 を 塩 基 性 条 件 下 、 チ
オ フ ェ ノ ー ル を 用 い て 脱 保 護 、 生 じ た 第 二 級 ア ミ ン 85a を
Eschweiler-Clarke 反 応 に よ り N-メ チ ル 体 86a と し た ( Chart
34 )。 し か し な が ら 、 ギ 酸 エ ス テ ル 87a が 副 生 し た 。 最 後 に ト シ
ラ ー ト 86a を ヒ ド ラ ジ ン 一 水 和 物 で 処 理 す る と フ ェ ノ ー ル 88a
40
が 得 ら れ た 。 な お 、 87a も ヒ ド ラ ジ ン 処 理 す る と 88a に 誘 導 可
能である。
Chart 34
41
一 方 、1 , 3 - t r a n s 配 置 を 有 す る 8 1 b か ら 同 様 に 、対 応 す る t r a n s フ ェ ノ ー ル 88b に 変 換 し た ( Chart 35 )。
Chart 35
42
続 い て 量 的 供 給 が 容 易 な trans 体 88b を 用 い て ラ ク タ ム カ ル ボ
ニ ル 基 の 部 分 還 元 、 シ ア ノ 基 の 導 入 を 検 討 し た ( Ta b l e 9 ) 。
Reaction conditions
Entry
Yield
1
LiAlH4 (25 eq)
Reduction
(℃, h)
rt, 3 h
AcOH (20 eq), KCN (8eq + 8eq)
Cyanization
time (h)
18 h + 4 h
32
-
26
-
-
recovered
SM
-
2
LiAlH4 (25 eq)
rt, 3 h
AcOH (110 eq), KCN (8eq)
18 h
48
-
-
-
-
-
3
DIBAL-H (5 eq)
-78℃, 10 h
AcOH (10 eq), KCN (8eq)
18 h
55
11
-
35
-
-
4
Red-Al® (25 eq)
0℃, 3 h
AcOH (110 eq), KCN (8eq)
18 h
58
27
-
-
1
-
5
®
Red-Al (25 eq)
0℃, 3 h
ClCH2CO2H (110 eq), KCN (8eq)
18 h
13
-
-
-
-
-
6
Red-Al® (10 eq)
0℃, 3 h
AcOH (110 eq), KCN (8eq)
18 h
4
-
-
-
-
90
Reducing agent (eq.)
Cyanization reagent (eq.)
89b 90b 92b 93b 91b
Red-Al® : Na[AlH2(OCH2CH2OCH3)2]
DIBAL-H : [(CH 3)2CHCH2]2AlH
生成物の構造
Ta b l e 9 : R e d u c t i v e c y a n a t i o n o f 8 8 b
ま ず 、 Wi l l i a m s ら の 方 法
30)
に 順 じ て ラ ク タ ム 88b を LiAlH4
に て 部 分 還 元 、 続 い て 酢 酸 お よ び 0.5N / KCN 水 溶 液 を 加 え て 22
時 間 攪 拌 す る と -ア ミ ノ ニ ト リ ル 89b が 収 率 32%で 得 ら れ た
( エ ン ト リ ー 1 )。 な お 、 本 品 は mp 155-156 ºC の プ リ ズ ム 晶 で あ
43
り 、 HMBC ス ペ ク ト ル に お い て N-メ チ ル プ ロ ト ン ( d 2.38 ppm )
と 1 位 メ チ レ ン 炭 素 ( d 58.8 ppm ) お よ び 3 位 メ チ レ ン 炭 素 ( d
57.8 ppm ) に 相 関 が 見 ら れ 、 ま た 6 位 の メ チ ン プ ロ ト ン ( d 4.12
ppm ) と 4 位 メ チ ン 炭 素 シ グ ナ ル と の 間 に 相 関 が 見 ら れ た こ と か
ら そ の 平 面 構 造 を 確 認 し た 。 さ ら に C4 位 の シ ア ノ 基 の 立 体 配 置 は
89b の 単 結 晶 X 線 結 晶 構 造 解 析 に て 4,6 位 の メ チ ン プ ロ ト ン の 相
対 立 体 配 置 が trans で あ る と 決 定 し た ( Fig. 13 )。
Fig. 13 : Selected HMBC correlations and
ORTEP structure of compound 89b
な お 、 本 反 応 で は 副 生 成 物 と し て オ キ サ ゾ リ ジ ン 92b が 収 率
26%で 得 ら れ た 。 本 品 は 、 13C-NMR に お い て 脂 肪 族 メ チ ン 炭 素 と
し て は 異 常 に 低 磁 場 シ フ ト し た シ グ ナ ル ( d 89.6 ppm ) が 観 測 さ
れ 、 こ の シ グ ナ ル と 12 位 メ チ レ ン プ ロ ト ン ( d 3.00 ppm ) お よ び
( d 4.04ppm ) の 間 に HMBC 相 関 が 観 測 さ れ た こ と か ら そ の 構 造 を
推 定 し た ( Fig. 14 )。
44
Fig. 14 : Selected HMBC correlations of compound 92b
次 に 、8 9 b の 収 率 向 上 を 目 的 と し て い く つ か の 条 件 で 反 応 さ せ た 。
ま ず 、 酢 酸 の 量 を 2 0 当 量 か ら 11 0 当 量 へ 増 や す と 、 オ キ サ ゾ リ ジ
ン 体 92b の 生 成 を 抑 え る こ と が で き 、 わ ず か な が ら 89b の 収 率
を 改 善 で き た ( Ta b l e 9 , エ ン ト リ ー 2 ) 。 次 に 、 還 元 剤 を
DIBAL-H に 変 更 す る と 89b の 収 率 が 55%ま で 向 上 し た も の の 過
剰 に 還 元 さ れ た ア ミ ン 93b が 収 率 35%、 89b の 位 置 異 性 体 90b
が 収 率 11 % で 副 生 し た ( エ ン ト リ ー 3 ) 。 最 終 的 に R e d - A l ® を 還
元 剤 と し て 用 い た と こ ろ 4 位 に シ ア ノ 基 が 導 入 さ れ た 化 合 物 89b
を 収 率 58%で 得 た ( エ ン ト リ ー 4 )。
な お 、 エ ン ト リ ー 3 や 4 に お け る 副 生 成 物 90b は HMBC ス ペ
ク ト ル に お い て 1 位 メ チ レ ン プ ロ ト ン ( d 2.55 ppm ) と 3 位 の メ
チ ン 炭 素 シ グ ナ ル ( d 54.1 ppm ) に 相 関 が 見 ら れ た こ と 、 ま た 、 6
位 メ チ ン プ ロ ト ン ( d 3.76 ppm ) と 4 位 メ チ レ ン 炭 素 シ グ ナ ル
( d 48.8 ppm ) に 相 関 が 見 ら れ る こ と か ら そ の 構 造 を 推 定 し 、 最 終
的 に 単 結 晶 X 線 結 晶 構 造 解 析 に て そ の 構 造 を 決 定 し た ( Fig. 15 )。
45
Fig. 15 : Selected HMBC correlations and
ORTEP structure of compound 90b
エ ン ト リ ー 4 に お い て ラ ク タ ム 88b か ら -ア ミ ノ ニ ト リ ル
89b と 90b、 お よ び 91b へ の 生 成 経 路 は Chart 36 に 示 す よ う
に 説 明 す る こ と が で き る 。 す な わ ち 、 ラ ク タ ム 88b が ヒ ド リ ド
還元され、イミニウムイオン中間体 A が生じる。ここで A に
シアン化物イオンが付加すると、4 位にシアノ基が導入される。
一方 A がいったんエナミン B を経てイミニウムイオン中間体
C に異性化してからシアノ化が起こると 3 位シアノ化体が得ら
れる。
46
Chart 36
ま た 、そ れ ぞ れ の  - ア ミ ノ ニ ト リ ル の 生 成 に お け る 立 体 選 択 性 の
発 現 に つ い て 考 察 し た 。M y e r s ら は  - モ ル ホ リ ノ ニ ト リ ル の 合 成 に
お け る 立 体 選 択 性 発 現 機 構 を 、 以 前 Stork が 提 唱 し た 考 え 方
31a)
に基づいて分子内のアミン窒素のローンペアと青酸との水素結合
に よ り 制 御 さ れ る と 説 明 し て い る ( Chart 37 )。 31b)
47
Chart 37 : Selectivity of aminonitrile formation by Myers
31b)
こ の 報 告 を 参 考 に す る と 、C o n f o r m e r A - 1 に 対 す る シ ア ノ 化 が 2
位 窒 素 原 子 の ロ ー ン ペ ア と 同 じ 側 か ら 進 行 す れ ば 91b を 与 え
るはずである。し かし、6 位側鎖に よる 立体障害が大 きいため、大
部 分 が ピ ペ ラ ジ ン 環 が 環 反 転 し た Comformer A-2 と な っ て か ら 2
位窒素原子のローンペアと同じ  面からシアノ化が進行すれば
89b が 得 ら れ る 。一 方 で 、イ ミ ニ ウ ム 塩 B に お い て 5 位 窒 素 原 子
のローンペアと同じ  側からシアノ化が進行すれば、3 位シアノ
化 体 90b が 得 ら れ た と 矛 盾 な く 説 明 で き る ( Chart 38 )。
48
Chart 38
な お 、8 9 b の さ ら な る 収 率 向 上 を 目 的 と す る 反 応 の 改 善 に つ い て
検 討 し た が 、 こ れ 以 上 良 い 結 果 は 得 ら れ な か っ た ( Ta b l e 9 , エ ン
ト リ ー 5, 6 )。
次 に ア ル コ ー ル 89b か ら 2,3 の 左 半 部 モ デ ル へ 変 換 し た
( C h a r t 3 9 ) 。ま ず フ ェ ノ ー ル 8 9 b を 含 水 ア セ ト ニ ト リ ル 中 、C A N
で 処 理 し た と こ ろ 対 応 す る p - キ ノ ン 9 7 b が 得 ら れ た 。と こ ろ が 粗
生 成 物 は シ リ カ ゲ ル の カ ラ ム ク ロ マ ト に よ る 精 製 の 途 中 、分 解 し て
し ま う こ と が 判 明 し た 。 そ こ で 97b は 未 精 製 の ま ま ア ン ゲ リ カ 酸
エ ス テ ル 98b に 2 段 階 収 率 71%で 変 換 で き た 。 し か し 、 化 学 的 に
不 安 定 な 97b を 経 由 す る こ と は 収 率 の 再 現 性 に 影 響 を 及 ぼ し て し
ま う 可 能 性 が 高 い 。そ こ で 他 の p - キ ノ ン エ ス テ ル の 合 成 は 8 9 b を
エステル化してから、酸化的脱メチル化することにした。
ま ず 89b か ら ア セ タ ー ト 99b を 経 て 酸 化 的 脱 メ チ ル 化 に よ り
p-キ ノ ン ア セ タ ー ト 100b を 高 収 率 で 得 る こ と が で き た 。 同 様 に
49
し て 89b か ら プ ロ ピ オ ネ ー ト 101b を 経 て 102b の 合 成 に 成 功
した。
Chart 39
こ う し て trans の 相 対 配 置 を も つ シ リ ー ズ に お い て -ア ミ ノ ニ
ト リ ル 官 能 基 を も つ 左 半 部 モ デ ル ( 98b, 100b, 102b ) の 合 成 に 成
功 し 、そ の 過 程 で 当 初 危 惧 し て い た い く つ も の 合 成 化 学 上 の 問 題 を
ほ ぼ 解 決 す る こ と が で き た 。 そ こ で 、 cis の 相 対 立 体 配 置 を も つ ア
ル コ ー ル 88a か ら 同 様 に 対 応 す る p-キ ノ ン エ ス テ ル を 合 成 し た 。
す な わ ち ラ ク タ ム 8 8 a を R e d - A l ® で 部 分 還 元 、酢 酸 を 加 え て か ら
0.5N / KCN 水 溶 液 で 1 時 間 攪 拌 す る と 対 応 す る -ア ミ ノ ニ ト リ ル
8 9 a が 収 率 6 9 % で 得 ら れ 、8 9 a の 位 置 異 性 体 9 0 a が 収 率 2 0 % で 副
生 し た ( Chart 40 )。
50
Chart 40
主 生 成 物 89a は 、 HMBC ス ペ ク ト ル に お い て N-メ チ ル 基 の プ
ロ ト ン ( d 2 . 2 1 p p m ) と C 1 お よ び C 3 炭 素 シ グ ナ ル の 相 関 、さ ら
に C4 メ チ ン プ ロ ト ン ( d 4.48 ppm ) と C6 炭 素 シ グ ナ ル に 相 関 が
見られることからその平面構造を確認することができる。さらに、
1H-NMR
スペクトルにおける結合定数を手がかりとする立体化学
の 解 析 か ら シ ア ノ 基 の -配 置 を 確 認 し た ( Fig. 16 )。
Fig. 16 : Selected HMBC correlations and
1H-1H
coupling constants of compound 89a
一 方 、 副 生 成 物 で あ る 異 性 体 90a の 構 造 も こ れ ま で と 同 様 に
NMR ス ペ ク ト ル デ ー タ の 解 析 に よ り 確 認 し た ( Fig. 17 )。
51
Fig. 17 : Selected HMBC correlations and
1H-1H
coupling constants of compound 90a
な お 、cis 体 8 8a か ら 89a と 90a の 生 成 機 構 は 、trans 異 性 体
と 同 様 、窒 素 の ロ ー ン ペ ア と 同 じ 側 か ら シ ア ノ 基 が 導 入 さ れ る と 考
え れ ば 矛 盾 な く 説 明 で き る ( Chart 41 )。
52
Chart 41
続 い て フ ェ ノ ー ル 89a を CAN に よ り 酸 化 的 脱 メ チ ル 化 す る と
p-キ ノ ン 97a が 収 率 74%で 得 ら れ た ( Chart 42 )。 本 品 は 対 応 す
る trans 異 性 体 97b の 場 合 と 異 な り カ ラ ム ク ロ マ ト に よ る 精 製 が
可 能 で あ る 。 な お 、 環 状 キ ノ ン ア セ タ ー ル 103a が 収 率 22 %で 副
生した。
Chart 42
最 後 に ア ル コ ー ル 97a を エ ス テ ル 化 す る と 目 的 と す る ア ン ゲ リ
カ 酸 エ ス テ ル 98a が 収 率 80 %で 得 ら れ た ( Chart 43 )。
53
Chart 43
さ ら に 2 つ の cis 型 p-キ ノ ン 誘 導 体 100a と 102a を 合 成 し た
( Chart 44 )。
Chart 44
以 上 の よ う に -ア ミ ノ ニ ト リ ル 官 能 基 を も つ レ ニ エ ラ マ イ シ ン
海 洋 天 然 物 の 左 半 部 モ デ ル ( 3 組 、そ れ ぞ れ 1 , 3 - ジ ア ス テ レ オ マ ー )
の合成に成功した。
54
第二節
サフラマイシン A 左半部モデルの合成
本節ではピルビン酸アミドをもつ左半部モデルの合成について
検 討 し た ( C h a r t 4 5 ) 。本 研 究 の 展 開 に は 、ア ミ ン 1 0 7 a を 大 量 に
供 給 す る 必 要 が あ る 。 ま ず cis-ア ル コ ー ル 81a に フ タ ル イ ミ ド を
光 延 反 応 条 件 で 導 入 す る と 104a が 収 率 60%で 得 ら れ 、 エ ナ ミ ド
83 が 10%副 生 し た 。
次 に 、 イ ミ ド 104a を DMF 中 、 チ オ フ ェ ノ ー ル で 脱 ノ シ ル 化 、
生 じ た 第 二 級 ア ミ ン 1 0 5 a を N - メ チ ル 化 し て 1 0 6 a と し た 。最 後
に 106a を エ タ ノ ー ル 中 、ヒ ド ラ ジ ン 一 水 和 物 と と も に 60 ºC に て
1 時 間 反 応 さ せ る と 、 ア ミ ン 107a が 得 ら れ た 。
Chart 45
55
次 に 、 1 0 7 a か ら シ ア ノ 基 導 入 前 駆 体 111 a に 誘 導 し た ( C h a r t
46 )。は じ め に 、ヒ ド ラ ジ ン 一 水 和 物 に よ り 107a を 脱 ト シ ル 化 す
ると脱保護に続いて側鎖の第一級アミンと 4 位のラクタムカルボ
ニ ル 基 の 間 で 分 子 内 脱 水 縮 合 し た イ ミ ン 108a が 収 率 84%で 得 ら
れ た 。 一 方 、 107a を MeOH 中 、 Mg を 用 い て 脱 ト シ ル 化
32)
する
と フ ェ ノ ー ル 1 0 9 a が 収 率 6 6 % 、1 0 8 a が 収 率 1 0 % で そ れ ぞ れ 得 ら
れた。このよう に 、側鎖の アミノ メ チル基 は塩基性条 件下 、4 位の
カ ル ボ ニ ル 基 と 容 易 に 環 化 す る 。 そ こ で 、 あ ら か じ め 107a の ア
ミ ノ メ チ ル 側 鎖 を B o c 基 で 保 護 し て 11 0 a に 変 換 後 、 脱 ト シ ル 化
す る と 111 a が 高 収 率 で 得 ら れ た 。
Chart 46
56
次 に 、鍵 段 階 で あ る ラ ク タ ム カ ル ボ ニ ル 基 を 手 が か り と す る シ ア
ノ 基 の 導 入 に つ い て 検 討 し た ( C h a r t 4 7 ) 。は じ め に 111 a を こ れ
ま で の 最 も 良 い 反 応 条 件 を 用 い て 処 理 し た が 目 的 と す る 4 -シ ア
ノ 体 11 2 a の 収 率 は 3 6 % で あ り 、 主 に 位 置 異 性 体 11 3 a が 収 率
51%で 得 ら れ た 。
Chart 47
す で に C h a r t 4 0 ( 5 1 ペ ー ジ ) に 示 し た 結 果 と 異 な り 、今 回 、3 -  シ ア ノ 化 さ れ た 化 合 物 11 3 a が 主 生 成 物 と し て 得 ら れ た 理 由 は 次
の よ う に 説 明 で き る ( Chart 48 )。
す な わ ち 、ラ ク タ ム 111 a の 部 分 還 元 に よ り 生 じ る イ ミ ニ ウ ム イ
オ ン 中 間 体 A の 6 位 側 鎖 が 嵩 高 い た め 、イ ミ ニ ウ ム 水 素 原 子 と 大
き な ア リ ル 型 1 , 3 - ひ ず み が は た ら く 。一 方 、エ ナ ミ ン を 介 し て 生 じ
るイミニウムイオン中間体 B は熱力学的に優位であり、窒素のロ
ーンペアのアシストによる  側からのシアノ基の付加が進行して
11 3 a を 与 え た 。
57
Chart 48
な お 、両 生 成 物 の 構 造 は こ れ ま で 同 様 NMR ス ペ ク ト ル の 解 析 結
果 を 参 考 に し て 確 認 し た ( Fig. 18, 19 )。
Fig. 18 : Selected HMBC correlations and
1H-1H
c o n s t a n t s o f c o m p o u n d 11 2 a
58
coupling
Fig. 19 : Selected HMBC correlations and
1H-1H
c o u p l i n g c o n s t a n t s o f c o m p o u n d 11 3 a
収 率 の 面 で さ ら な る 向 上 が 必 要 で あ る も の の 、本 来 の 目 的 を 達 成
するため、合成研究を先へ進めることとした。
ま ず 、フ ェ ノ ー ル 11 2 a を 4 N / H C l 酢 酸 エ チ ル 溶 液 で 脱 B o c 化
し て 11 4 a を 収 率 7 9 % で 得 た ( C h a r t 4 9 ) 。次 に 、ア ミ ン 11 4 a を
塩化メチレン中、トリエチルアミン存在下、ピルビン酸クロリド
1 . 0 当 量 で ア シ ル 化 さ せ た と こ ろ ア ミ ド 11 5 a を 収 率 8 5 % で 得 る こ
とができた。
Chart 49
59
最 後 に 、 フ ェ ノ ー ル 11 5 a を C A N で 酸 化 的 脱 メ チ ル 化 し て サ フ
ラ マ イ シ ン A と 同 じ 1,3-cis の 立 体 配 置 を も つ 左 半 部 モ デ ル 化 合 物
11 6 a を 定 量 的 収 率 で 得 る こ と が で き た ( C h a r t 5 0 ) 。
Chart 50
次 に 、 1,3-trans の サ フ ラ マ イ シ ン 左 半 部 モ デ ル 化 合 物 の 合 成 を
1,3-cis シ リ ー ズ の 合 成 に 準 じ て 検 討 し た 。 ま ず 、 ア ル コ ー ル 81b
か ら イ ミ ド 104b の 合 成 は 収 率 95%で 進 行 し た ( Chart 51 )。 こ
の 場 合 、 エ ナ ミ ド 83 は 全 く 副 生 し な か っ た ( p.55, Chart 45 参
照 )。 こ こ で 、 74 か ら 104b が 直 接 得 ら れ な い か と 考 え た 。 す な
わ ち 、文 献
33)
に従いフタロイルオキシアセトアルデヒドジメチル
ア セ タ ー ル 11 7 を 合 成 し 、7 4 と P i c t e t - S p e n g l e r 環 化 さ せ た と こ
ろ 104b が 定 量 的 に 得 ら れ た 。
60
Chart 51
続 い て 、イ ミ ド 1 0 4 b を フ ェ ノ ー ル 111 b へ 変 換 し た ( C h a r t
5 2 ) 。す な わ ち 、1 0 4 b を 脱 ノ シ ル 化 し て 第 二 級 ア ミ ン 1 0 5 b に 収
率 87%で 変 換 し た 。 次 に 105b を 還 元 的 メ チ ル 化 し て N-メ チ ル
体 1 0 6 b を 収 率 8 9 % で 得 た 。こ こ で 1 0 6 b を 短 時 間 、ヒ ド ラ ジ ン
処 理 す る こ と で ア ミ ン 107b と し て か ら 、 再 度 ヒ ド ラ ジ ン 処 理 す
る こ と に よ り 、 脱 ト シ ル 化 し た フ ェ ノ ー ル ア ミ ン 109b を 高 収 率
で 得 た 。 こ こ で は cis シ リ ー ズ と 異 な り 、 側 鎖 の メ タ ノ ー ル ア ミ
ンがラクタムカルボニル基と分子内脱水縮合した環状イミンが全
く 生 じ な い こ と は 興 味 深 い 。最 後 に ア ミ ン 109b を Boc 基 で 保 護
し て 111 b を 定 量 的 収 率 で 得 る こ と が で き た 。
61
Chart 52
続 い て 111 b の ラ ク タ ム カ ル ボ ニ ル 基 を R e d - A l ® に て 部 分 還 元
後 、 酢 酸 存 在 下 KCN 水 溶 液 で 処 理 す る と 目 的 と す る 4 位 ア ミ ノ ニ
ト リ ル 11 2 b と 異 性 体 11 3 b が そ れ ぞ れ 6 1 % と 9 % の 収 率 で 得 ら
れ た ( Chart 53 )。
Chart 53
62
主 生 成 物 11 2 b の 平 面 構 造 は こ れ ま で 同 様 、 H M B C 相 関 か ら 確
認した。また、シアノ基の立体配置については
1H-NMR
結 合 定 数 を 手 が か り と し て 確 認 し た ( Fig. 20 )。
Fig. 20 : Selected HMBC correlations and
1H-1H
c o u p l i n g c o n s t a n t s o f c o m p o u n d 11 2 b
63
における
一 方 、 副 生 成 物 11 3 b ( m p 2 11 - 2 1 2 º C ) の 平 面 構 造 は H M B C 相
関 と 結 合 定 数 か ら 確 認 し 、最 終 的 に X 線 結 晶 構 造 解 析 に て 決 定 し た
( Fig. 21, 22 )。
Fig. 21 : Selected HMBC correlations and
1H-1H
c o u p l i n g c o n s t a n t s o f c o m p o u n d 11 3 b
F i g . 2 2 : O R T E P s t r u c t u r e o f c o m p o u n d 11 3 b
続 い て 主 生 成 物 11 2 b の 塩 化 メ チ レ ン 溶 液 に T FA を 加 え 室 温 で
攪 拌 さ せ た と こ ろ 、予 期 せ ぬ こ と に ア ミ ン 11 4 b の 分 子 内 環 化 ま で
64
反 応 が 進 行 し た と 思 わ れ る イ ミ ダ ゾ リ ジ ン 体 11 8 b が 収 率 9 4 % で
得 ら れ た ( Chart 54 )。
Chart 54
本品は
13C-NMR
スペクトルにおいてシアノ基に特徴的に現れる
( d 11 8 p p m ) 付 近 の 炭 素 シ グ ナ ル が 消 失 し 、 替 わ り に ( d
7 4 . 7 p p m ) に メ チ ン 炭 素 シ グ ナ ル が 新 生 し た こ と に 加 え 、そ の 炭 素
に 対 し て 12 位 の メ チ レ ン プ ロ ト ン か ら HMBC 相 関 が 観 測 さ れ た
( Fig. 23 )。
F i g . 2 3 : S e l e c t e d H M B C c o r r e l a t i o n s o f c o m p o u n d 11 8 b
65
そ こ で 11 2 b の 脱 B o c 化 を T FA か ら ギ 酸 に 替 え て 検 討 し た が 、
こ の 場 合 は Boc 基 を 残 し た ま ま 分 子 内 環 化 が 進 行 し 、 環 状 化 合 物
11 9 b が 収 率 7 9 % で 得 ら れ た ( C h a r t 5 5 ) 。
Chart 55
こ の よ う に trans シ リ ー ズ で は Boc 基 の 除 去 よ り も 速 く イ ミ ダ ゾ
リジン環を形成することがわかった。
そ こ で 環 化 を 防 ぐ に は N-Boc 基 の 求 核 性 を 完 全 に 抑 え る 必 要 が
あ る と 考 え 、 11 2 b に 4 N / H C l 酢 酸 エ チ ル 溶 液 を 3 0 分 間 作 用 さ せ
た の ち 、反 応 溶 媒 を 真 空 ポ ン プ で 減 圧 留 去 し て 11 4 b の 塩 酸 塩 と し
て か ら 、そ の ジ ク ロ ロ メ タ ン 懸 濁 液 に 、ト リ エ チ ル ア ミ ン と ピ ル ビ
ン 酸 塩 化 物 を 加 え 、す ぐ さ ま 反 応 さ せ る と ア ミ ド 11 5 b が 収 率 4 5 %
で 得 ら れ た ( Chart 56 )。
Chart 56
66
ア ミ ド 11 5 b は m p 1 6 5 - 1 6 5 . 5 º C の 無 色 プ リ ズ ム 晶 で あ り 、X 線
結 晶 構 造 解 析 か ら 、 4 位 シ ア ノ 基 が 配 置 で あ る こ と を 確 認 し た
( Fig. 24 )。
F i g . 2 4 : O R T E P s t r u c t u r e o f c o m p o u n d 11 5 b
な お 、 11 2 b の 脱 B o c 化 に よ り 得 た ア ミ ン に 存 在 す る 窒 素 原 子 の
うち、どの窒素原子がプロトン化されやすいか確認するために
11 2 b の 4 N / H C l 酢 酸 エ チ ル 溶 液 を 3 0 分 間 攪 拌 さ せ た の ち 、 減 圧
留 去 し て 得 た 残 留 物 を D M S O 中 で 1 H - N M R 測 定 し た 。そ の 結 果 ( d
8.28 ppm ) に 3H 分 の シ ン グ レ ッ ト が 観 測 さ れ た 。 さ ら に H-H
COSY ス ペ ク ト ル か ら こ の シ グ ナ ル と 12 位 メ チ レ ン プ ロ ト ン と の
間 に ク ロ ス ピ ー ク が 確 認 で き た ( F i g . 2 5 ) 。 従 っ て 、 11 4 b の 第 一
級 ア ミ ン が プ ロ ト ン 化 さ れ る こ と に よ り 、4 位 炭 素 へ の 求 核 攻 撃 を
防いでいることが明らかとなった。
67
F i g . 2 5 : S e l e c t e d H - H C O S Y c o r r e l a t i o n s o f c o m p o u n d 11 4 b
最 後 に 、 11 5 b を C A N で 処 理 す る と t r a n s タ イ プ の サ フ ラ マ イ
シ ン 左 半 部 モ デ ル 化 合 物 11 6 b が 収 率 7 3 % で 得 ら れ た ( C h a r t
57 )。
Chart 57
68
第三節
サフラマイシン A 左半部モデルの改良合成
次 に 、す で に 達 成 し た c i s タ イ プ の サ フ ラ マ イ シ ン A モ デ ル の 合
成における問題点を抽出し、収率改善をはかることとした。まず、
ア ル コ ー ル 81a を 光 延 反 応 条 件 で 104a に 変 換 す る 工 程 の 収 率
は 60%で あ り 改 善 が 必 要 で あ る ( p.55, Chart 45 参 照 )。
ま た 、 ラ ク タ ム 111 a か ら ア ミ ノ ニ ト リ ル 11 2 a へ の 変 換 に お
い て は 望 ま な い 異 性 体 11 3 a が 主 生 成 物 と な る ( p . 5 7 , C h a r t 4 7
参 照 )。
こ の よ う な 問 題 点 を 解 決 す る た め 、 11 2 a の 別 途 合 成 に つ い て 検
討した。
ま ず 、第 一 の 問 題 は イ ソ キ ノ リ ン 環 形 成 の 際 に 1 位 へ 窒 素 官 能 基
を 導 入 し て お け ば 解 決 で き る と 考 え た 。さ ら に 、イ ソ キ ノ リ ン 環 の
形 成 に Bischler-Napieralski ( B.N.反 応 と 略 記 す る ) 法 を 利 用 す
れ ば 1,3-cis の 立 体 化 学 を 容 易 に 誘 導 で き る 。 す な わ ち 、 フ ェ ネ チ
ル ア ミ ン 7 0 の B . N . 反 応 に よ り 1 2 3 と し て か ら 、イ ミ ン の 水 素 添
加 に よ り 1 , 3 - c i s 型 の 1 2 4 を 得 る 。次 に 、C 環 部 を 構 築 し て 1 3 3 a
と す れ ば ラ ク タ ム の 還 元 的 シ ア ノ 化 の 際 に イ ミ ン -エ ナ ミ ン 平 衡 を
未 然 に 防 ぐ こ と が で き る た め 、第 二 の 問 題 の 解 決 に つ な が り 4 位 選
択 的 に シ ア ノ 基 の 導 入 が で き る と 予 想 し た ( Chart 58 )。
69
Chart 58
ま ず 、フ ェ ネ チ ル ア ミ ン 7 0 を ジ ク ロ ロ メ タ ン 中 、－ 1 7 º C で 、
ト リ エ チ ル ア ミ ン 存 在 下 、フ タ ロ イ ル グ リ シ ン ク ロ リ ド
35)
と反
応 さ せ る と 、ア ミ ド 1 2 0 が 定 量 的 収 率 で 得 ら れ た 。こ こ で 1 2 0
の 第 一 級 水 酸 基 を ア セ チ ル 基 で 保 護 し て 121 に 変 換 、 こ れ を 3
当 量 の オ キ シ 塩 化 リ ン と と も に ア セ ト ニ ト リ ル 中 、4 時 間 加 熱 還
流 さ せ た と こ ろ ジ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン 122 が 収 率 97%で 得 ら
れ た 。さ ら に ア セ タ ー ト 1 2 2 の 加 水 分 解 に よ り ア ル コ ー ル 1 2 3
を 収 率 79%で 得 た ( Chart 59 )。
Chart 59
70
次 に 、イ ミ ン 1 2 3 を 水 素 添 加 し て 1 , 3 - c i s - 1 , 2 , 3 , 4 - テ ト ラ ヒ ド ロ
イ ソ キ ノ リ ン 1 2 4 に 変 換 し た ( Ta b l e 1 0 ) 。
Conditions
Entry
Yield (%) Recoverd SM (%)
124
123
cat.
eq
Acid
Time (h)
1
20% Pd/C
0.1
AcOH
36 h
26%
68%
2
20% Pd/C
0.1
TFA
36 h
36%
56%
3
4
PtO2
PtO2
0.1
0.05
AcOH
AcOH
2.5 h
18 h
quant
94%
-
Ta b l e 1 0 : S t e l e o s e l e c t i v e h y d r o g e n a t i o n o f i m i n e 1 2 3
ま ず 、 123 を ク ロ ロ ホ ル ム : メ タ ノ ー ル ( 1 : 1 ) 中 、 20%パ
ラ ジ ウ ム 炭 素 存 在 下 、 酢 酸 を 体 積 比 ( 20 : 1 ) の 割 合 で 添 加 し て 接
触 還 元 す る と 、 1,3-cis 体 124 が 収 率 26%で 得 ら れ 、 原 料 123 を
6 8 % で 回 収 し た ( エ ン ト リ ー 1 ) 。 ま た 、 酢 酸 を T FA に 替 え て 接
触 還 元 し た が 、 い ま だ 反 応 の 進 行 は 遅 く 124 を 収 率 36%で 得 た も
の の 123 を 56%で 回 収 し た ( エ ン ト リ ー 2 )。 一 方 、 触 媒 を パ ラ
ジ ウ ム 炭 素 か ら 酸 化 白 金 に 替 え て 接 触 還 元 す る と 124 を 定 量 的 収
率 で 得 る こ と が で き た ( エ ン ト リ ー 3 ) 。な お 、高 価 な 白 金 の 使 用
量 を 抑 え る た め 、 触 媒 を 0.05 当 量 ま で 減 じ た と こ ろ 反 応 時 間 の 延
長 と わ ず か な が ら 収 率 の 低 下 が み ら れ た ( エ ン ト リ ー 4 )。
71
こ こ ま で 計 画 ど お り に 1,3-cis 体 124 を 得 る こ と が で き た の
で 、 次 に C 環 の 形 成 に つ い て 検 討 し た ( Chart 60 )。 ま ず 、 ア ミ
ン 124 の 窒 素 原 子 を Boc 基 で 保 護 し て 125 を 収 率 92%で 得 た 。
次 に ア ル コ ー ル 125 に ノ シ ル 基 で 活 性 化 し た グ リ シ ン エ ス テ ル
を 光 延 反 応 条 件 で 反 応 さ せ 1 2 6 と し て か ら 、 T FA で 脱 B o c 化 し
て 128 を 経 て ラ ク タ ム 104a に 変 換 し た 。 本 品 は 、 先 に 合 成 し
た 標 品 ( p.55, Chart 45 参 照 ) と の 各 種 ス ペ ク ト ル お よ び TLC
による直接比較により完全に一致した。
Chart 60
次 に 、 104a の 脱 ノ シ ル 化 に よ り 収 率 85%で 得 ら れ る 105a を
ジ ク ロ ロ メ タ ン 中 、ト リ エ チ ル ア ミ ン 存 在 下 、CbzCl と 反 応 さ せ
る と 130a が 定 量 的 に 得 ら れ た ( Chart 61 )。 次 に 130a を エ
タ ノ ー ル 中 、 ヒ ド ラ ジ ン 処 理 し て ア ミ ン 131a を 収 率 99%で 得
た 。続 い て 第 一 級 ア ミ ン 1 3 1 a の 窒 素 原 子 を B o c 保 護 し て 1 3 2 a
と し て か ら 、 金 属 Mg を 用 い て 脱 ト シ ル 化 す る と フ ェ ノ ー ル
133a が 収 率 94%で 得 ら れ た 。
72
Chart 61
こ こ で ラ ク タ ム 133a の 還 元 的 シ ア ノ 化 に つ い て 検 討 し た
( Ta b l e 11 ) 。
Entry
1
2
Reductant
Red-Al® (25 eq)
LiAlH4 (25 eq)
Conditions
Temp
-17 ℃ to 0 ℃
-17 ℃
reduction Time
1h
2h
Yield (%)
decomp.
79%
Ta b l e 11 : P a r t i a l r e d u c t i o n a n d c y a n a t i o n o f 1 3 3 a
ま ず 、1 3 3 a の ラ ク タ ム カ ル ボ ニ ル 基 を T H F 中 、こ れ ま で と 同
様 Red-Al®で 還 元 し た 。 し か し 、 － 17 ºC で 還 元 剤 を 加 え る と 直
ち に 分 解 反 応 が 起 こ り 、目 的 と す る 1 3 4 a を 得 る こ と は ま っ た く
で き な か っ た ( エ ン ト リ ー 1 )。 一 方 133a の 還 元 を LiAlH4 に
73
替 え て 行 う と 、す ば や く 原 料 が 消 失 し た の で 、そ の 後 0 . 5 N / K C N
水 溶 液 と 酢 酸 を 加 え た と こ ろ 134a を 単 一 の 生 成 物 と し て 収 率
79%で 得 る こ と が で き た ( エ ン ト リ ー 2 )。
本 品 は 、H M B C ス ペ ク ト ル に お い て 3 位 プ ロ ト ン シ グ ナ ル ( d
4.25 ppm, d 48.6 ppm ) と C1 位 炭 素 シ グ ナ ル に 相 関 が 見 ら れ た
こ と 、 4 位 プ ロ ト ン シ グ ナ ル ( d 4 . 3 5 p p m , d 5 1 . 6 p p m ) の C 11 a
メチン位炭素シグナルに相関が見られたこと、さらに、6 位プロ
ト ン シ グ ナ ル ( d 4.00 ppm ) と ( d 52.3 ppm ) の C4 位 メ チ ン
炭 素 シ グ ナ ル に 相 関 が 見 ら れ た こ と か ら 、そ の 平 面 構 造 を 明 ら か
に し た 。さ ら に 、1 H - N M R ス ペ ク ト ル に お け る 結 合 定 数 を 手 が か
りとする立体配座解析に基づいてシアノ基の立体配置を確認し
た ( Fig. 26 )。
Fig. 26 : Selected HMBC correlations and
1H-1H
coupling constants of compound 134a
以 上 の よ う に 、2 位 の 窒 素 原 子 を カ ル バ マ ー ト と し て 保 護 し て 、
窒素の塩基性を弱めることにより選択的に 4 位へのシアノ基導
入を効率よくおこなう方法を開発した。
74
続 い て 1 3 4 a か ら 、先 に 合 成 し た 11 2 a へ の 変 換 を 目 的 と し て 、
ま ず は C b z 基 の 除 去 に つ い て 検 討 し た ( Ta b l e 1 2 ) 。
Reaction Conditions
Entry
Yield
Catalyst (10 mmol%)
Solvent
Additive
Time (h)
135a
136a
1
2
3
10%-Pd/C
10%-Pd/C
20%-Pd(OH) 2/C
MeOH
i
PrOH
MeOH
AcOH (1/10)
AcOH (1/10)
AcOH (1/10)
8h
24 h
1h
71%
65%
70%
28%
18%
27%
4
5
10%-Pd/C
20%-Pd(OH) 2/C
MeOH
MeOH
Et3N (1.2 eq)
Et3N (1.2 eq)
12 h
1h
83%
89%
13%
9%
Ta b l e 1 2 : R e m o v a l o f t h e C b z g r o u p o f 1 3 4 a
ま ず 、 134a を メ タ ノ ー ル と 酢 酸 の (10 : 1) 混 合 溶 媒 中 、 触 媒
量 の 1 0 % パ ラ ジ ウ ム 炭 素 存 在 下 、接 触 還 元 す る と ア ミ ン 1 3 5 a が
収 率 71%で 得 ら れ た が 、 シ ア ノ 基 の 還 元 的 脱 離 に よ る 136a が
収 率 28%で 副 生 し た ( エ ン ト リ ー 1 )。 そ こ で 136a の 生 成 を
抑えるために溶媒をイソプロパノールに替えて行ったがほとん
ど 変 化 は み ら れ な か っ た ( エ ン ト リ ー 2 )。 次 に 、 触 媒 を 20%
水 酸 化 パ ラ ジ ウ ム に 替 え て 接 触 還 元 し た が 、ほ ぼ 同 様 の 結 果 で あ
っ た ( エ ン ト リ ー 3 )。 こ こ で 、 136a の 副 生 は 共 存 す る 酸 の
影 響 に よ る 脱 シ ア ノ 化 が 主 な 原 因 で は な い か と 考 え 、添 加 剤 を 酢
酸 か ら ト リ エ チ ル ア ミ ン に 変 更 し た と こ ろ 136a の 生 成 を 抑 え
る こ と が で き た ( エ ン ト リ ー 4 )。 最 終 的 に 、 134a を メ タ ノ ー
ル 中 、 触 媒 量 の 20%水 酸 化 パ ラ ジ ウ ム 存 在 下 、 1.2 当 量 の ト リ エ
75
チ ル ア ミ ン を 共 存 下 、接 触 還 元 を 行 な う こ と で 1 3 5 a を 収 率 8 9 %
で 得 る こ と が で き た ( エ ン ト リ ー 5 )。
最 後 に 、 第 二 級 ア ミ ン 135a の Eschweiler-Clarke 反 応 に よ
る 還 元 的 N-メ チ ル 化 を 試 み た が 、 多 種 分 解 物 を 与 え た ( Chart
62 )。 そ こ で 135a を 、 メ タ ノ ー ル お よ び ア セ ト ニ ト リ ル の 混 合
溶 媒 中 、ホ ル ム ア ル デ ヒ ド 、酢 酸 、シ ア ノ 水 素 化 ホ ウ 素 ナ ト リ ウ
ム を 用 い た 還 元 的 N - メ チ ル 化 反 応 条 件 に 付 し た と こ ろ 11 2 a を
収 率 86%で 得 る こ と が で き た 。
Chart 62
こ の よ う に し て 、 こ れ ま で の 2 位 N-メ チ ル 基 か ら カ ル バ マ
ー ト 系 保 護 基 で あ る C b z 基 に 変 更 す る こ と で 、1 0 5 a か ら 7 工 程
総 収 率 5 4 % で 11 2 a を 得 る こ と が で き る よ う に な り 、 1 , 3 - c i s タ
イプのサフラマイシン A 左半部モデル化合物合成におけるいく
つ か の 問 題 を 解 決 す る こ と が で き た ( Chart 63 )。
76
Chart 63
77
第四章
1,2,3,4-テ ト ラ ヒ ド ロ イ ソ キ ノ リ ン -5,8-ジ オ ン の
新しい反応の発見
第一節
光に誘起されたメチレンジオキシ架橋形成による
レニエラマイシン T 左半部モデルの合成
キ ノ ン の 、光 、酸 、お よ び 塩 基 な ど に 対 す る 高 い 反 応 性 が 知 ら れ
て い る 。3 6 ) そ こ で 著 者 は 様 々 な p - キ ノ ン の 合 成 と 反 応 の 実 施 に 際
し て 、そ の 取 り 扱 い に 細 心 の 注 意 を 払 っ て き た 。そ の 中 で 、い く つ
か の p-キ ノ ン の 合 成 に お い て 、 マ イ ナ ー 成 分 が わ ず か な が ら 混 在
し て く る こ と に 気 が つ い た 。そ こ で こ れ ら マ イ ナ ー 成 分 が ど の よ う
に 生 成 す る か と い う 点 に 興 味 を も ち 、注 意 深 く 観 察 し た 結 果 、光 に
より活性化されたユニークな新しいタイプの反応を見出すことが
できた。
ま ず 、新 反 応 の 発 見 に 至 っ た 経 緯 に つ い て 簡 単 に ふ れ る 。例 え ば 、
p - キ ノ ン 9 8 a を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム を 用 い て 精 製 し 、1 H - N M R ス ペ
ク ト ル を 重 ク ロ ロ ホ ル ム 中 で 測 定 す る と 、 100%純 粋 な ス ペ ク ト ル
チ ャ ー ト が 得 ら れ た 。し か し 、す ぐ に 溶 媒 留 去 せ ず に 翌 日 ま で N M R
試 料 管 中 に 放 置 す る と TLC 上 わ ず か な が ら 新 た な 化 合 物 の 生 成 が
確認できた。そこで、以下の操作を行った。
す な わ ち 、 レ ニ エ ラ マ イ シ ン M の 左 半 部 モ デ ル 98a の ジ ク ロ ロ
メ タ ン 溶 液 に 、 18W の 蛍 光 灯 ラ ン プ を 2 時 間 照 射 さ せ な が ら 室 温
で 攪 拌 し た と こ ろ 、淡 黄 色 の 溶 液 が し だ い に 無 色 に 変 わ り フ ェ ノ ー
ル 136a が 収 率 65%、 98a の 脱 メ チ ル 体 137a が 収 率 32%で そ れ
ぞ れ 得 ら れ た ( Chart 64 )。
78
Chart 64
な お 、 主 生 成 物 136a の 分 子 式 は 高 分 解 能 マ ス ス ペ ク ト ル よ り
C22H27N3O5 で あ る こ と が わ か る 。 ま た 、 1H-NMR に お い て 原 料 の
メ ト キ シ 基 メ チ ル プ ロ ト ン の シ グ ナ ル が 消 失 し 、替 わ り に ( d 5 . 7 8
ppm ) と ( d 5.78 ppm) に 互 い に カ ッ プ リ ン グ し た ジ ェ ミ ナ ル プ
ロ ト ン が そ れ ぞ れ 二 重 線 と し て 新 生 し た 。 同 様 に 、 13C-NMR に お
い て ( d 101.2 ppm ) に 二 つ の 酸 素 に は さ ま れ た 特 徴 的 な メ チ レ ン
炭 素 シ グ ナ ル が 観 測 さ れ た こ と か ら そ の 構 造 を 確 認 し た ( Fig.
27 )。
Fig. 27 : Selected HMBC correlations of compound 136a
な お 、 当 研 究 室 で は 2009 年 に タ イ 国 に 生 息 す る 青 色 海 綿
Xestospongia sp. の 極 微 量 二 次 代 謝 物 と し て 、 レ ニ エ ラ マ イ シ ン T
79
の 単 離 ・ 構 造 決 定 を 報 告 し た が 、 37) 著 者 が 得 た 136a は 、 そ の 左
半 部 部 分 構 造 に 相 当 し て い る ( Fig. 28 )。
Fig. 28 : Novel ecteinascidin –renieramycin hybrid type
natural product renieramycin T
一 方 、 副 生 成 物 と し て 得 た 137a は 当 教 室 で 報 告 し た レ ニ エ ラ
マイシン S
38)
の 左 半 部 部 分 構 造 に 相 当 す る ( Fig. 29 )。
Fig. 29 : A structure of renieramycin S
続いて今回発見した興味深い反応をいくつかの左半部モデルに
80
応 用 し て 基 質 一 般 性 を 確 認 す る こ と と し た 。 す な わ ち 、 p-キ ノ ン
11 6 a , 11 6 b , お よ び 9 8 b に 対 し て 同 じ 条 件 で 光 照 射 し た と こ ろ い
ず れ も 高 収 率 で 相 当 す る フ ェ ノ ー ル 140a, 140b, お よ び 136b を
与 え た 。 な お 、 1,3-cis 体 だ け が 原 料 の 脱 メ チ ル 体 を 副 生 し た が 、
今 の と こ ろ 、そ の 理 由 を 明 ら か に す る こ と は で き て い な い ( Cha rt
65 )。
Chart 65
さ て 、1,3-ジ オ キ シ シ ク ロ ペ ン タ ン 環 を 持 つ フ ェ ノ ー ル 類 は い ず
れ も 有 機 溶 媒 に 難 溶 で あ っ た 。そ こ で 溶 解 性 の 向 上 を 期 待 し て 、フ
ェ ノ ー ル 1 3 6 a , b お よ び 1 4 0 a , b を そ れ ぞ れ 、ジ ク ロ ロ メ タ ン 中 、
ト リ エ チ ル ア ミ ン 存 在 下 、ア セ チ ル ク ロ リ ド で ア セ チ ル 化 し て 対 応
81
す る ア セ タ ー ト 142a, b お よ び 143a, b を 高 収 率 で 得 た ( Chart
66 )。
Chart 66
以 上 の よ う に p-キ ノ ン の 光 照 射 に よ り メ チ レ ン ジ オ キ シ 架 橋 を
もつフェノールに変換するユニークな新反応を見出した。
本 反 応 の 生 成 物 は 副 生 成 物 も 含 め 、天 然 物 の 部 分 構 造 を 保 持 し て
い る 点 で 、本 系 天 然 物 の 由 来 を 解 明 す る う え で 貴 重 な 化 学 的 な 情 報
を 提 供 で き た と 考 え て い る 。当 研 究 室 で は こ の 興 味 あ る 光 反 応 の 機
構解明に継続してチャレンジしている。
82
第二節
p-キ ノ ン 環 の 還 元 的 ア セ チ ル 化 に 伴 う 3,4-位 脱 水 素 化 反
応の発見
レ ニ エ ラ マ イ シ ン G モ デ ル の 合 成 の 際 、ア ル コ ー ル 5 2 b を ピ リ
ジ ン 中 、無 水 酢 酸 で 処 理 し た と こ ろ 、水 酸 基 の ア セ チ ル 化 だ け で な
く 、p - キ ノ ン の 還 元 的 ア セ チ ル 化 と C 3 - C 4 位 の 脱 水 素 化 が 進 行 し 、
ト リ ア セ タ ー ト 144 が 収 率 83%で 得 ら れ る こ と を 見 出 し た
( Chart 67 )。
Chart 67
本 品 の 分 子 式 は 高 分 解 能 マ ス ス ペ ク ト ル か ら C22H24N2O9 で あ り 、
その
1H-NMR
スペクトルを測定すると、6 つのメチルプロトンシ
グ ナ ル の 他 、 ( d 6.95 ppm ) の 一 重 線 と
13C-NMR
における ( d
108.8 ppm ) の オ レ フ ィ ン 炭 素 シ グ ナ ル が 観 測 さ れ た ( Fig. 30 )。
Fig. 30 : Structural elucidation of compound 144
83
こ の 反 応 は ま ず 、 52b の ビ ニ ロ ガ ス ケ ト ン の 位 プ ロ ト ン を 、
ピリジンが攻撃してビニロガスエノラート A を生じ、続いてアセ
タ ー ト B と な る 。次 に B の ラ ク タ ム カ ル ボ ニ ル 基 の    位 プ ロ ト
ンがピリジンにより引き抜かれて生成するエノラート C がアセ
チ ル 化 さ れ ト リ ア セ タ ー ト 1 4 4 が 得 ら れ た と 説 明 で き る 。( C h a r t
68 )
Chart 68
次 に 、こ の 反 応 の 基 質 一 般 性 に つ い て 検 討 し た 。ま ず 、こ の 検 討
に 必 要 な p-キ ノ ン ラ ク タ ム を 合 成 し た 。
p-キ ノ ン ラ ク タ ム の 合 成 ( 1,3-trans 型 )
こ こ で は 3 つ の 化 合 物 ( 147b ~ 149b ) を 合 成 し た ( Chart 69 )。
ま ず フ タ ル イ ミ ド 5 5 b を ジ ク ロ ロ メ タ ン 中 、－ 1 7 º C に て B B r 3 と
19 時 間 反 応 さ せ 10 位 が 脱 メ チ ル 化 さ れ た フ ェ ノ ー ル 145b を 収
率 9 1 % で 得 た 。な お 、8 位 脱 メ チ ル 体 1 4 6 b が 2 % 副 生 す る と 共 に 、
84
原 料 5 5 b を 7 % 回 収 し た 。次 に フ ェ ノ ー ル 1 4 5 b を C A N 処 理 す る
と p-キ ノ ン 147b が 収 率 93%で 得 ら れ た 。続 い て 147b を 脱 フ タ
ロ イ ル 化 し て 1 4 8 b を 得 た が 、本 品 は カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に
よ る 精 製 が 困 難 で あ っ た 。 そ こ で 、 148b は 未 精 製 の ま ま ア セ チ ル
化 す る と ア ミ ド 149b が 2 段 階 収 率 65%で 得 ら れ た 。
こ の よ う に し て 、 3 種 類 の 1,3-trans 型 p-キ ノ ン を 合 成 し た 。
Chart 69
p-キ ノ ン ラ ク タ ム の 合 成 ( 1,3-cis 型 )
こ こ で は 147a お よ び 149a を 合 成 し た ( Chart 70 )。 す な わ
ち フ タ ル イ ミ ド 5 5 a を ジ ク ロ ロ メ タ ン 中 、－ 1 7 º C に て B B r 3 と 4 5
時 間 反 応 さ せ る と 、 10 位 が 脱 メ チ ル 化 さ れ た 145a が 収 率 83%で
得 ら れ た 。 続 い て フ ェ ノ ー ル 145a を CAN で 処 理 す る と p-キ ノ
85
ン 1 4 7 a が 収 率 7 8 % で 得 ら れ た 。と こ ろ が 1 4 7 a を エ タ ノ ー ル 中 、
ヒ ド ラ ジ ン 存 在 下 、室 温 に て 攪 拌 し た と こ ろ 、A 環 の カ ル ボ ニ ル 基
と 脱 水 縮 合 し た イ ミ ノ キ ノ ン 150a が 低 収 率 な が ら 得 ら れ 、 目 的
と す る ア ミ ン 1 4 8 a を 全 く 得 る こ と は で き な か っ た 。そ こ で 、1 4 5 a
を エ タ ノ ー ル 中 、 ヒ ド ラ ジ ン 処 理 し て ア ミ ン 151a を 収 率 88%で
得 た の ち に 、 151a を ト リ エ チ ル ア ミ ン お よ び ア セ チ ル ク ロ リ ド で
処 理 し た と こ ろ ア ミ ド 152a が 定 量 的 に 得 ら れ た 。 最 後 に 、 ア ミ
ド 152a を CAN 処 理 し て p-キ ノ ン 149a を 収 率 77%で 得 た 。
Chart 70
86
こ れ ま で 合 成 で き た 11 個 の p - キ ノ ン を ピ リ ジ ン 中 、無 水 酢 酸 と
共 に 室 温 で 攪 拌 し た ( Ta b l e 1 3 ) 。
Entry
Conditions
Substrate
Time (h)
52b
52b
52a
54b
54b
54a
148b
149b
149a
62b
62a
147b
147b
147a
20
2
96
20
2
96
87
48
48
51
24
21
2
72
1
2a )
3
4
5a )
6
7
8
9
10
11
12
13 a )
14
Product
Yield (%)
153
153
153
154
154
154
155
155
155
156
156
157
157
157
83
70
46
87
70
22
80
67
29
66
7
93
70
71
d (ppm)
11-H
C-11
6.96
108.8
6.95
108.8
7.21
107.4
6.9
108.7
7.04
108.8
a ) Half equivalent of DMAP wae added. * 括弧内は天然物の位置番号である
原料の構造
Ta b l e 1 3 : B a s e - a s s i s t e d b i a c e t y l a t i o n o f p - Q u i n o n e s
87
そ の 結 果 、い ず れ の 反 応 も 長 時 間 を 必 要 と し た が 1 , 3 - t r a n s シ リ
ー ズ の 方 が 、 1,3-cis シ リ ー ズ に 比 べ て 収 率 良 く 反 応 が 進 行 し た 。
ま た 、1 , 3 - t r a n s シ リ ー ズ の 場 合 D M A P を 0 . 5 当 量 添 加 す る と 、反
応 時 間 を 大 幅 に 短 縮 す る こ と が で き た ( エ ン ト リ ー 2 , 5 , 1 3 ) 。し
か し 、1 , 3 - c i s シ リ ー ズ で は D M A P 添 加 に よ る 反 応 促 進 効 果 は 見 ら
れなかった。
88
第五章
三環系モデル化合物の細胞毒性試験
本 合 成 研 究 で 得 た ラ ク タ ム カ ル ボ ニ ル あ る い は -ア ミ ノ ニ ト リ
ル 官 能 基 を も つ 左 半 部 モ デ ル に つ い て 、ヒ ト 実 験 腫 瘍 細 胞 H C T 11 6
大 腸 癌 株 、 QG56 肺 癌 株 お よ び DU145 前 立 腺 癌 株 に 対 す る 細 胞 毒
性 試 験 を 中 外 製 薬 鎌 倉 研 究 所 に 依 頼 し て 測 定 し た 。 ( Ta b l e 1 4 , 1 5 ,
16 )。
89
Ta b l e 1 4 : C y t o t o x i c i t y s t u d y o f p - Q u i n o n e l a c t a m s a g a i n s t
various cancer cell lines (IC50, IC80 M)
Compound No.
4 ( Renieramycin M )
35b
35a
37
38b
38a
41b
41a
43b
43a
44b
44a
47b
47a
48a
49a
50a
51b
51a
52b
52a
53b
53a
54b
54a
55b
55a
56b
56a
57a
58b
58a
59b
59a
60a
61b
61a
62b
62a
Tissue
Cell lines
Unit
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
M
Colorectal cancer
HCT-116
IC50
IC80
0.0052
0.0077
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
90
Lung cancer
QG-56
IC50
IC80
0.017
0.026
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
Prostate cancer
DU-145
IC50
IC80
0.0017
0.0046
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
Ta b l e 1 5 : C y t o t o x i c i t y s t u d y o f p - Q u i n o n e l a c t a m s a g a i n s t
various cancer cell lines (IC50, IC80 M)
Compound No.
Renieramycin M
155
Tissue
Cell lines
Unit
M
M
Colorectal Cancer
HCT-116
IC50
IC80
0.0046
0.0078
>2
>2
Lung Cancer
QG-56
IC50
IC80
0.0072
0.021
>2
>2
Prostate Cancer
DU-145
IC50
IC80
0.0015
0.0019
>2
>2
Ta b l e 1 6 : C y t o t o x i c i t y s t u d y o f a m i n o n i t r i l e o r p - Q u i n o n e
aminonitrile against various cancer cell lines (IC50, IC80 M)
Tissue
Cell_Lines
Compound ID
Unit
M
renieramycin M
M
88b
M
89b
M
90b
M
91b
M
92b
M
97b
M
98b
M
100b
M
102b
M
89a
M
90a
M
97a
M
103a
M
98a
M
100a
M
102a
Colorectal Cancer
HCT116
IC50
IC80
0.0027
0.0086
>2
>2
>2
>2
1.7
>2
>2
>2
1.9
>2
1
1.5
0.37
1.2
0.76
1.4
0.88
1.5
1.9
>2
>2
>2
0.18
0.31
>2
>2
0.19
0.31
0.054
0.11
0.17
0.3
Lung Cancer
QG56
IC50
IC80
0.0085
0.013
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
1.3
1.9
0.99
1.6
1.3
>2
1.2
1.9
>2
>2
>2
>2
0.66
1.5
>2
>2
0.51
1.4
0.22
0.35
0.29
0.78
Prostate Cancer
DU145
IC50
IC80
0.0019
0.0027
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
1.9
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
>2
1.4
1.9
>2
>2
1.6
>2
0.99
1.7
1.5
2
そ の 結 果 、 21 位 に カ ル ボ ニ ル 基 を 持 つ タ イ プ の す べ て の モ デ ル
化 合 物 は 、各 種 ヒ ト が ん 細 胞 株 に 対 し 、全 く 細 胞 毒 性 を 示 さ な か っ
た。
ま た 、3 , 4 位 が 脱 水 素 化 さ れ た 1 5 5 も 、全 く 活 性 を 示 さ な か っ た 。
91
一 方 、 - ア ミ ノ ニ ト リ ル を 含 む 化 合 物 群 で は 、p - キ ノ ン 環 を 持 た
な い 化 合 物 で は ほ と ん ど 活 性 を 示 さ な い が 、p - キ ノ ン 構 造 を 併 せ 持
つ 化 合 物 ( 97, 98, 100, 102 ) は 弱 い な が ら 活 性 を 示 す こ と が わ か
った。
活 性 評 価 し た 化 合 物 群 の 中 で も 100a が
ヒト実験腫瘍細胞に強い殺細胞活性を示す
こ と か ら 、 - ア ミ ノ ニ ト リ ル が 活 性 発 現 に 重
要な官能基であることを確認するとともに、
p- キ ノ ン の 共 存 の 必 要 性 も 明 ら か に す る こ
とができた。
し か し 、こ れ ら の 化 合 物 群 か ら 天 然 物 の 抗 腫 瘍 活 性 に 匹 敵 す る 化
合 物 を 創 製 す る こ と は で き な か っ た 。そ れ で も 、い く つ も の 合 成 化
学 的 に 有 用 な 新 知 見 を 見 出 す こ と が で き た 。創 薬 を 目 指 し た 基 礎 研
究 の 継 続 的 展 開 は 、た と え 新 薬 の 開 発 に 直 結 し な く て も 科 学 の 進 歩
に貢献できる研究成果を着実に提供できるものと確信する。
92
結語
強力な細胞毒性を示すテトラヒドロイソキノリンキノン系天然
物の部分合成による新規低分子制がん剤の開発をめざしてモデル
化合物 A および B を標的分子に設定し、それらの合成研究を展
開した。
す な わ ち 、 21 位 に カ ル ボ ニ ル 基 を 持 つ レ ニ エ ラ マ イ シ ン G タ イ
プ の 左 半 部 モ デ ル 5 4 a と そ の C 1 位 に 関 す る エ ピ マ ー 5 4 b は 、容
易 に 入 手 可 能 な ジ ケ ト ピ ペ ラ ジ ン 誘 導 体 33 か ら 改 良
Pictet-Spengler 反 応 で 得 た 非 天 然 型 1,3-trans 体 35b を 共 通 中
間体として合成した。
ま た 、サ フ ラ マ イ シ ン モ デ ル と し て 、側 鎖 に ピ ル ビ ン 酸 ア ミ ド 構
造 を 有 す る モ デ ル 6 2 a と 、そ の C 1 位 に 関 す る エ ピ マ ー 6 2 b の 合
成もあわせて行なった。
93
こ こ で は 1,3-trans 体 モ デ ル か ら エ ナ ミ ド 37 を 経 由 し 、 臭 素
化 ・ 還 元 的 処 理 に よ る 1,3-cis モ デ ル へ の 変 換 法 を 開 発 し た 。
一 方 、グ リ シ ン 誘 導 体 を 必 要 に 応 じ て 適 切 に 合 成 経 路 へ 取 り 入 れ
る こ と で 、こ れ ま で 困 難 と さ れ て い た 位 置 及 び 立 体 選 択 的 な  - ア ミ
ノニトリルの構築に成功し、レニエラマイシン M の左半部モデル
98a と そ の ジ ア ス テ レ オ マ ー 98b の 合 成 に 成 功 し た 。
ま た サ フ ラ マ イ シ ン A の 左 半 部 モ デ ル 11 6 a と そ の 立 体 異 性 体
11 6 b の 合 成 に も 成 功 し た 。
94
合 成 し た 各 種 三 環 形 モ デ ル の 細 胞 毒 性 試 験 の 結 果 か ら 、 21 位 の
カルボニル基は細胞毒性の発現に関与しないことを明らかにした。
ま た 、こ れ ま で 必 要 と 考 え ら れ て い た - ア ミ ノ ニ ト リ ル だ け で な
く p-キ ノ ン 環 の 共 存 が 必 要 で あ る こ と を 明 ら か に し た 。
さ ら に メ ト キ シ 基 を も つ p-キ ノ ン 環 の 光 照 射 に よ る ユ ニ ー ク な
反応を見出すことができた。さらに、キノン環の不均化 ( 還元的
ジ ア セ チ ル 化 伴 う 3,4-位 脱 水 素 化 反 応 ) を 見 出 す こ と が で き た 。
本研究で得たいくつもの有用な知見は本系天然物の化学的研究
や創薬研究のさらなる発展に貢献できる貴重な情報であると考え
る。
95
謝辞
本 研 究 の 遂 行 に 際 し て 、終 始 適 切 な る な る ご 指 導 ご 鞭 撻 を 賜 り ま
し た 明 治 薬 科 大 学 薬 化 学 教 室・齋 藤 直 樹 教 授 に 心 か ら 感 謝 い た し ま
す 。ま た 、実 験 の 遂 行 、学 会 発 表 や セ ミ ナ ー の 準 備 に お い て 研 究 の
背 景 や 実 験 操 作 な ど 有 益 な 討 議 、ご 助 言 を 賜 る と と も に 、叱 咤 激 励
し て い た だ き ま し た 横 屋 正 志 助 教 、木 村 真 也 助 手 に 感 謝 い た し ま す 。
本論文の作成にあたってご指導と有益なご助言を賜りました川
崎 知 己 教 授 (本 学 薬 品 製 造 化 学 教 室 ) お よ び 古 源 寛 教 授 (本 学 医 薬
分 子 設 計 学 教 室 )に 厚 く 御 礼 申 し 上 げ ま す 。
本 研 究 の 展 開 に 際 し て 、い く つ か の 合 成 中 間 体 の 単 結 晶 X 線 結 晶
構 造 解 析 を 担 当 し て い た だ き ま し た 高 取 和 彦 准 教 授 (本 学 有 機 合
成化学教室) に深謝いたします。
本研究の展開において一部の合成実験にご協力していただいた
久 保 圭 司 君 、山 﨑 未 来 さ ん 、中 山 梨 乃 さ ん に 感 謝 い た し ま す 。ま た 、
本研究の遂行に限らず様々な面でお世話になりました樋口靖崇修
士、永廣信友修氏、吉田彩子修士、吉野美穂修士、伊東裕史修士、
鳥 海 悟 修 士 、猪 又 雄 太 氏 、辰 川 真 理 修 士 、三 村 政 博 修 士 、森 麻 悠 子
修 士 、髙 田 裕 樹 修 士 を は じ め と す る 薬 化 学 教 室 の 諸 先 輩 に 感 謝 い た
します。
96
本 研 究 に 関 連 す る 化 合 物 、各 種 機 器 ス ペ ク ト ル デ ー タ を 測 定 し て
い た だ き ま し た 本 学 機 器 分 析 セ ン タ ー 江 口 直 光 教 授 、小 関 珠 美 助 手 、
山田聖子助手に御礼申し上げます。
本 研 究 に 関 連 し て 、生 物 活 性 試 験 を 実 施 し て い た だ き ま し た 佃 拓
夫 博 士 (中 外 製 薬 鎌 倉 研 究 所 ) に 深 く 御 礼 申 し 上 げ ま す 。
学 部 入 学 か ら 今 日 ま で 様 々 な 場 面 で お 世 話 に な り ま し た 、明 治 薬
科大学教員および職員の皆様に深く御礼申し上げます。
最 後 に 、 重 い 病 を 患 い な が ら も 大 学 院 博 士 課 程 (前 期 ) 進 学 を 認
め て く れ た 亡 き 父 と 、先 が 見 え な い 時 期 に も か か わ ら ず 、さ ら な る
後 期 課 程 へ の 進 学 を 快 諾・応 援 し て く れ た 母 に 最 大 の 謝 意 を 示 し ま
す 。二 人 の た め に も 化 学 界 の 第 一 線 で 活 躍 で き る 優 れ た 創 薬 研 究 者
を め ざ し て 、こ れ か ら も 日 々 勉 学 に 努 め て い く こ と を こ こ に 誓 い ま
す。
97
実験の部
本 研 究 の 遂 行 に 際 し て 、各 化 合 物 の 構 造 解 析 に 必 要 な 機 器 ス ペ ク
トルデータの測定には以下に示す測定機器を使用した。
融 点 の 測 定 は 柳 本 ミ ク ロ 融 点 測 定 機 (未 補 正 )を 使 用 し た 。 赤 外 吸 収
ス ペ ク ト ル (IR)の 測 定 に は 島 津 製 作 所 IR Affinity-1 型 測 定 機 を 用
い 、 原 則 と し て 結 晶 性 物 質 に お い て は KBr 錠 剤 法 を 、 そ れ 以 外 の
物 質 の 場 合 に は ク ロ ロ ホ ル ム を 溶 媒 と す る KBr セ ル に よ る 溶 液 法
を そ れ ぞ れ 用 い た 。 NMR ス ペ ク ト ル の 測 定 に は 日 本 電 子
J N M - E X 2 7 0 型 、J N M - A L 3 0 0 型 、J N M - A L 4 0 0 型 、J N M - E C S 4 0 0 、
JNMLA500 測 定 機 を 併 用 し た 。 す べ て の 測 定 は 特 に 明 記 し な い 限
り 2 7 º C に て 重 ク ロ ロ ホ ル ム 溶 媒 、内 部 標 準 物 質 と し て テ ト ラ メ チ
ル シ ラ ン を 用 い て 実 施 し た 。な お 、シ グ ナ ル の 位 置 は 化 学 シ フ ト 値
d(ppm)で 表 記 し た 。 1H-NMR ス ペ ク ト ル に お け る 各 シ グ ナ ル の 分
裂 様 式 は s (一 重 線 ), d (二 重 線 ), t (三 重 線 ), q (四 重 線 ), quint (五
重 線 ), m (多 重 線 ), br (幅 広 い シ グ ナ ル ) と 略 記 し た 。 ま た 、
13C-NMR
ス ペ ク ト ル に お け る 炭 素 原 子 の 種 類 は DEPT 法 あ る い は
H-C 二 次 元 NMR ス ペ ク ト ル に よ り 求 め 、 s (第 四 級 炭 素 ), d (第 三
級 炭 素 ), t (第 二 級 炭 素 ), q (第 一 級 炭 素 ) と 略 記 し た 。 質 量 分 析 は
日 本 電 子 JEOL JMS-700 を 使 用 し た 。 単 結 晶 X 線 結 晶 構 造 解 析 は
Rigaku R-AXIS RAPID を 使 用 し た 。
合 成 実 験 は 原 則 と し て ア ル ゴ ン 雰 囲 気 下 で 行 っ た 。光 化 学 反 応 の
光 源 に は 株 式 會 社 畑 屋 製 作 所 蛍 光 灯 マ グ ス タ ン ド (マ グ ネ ッ ト タ イ
プ MF-15M)18W を 用 い た 。 反 応 や カ ラ ム ク ロ マ ト に 使 用 し た 溶 媒
98
は 常 法 に 従 い 蒸 留 し て 得 た も の を 使 用 し た 。ま た 反 応 終 了 後 、後 処
理 に お け る 溶 媒 の 乾 燥 に は 無 水 硫 酸 ナ ト リ ウ ム を 使 用 し た 。な お 粗
生 成 物 は Merck 社 silica gel (230-400 mesh) を 充 填 剤 と す る フ ラ
ッ シ ュ カ ラ ム お よ び 、 Merck 社 silica gel 60 (60-230 mesh) を 充
填剤とするオープンカラムにより分離・精製した。
なお、頻繁に使用する試薬・官能基は次のように略記した。
Ac2O : Acetic anhydride
BBr3 : Boron tribromide
B o c : Te r t - b u t o x y c a r b o n y l g r o u p
Boc2O : Di-tert-butyl Pyrocarbonate
CAN : Ceric ammonium nitrate
Cbz : Benzyloxycarbonyl group
CbzCl : Benzyl Chloroformate
DBU : 1.8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene
DEAD : Diethyl azodicarboxylate
DIBAL-H : Diisobutylaluminum Hydride
DMAP : 4-Dimethylaminopyridine
DMF : N,N-Dimethylformamide
LAH : Lithium Alminum Hydride
NaBH3CN : Sodium cyanoborohydride
NBS : N-Bromosuccinimide
Ns-Gly-OEt : Ethyl 2-(2-nitrophenylsulfonamido)acetate
99
PBP : Pyridinium Bromide Perbromide
POCl3 : P h o s p h o r u s o x y c h l o r i d e
P P h 3 : Tr i p h e n y l p h o s p h i n e
Red-Al® : Sodium bis(2-methoxyethoxy) aluminum hydride
T FA : Tr i f l u o r o a c e t i c a c i d
THF : Tetrahydrofuran
T M S C l : Tr i m e t h y l s i l y l c h l o r i d e
T M S O T f : Tr i m e t h y l s i l y l Tr i f l u o r o m e t h a n e s u l f o n a t e
100
第一章
第一節
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - I o d o m e t h y l - 7 , 8 , 1 0 - t r i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 2 , 3 , 1
1 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e - 1 , 4 - d i o n e ( 3 6 )
35b (2.548 g, 7 mmol) の DMF (100 mL) 溶 液 に 0 ºC に て
methyl triphenoxy phosphonium iodide (6.33 g, 14 mmol) を 加 え 、
同 温 で 1 時 間 攪 拌 し た 。 反 応 液 に 水 (500 mL) を 加 え 反 応 を 停 止
さ せ 、 エ ー テ ル (500 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水
( 5 0 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 8 . 3 1 g ) を シ リ カ ゲ ル ( 2 4 0
g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt 溶 出 部 よ り 36 (2.91 g,
88%) を 得 た 。
36 : 無 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 5.99 (1H, dd,
J = 10.9, 3.8 Hz, 6-H), 4.30 (1H, dd, J =
1 2 . 4 , 4 . 7 H z , 11 a - H ) , 4 . 1 5 ( 1 H , d , J = 1 7 . 8
Hz, 3-H), 4.06 (1H, d, J = 17.8, Hz, 3-H), 3.92 (3H, s, 7-OCH3),
3.80 (1H, dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 12-H), 3.79 (3H, s, 8 -OCH3), 3.66
( 3 H , s , 1 0 - O C H 3 ) , 3 . 4 1 ( 1 H , d d , J = 1 7 . 0 , 4 . 7 H z , 11 - H  ) , 3 . 2 9 ( 1 H ,
t, J = 10.9 Hz, 12-H), 3.07 (3H, s, N-CH3), 2.64 (1H, dd, J = 17.0,
1 2 . 4 H z , 11 - H  ) , 2 . 1 8 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 164.9 (s, C-1), 161.5 (s, C-4),
152.2 (s, C-10), 150.2 (s, C-8), 145.9 (s, C-7), 125.6 (s, C-9),
124.9 (s, C-6a), 120.8 (s, C-10a), 60.6 (q, 7-OCH3), 60.1 (q,
101
8 - O C H 3 ) , 6 0 . 0 ( q , 1 0 - O C H 3 ) , 5 1 . 4 ( t , C - 3 ) , 5 1 . 0 ( d , C - 11 a ) , 4 9 . 0 ( d ,
C - 6 ) , 3 3 . 6 ( q , N - C H 3 ) , 2 8 . 6 ( t , C - 11 ) , 9 . 6 ( q , 9 - C H 3 ) , 5 . 8 ( t , C - 1 2 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 5 3 , 2 9 3 4 , 1 6 6 4 , 1 4 6 4 , 1 0 7 0 .
EI-MS m/z (%) : 474 (M+, 26), 347 (78), 333 (100), 319 (15), 305
(15), 234 (13).
HR-EI-MS : Calcd for C18H23IN2O5, 474.0652. Found : 474.0651.
7 , 8 , 1 0 - Tr i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 6 - m e t h y l e n e - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a hydro-pyrazino[1,2-b]-isoquinoline-1,4-dione (37)
3 6 ( 1 . 8 5 g , 3 . 9 m m o l ) の A c O E t ( 11 5 m L ) 溶 液 に 室 温 に て 攪 拌 し な
が ら DBU (1.17 mL, 7.8 mmol) を 加 え 、 外 浴 95 ºC で 1.5 時 間 加
熱 還 流 し た 。 反 応 液 に 1N / HCl 水 溶 液 (600 mL) を 加 え て 反 応 を
停 止 し 、 CHCl3 (600 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水
( 6 0 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 留 す る 固 体 ( 1 . 2 6 9 g ) を A c O E t
に て 結 晶 化 し 、3 7 ( 1 番 晶 8 6 8 . 6 m g , 2 番 晶 2 3 7 . 1 m g , 3 番 晶 5 9 . 9
m g , 4 番 晶 2 3 . 8 m g ) 、母 液 ( 6 5 m g ) を 得 た 。以 上 よ り 3 7 を 1 . 1 8 9
g (収 率 88.0 %、 無 色 針 状 晶 ) 得 た 。
37 : 無 色 針 状 晶 mp 150 - 151 ºC (from AcOEt).
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 6.34 (1H, s,
12-H), 5.68 (1H, s, 12-H), 4.19 (1H, dd, J =
1 2 . 2 , 4 . 2 H z , 11 a - H ) , 4 . 1 3 ( 1 H , d , J = 1 7 . 4
Hz, 3-H), 4.04 (1H, d, J = 17.4 Hz, 3-H), 3.84 (3H, s, 8-OCH3),
3.82 (3H, s, 7 -OCH3), 3.69 (3H, s, 10 -OCH3), 3.53 (1H, dd, J =
1 6 . 2 , 4 . 2 H z , 11 - H ) , 3 . 0 6 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 8 3 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 2 ,
102
1 2 . 2 H z , 11 - H ) , 2 . 2 1 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 165.5 (s, C-1), 162.5 (s, C-4),
151.6 (s, C-10), 151.4 (s, C-8), 147.4 (s, C-7), 132.9 (s, C-6),
1 2 6 . 0 ( s , C - 9 ) , 1 2 3 . 7 ( s , C - 6 a ) , 1 2 2 . 1 ( s , C 1 0 a ) , 11 4 . 6 ( t , C - 1 2 ) ,
6 0 . 5 ( q x 2 , 8 a n d 1 0 - O C H 3 ) , 6 0 . 1 ( q , 7 - O C H 3 ) , 5 6 . 8 ( d , C - 11 a ) ,
5 2 . 5 ( t , C - 3 ) , 3 3 . 6 ( q , N - C H 3 ) , 2 7 . 2 ( t , C - 11 ) , 9 . 8 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 3 , 1 6 6 7 , 1 6 4 1 , 1 4 4 1 , 1 4 0 8 .
EI-MS m/z (%) : 346 (M+, 60), 331 (100), 303 (6), 232 (21), 219
(25), 205 (9).
HR-EI-MS : Calcd for C18H22N2O5, 346.1529. Found : 346.1531.
Anal. Calcd for C18H22N2O5 : C, 62.42; H, 6.40; N, 8.09. Found : C,
62.21; H, 6.48; N, 8.13.
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - B r o m o m e t h y l - 7 , 8 , 1 0 - t r i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e - 1 , 4 - d i one (38a)
37 (1.0583 g, 3.06 mmol) の THF (80 mL) 溶 液 に 、 － 20 ºC で
pyridinium tribromide (1.95 g, 6.12 mmol) を 加 え 、 2 時 間 攪 拌 し
た 。 反 応 液 を 0 º C に 昇 温 し 、 T FA ( 2 . 2 7 m L , 3 0 . 6 m m o l ) を 加 え 、
続 い て NaBH3CN の THF 溶 液 (1N, 30.5 mL, 30.5 mmol)を 加 え 26
時 間 攪 拌 し た 。 TLC に て 原 料 の 残 存 が 認 め ら れ た た め 、 室 温 に て
NaBH3CN の THF 溶 液 (1N, 9.15 mL, 9.18 mmol) を 追 加 し 3.5 時
間 攪 拌 し た 。 反 応 液 に 水 を 入 れ 反 応 を 停 止 さ せ 、 飽 和 NaHCO3 水
溶 液 (450 mL) を 加 え 、 CHCl3 (450 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ
103
せ 、飽 和 食 塩 水 ( 4 5 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 2 . 5 5 4 g ) を
シ リ カ ゲ ル (120 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て Hexane :
AcOEt (1 : 2) 溶 出 部 よ り 38a (0.659 g) を 得 た 。 さ ら に Hexane :
A c O E t ( 1 : 4 ) ~ A c O E t 溶 出 部 よ り 、3 9 ( 1 2 4 . 6 m g ) を 得 た 。ま た 、
Hexane : AcOEt (1 : 2) 溶 出 部 よ り 得 ら れ た 38a 含 有 フ ラ ク シ ョ
ン (0.235 g) を 再 度 シ リ カ ゲ ル (12 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製
し て Hexane : AcOEt (1 : 2) 溶 出 部 よ り 38a (0.195 g) を 得 た 。
以 上 よ り 38a (0.854 g, 66%) と 39 (124.6 mg, 9.2 %) を 得 た 。
38b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 5.89 (1H, t,
J = 3.9 Hz, 6-H), 4.12 (1H, d, J = 17.1 Hz,
3-H), 4.01 (1H, dd, J = 10.5, 3.9 Hz,
12-H), 3.99 (1H, d, J = 17.1 Hz, 3-H), 3.90 (3H, s, 7-OCH3), 3.89
( 1 H , d d , J = 1 2 . 7 , 3 . 9 H z , 11 a - H ) , 3 . 8 0 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 7 1 ( 3 H ,
s , 1 0 - O C H 3 ) , 3 . 7 0 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 4 , 3 . 9 H z , 11 - H  ) 3 . 6 1 ( 1 H , d d ,
J = 1 0 . 5 , 3 . 9 H z , 1 2 - H ) 3 . 0 9 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 4 , 1 2 . 7 H z , 11 - H  ) ,
3.08 (3H, s, N-CH3), 2.22 (3H, s, 9 -OCH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 166.3 (s, C-4), 166.3 (s, C-1),
151.4 (s, C-10), 150.1 (s, C-8), 145.7 (s, C-7), 125.7 (s, C-9),
124.4 (s, C-6a), 123.2 (s, C-10a), 60.8 (q, 10-OCH3), 60.5 (q,
7 - O C H 3 ) , 5 9 . 9 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 4 . 5 ( d , C - 11 a ) , 5 2 . 2 ( t , C - 3 ) , 5 1 . 2 ( d ,
C - 6 ) , 3 7 . 1 ( t , C - 1 2 ) , 3 3 . 6 ( q , N - C H 3 ) , 2 4 . 5 ( t , C - 11 ) , 9 . 3 ( q ,
9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 0 , 2 3 6 1 , 1 6 7 0 , 1 4 1 0 , 1 0 7 4 .
104
EI-MS m/z (%) : 428 (M+ + 2, 9), 426 (M+, 9), 333 (100), 305 (9),
234 (8).
H R - E I - M S : C a l c d f o r C 1 8 H 2 3 O 5 N 2 B r, 4 2 6 . 0 7 9 0 . F o u n d :
426.0794.
39 : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(300 MHz, CDCl 3) d: 6.58 (1H, br
s, N-H), 4.41 (1H, d, J = 12.9 Hz,
A r- C O C H ) , 4 . 3 6 ( 1 H , d , J = 1 2 . 9 H z ,
A r- C O C H ) , 4 . 3 0 ( 1 H , d d , J = 8 . 5 4 . 6 H z ,
3-H), 3.90 (1H, d, J = 17.3, Hz, 6-H), 3.85 (3H, s, Ar-OCH3), 3.85
(3H, s, Ar-OCH3), 3.79 (1H, d, J = 17.3 Hz, 6-H), 3.73 (3H, s,
A r- O C H 3 ) , 3 . 2 8 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 2 , 4 . 6 H z , A r - C H ) , 2 . 9 9 ( 3 H , s ,
N-CH3), 2.82 (1H, dd, J = 14.2, 8.5 Hz, Ar-CH), 2.23 (3H, s,
A r- C H 3 ) .
13C-NMR
(67.5 MHz, CDCl3)d: 197.2 (s), 166.3 (s), 165.7 (s),
154.0 (s), 151.0 (s), 146.9 (s), 131.4 (s), 129.5 (s), 123.6 (s), 61.5
(q, Ar-OCH3), 60.5 (q, Ar-OCH3), 60.3 (q, Ar-OCH3), 55.1 (d, C-3),
51.9 (t, C-6), 36.6 (t, COCH2Br), 34.1 (q, N-CH3), 30.7 (t, C-3a),
10.0 (q, Ar-CH3).
EI-MS m/z (%) : 444 (M++2, 4), 442 (M+, 100), 345 (100), 317 (22),
315 (36), 237 (18 ).
HR-EI-MS : Calcd for C18H23N2O6, 442.0740. Found : 442.0734.
40 : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス .
105
1H-NMR
(300 MHz, CDCl 3) d: 6.68 (1H, s,
N-H), 4.25 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 3 -H),
3.92 (1H, d, J = 17.2 Hz, 6-H), 3.84 (3H, s,
A r- O C H 3 ) , 3 . 8 3 ( 3 H , s , A r - O C H 3 ) , 3 . 7 6 ( 1 H , d , J = 1 7 . 2 H z , 6 - H ) ,
3.72 (3H, s, Ar-OCH3), 3.28 (1H, dd, J = 14.1, 4.1 Hz, Ar-CH),
2.99 (3H, s, N-CH3), 2.76 (1H, dd, J = 14.1, 8.7 Hz, Ar-CH), 2.53
(3H, s, Ar-Ac), 2.21 (3H, s, Ar-CH3),
13C-NMR
(67.5 MHz, CDCl3)d: 204.8 (s), 166.5 (s), 165.7 (s),
153.8 (s), 151.2 (s), 146.5 (s), 135.4 (s), 1 28.0 (s), 121.7 (s), 61.3
(q, Ar-OCH3), 60.5 (q, Ar-OCH3), 60.2 (q, Ar-OCH3), 55.2 (d, C-3),
52.0 (t, C-6), 34.1 (q, N-CH3), 32.7 (q, Ar-Ac), 30.1 (t, C-3a), 9.8
(q, Ar-CH3).
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - B r o m o m e t h y l - 7 , 8 , 1 0 - t r i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e - 1 , 4 - d i one (38b)
四 臭 化 炭 素 (32.8 mg, 98.9 mol) 及 び ト リ フ ェ ニ ル ホ ス フ ィ ン
(25.9 mg, 98.9 mol) の CH2Cl2 (2.0 mL) 溶 液 に 室 温 に て 35b
(18.0 mg, 49.5 mol) を 加 え 、 室 温 に て 17 時 間 攪 拌 し た 。 TLC に
て 原 料 の 残 存 が 認 め ら れ た た め 、 さ ら に 外 浴 を 50 ºC に 昇 温 し て 4
時 間 加 熱 還 流 し た 。反 応 液 に 飽 和 N a H C O 3 水 溶 液 ( 1 0 m L ) 加 え 反
応 を 停 止 し 、 CHCl3 (10 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩
水 ( 1 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 5 5 . 1 m g ) を シ リ カ ゲ ル ( 8
g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て MeOH : CHCl3 (1 : 19) 溶 出 部
よ り 原 料 35b (3.3 mg, 18 %) を 回 収 し た 。 さ ら に AcOEt : Hexane
106
(1 : 1) ~ MeOH : CHCl3 (1 : 19) 溶 出 部 よ り 得 ら れ た フ ラ ク シ ョ ン
を 再 度 シ リ カ ゲ ル (12 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt :
CHCl3 (1 : 2) 溶 出 部 よ り 38b
(12.0 mg, 64 %) を 得 た 。
38b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 6.08 (1H,
dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 6-H), 4.38 (1H, dd, J
= 1 2 . 4 , 4 . 5 H z , 11 a - H ) , 4 . 1 4 ( 1 H , d d , J =
17.8, 0.7 Hz, 3 -H), 4.06 (1H, dd, J = 17.8, 1.0 Hz, 3 -H), 3.92 (1H,
dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 12-H), 3.92 (3H, s, 7-OCH3), 3.79 (3H, s,
8-OCH3), 3.66 (3H, s, 10-OCH3), 3.54 (1H, t, J = 10.7 Hz, 12-H),
3 . 4 7 ( 1 H , d d , J = 1 7 . 0 , 4 . 5 H z , 11 - H  ) , 3 . 0 6 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 7 0
( 1 H , d d , J = 1 7 . 0 , 1 2 . 4 H z , 11 - H  ) , 2 . 1 8 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 164.9 (s, C-1), 161.7 (s, C-4),
152.2 (s, C-10), 150.2 (s, C-8), 145.9 (s, C-7), 125.7 (s, C-9),
123.8 (s, C-6a), 121.3 (s, C-10a), 60.6 (q, 7-OCH3), 60.1 (q,
8 - O C H 3 ) , 6 0 . 0 ( q , 1 0 - O C H 3 ) , 5 1 . 3 8 ( d , C - 11 a ) , 5 1 . 3 5 ( t , C - 3 ) , 4 9 . 2
( d , C - 6 ) , 3 3 . 6 ( q , N - C H 3 ) , 3 2 . 2 ( t , C - 1 2 ) , 2 8 . 6 ( t , C - 11 ) , 9 . 6 ( q ,
9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 0 , 1 6 6 7 , 1 4 6 4 , 1 3 3 1 , 1 0 6 9 .
EI-MS m/z (%) : 428 (M+ + 2, 13), 426 (M+, 13), 347 (33), 333
(100), 331 (19), 305 (14), 234 (14).
HR-EI-MS : Calcd for C18H23BrN2O5, 426.0790. Found :
426.0791.
107
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - H y d r o x y m e t h y l - 7 , 8 , 1 0 - t r i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e - 1 , 4 - d i one (12b)
38a (34.1 mg, 0.08 mmol)の Acetone : H2O (2.4 ml : 0.8 ml) 溶 液
に 、室 温 に て 硝 酸 銀 (67.9 mg, 0.4 mmol) を 加 え 、外 浴 60 ºC に 昇
温 し 4 時 間 攪 拌 後 、反 応 を 停 止 さ せ た 。ひ だ 折 り ろ 紙 を 用 い て 無 機
物 を 除 い た の ち に 、 水 (30 ml) と CHCl3 に て 分 液 操 作 を 行 っ た 。
CHCl3 (30 ml x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (30 ml) 洗
浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (30.9 mg, 理 論 値 29.1 mg) を シ リ カ
ゲ ル (5 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH (50 : 1)
溶 出 部 よ り 、 35a (26.1 mg) を 得 た 。 ま た 、 同 溶 出 部 よ り 得 ら れ た
35a 含 有 フ ラ ク シ ョ ン (3.5 mg) を 再 度 シ リ カ ゲ ル (7 g) の カ ラ
ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH (50 : 1) 溶 出 部 よ り 35a
(1.1 mg)を 得 た 。
以 上 よ り 35a (27.2 mg, 収 率 93%) を 得 た 。
なお、構造を確認する目的で、化合物の一部を結晶化させた。
35a : 無 色 プ リ ズ ム 晶 mp 194 - 195 ºC (from AcOEt-HexaneMeOH-H2O).
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 5.82 (1H,
dd, J = 7.0, 4.8 Hz, 6 -H), 4.14 (1H, d, J =
16.9 Hz, 3-H), 3.97 (1H, d, J = 16.9 Hz,
3 - H ) , 3 . 9 0 ( 3 H , s , 7 - O C H 3 ) , 3 . 8 8 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 6 , 3 . 2 H z , 11 a - H ) ,
3 . 8 0 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 7 8 ( 1 H , d t , J = 11 . 0 , 4 . 8 H z , 1 2 - H ) , 3 . 7 6
( 1 H , d d , J = 1 5 . 8 , 3 . 2 H z , 11 - H  ) , 3 . 7 1 ( 3 H , s , 1 0 - O C H 3 ) , 3 . 6 0 ( 1 H ,
108
d d d , J = 11 . 1 , 7 . 0 , 6 . 3 H z , 1 2 - H ) , 3 . 0 7 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 7 9 ( 1 H ,
d d , J = 1 5 . 8 , 1 2 . 6 H z , 11 - H  ) , 2 . 5 9 ( 1 H , b r t , J = 4 . 9 H z , O H ) ,
2.21 (3H, s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 167.1 (s, C-4), 166.2 (s, C-1),
151.4 (s, C-10), 150.2 (s, C-8), 145.8 (s, C-7), 125.4 (s, C-9),
124.0 (s, C-6a), 122.8 (s, C-10a), 67.2 (t, C-12), 61.1 (q,
1 0 - O C H 3 ) , 6 0 . 7 ( q , 7 - O C H 3 ) , 6 0 . 0 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 5 . 3 ( d , C - 11 a ) ,
5 2 . 9 ( d , C - 6 ) , 5 2 . 5 ( t , C - 3 ) , 3 3 . 9 ( q , N - C H 3 ) , 2 4 . 2 ( t , C - 11 ) , 9 . 6 ( q ,
9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 3 3 , 2 9 4 1 , 1 6 6 4 .
EI-MS m/z (%) : 364 (M+ ,3), 347 (17), 333 (100), 305 (14), 234
( 1 4 ) , 2 0 4 ( 11 ) .
HR-EI-MS : Calcd for C18H24N2O6, 364.1634. Found : 364.1629.
Anal. Calcd for C18H24N2O6 : C, 59.33; H, 6.64; N, 7.69. Found : C,
59.18; H, 6.62; N, 7.66.
35a の 単 結 晶 X 線 解 析
項目
データ他
Fomula
C18 H24 N2 O6
monoclinic
Crystal system
a (Å)
b (Å)
c (Å)
6.041 (1)
24.604 (5)
13.297 (9)

115.78 (7)
1780 (2)
3
Cell Volume (Å )
Z
o
4
-3
d calcd. (g cm )
1.360
Space group
Radiation
2q range
P21 /c
CuK(l = 1.54187Å)
Observed reflines
2q <136.4o
20992
R value
R = 0.045, R w = 0.102, and R 1 = 0.038 for I > 2.0s(I )
109
第二節
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - A n g e l o y l o x y m e t h y l - 7 , 8 , 1 0 - t r i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e 1,4-dione (41a)
ア ン ゲ リ カ 酸 (25 mg, 0.25 mmol) を ト ル エ ン (0.7 mL) に 溶 解 し 、
0 ºC に て 2,4,6-ト リ ク ロ ロ 安 息 香 酸 塩 化 物 を ト ル エ ン (0.7 mL) に
溶 か し た 溶 液 を 加 え 、 さ ら に Et3N (34.8 L, 0.25 mmol) を ト ル エ
ン ( 0 . 7 m L ) に 溶 か し た 溶 液 を 加 え 、そ の 溶 液 を 室 温 に 変 え て さ ら
に 2 時間攪拌した。
35a (36.4 mg, 0.1 mmol) を ト ル エ ン (2.8 mL) に 溶 解 さ せ 、 そ こ
に 室 温 に て 攪 拌 し な が ら 先 に 調 製 し た 混 合 酸 無 水 物 を 加 え た 。外 浴
を 90 ºC に 昇 温 し 50 時 間 攪 拌 し た 。反 応 液 に 飽 和 NaHCO3 水 溶 液
(20 mL) を 加 え 反 応 を 停 止 後 、 CHCl3 (20 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を
合 わ せ 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (107.0 mg) を シ リ カ ゲ ル (5 g) の
カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt 溶 出 部 よ り 41a (35.1 mg,
79 %) を 得 た 。
41a : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 5.99 (1H, qq,
J = 7.4, 1.5 Hz, 16-H), 5.94 (1H, dd, J = 4.9,
4 . 3 H z , 6 - H ) , 4 . 4 5 ( 1 H , d d , J = 11 . 5 , 4 . 3 H z ,
1 2 - H ) , 4 . 2 8 ( 1 H , d d , J = 11 . 5 , 4 . 9 H z , 1 2 - H ) ,
4 . 11 ( 1 H , d , J = 1 7 . 1 H z , 3 - H ) , 3 . 9 4 ( 1 H , d , J = 1 7 . 1 H z , 3 - H ) , 3 . 9 1
( 3 H , s , 7 - O C H 3 ) , 3 . 8 8 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 5 , 4 . 2 H z , 11 a - H ) , 3 . 7 9 ( 3 H ,
110
s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 7 2 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 9 , 4 . 2 H z , 11 - H  ) , 3 . 6 9 ( 3 H , s ,
10-OCH3), 3.05 (3H, s, N-CH3), 2.85 (1H, dd, J = 15.9, 12.5 Hz,
11 - H  ) , 2 . 2 1 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 1 . 8 4 ( 3 H , d q , J = 7 . 4 , 1 . 5 H z ,
16-CH3), 1.77 (3H, quint, J = 1.5 Hz, 15-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 167.2 (s, C-14), 166.7 (s, C-1),
166.1 (s, C-4), 151.4 (s, C-10), 150.3 (s, C-8), 146.1 (s, C-7),
138.7 (d, C-16), 127.4 (s, C-15), 125.5 (s, C-9), 123.8 (s, C-6a),
123.2 (s, C-10a), 65.5 (t, C-12), 60.9 (q, 10-OCH3), 60.6 (q,
7 - O C H 3 ) , 5 9 . 9 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 4 . 9 ( d , C - 11 a ) , 5 2 . 5 ( t , C - 3 ) , 4 9 . 6 ( d ,
C - 6 ) , 3 3 . 7 ( q , N - C H 3 ) , 2 4 . 0 ( t , C - 11 ) , 2 0 . 5 ( q , 1 5 - C H 3 ) , 1 5 . 6 ( q ,
C-17), 9.4 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 4 7 , 2 9 3 8 , 1 7 1 7 , 1 6 7 4 , 1 0 7 6 .
EI-MS m/z (%) : 446 (M+ , 7), 347 (7), 333 (100), 331 (14), 305 (6),
234 (5), 204 (6).
HR-EI-MS : Calcd for C23H30N2O7, 446.2053. Found : 446.2054.
41a の BBr3 に よ る 脱 メ チ ル 化
41a (27.5mg, 61.5 mol) の CH2Cl2 (3.9 mL) 溶 液 に － 78 ºC で
BBr3 の CH2Cl2 溶 液 (1mol/L, 277 L, 277 mol) を 滴 下 し 同 温 で
10 分 間 攪 拌 し 、 さ ら に 反 応 液 を 3 時 間 か け て － 20 ºC に 昇 温 し た 。
TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し て か ら 3.5 時 間 後 に 後 処 理 を 開 始 し
た 。 反 応 液 に － 20 ºC で 5%NaHCO3 水 溶 液 (20 mL) を 入 れ 反 応 を
停 止 し 5%MeOH 含 有 CHCl3 (30 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、
飽 和 食 塩 水 (30mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (18.7 mg) を シ
111
リ カ ゲ ル (15 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt : Hexane
(9 : 1) 溶 出 部 よ り 43a と 44a の 混 合 物 (13.5 mg) を 得 た 。 さ ら
に シ リ カ ゲ ル (15 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CHCl3 :
Hexane (9 : 1) 溶 出 部 よ り 43a (5.6 mg, 20 %)、 EtOH : Hexane
(1.5 : 8.5) 溶 出 部 よ り 、 44a (4.0 mg, 15 %) を 得 た 。
( 6 R * , 11 a S * ) - 7 , 8 , 1 0 - Tr i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 6 - t i g l o y l o x y m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e 1,4-dione (43a)
43a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 6.72 (1H, m,
16-H), 5.94 (1H, t, J = 4.7 Hz, 6-H), 4.41
( 1 H , d d , J = 11 . 4 , 4 . 7 H z , 1 2 - H ) , 4 . 2 4 ( 1 H ,
d d , J = 11 . 4 , 4 . 7 H z , 1 2 - H ) , 4 . 11 ( 1 H , d , J =
17.1 Hz, 3-H), 3.93 (1H, d, J = 17.1 Hz, 3-H), 3.90 (3H, s,
7 - O C H 3 ) , 3 . 8 7 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 7 H z , 11 a - H ) , 3 . 7 9 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) ,
3 . 7 3 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 9 , 4 . 2 H z , 11 - H  ) , 3 . 6 9 ( 3 H , s , 1 0 - O C H 3 ) ,
3 . 0 6 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 8 5 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 9 , 1 2 . 7 H z , 11 - H  ) , 2 . 2 1
(3H, s, 9-OCH3), 1.73 (3H, br d, J = 6.8 Hz, 16-CH3), 1.72 (3H, s,
15-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 167.5 (s, C-14), 167.0 (s, C-1),
166.0 (s, C-4), 151.5 (s, C-10), 150.3 (s, C-8), 146.1 (s, C-7),
137.5 (d, C-16), 128.3 (s, C-15), 125.5 (s, C-9), 123.9 (s, C-6a),
123.2 (s, C-10a), 66.0 (t, C-12), 61.0 (q, 10-OCH3), 60.6 (q,
7 - O C H 3 ) , 5 9 . 9 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 4 . 9 ( d , C - 11 a ) , 5 2 . 5 ( t , C - 3 ) , 4 9 . 5 ( d ,
112
C - 6 ) , 3 3 . 7 ( q , N - C H 3 ) , 2 4 . 1 ( t , C - 11 ) , 1 4 . 3 ( q , C - 1 7 ) , 1 2 . 0 ( q ,
15-CH3), 9.4 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 0 , 1 7 1 3 , 1 6 7 2 , 1 4 1 2 , 1 2 6 0 , 1 0 7 6 .
EI-MS m/z (%) : 446 (M+ , 7), 333 (100), 305 (6), 234 (5), 204 (5).
HR-EI-MS : Calcd for C23H30N2O7, 446.2053. Found : 446.2056.
( 6 R * , 11 a S * ) - 1 0 - H y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 6 t i g l o y l o x y m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o quinoline-1,4-dione (44a)
44a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 6.73 (1H, m,
16-H), 5,97 (1H, t, J = 5.2 Hz, 6-H), 5.42
( 1 H , b r s , 1 0 - O H ) , 4 . 3 6 ( 1 H , d d , J = 11 . 2 ,
5 . 2 H z , 1 2 - H ) , 4 . 1 9 ( 1 H , d d , J = 11 . 2 , 5 . 2
Hz, 12-H), 4.12 (1H, d, J = 17.1 Hz, 3-H), 3.94 (1H, d, J = 17.1 Hz,
3 - H ) , 3 . 9 1 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 7 , 4 . 4 H z , 11 a - H ) , 3 . 8 6 ( 3 H , s , 7 - O C H 3 ) ,
3 . 7 9 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 7 8 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 9 , 4 . 4 H z , 11 - H  ) , 3 . 0 7
( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 8 3 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 9 , 1 2 . 7 H z , 11 - H  ) , 2 . 1 9 ( 3 H ,
s, 9-CH3), 1.73 (3H, d, J = 6.8 Hz, 16-CH3), 1.72 (3H, s, 15-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 167.7 (s, C-14), 167.0 (s, C-1),
165.9 (s, C-4), 150.1 (s, C-8), 147.0 (s, C-10), 143.5 (s, C-7),
1 3 7 . 6 ( d , C - 1 6 ) , 1 2 8 . 3 ( s , C - 1 5 ) , 1 2 3 . 7 ( s , C - 6 a ) , 11 8 . 2 ( s , C - 9 ) ,
11 6 . 1 ( s , C - 1 0 a ) , 6 6 . 1 ( t , C - 1 2 ) , 6 0 . 8 ( q , 7 - O C H 3 ) , 6 0 . 1 ( q ,
8 - O C H 3 ) , 5 4 . 9 ( d , C - 11 a ) , 5 2 . 5 ( t , C - 3 ) , 4 9 . 2 ( d , C - 6 ) , 3 3 . 8 ( q ,
113
N - C H 3 ) , 2 3 . 8 ( t , C - 11 ) , 1 4 . 4 ( q , C - 1 7 ) , 1 2 . 0 ( q , 1 5 - C H 3 ) , 9 . 0 ( q ,
9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 9 3 , 2 9 3 0 , 1 7 1 5 , 1 6 6 3 , 1 4 2 0 , 1 0 7 2 .
EI-MS m/z (%) : 432 (M+ , 9), 319 (100), 291 (7), 220 (4).
HR-EI-MS : Calcd for C22H28N2O7, 432.1897. Found : 432.1902.
( 6 R * , 11 a S * ) - 1 0 - H y d r o x y - 6 - h y d r o x y m e t h y l - 7 , 8 , d i m e t h o x y 2 , 9 - d i m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o quinoline-1,4-dione (47a)
35a (18.2 mg, 0.05 mmol) の CH2Cl2 (3.2 mL) 溶 液 に 、 － 78 ºC に
て BBr3 の CH2Cl2 溶 液 (1N, 225L, 225mol) を 滴 下 し 同 温 で 10
分 間 攪 拌 し 、2 . 5 時 間 か け て － 2 0 º C ま で 昇 温 し 同 温 で 2 4 時 間 攪 拌
し た 。反 応 液 に 水 (20 mL) を 入 れ 反 応 を 停 止 さ せ 、 CH2Cl2 (40mL
x 6) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (40mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶
媒 留 去 。残 渣 ( 1 5 . 2 m g ) を シ リ カ ゲ ル ( 1 6 g ) の カ ラ ム ク ロ マ ト に
て 精 製 し て CHCl3 : MeOH (40 : 1) 溶 出 部 よ り 35a (3.8 mg, 21 %)
を 回 収 し 、 47a と 48a の 混 合 物 (9.6 mg)を 得 た 。 こ の 混 合 物 を 再
度 シ リ カ ゲ ル (42g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て Hexane :
EtOH (8.5 : 1.5) 溶 出 部 よ り 47a (8.9 mg, 51 %) と 48a (2 mg,
11 % ) を 得 た 。
47a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, C5D5N) d: 10.59 (1H,
br s, 10-OH), 6.28 (1H, t, J = 4.2 Hz, 6-H),
4 . 5 3 ( 1 H , d d , J = 11 . 3 4 . 2 H z , 1 2 - H ) , 4 . 4 5
114
( 1 H , d d , J = 1 5 . 6 , 3 . 9 H z , 11 - H  ) , 4 . 2 0 ( 1 H , d , J = 1 6 . 6 H z , 3 - H ) ,
4 . 1 7 ( 1 H , d d , J = 11 . 3 , 4 . 2 H z , 1 2 - H ) , 4 . 1 5 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 5 , 3 . 9
H z , 11 a - H ) , 3 . 9 8 ( 1 H , d , J = 1 6 . 6 H z , 3 - H ) , 3 . 8 5 ( 3 H , s , 7 - O C H 3 ) ,
3 . 7 4 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 5 6 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 6 , 1 2 . 5 H z , 11 - H  ) ,
2.78 (3H, s, N-CH3), 2.45 (3H, s, 9 -OCH3).
13C-NMR
(100 MHz, C5D5N)d:166.6 (s, C-1), 165.6 (s, C-4),
149.7 (s,C-8), 148.5 (s, C-10), 142.6 (s, C-7), 125.5 (s, C-6a),
11 8 . 6 ( s , C - 9 ) , 11 8 . 4 ( s , C - 1 0 a ) , 6 5 . 2 ( t , C - 1 2 ) , 6 0 . 0 ( q , 7 - O C H 3 ) ,
5 9 . 3 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 4 . 9 ( d , C - 11 a ) , 5 3 . 1 ( d , C - 6 ) , 5 2 . 1 ( t , C - 3 ) , 3 2 . 6
( q , N - C H 3 ) , 2 5 . 5 ( t , C - 11 ) , 9 . 7 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 5 0 9 , 3 3 0 6 , 2 9 6 1 , 2 9 2 4 , 2 8 5 3 , 1 6 7 2 , 1 6 3 6 .
EI-MS m/z (%) : 350 (M+, 5), 319 (100), 291 (16), 220 (13).
HR-EI-MS : Calcd for C17H22N2O6, 350.1478. Found : 350.1474.
( 6 R * , 11 a S * ) - 8 - H y d r o x y - 6 - h y d r o x y m e t h y l - 7 , 1 0 - d i m e t h o x y 2 , 9 - d i m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o quinoline-1,4-dione (48a)
48a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
( 4 0 0 M H z , C 5 D 5 N ) d : 11 . 1 2 ( 1 H , b r
s, 8-OH), 6.28 (1H, t, J = 4.2 Hz, 6-H), 4.51
( 1 H , d d , J = 11 . 2 , 4 . 2 H z , 1 2 - H ) , 4 . 2 3 ( 1 H , d ,
J = 1 6 . 6 H z , 3 - H ) , 4 . 2 0 ( 1 H , d d , J = 11 . 2 , 4 . 2 H z , 1 2 - H ) , 4 . 1 3 ( 1 H ,
d d , J = 1 2 . 5 , 3 . 7 H z , 11 a - H ) , 4 . 0 6 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 3 , 3 . 7 H z ,
11 - H  ) , 4 . 0 0 ( 1 H , d , J = 1 6 . 6 H z , 3 - H ) , 3 . 7 7 ( 3 H , s , 7 - O C H 3 ) , 3 . 5 5
( 3 H , s , 1 0 - O C H 3 ) , 3 . 5 2 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 3 , 1 2 . 5 H z , 11 - H  ) , 2 . 8 0
115
(3H, s, N-CH3), 2.43(3H, s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, C5D5N)d: 166.5 (s, C-1), 165.8 (s, C-4),
151.7 (s, C-10), 147.9 (s, C-8), 141.4 (s, C-7), 125.5 (s, C-6a),
11 8 . 9 ( s , C - 1 0 a ) , 11 8 . 6 ( s , C - 9 ) , 6 5 . 2 ( t , C - 1 2 ) , 6 0 . 0 ( q , 1 0 - O C H 3 ) ,
5 9 . 8 ( q , 7 - O C H 3 ) , 5 5 . 0 ( d , C - 11 a ) , 5 3 . 1 ( d , C - 6 ) , 5 2 . 1 ( t , C - 3 ) , 3 2 . 6
( q , N - C H 3 ) , 2 4 . 7 ( t , C - 11 ) , 9 . 5 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 9 7 , 2 9 2 6 , 2 8 5 2 , 1 6 6 3 , 1 0 6 3 .
EI-MS m/z (%) : 350 (M+, 6), 319 (100), 291 (16), 220 (10), 190
(15).
HR-EI-MS : Calcd for C17H22N2O6, 350.1478. Found : 350.1475.
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - A c e t h o x y m e t h y l - 7 , 8 , 1 0 - t r i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e - 1 , 4 - d i one (49a)
35a (109.2 mg, 0.3 mmol) の CH2Cl2 (3.5 mL) 溶 液 に 0 ºC に て ア
セ チ ル ク ロ リ ド (43 L, 0.6 mmol) を 加 え 、 続 い て Et3N (125 L,
0.9 mmol) を 加 え 、 室 温 に 変 え 1 時 間 攪 拌 し た 。 TLC に て 原 料 の
消 失 を 確 認 て か ら 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 溶 液 に 5%NaHCO3 水 溶
液 (60 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ 、 CHCl3 (60 mL x 3) 抽 出 、
有 機 層 を あ わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (60 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残
渣 (141.0 mg) を シ リ カ ゲ ル (12 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し
て AcOEt : Hexane (7 : 3) 溶 出 部 よ り 49a (123.0 mg, 定 量 的 収
率) を得た。
49a : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス .
116
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 5.89 (1H, t,
J = 4 . 4 H z , 6 - H ) , 4 . 3 5 ( 1 H , d d , J = 11 . 2 ,
4 . 4 H z , 1 2 - H ) , 4 . 2 1 ( 1 H , d d , J = 11 . 2 , 4 . 4
H z , 1 2 - H ) , 4 . 11 ( 1 H , d , J = 1 7 . 1 H z , 3 - H ) ,
3.94 (1H, d, J = 17.1 Hz, 3-H), 3.91 (3H,s, 7-OCH3), 3.87 (1H, dd,
J = 1 2 . 2 , 3 . 9 H z , 11 a - H ) , 3 . 7 9 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 7 4 ( 1 H , d d , J =
1 5 . 6 , 3 . 9 H z , 11 - H  ) , 3 . 7 1 ( 3 H , s , 1 0 - O C H 3 ) , 3 . 0 7 ( 3 H , s , N - C H 3 ) ,
2 . 8 4 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 6 , 1 2 . 2 H z , 11 - H  ) , 2 . 2 2 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 1 . 9 4
(3H, s, 14-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 170.4 (s, C-14), 166.7 (s, C-1),
166.0 (s, C-4), 151.4 (s, C-10), 150.3 (s, C-8), 146.1 (s, C-7),
125.6 (s, C-9), 123.8 (s, C-6a), 123.2 (s, C-10a), 66.0 (t, C-12),
61.0 (q, 10-OCH3), 60.5 (q, 7-OCH3), 59.9 (q, 8-OCH3), 54.9 (d,
C - 11 a ) , 5 2 . 4 ( t , C - 3 ) , 4 9 . 5 ( d , C - 6 ) , 3 3 . 8 ( q , N - C H 3 ) , 2 4 . 2 ( t , C - 11 ) ,
20.9 (q, C-15), 9.4 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 1 , 1 7 4 4 , 1 6 6 7 , 1 4 6 6 , 1 4 1 2 , 1 2 1 9 , 1 0 7 2 .
EI-MS m/z (%): 406 (M+, 7), 334 (18), 333 (100), 305 (7), 234 (6),
204 (8).
HR-EI-MS : Calcd for C20H26N2O7, 406.1740. Found : 406.1743.
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - B e n z o y l o x y m e t h y l - 7 , 8 , 1 0 - t r i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e 1,4-dione (50a)
35a (72.8 mg, 0.2 mmol) の CH2Cl2 (2.3 mL) 溶 液 に 0 ºC に て 塩
117
化 ベ ン ゾ イ ル (46 L, 0.4 mmol) を 加 え 、 続 い て Et3N (84 L, 0.6
mmol) を 加 え 、 室 温 と し て 5 時 間 攪 拌 し た 。 TLC に て 原 料 の 消 失
を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 に 飽 和 NaHCO3 水 溶 液
(40 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ 、 CHCl3 (40 mL x 3) 抽 出 、 有 機
層 を あ わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (40 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣
(135.4 mg) を シ リ カ ゲ ル (15 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て
AcOEt 溶 出 部 よ り 50a (94.0 mg, 定 量 的 収 率 ) を 得 た 。
50a : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.92 (2H, d,
J = 7.8 Hz, 2'-H), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz,
4'-H), 7.37 (2H, t, J = 7.8 Hz, 3'-H), 6.03
(1H, t, J = 4.7 Hz, 6-H), 4.55 (1H, dd, J =
11 . 4 , 4 . 6 H z , 1 2 - H ) , 4 . 5 0 ( 1 H , d d , J = 11 . 4 ,
5.2 Hz, 12-H), 4.12 (1H, d, J = 17.0 Hz, 3-H), 3.92 (1H, d, J =
17.0 Hz, 3-H), 3.92 (3H, s, 7-OCH3), 3.88 (1H, dd, J = 12.6, 3.9
H z , 11 a - H ) , 3 . 7 7 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 7 5 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 8 , 3 . 9 H z ,
11 - H  ) , 3 . 5 6 ( 3 H , s , 1 0 - O C H 3 ) , 3 . 0 2 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 8 7 ( 1 H , d d ,
J = 1 5 . 8 , 1 2 . 6 H z , 11 - H  ) , 2 . 1 9 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 166.3 (s, C-1), 165.9 (s, C-4),
165.8 (s, C-14), 151.3 (s, C10), 150.1 (s, C -8), 146.0 (s, C-7),
132.8 (d, C-4'), 129.7 (s, C-1'), 129.4 (d, C-2'), 128.2 (d, C-3'),
125.5 (s, C-9), 123.5 (s, C-6a), 123.1 (s, C-10a), 66.3 (t, C-12),
60.9 (q, 10-OCH3), 60.6 (q, 7-OCH3), 60.0 (q, 8-OCH3), 55.0 (d,
C - 11 a ) , 5 2 . 5 ( t , C - 3 ) , 4 9 . 6 ( d , C - 6 ) , 3 3 . 8 ( q , N - C H 3 ) , 2 4 . 4 ( t ,
118
C - 11 ) , 9 . 6 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 0 , 1 7 2 2 , 1 6 7 2 , 1 2 7 1 , 1 0 7 2 .
EI-MS m/z (%) : 468 (M+, 8), 334 (18), 333 (100), 305 (5) 234 (5),
204 (7).
HR-EI-MS : Calcd for C25H28N2O7, 468.1897. Found : 468.1898.
49a の BBr3 に よ る 脱 メ チ ル 化
49a (40.6 mg, 0.1 mmol) の CH2Cl2 (6.4 mL), 1.2 － ジ ク ロ ロ エ タ
ン (7.4 mL) 混 合 溶 液 に － 78 ºC に て BBr3 の CH2Cl2 溶 液 (1M,
0.3mL, 0.03 mmol )を 滴 下 し 、 同 温 で 1 時 間 攪 拌 し た 。 2 時 間 か け
て － 2 0 º C に 昇 温 し 3 時 間 攪 拌 し た 。T L C に て 原 料 の 残 留 が 認 め ら
れ た た め 1 時 間 3 0 分 か け て 室 温 に 昇 温 し 1 2 時 間 攪 拌 し た 。水 ( 3 0
mL) を 加 え 反 応 を 停 止 し た の ち 、 CHCl3 (30 mL x 5) 抽 出 、 有 機
層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 6 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 2 7 . 1
mg) を シ リ カ ゲ ル (25 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CHCl3 :
MOH (75 : 1) 溶 出 部 よ り 47a (9.0 mg, 26 %) を 得 た 。 さ ら に
CHCl3 : MeOH (10 : 1) 溶 出 部 よ り 47b (5.7 mg, 16 %) を 得 た 。
50a の BBr3 に よ る 脱 メ チ ル 化
50a (40.6 mg, 0.1 mmol) の CH2Cl2 (6.4 mL), 1.2 － ジ ク ロ ロ エ タ
ン (7.4 mL) 混 合 溶 液 に － 78 ºC に て BBr3 の CH2Cl2 溶 液 (1M,
0.3mL, 0.03 mmol )を 滴 下 し 、 同 温 で 1 時 間 攪 拌 し た 。 2 時 間 か け
て － 2 0 º C に 昇 温 し 3 時 間 攪 拌 し た 。T L C に て 原 料 の 残 留 が 認 め ら
れ た た め 1 時 間 3 0 分 か け て 室 温 に 昇 温 し 1 2 時 間 攪 拌 し た 。水 ( 3 0
119
mL) を 加 え 反 応 を 停 止 し た の ち 、 CHCl3 (30 mL x 5) 抽 出 、 有 機
層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 6 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 2 9 . 1
mg) を シ リ カ ゲ ル (15 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て
CH2Cl2 : MeOH (60 : 1) 溶 出 部 よ り 51a と 51b の 混 合 物 を 得 た 。
さ ら に 同 溶 出 部 よ り 35a (10.2 mg, 26 %) と 35b (4.4 mg, 16 %)
を 得 た 。 28b と 28a の 混 合 物 を 再 度 シ リ カ ゲ ル (27 g) の カ ラ ム
ク ロ マ ト に て 精 製 し て Hexane : EtOH (8.5 : 1.5) 溶 出 部 よ り 51a
(2 mg, 4 %) お よ び 51b (2.8 mg 6 %) を 得 た 。
。
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - B e n z o y l o x y m e t h y l - 1 0 - H y d r o x y - 7 , 8 , d i m e t h o x y 2 , 9 - d i m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o quinoline-1,4-dione (51a)
51a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.92 (2H, d,
J = 7.3 Hz, 2'-H), 7.51 (1H, t, J = 7.3 Hz,
4'-H), 7.38 (2H, t, J = 7.3 Hz, 3'-H), 6.07
(1H, t, J = 5.4 Hz, 6-H), 5.15 (1H, br s,
1 0 - O H ) , 4 . 4 8 ( 1 H , d d , J = 11 . 3 , 4 . 9 H z ,
1 2 - H ) , 4 . 4 3 ( 1 H , d d , J = 11 . 3 , 5 . 9 H z , 1 2 - H ) , 4 . 11 ( 1 H , d , J = 1 7 . 1
H z , 3 - H ) , 3 . 9 3 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 3 , 3 . 9 H z , 11 a - H ) , 3 . 9 1 ( 1 H , d , J =
17.1 Hz, 3-H), 3.89 (3H, s, 7-OCH3), 3.77 (1H, dd, J = 16.0, 3.9
H z , 11 - H  ) 3 . 7 6 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 0 2 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 8 7 ( 1 H ,
d d , J = 1 6 . 0 , 1 2 . 3 H z , 11 - H  ) , 2 . 1 8 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 166.9 (s, C-1), 166.2 (s, C-14),
120
166.1 (s, C-4), 150.2 (s C-8), 147.0 (s, C-10), 143.6 (s, C-7), 132.9
(d, C-4'), 129.9 (s, C-1'), 129.6 (d, C-2'), 128.3 (d, C-3'), 123.6 (s,
C - 6 a ) , 11 8 . 3 ( s , C - 9 ) , 11 6 . 1 ( s , C - 1 0 a ) , 6 6 . 4 ( t , C - 1 2 ) , 6 0 . 8 ( q ,
7 - O C H 3 ) , 6 0 . 2 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 5 . 0 ( d , C - 11 a ) , 5 2 . 5 ( t , C - 3 ) , 4 9 . 2 ( d ,
C - 6 ) , 3 3 . 9 ( q , N - C H 3 ) , 2 3 . 8 ( t , C - 11 ) , 9 . 0 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 9 3 , 2 9 3 0 , 1 7 2 1 , 1 6 5 3 , 1 2 7 1 , 11 2 1 , 1 0 7 0 , 7 1 4 .
E I - M S m / z ( % ) : 4 5 4 ( M + , 11 ) , 3 2 0 ( 1 7 ) , 3 1 9 ( 1 0 0 ) , 2 9 1 ( 7 ) , 2 2 0 ( 5 ) ,
105 (9).
HR-EI-MS : Calcd for C24H26N2O7, 454.1740. Found : 454.1736.
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - B e n z o y l o x y m e t h y l - 1 0 - H y d r o x y - 7 , 8 , d i m e t h o x y 2 , 9 - d i m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o quinoline-1,4-dione (51b)
51b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.98 (2H, d,
J = 7.8 Hz, 2'-H), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz,
4'-H), 7.41 (2H, t, J = 7.8 Hz, 3'-H), 6.23
(1H, dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 6-H), 5.10 (1H, s,
1 0 - O H ) , 4 . 6 5 ( 1 H , d d , J = 11 . 5 , 8 . 8 H z ,
1 2 - H ) , 4 . 6 0 ( 1 H , d d , J = 11 . 5 , 3 . 9 H z , 1 2 - H ) , 4 . 5 5 ( 1 H , d d , J =
1 2 . 4 , 4 . 4 H z , 11 a - H ) , 4 . 0 1 ( 1 H , d , J = 1 8 . 1 H z , 3 - H ) , 3 . 9 0 ( 3 H , s ,
7-OCH3), 3.89 (1H, d, J = 18.1 Hz, 3-H), 3.78 (3H, s, 8-OCH3),
 3 . 5 1 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 8 , 4 . 4 H z , 11 - H  ) , 2 . 9 8 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 6 7
( 1 H , d d , J = 1 6 . 8 , 1 2 . 4 H z , 11 - H     2 . 1 6 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 166.3 (s, C-14), 165.3 (s, C-1),
121
161.8 (s, C-4), 150.0 (s, C-8), 147.9 (s, C-10), 143.5 (s, C-7),
133.1 (d, C-4'), 129.8 (s, C-1'), 129.7 (d, C-2'), 128.5 (d, C-3'),
1 2 2 . 0 ( s , C - 6 a ) , 11 7 . 5 ( s , C - 9 ) , 11 5 . 2 ( s , C - 1 0 a ) , 6 3 . 8 ( t , C - 1 2 ) ,
6 0 . 6 ( q , 7 - O C H 3 ) , 6 0 . 3 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 1 . 7 ( d , C - 11 a ) , 5 1 . 3 ( t , C - 3 ) ,
4 8 . 4 ( d , C - 6 ) , 3 3 . 5 ( q , N - C H 3 ) , 2 8 . 3 ( t , C - 11 ) , 8 . 8 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 5 6 , 2 9 2 8 , 1 7 2 6 , 1 6 6 3 , 1 6 4 7 , 1 4 5 8 , 1 2 6 7 .
EI-MS m/z (%) : 454 (M+, 15), 320 (18), 319 (100), 291 (8), 220 (6),
1 0 5 ( 11 ) .
HR-EI-MS : Calcd for C24H26N2O7, 454.1740. Found : 454.1742.
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - H y d r o x y m e t h y l - 8 - m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e - 1 , 4 , 7 , 1 0 tetraone (52a)
47a (10.5 mg, 0.03 mmol) の CH3CN (4.5 mL) 溶 液 に － 18 ºC に て 、
0 ºC に 冷 や し た CAN (42 mg, 75 mol)の 水 (700 L) 溶 液 を 滴 下
し た 。1 分 後 T L C に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 3 0 分 後 に 後 処 理
を 開 始 し た 。 反 応 液 に 5%NaHCO3 水 溶 液 (30 mL) を 加 え 反 応 を 停
止 し 、C H 2 C l 2 ( 3 0 m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 3 0
m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 11 m g ) を シ リ カ ゲ ル ( 6 . 5 g ) の
カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 :
MeOH (55 : 1) 溶 出 部 よ り 52a (6.0 mg,
60%) お よ び 53a (2.0 mg, 19 %) を 得 た 。
52a : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 5.47 (1H, dt, J = 4.0, 1.7 Hz, 6 -H),
122
4.14 (1H, d, J = 17.3 Hz, 3-H), 4.02 (3H, s, 8-OCH3), 3.98 (1H,
d d d , J = 11 . 3 , 6 . 0 , 4 . 0 H z , 1 2 - H ) , 3 . 9 6 ( 1 H , d , J = 1 7 . 3 H z , 3 - H ) ,
3 . 8 7 ( 1 H , d d , J = 11 . 7 , 3 . 4 H z , 11 a - H ) , 3 . 6 7 ( 1 H , d d d , J = 11 . 3 , 6 . 0 ,
4 . 0 H z , 1 2 - H ) , 3 . 6 6 ( 1 H , d d , J = 1 7 . 5 , 3 . 4 H z , 11 - H  ) , 3 . 0 6 ( 3 H , s ,
N - C H 3 ) , 2 . 6 1 ( 1 H , d d d , J = 1 7 . 5 , 11 . 7 , 1 . 7 H z , 11 - H  ) , 2 . 0 9 ( 1 H , t ,
J = 6.0 Hz, OH),1.99 (3H, s, 9-CH3).
(100 MHz, C5D5N)d: 184.9 (s, C-10), 180.3 (s, C-7),
13C-NMR
166.4 (s, C-4), 165.3 (s, C-1), 155.2 (s, C-8), 140.8 (s, C-10a),
136.3 (s, C-6a), 129.0 (s, C-9), 64.6 (t, C-12), 61.1 (q, 8-OCH3),
5 3 . 8 ( d , C - 11 a ) , 5 2 . 4 ( d , C - 6 ) , 5 2 . 3 ( t , C - 3 ) , 3 4 . 0 ( q , N - C H 3 ) , 2 3 . 6
( t , C - 11 ) , 9 . 1 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 2 2 , 2 9 4 1 , 1 6 6 3 , 1 4 3 1 , 1 2 2 9 .
L R - M S ( FA B + ) : 3 3 5 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 1 6 H 1 9 N 2 O 6 , 3 3 5 . 1 2 4 3 . F o u n d :
335.1248.
( 6 R * , 11 a S * , 7 R * ) - 7 , 8 - M e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 6 , 7 - m e t h y l e n e o x y 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e - 1 , 4 , 1 0 one (53a)
53a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 5.03 (1H, dd,
J = 9.0, 8.0 Hz, 12-H), 4.68 (1H, tdd, J =
8 . 0 , 3 . 3 , 3 . 1 H z , 6 - H ) , 4 . 1 5 ( 1 H , d d , J = 11 . 2 , 4 . 2 H z , 11 a - H ) , 4 . 1 4
(3H, s, 8-OCH3), 4.09 (1H, d, J = 17.9 Hz, 3-H), 3.99 (1H, dd, J =
17.9 Hz, 3-H), 3.98 (1H, dd, J = 9.0, 8.0 Hz, 12-H), 3.45 (1H, ddd,
123
J = 1 8 . 8 , 4 . 2 , 3 . 1 H z , 11 - H  ) , 3 . 1 6 ( 3 H , s , 7 - O C H 3 ) , 3 . 0 2 ( 3 H , s ,
N - C H 3 ) , 2 . 4 4 ( 1 H , d d d , J = 1 8 . 8 , 11 . 2 , 3 . 3 H z , 11 - H  ) , 1 . 8 2 ( 3 H , s ,
9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 184.2 (s, C-10), 164.5 (s, C-4),
163.7 (s, C-1), 160.6 (s, C-8), 142.2 (s, C-6a), 128.7 (s, C-10a),
11 7 . 3 ( s , C - 9 ) , 9 6 . 9 ( s , C - 7 ) , 7 3 . 8 ( t , C - 1 2 ) , 5 9 . 1 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 5 . 8
( d , C - 11 a ) , 5 3 . 1 ( d , C - 6 ) , 5 1 . 5 ( q , 7 - O C H 3 ) , 5 1 . 3 ( t , C - 3 ) , 3 3 . 7 ( q ,
N - C H 3 ) , 2 8 . 1 ( t , C - 11 ) , 7 . 9 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 2 4 , 1 6 5 3 , 1 2 3 8 .
EI-MS m/z (%) : 348 (M+, 7), 333 (28), 317 (100), 219 (15), 204
(10), 191 (12).
HR-EI-MS : Calcd for C17H20N2O6, 348.1321. Found : 348.1316.
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - A n g e l o y l o x y m e t h y l - 8 - m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e - 1 , 4 , 7 , 1 0 tetraone (54a)
47a (21.3 mg, 60.8 mol) の CH3CN (9 mL) 溶 液 に － 18 ºC に て 、
0 ºC に 冷 や し た CAN (83.3 mg, 152 mol) の 水 (1.45 mL) 溶 液 を
滴 下 し た 。T L C に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 1 5 分 後 に 後 処 理 を
開 始 し た 。 反 応 液 に 水 (25 mL) を 加 え 反 応 を 停 止 し CH2Cl2 (25
m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 2 5 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、
溶媒留去して残渣を得た。
一 方 、 ア ン ゲ リ カ 酸 (124.1 mg, 1.24 mmol) の エ ー テ ル (4.5 mL)
溶 液 に 0 ºC に て シ ュ ウ 酸 ク ロ リ ド (105 L, 1.22 mmol) と DMF
124
( 9 . 0   L , 11 6   m o l ) を 加 え 、 室 温 に 変 え 2 時 間 攪 拌 し た 。 こ こ に 、
先 に 得 た 残 渣 の CH2Cl2 溶 液 (0.5 mL x 3) を 加 え た 。 次 に 反 応 溶
媒 を A r ガ ス の 気 流 を 利 用 し て 濃 縮 し た 。そ こ に C H 2 C l 2 ( 1 m L ) を
加 え 室 温 に て 攪 拌 を 再 開 し た 。3 . 5 時 間 後 T L C に て 原 料 の 消 失 が 確
認 で き た の で 反 応 を 停 止 し た 。反 応 溶 液 を 直 接 シ リ カ ゲ ル ( 5 g ) の
カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt : CH2Cl2 (1 : 4) 溶 出 部 よ り 、
5 4 a ( 9 . 8 m g , 3 8 . 8 % ) を 得 た 。ま た 同 溶 出 部 よ り 得 ら れ た
54a 含
有 フ ラ ク シ ョ ン を 再 度 シ リ カ ゲ ル (5 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精
製 し て AcOEt : Benzene
(4 : 6) 溶 出 部 よ り 54a を (2.0 mg,
7 . 9 % ) を 得 た 。 以 上 よ り 、 2 段 階 で 5 4 a ( 11 . 8 m g , 4 7 % ) を 得 た 。
54a : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 6.03 (1H, qq,
7.2, 1.5 Hz, 16-H), 5.59 (1H, br td, J = 2.9,
1 . 9 H z , 6 - H ) , 4 . 5 6 ( 1 H , d d , J = 11 . 8 , 2 . 9 H z ,
1 2 - H ) , 4 . 5 1 ( 1 H , d d , J = 11 . 8 , 2 . 9 H z , 1 2 - H ) ,
4.14 (1H, d, J = 17.4 Hz, 3-H), 4.06 (3H, s, 8-OCH3), 3.99 (1H, d,
J = 1 7 . 4 , 3 - H ) , 3 . 8 6 ( 1 H , d d , J = 11 . 7 , 3 . 9 H z , 11 a - H ) , 3 . 6 1 ( 1 H ,
d d , J = 1 8 . 0 , 3 . 9 H z , 11 - H  ) , 3 . 0 5 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 4 3 ( 1 H , d d d ,
J = 1 8 . 0 , 11 . 7 , 1 . 9 H z , 11 - H  ) , 1 . 9 6 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 1 . 8 2 ( 3 H , d q ,
J = 7.2, 1.5 Hz, 16-CH3), 1.74 (3H, qui, J = 1.5 Hz, 15-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3) d 185.0 (s, C-10), 180.0 (s, C-7),
167.3 (s, C-14), 166.1 (s, C-4), 165.4 (s, C-1), 155.9 (s, C-8),
140.1 (s, C-10a), 140.0 (d, C-16), 135.9 (s, C-6a), 128.4 (s, C-9),
1 2 6 . 7 ( s , C - 1 5 ) , 6 3 . 6 ( t , C - 1 2 ) , 6 1 . 0 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 3 . 3 ( d , C - 11 a ) ,
125
5 2 . 2 ( t , C - 3 ) , 5 0 . 5 ( d , C - 6 ) , 3 3 . 8 ( q , N - C H 3 ) , 2 3 . 5 ( t , C - 11 ) , 2 0 . 5 ( q ,
15-CH3), 15.6 (q, C-17), 8.8 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 5 5 , 1 7 1 7 , 1 6 6 8 , 1 2 3 0 , 11 4 6 .
EI-MS m/z (%) : 416 (M+, 4), 387 (23) , 386 (100) , 305 (19), 304
(22), 303 (30), 204 (14).
HR-EI-MS : Calcd for C21H24N2O7, 416.1584. Found : 416.1586.
126
第三節
( 6 R * , 11 a S * ) - 7 , 8 , 1 0 - Tr i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 6 - p h t h a l i m i d o m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e 1,4-dione (55a)
35a (364 mg, 1 mmol)、 フ タ ル イ ミ ド (736 mg, 5 mmol)、 ト リ フ
ェ ニ ル ホ ス フ ィ ン (1.31 g, 5 mmol) の THF (25 mL) 溶 液 に 、 室
温 に て DEAD (40%ト ル エ ン 溶 液 , 2.275 mL, 5 mmol) を 加 え 、 3
時 間 攪 拌 し た 。 反 応 液 を エ バ ポ レ ー タ ー に て 濃 縮 し CHCl3 (300
mL) に て 希 釈 、 水 (300 mL) を 加 え 、 CHCl3 (300mL x 3) 抽 出 、
有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 (300 mL) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残
渣 (3.652 g) を シ リ カ ゲ ル (37 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て
EtOH : Hexane (2 : 8) 溶 出 部 よ り 55a (297.1 mg) を 得 た 。 さ ら
に 同 溶 出 部 よ り 37 (36.2 mg) を 得 た 。 ま た 、 同 溶 出 部 か ら 得 ら れ
た 55a と 37 の 混 合 物 (71.9 mg) を 再 度 シ リ カ ゲ ル (18 g) の カ
ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て EtOH : Acetone : Hexane (1 : 1 : 8) 溶
出 部 よ り 5 5 a ( 5 0 . 4 m g ) を 得 た 。さ ら に 同 溶 出 部 よ り 3 7 ( 1 4 . 3 m g ,
4 . 1 % ) を 得 た 。以 上 よ り 、5 5 a ( 3 4 7 . 5 m g , 7 0 % ) お よ び 3 7 ( 5 0 . 5 m g ,
15 %) を 得 た 。
55a : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.78 (2H,
dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 3'-H), 7.67 (2H, dd, J
= 4.9, 2.9 Hz, 4'-H), 6.04 (1H, dd, J = 7.1,
5.4 Hz, 6-H), 4.04 (1H, d, J = 16.8 Hz,
127
3-H), 3.96 (1H, dd, J = 13.7, 5.4 Hz, 12-H), 3.91 (3H, s, 7-OCH3),
3.88 (1H, dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 12-H), 3.86 (1H, dd, J = 12.4, 4.1
H z , 11 a - H ) , 3 . 8 1 ( 1 H , d , J = 1 6 . 8 H z , 3 - H ) , 3 . 7 4 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 1 ,
4 . 1 H z , 11 - H  ) , 3 . 6 3 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 6 2 ( 3 H , s , 1 0 - O C H 3 ) , 3 . 0 6
( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 8 2 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 1 , 1 2 . 4 H z , 11 - H  ) , 2 . 1 9 ( 3 H ,
s, 9-CH3),
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 167.6 (s, C-2'), 166.2 (s, C-1),
165.8 (s, C-4), 151.6 (s, C-10), 150.2 (s, C-8), 146.0 (s, C-7),
133.6 (d, C-4'), 131.9 (s, C-2a'), 125.5 (s, C-9), 124.0 (s, C-6a),
122.9 (d, C-3'), 122.5 (s, C-10a), 61.0 (10-OCH3), 60.7 (q,
7 - O C H 3 ) , 5 9 . 8 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 4 . 9 ( d , C - 11 a ) , 5 2 . 4 ( t , C - 3 ) , 4 8 . 8 ( d ,
C - 6 ) , 4 1 . 6 ( t , C - 1 2 ) , 3 3 . 9 ( q , N - C H 3 ) , 2 3 . 9 ( t , C - 11 ) , 9 . 5 ( q ,
9-CH3), .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 0 , 1 7 1 7 , 1 6 7 0 , 1 4 1 8 , 1 3 9 5 .
EI-MS m/z (%) : 493 (M+ , 5), 333 (100), 305 (6), 234 (5), 204 (7).
HR-EI-MS : Calcd for C26H27N3O7, 493.1849. Found : 493.1854.
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - A m i n o m e t h y l - 7 , 8 , 1 0 - t r i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e - 1 , 4 - d i one (56a)
55a (347.5 mg, 0.7 mmol) の EtOH (14 mL) 溶 液 に 室 温 に て 抱 水
ヒ ド ラ ジ ン (1.4 mL) を 加 え 、 外 浴 65 ºC に 昇 温 し 1 時 間 加 熱 攪 拌
し た 。反 応 液 を エ バ ポ レ ー タ ー に て 濃 縮 後 、ベ ン ゼ ン ( 1 5 0 m L ) に
て 希 釈 、 1N / HCl 水 溶 液 (150 mL) に て 抽 出 。 得 ら れ た 水 層 を 合
128
わ せ 、5 % N H 3 水 溶 液 に て p H 9 に し た 後 C H C l 3 ( 1 5 0 m L x 3 ) 抽 出 、
有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 (150 mL) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残
渣 (234 mg) を シ リ カ ゲ ル (13 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て
CHCl3 : MeOH (8 : 2) 溶 出 部 よ り 56a (208.9 mg, 82 %) を 得 た 。
56a : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 5.66 (1H, t,
J = 6.3 Hz, 6-H), 4.12 (1H, d, J = 16.6 Hz,
3-H), 3.95 (1H, d, J = 16.6 Hz, 3-H), 3.87
(3H, s, 7-OCH3), 3.85 (1H, dd, J = 12.5,
3 . 9 H z , 11 a - H ) , 3 . 8 1 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 7 4 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 8 , 3 . 9
H z , 11 - H  ) , 3 . 7 2 ( 3 H , s , 1 0 - O C H 3 ) , 3 . 0 7 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 8 8 ( 1 H ,
dd, J = 13.1, 6.3 Hz, 12-H), 2.80 (1H, dd, J = 13.1, 6.3 Hz, 12-H),
2 . 7 6 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 8 , 1 2 . 5 H z , 11 - H  ) , 2 . 2 2 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 166.9 (s, C-1), 166.4 (s, C-4),
151.7 (s, C-10), 150.5 (s, C-8), 146.2 (s, C-7), 125.6 (s, C-6a),
125.2 (s, C-9), 122.6 (s, C-10a), 61.1 (q, 10-OCH3), 60.6 (q,
7 - O C H 3 ) , 6 0 . 0 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 5 . 1 ( d , C - 11 a ) , 5 3 . 0 ( d , C - 6 ) , 5 2 . 6 ( t ,
C - 3 ) , 4 8 . 0 ( t , C - 1 2 ) , 3 3 . 8 ( q , N - C H 3 ) , 2 3 . 9 ( t , C - 11 ) , 9 . 4 ( q ,
9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 3 8 , 1 6 6 5 , 1 4 5 8 , 1 4 0 4 , 1 0 7 2 .
EI-MS m/z (%) : 363 (M+ , 3), 345 (40), 334 (100), 333 (99), 305
( 11 ) , 2 3 4 ( 1 8 ) , 2 0 4 ( 2 0 ) .
HR-EI-MS : Calcd for C18H25N3O5, 363.1794. Found : 363.1791.
( 6 R * , 11 a S * ) - 7 , 8 , 1 0 - Tr i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a , 1 2 129
pentahydro-6H-imidazo[5,1-a]pyrazino[1,2-b]-isoquinoline-1one (57a)
57a : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 5.04 (1H,
d d , J = 11 . 0 , 5 . 6 H z , 6 - H ) , 4 . 4 3 ( 1 H , d d , J
= 1 4 . 5 , 11 . 0 , H z , 1 2 - H  ) , 4 . 2 3 ( 1 H , d , J =
17.6 Hz, 3-H), 4.17 (1H, d, J = 17.6 Hz, 3-H), 4.04 (1H, dd, J =
1 2 . 3 , 3 . 8 H z , 11 a - H ) , 3 . 8 8 ( 3 H , s , 7 - O C H 3 ) , 3 . 8 5 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 5 ,
5.6, Hz, 12-H ), 3.78 (3H, s, 8 -OCH3), 3.64 (3H, s, 10-OCH3),
3 . 3 2 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 1 , 3 . 8 , H z , 11  ) , 3 . 0 6 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 4 6
( 1 H , d d , J = 1 6 . 1 , 1 2 . 3 , H z , 11 - H  ) , 2 . 1 8 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 166.8 (s, C-1), 157.5 (s, C-4),
151.4 (s, C-10), 149.9 (s, C-8), 145.5 (s, C-7), 127.8 (s, C-6a),
124.2 (s, C-9), 120.6 (s, C-10a), 63.4 (t, C-12), 60.1 (q, 10-OCH3),
59.83 (q, 7-OCH3), 59.76 (q, 8-OCH3), 56.0 (d, C-6), 54.1 (d,
C - 11 a ) , 4 7 . 4 ( t , C - 3 ) , 3 3 . 9 ( q , N - C H 3 ) , 2 6 . 1 ( t , C - 11 ) , 9 . 0 ( q ,
9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 3 8 , 1 6 6 8 , 1 4 5 8 , 1 4 0 6 , 1 0 7 4 .
E I - M S m / z ( % ) : 3 4 5 ( M + , 1 0 0 ) , 3 4 4 ( 5 5 ) , 3 1 4 ( 2 3 ) , 2 3 4 ( 11 ) .
HR-EI-MS : Calcd for C18H23N3O4, 345.1689. Found : 345.1690.
( 6 R * , 11 a S * ) - 7 , 8 , 1 0 - Tr i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 6 - p y l v o y l a m i n o m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e 1,4-dione (58a)
130
56a (198.6 mg, 0.547 mmol) の CH2Cl2 (18 mL) 溶 液 に 0 ºC に て
Et3N (152 L, 1.094 mmol) お よ び DMAP (134 mg, 1.094 mmol)
を 氷 冷 下 加 え 、さ ら に 同 温 に て ピ ル ビ ン 酸 塩 化 物 の 四 塩 化 炭 素 溶 液
(1N, 2.2 mL, 2.188 mmol) を 1 分 間 か け て 滴 下 し 、 室 温 に 昇 温 し 1
時 間 攪 拌 し た 。反 応 液 に 水 ( 1 0 0 m L ) を 加 え 反 応 を 停 止 さ せ C H C l 3
( 1 0 0 m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、5 % N a H C O 3 水 溶 液 ( 1 0 0 m L ) 、
飽 和 食 塩 水 (100 mL) 洗 浄 、乾 燥 、 溶 媒 留 去 。残 渣 (266.4 mg) を
シ リ カ ゲ ル (15 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt 溶 出 部
よ り 58a を (199.1 mg, 84 %) を 得 た 。
58a : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.52 (1H, br
t, J = 5.3 Hz, N-H), 5.84 (1H, t, J = 6.6 Hz,
6 - H ) , 4 . 11 ( 1 H , d , J = 1 7 . 0 H z , 3 - H ) , 3 . 9 5
(1H, d, J = 17.0 Hz, 3-H), 3.90 (3H, s,
7 - O C H 3 ) , 3 . 8 7 ( 1 H , b r d d , J = 1 2 . 4 , 4 . 1 H z , 11 a - H ) , 3 . 7 8 ( 1 H , d d ,
J = 1 6 . 0 , 4 . 1 H z , 11 - H ) , 3 . 7 8 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 7 1 ( 3 H , s ,
10-OCH3), 3.50 (1H, dt, J = 13.6, 6.6 Hz, 12-H), 3.44 (1H, ddd, J
= 13.6, 6.6, 5.8 Hz, 12 -H), 3.06 (3H, s, N-CH3), 2.72 (1H, dd, J =
1 6 . 0 , 1 2 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 3 9 ( 3 H , s , 1 5 - C H 3 ) , 2 . 2 1 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 196.3 (s, C-15), 166.4 (s, C-4),
166.2 (s, C-1), 160.2 (s, C-14), 151.7 (s, C-10), 150.2 (s, C-8),
145.5 (s, C-7), 125.8 (s, C-9), 124.1 (s, C-6a), 122.3 (s, C-10a),
61.2 (q, 10-OCH3), 60.8 (q, 7-OCH3), 60.1 (q, 8-OCH3), 55.1 (d,
C - 11 a ) , 5 2 . 4 ( t , C - 3 ) , 4 9 . 2 ( d , C - 6 ) , 4 5 . 1 ( t , C - 1 2 ) , 3 3 . 9 ( q , N - C H 3 ) ,
131
2 4 . 5 ( q , C - 1 6 ) , 2 4 . 0 ( t , C - 11 ) , 9 . 6 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 3 9 , 2 9 2 6 , 1 7 1 7 , 1 6 7 4 , 1 4 1 2 .
EI-MS m/z (%) : 433 (M+, 1), 333 (100), 305 (7), 234 (6), 204 (6).
HR-EI-MS : Calcd for C21H27N3O7, 433.1849. Found : 433.1853.
( 6 R * , 11 a S * ) - 1 0 - H y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 6 - p y l v o y l a m i n o m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i o [ 1 , 2 - b ] - i s o quinoline-1,4-dione (59a)
58a (43.3 mg, 0.1 mmol)の CH2Cl2 (6.4 mL) 溶 液 に － 78 ºC に て
BBr3 の CH2Cl2 溶 液 (1N, 0.5 mL, 0.5 mmol) を 滴 下 し 同 温 で 10
分 間 攪 拌 し た 。 続 い て 2 時 間 か け て － 20 ºC に 昇 温 し 、 さ ら に 6.5
時 間 攪 拌 し た 。 反 応 液 に 5%NaHCO3 水 溶 液 (40 mL) を 入 れ 反 応
を 停 止 さ せ 、 5%MeOH 含 CHCl3 (40 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ
せ 、飽 和 食 塩 水 ( 4 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 3 7 . 5 m g ) を
シ リ カ ゲ ル (8 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CHCl3 :
Hexane : MeOH (140 : 60 : 5) 溶 出 部 よ り 、 原 料 58a (8.1 mg)、
60a (1.9 mg)、
5 9 a と 6 0 a の 混 合 物 ( 2 3 . 4 m g ) 、5 9 a と 6 1 a の
混 合 物 (5.8 mg) を 得 た 。 59a と 60a の 混 合 物 を シ リ カ ゲ ル (12
g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 2 度 精 製 し て iPrOH : Benzene : Hexane
(2 : 8 : 7) 溶 出 部 よ り 59a (16.9 mg)、 CHCl3 : MeOH (9 : 1) 溶 出
部 よ り 60a
(2.9 mg) を 得 た 。 ま た 、 59a と 61a の 混 合 物 を シ
リ カ ゲ ル (12 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CHCl3 : Hexane :
M e O H ( 1 4 0 : 6 0 : 5 ) 溶 出 部 よ り 、5 9 a ( 1 . 8 m g ) 、C H C l 3 : M e O H ( 9 :
1) 溶 出 部 よ り 61a (3.6 mg) を 得 た 。 以 上 を ま と め る と 58a (8.1
132
m g , 1 9 % ) 、 5 9 a ( 1 8 . 7 m g , 4 5 % ) 、6 0 a ( 4 . 8 m g , 11 % ) 、6 1 a ( 3 . 6 m g ,
9 %) を 得 た 。
59a : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d7.57 (1H, br
t, J = 5.2 Hz, N-H), 6.12 (1H, br s, OH),
5.84 (1H, t, J = 6.6 Hz, 6-H), 4.14 (1H, d, J
= 17.1 Hz, 3-H), 3.97 (1H, d, J =17.1 Hz,
3 - H ) , 3 . 9 2 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 2 , 4 . 4 H z , 11 a - H ) ,
3 . 8 7 ( 3 H , s , 7 - O C H 3 ) , 3 . 8 5 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 1 , 4 . 4 H z , 11 - H  ) , 3 . 7 8
(3H, s, 8-OCH3), 3.48 (1H, ddd, J = 14.7, 6.4, 5.4 Hz, 12 -H), 3.44
(1H, dt, J = 14.7, 6.3 Hz, 12-H), 3.07 (3H, s, N-CH3), 2.69 (1H, dd,
J = 1 6 . 1 , 1 2 . 2 H z , 11 - H  ) , 2 . 3 7 ( 3 H , s , 1 5 - C H 3 ) , 2 . 1 9 ( 3 H , s ,
9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3) d196.6 (s, C-15), 166.9 (s, C-1),
166.4 (s, C-4), 160.5 (s, C-14), 150.2 (s, C-8), 147.6 (s, C-10),
1 4 3 . 0 ( s , C - 7 ) , 1 2 3 . 9 ( s , C - 6 a ) , 11 9 . 1 ( s , C - 9 ) , 11 5 . 5 ( s , C - 1 0 a ) ,
6 0 . 9 ( q , 7 - O C H 3 ) , 6 0 . 2 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 5 . 1 ( d , C - 11 a ) , 5 2 . 4 ( t , C - 3 ) ,
49.2 (d, C-6), 45.0 (t, C-12), 33.9 (q, N-CH3), 24.4 (q, C-16), 23.6
( t , C - 11 ) , 9 . 1 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 3 9 , 2 9 3 6 , 1 7 2 2 , 1 6 6 3 , 1 4 6 4 , 1 4 2 2 , 1 0 7 0 .
EI-MS m/z (%) : 419 (M+, 2), 320 (18), 319 (100), 291 (8), 220 (5).
HR-EI-MS : Calcd for C20H25N3O7, 419.1693. Found : 419.1688.
( 6 R * , 11 a S * ) - 8 - H y d r o x y - 7 , 1 0 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 6 - p y l v o y l a m i n o m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i o [ 1 , 2 - b ] - i s o 133
quinoline-1,4-dione (60a)
60a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d7.41 (1H, br
t, J = 5.7 Hz, N-H), 5.79 (1H, t, J = 6.6 Hz,
C6-H), 5.80-5.77 (1H, br s, 8-OH), 4.12 (1H,
d, J = 17.1 Hz, 3-H), 3.96 (1H, d, J = 17.1 H, 3-H), 3.87 (1H, dd,
J = 1 2 . 7 , 4 . 4 H z , 11 a - H ) , 3 . 8 2 ( 3 H , s , 7 - O C H 3 ) , 3 . 7 6 ( 1 H , d d , J =
1 6 . 1 , 4 . 4 H z , 11 - H  ) , 3 . 7 1 ( 3 H , s , 1 0 - O C H 3 ) , 3 . 5 3 ( 1 H , d t , J =
13.7, 6.3 Hz, 12 -H), 3.43 (1H, ddd, J = 13.7, 6.9, 5.4 Hz, 12 -H),
3 . 0 6 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 7 2 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 1 , 1 2 . 7 H z , 11 - H  ) , 2 . 4 0
(3H, s, 15-CH3), 2.21 (3H, s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3) d196.7 (s, C-15), 166.7 (s, C-4),
166.4 (s, C-1), 160.5 (s, C-14), 152.8 (s, C-10), 146.9 (s, C-8),
1 3 9 . 8 ( s , C - 7 ) , 1 2 3 . 6 ( s , C - 6 a ) , 11 9 . 1 ( s , C - 9 ) , 11 8 . 4 ( s , C - 1 0 a ) ,
6 1 . 8 ( q , 7 - O C H 3 ) , 6 1 . 2 ( q , 1 0 - O C H 3 ) , 5 5 . 1 ( d , C - 11 a ) , 5 2 . 3 ( t , C - 3 ) ,
49.2 (d, C-6), 45.1 (t, C-12), 33.8 (q, N-CH3), 24.4 (q, C-16), 23.7
( t , C - 11 ) , 9 . 2 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 4 1 , 2 9 3 8 , 1 7 2 2 , 1 6 6 8 , 1 4 7 2 , 1 4 2 5 , 1 0 6 1 .
EI-MS m/z (%) : 419 (M+, 2), 320 (18), 319 (100), 291 (7), 220 (4),
190 (7).
HR-EI-MS : Calcd for C20H25N3O7, 419.1693. Found : 419.1689
( 6 R * , 11 a S * ) - 8 , 1 0 - H y d r o x y - 7 - m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 6 - p y l v o y l a m i n o m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i o [ 1 , 2 - b ] - i s o quinoline-1,4-dione (61a)
134
61a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
( 4 0 0 M H z , C 5 D 5 N ) d    11 . 0 4 ( 1 H ,
br s, 10 or 8-OH), 10.50 (1H, br s, 10 or
8-OH), 9.40 (1H, br t, J = 5.9 Hz, N-H),
6.39 (1H, t, J = 5.9 Hz, 6-H), 4.44 (1H, dd,
J = 1 5 . 9 , 3 . 9 H z , 11 - H  ) , 4 . 2 0 ( 1 H , d , J = 1 6 . 6 H z , 3 - H ) , 4 . 1 6 ( 1 H ,
d d , J = 1 2 . 6 , 3 . 9 H z , 11 a - H ) , 4 . 0 7 ( 1 H , d t , J = 1 2 . 8 , 5 . 9 H z , 1 2 - H ) ,
4.04 (1H, d, J = 16.6 Hz, 3-H), 3.82 (1H, dt, J = 12.8, 5.9 Hz,
12-H), 3.78 (3H, s, 7-OCH3), 3.27 (1H, dd, J = 15.9, 12.6 Hz,
11 - H  ) , 2 . 8 4 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 6 5 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 2 . 3 8 ( 3 H , s ,
15-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, C5D5N) d196.6 (s, C-15), 166.5 (s, C-1),
166.4 (s, C-4), 161.3 (s, C-14), 149.5-148.4 (s, C-10), 147.8 (s,
C - 8 ) , 1 3 8 . 1 ( s , C - 7 ) , 1 2 3 . 9 ( s , C - 6 a ) , 11 3 . 7 ( s , C - 9 ) , 11 2 . 2 ( s ,
C - 1 0 a ) , 6 0 . 1 ( q , 7 - O C H 3 ) , 5 4 . 9 ( d , C - 11 a ) , 5 1 . 8 ( t , C - 3 ) , 4 9 . 2 ( d ,
C - 6 ) , 4 4 . 7 ( t , C - 1 2 ) , 3 2 . 3 ( q , N - C H 3 ) , 2 4 . 1 ( q , C - 11 ) , 2 3 . 9 ( q , C - 1 6 ) ,
9.6 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 6 2 , 2 9 2 4 , 2 8 5 3 , 1 7 2 2 , 1 6 6 3 , 1 4 5 8 , 1 4 3 5 ,
1261, 1059.
EI-MS m/z (%) : 405 (M+, 3), 319 (22), 306 (23), 305 (100), 277 (9),
191 (10).
HR-EI-MS : Calcd for C19H23N3O7, 405.1536. Found : 405.1532.
( 6 R * , 11 a S * ) - 8 - M e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 6 - p y l v o y l a m i n o m e t h y l 135
2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e - 1 , 4 , 7 , 1 0 tetraone (62a)
59a (18.9 mg, 0.045 mmol)の CH3CN (6.2 mL) 溶 液 に 、 － 18 ºC
に て 0 º C に 冷 や し た C A N ( 6 2 m g , 11 3  m o l ) の 水 ( 1 . 1 m L ) 溶 液
を 滴 下 し た 。 15 分 後 TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 30 分 後
に 、 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 に 水 (30 mL) を 加 え 反 応 を 停 止 、
C H C l 3 ( 3 0 m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 3 0 m L ) 洗
浄 、乾 燥 、自 然 ろ 過 、溶 媒 留 去 。残 渣 (18.8 mg) を シ リ カ ゲ ル (5.5
g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH (80 : 1) 溶 出 部
よ り 6 2 a ( 11 . 3 m g , 6 2 % ) を 得 た 。
62a : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d7.20 (1H, br
t, J = 6.1 Hz, N-H), 5.47 (1H, td, J = 4.2,
1.6 Hz, 6-H), 4.13 (1H, d, J = 17.5 Hz, 3-H),
4.06 (3H, s, 8 -OCH3), 3.99 (1H, d, J = 17.5
H z , 3 - H ) , 3 . 8 4 ( 1 H , d d , J = 11 . 4 , 4 . 2 H z ,
11 a - H ) , 3 . 8 3 ( 1 H , d d d , J = 1 3 . 7 , 6 . 2 , 4 . 2 H z , 1 2 - H ) , 3 . 6 3 ( 1 H , d d ,
J = 1 8 . 1 , 4 . 2 H z , 11 - H  ) , 3 . 5 7 ( 1 H , d d d , J = 1 3 . 7 , 6 . 8 , 4 . 2 H z ,
12-H), 3.06 (3H, s, N-CH3), 2.34 (3H, s, 15 -CH3), 2.33 (1H, ddd, J
= 1 8 . 1 , 11 . 4 , 1 . 6 H z , 11 - H  ) , 1 . 9 8 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3) d196.3 (s, C-15), 185.0 (s, C-10),
180.3 (s, C-7), 166.7 (s, C-4), 165.2 (s, C-1), 160.9 (s, C-14),
155.9 (s, C-8), 139.6 (s, C-10a), 136.5 (s, C-6a), 128.5 (s, C-9),
6 1 . 1 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 3 . 3 ( d , C - 11 a ) , 5 2 . 1 ( t , C - 3 ) , 5 0 . 9 ( d , C - 6 ) , 4 2 . 3
136
( t , C - 1 2 ) , 3 3 . 8 ( q , N - C H 3 ) , 2 4 . 3 ( q , C - 1 6 ) , 2 3 . 5 ( t , C - 11 ) , 8 . 8 ( q ,
9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 3 9 , 2 9 5 1 , 1 7 2 2 , 1 6 7 0 , 1 5 2 2 , 1 4 2 5 , 1 2 2 9 .
L R - M S ( FA B + ) : 4 0 3 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 1 9 H 2 2 N 3 O 7 , 4 0 4 . 1 4 5 8 . F o u n d :
404.1461.
137
第二章
第一節
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - A n g e l o y l o x y m e t h y l - 7 , 8 , 1 0 - t r i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e 1,4-dione (41b)
ア ン ゲ リ カ 酸 (150.0 mg, 1.5 mmol) を ト ル エ ン (4.2 mL) に 溶 解
し 0 ºC に て 2,4,6－ ト リ ク ロ ロ 安 息 香 酸 塩 化 物 (234 L, 1.5
mmol) を ト ル エ ン (4.2 mL) に 溶 か し た 溶 液 を 加 え 、 さ ら に Et3N
(209 L, 1.5 mmol)を ト ル エ ン (4.2 mL) に 溶 か し た 溶 液 を 加 え 室
温に変えて 2 時間攪拌した。
35b (218.4 mg, 0.6 mmol) を ト ル エ ン (16.8 mL) に 溶 解 さ せ 、 そ
こ に 室 温 に て 、攪 拌 し な が ら 先 に 調 製 し た 混 合 酸 無 水 物 を 加 え 外 浴
を 9 0 º C に 昇 温 し 、さ ら に 7 8 時 間 攪 拌 し た 。反 応 液 に 飽 和 N a H C O 3
水 溶 液 ( 1 2 0 m L ) を 加 え 反 応 を 停 止 後 、C H C l 3 ( 1 2 0 m L x 3 ) 抽 出 、
有 機 層 を 合 わ せ 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (616.5 mg) を シ リ カ ゲ ル
(19 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt 溶 出 部 よ り 41b
(265.2 mg, 99 %) を 得 た 。
41b : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 6.12 (1H, dd,
J = 7.9, 4.0 Hz, 6-H), 6.05 (1H, qq, J = 7.3,
1.5 Hz, 16-H), 4.53 (1H, dd, J = 12.4, 4.0
H z , 11 a - H ) , 4 . 4 9 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 1 , 7 . 9 H z ,
12-H), 4.47 (1H, dd, J = 12.1, 4.0 Hz, 12-H),
138
4.06 (1H, d, J = 18.2 Hz, 3-H), 3.97 (1H, d, J = 18.2 Hz, 3-H),
3.93 (3H,s, 7-OCH3), 3.79 (3H, s, 8-OCH3), 3.67 (3H, s, 10-OCH3),
3 . 5 1 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 9 , 4 . 0 H z , 11 - H  ) , 3 . 0 3 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 7 3 ,
( 1 H , d d , J = 1 6 . 9 , 1 2 . 4 H z , 11 - H  ) , 2 . 1 9 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 1 . 9 0 ( 3 H ,
dq, J = 7.3, 1.5 Hz, 16-CH3), 1.83 (3H, quint, J = 1.5 Hz, 15-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 167.1 (s, C-14), 165.0 (s, C-1),
161.4 (s, C-4), 152.1 (s, C-10), 150.1 (s, C-8), 146.0 (s, C-7),
138.5 (d, C-16), 127.2 (s, C-15), 125.2 (s, C-9), 122.3 (s, C-6a),
121.9 (s,C-10a), 63.3 (t, C-12), 60.4 (q, 7-OCH3), 60.0 (q x 2 ,
8 , 1 0 - O C H 3 ) , 5 2 . 0 ( d , C - 11 a ) , 5 1 . 4 ( t , C - 3 ) , 4 8 . 3 ( d , C - 6 ) , 3 3 . 5 ( q ,
N - C H 3 ) , 2 8 . 5 ( t , C - 11 ) , 2 0 . 6 ( q , 1 5 - C H 3 ) , 1 5 . 7 ( q , C - 1 7 ) , 9 . 5 ( q ,
9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 1 , 1 7 1 7 , 1 6 6 7 .
EI-MS m/z (%) : 446 (M+ , 9), 333 (100), 305 (6), 234 (5), 204 (6).
HR-EI-MS : Calcd for C23H30N2O7, 446.2053. Found : 446.2049.
41b の BBr3 に よ る 脱 メ チ ル 化
41b (22.3mg, 0.05 mmol)の CH2Cl2 (3.2 mL) 溶 液 に 、 － 78 ºC に
て B B r 3 の C H 2 C l 2 溶 液 ( 1 M , 0 . 2 2 5 m m o l , 2 2 5  L ) を 滴 下 し 、同 温
で 1 0 分 間 攪 拌 し た 。続 い て 反 応 液 を 2 . 5 時 間 か け て － 2 0 º C ま で 昇
温 し た 。 TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 3 時 間 後 に 後 処 理 を
開 始 し た 。 反 応 液 に － 20 ºC で 水 (20 mL) を 加 え 反 応 を 停 止 し 、
C H 2 C l 2 ( 3 0 m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 3 0 m L ) 洗
浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (18.7 mg) を シ リ カ ゲ ル (15 g) の カ ラ
139
ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH (100 : 1) 溶 出 部 よ り
43b (7.6 mg, 34 %) 得 た 。 さ ら に CH2Cl2 : MeOH (50 : 1) 溶 出 部
よ り 44b (4.2 mg, 19 %) を 得 た 。
( 6 S * , 11 a S * ) - 7 , 8 , 1 0 - Tr i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 6 - t i g l o y l o x y m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e 1,4-dione (43b)
43b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 6.80 (1H, m,
16-H), 6.12 (1H, t, J = 6.2 Hz, 6-H), 4.49
( 1 H , d d , J = 1 2 . 3 , 4 . 5 H z , 11 a - H ) , 4 . 4 6 ( 2 H ,
d, J = 6.2 Hz, 12-H2), 4.05 (1H, d, J = 17.8
Hz, 3-H), 3.97 (1H, d, J = 17.8 Hz, 3-H),
3.92 (3H, s, 7 -OCH3), 3.79 (3H, s, 8 -OCH3), 3.67 (3H, s,
1 0 - O C H 3 ) , 3 . 5 1 ( 1 H , d d , J = 1 7 . 0 , 4 . 5 H z , 11 - H  ) , 3 . 0 3 ( 3 H , s ,
N - C H 3 ) , 2 . 7 4 ( 1 H , d d , J = 1 7 . 0 , 1 2 . 3 H z , 11 - H  ) , 2 . 1 9 ( 3 H , s ,
9-CH3), 1.79 (3H, s, 15-CH3), 1.78 (3H, dq, J = 7.1, 1.1 Hz,
16-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 167.7 (s, C-14), 165.3 (s, C-1),
161.7 (s, C-4), 152.3 (s, C-10), 150.3 (s, C-8), 146.2 (s, C-7),
138.0 (d, C-16), 128.2 (s, C-15), 125.4 (s, C-9), 122.4 (s, C-10a),
122.0 (s, C-6a), 63.5 (t, C-12), 60.4 (q, 7-OCH3), 60.0 (q,
1 0 - O C H 3 ) , 6 0 . 0 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 1 . 8 ( d , C - 11 a ) , 5 1 . 4 ( t , C - 3 ) , 4 8 . 4 ( d ,
C - 6 ) , 3 3 . 4 ( q , N - C H 3 ) , 2 8 . 4 ( t , C - 11 ) , 1 4 . 5 ( q , C - 1 7 ) , 1 2 . 0 ( q ,
15-CH3), 9.4 (q, 9-CH3).
140
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 0 , 1 7 1 5 , 1 6 7 0 , 1 4 5 8 , 1 2 6 5 , 1 0 7 0 .
EI-MS m/z (%) : 446 (M+, 8), 334 (18), 333 (100), 305 (6), 234 (5),
204 (6).
HR-EI-MS : Calcd for C23H30N2O7, 446.2053. Found : 446.2055.
( 6 S * , 11 a S * ) - 1 0 - H y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 6 - t i g l o y l o x y m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o quinoline-1,4-dione (44b)
44b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 6.82 (1H, m,
16-H), 6.13 (1H, t, J = 6.4 Hz, 6-H), 5.37
(1H, s, 10-OH), 4.53 (1H, dd, J = 12.4, 4.6
H z , 11 a - H ) , 4 . 4 6 ( 2 H , d , J = 6 . 4 H z , 1 2 - H 2 ) ,
4.03 (1H, d, J = 17.8 Hz, 3-H), 3.96 (1H, d, J = 17.8 Hz, 3-H),
3.89 (3H, s, 7-OCH3), 3.79 (3H, s, 8 -OCH3), 3.52 (1H, dd, J = 16.8,
4 . 6 H z , 11 - H  ) , 3 . 0 3 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 6 6 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 8 , 1 2 . 4
H z , 11 - H  ) , 2 . 1 7 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 1 . 7 9 ( 3 H , s , 1 5 - C H 3 ) , 1 . 7 8 ( 3 H ,
dq, J = 8.6, 1.0 Hz, 16-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 167.7 (s, C-14), 165.5 (s, C-1),
161.6 (s, C-4), 150.0 (s, C-8), 147.9 (s, C-10), 143.4 (s, C-7),
1 3 8 . 0 ( d , C - 1 6 ) , 1 2 8 . 2 ( s , C - 1 5 ) , 1 2 2 . 2 ( s , C - 6 a ) , 11 7 . 5 ( s , C - 9 ) ,
11 5 . 3 ( s , C - 1 0 a ) , 6 3 . 4 ( t , C - 1 2 ) , 6 0 . 6 ( q , 7 - O C H 3 ) , 6 0 . 2 ( q ,
8 - O C H 3 ) , 5 1 . 7 ( d , C - 11 a ) , 5 1 . 4 ( t , C - 3 ) , 4 8 . 4 ( d , C - 6 ) , 3 3 . 5 ( q ,
N - C H 3 ) , 2 8 . 3 ( t , C - 11 ) , 1 4 . 5 ( q , 1 6 - C H 3 ) , 1 2 . 0 ( q , 1 5 - C H 3 ) , 8 . 8 ( q ,
9-CH3).
141
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 0 , 1 7 1 7 , 1 7 0 5 , 1 6 5 3 , 1 4 5 8 , 1 2 6 5 , 1 0 7 0 .
EI-MS m/z (%): 432 (M+, 14), 320 (17), 319 (100), 291 (7), 220 (4).
HR-EI-MS : Calcd for C22H28N2O7, 432.1897. Found : 432.1899.
( 6 S * , 11 a S * ) - 1 0 - H y d r o x y - 6 - h y d r o x y m e t h y l - 7 , 8 , d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e 1,4-dione (47b)
35b (18.2 mg, 0.05 mmol) の CH2Cl2 (3.2 mL) 溶 液 に － 78 ºC に て
BBr3 の CH2Cl2 溶 液 (1M, 225 L, 0.225 mmol) を 滴 下 し 、 同 温 で
10 分 間 攪 拌 し た 。 3 時 間 か け て － 20 ºC に 昇 温 し さ ら に 22 時 間 攪
拌 し た 。 反 応 液 に － 20 ºC で 水 (20 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 し
CH2Cl2 (40 mL x 3 x 2) 抽 出 し た 。 二 つ の 有 機 層 に つ い て そ れ ぞ れ
飽 和 食 塩 水 ( 2 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。初 め の 有 機 層 か ら ( 残
渣 1, 13.5mg) を 得 た 。 ま た 後 の 有 機 層 か ら (残 渣 2, 5.5 mg) を 得
た 。 残 渣 1 を シ リ カ ゲ ル (19g)の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て
CH2Cl2 : MeOH (20 : 1) 溶 出 部 よ り 47b (10.1 mg, 58 %) を 得 た 。
ま た 、C H 2 C l 2 : M e O H ( 2 0 : 1 ) 溶 出 部 よ り 3 5 b ( 1 . 6 m g , 1 0 . 0 % ) を
回 収 し た 。続 い て 残 渣 2 を シ リ カ ゲ ル ( 2 1 g ) の カ ラ ム ク ロ マ ト に
て 精 製 し て Hexane : EtOH (7 : 3) 溶 出 部 よ り 47b (4.1 mg, 23 %)
を 得 た 。 以 上 よ り 47b (14.2 mg, 81 %) を 得 た 。
47b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, C5D5N) d: 10.30 (1H,
br s, 10-OH), 6.55 (1H, dd, J = 8.0, 3.7 Hz,
6-H), 5.24 (1H, dd, J = 12.2, 4.9 Hz,
142
11 a - H ) , 4 . 4 9 ( 1 H , d d , J = 11 . 9 , 3 . 7 H z , 1 2 - H ) , 4 . 3 6 ( 1 H , d d , J =
11 . 9 , 8 . 0 H z , 1 2 - H ) , 4 . 2 1 ( 1 H , d , J = 1 7 . 6 H z , 3 - H ) , 4 . 0 1 ( 1 H , d , J
= 1 7 . 6 H z , 3 - H ) , 3 . 9 9 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 8 , 4 . 9 H z , 11 - H  ) , 3 . 7 8 ( 3 H ,
s, 7-OCH3), 3.71 (3H, s, 8-OCH3), 3.05 (1H, dd, J = 16.8, 12.2 Hz,
11 - H  ) , 2 . 7 9 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 4 1 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, C5D5N)d: 165.0 (s, C-1), 161.8 (s, C-4),
149.5 (s, C-10), 149.5 (s, C-8), 142.4 (s, C-7), 123.9 (s, C-6a),
11 7 . 7 ( s , C - 9 ) , 11 6 . 7 ( s , C - 1 0 a ) , 6 2 . 8 ( t , C - 1 2 ) , 5 9 . 8 ( q , 7 - O C H 3 ) ,
5 9 . 4 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 1 . 8 ( d , C 11 a ) , 5 1 . 2 ( d , C - 6 ) , 5 1 . 1 ( t , C - 3 ) , 3 2 . 2
( q , N - C H 3 ) , 2 9 . 2 ( t , C - 11 ) , 9 . 5 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 2 0 , 2 9 2 6 , 1 6 4 7 .
EI-MS m/z (%) : 350 (M+ , 8), 333 (7), 320 (18), 319 (100), 291
(14), 220 (10).
HR-EI-MS : Calcd for C17H22N2O6, 350.1478. Found : 350.1474.
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - H y d r o x y m e t h y l - 8 - m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e - 1 , 4 , 7 , 1 0 tetraone (52b)
47b (42 mg, 0.12 mmol) の CH3CN (18 mL) 溶 液 に － 17 ºC に て 0
ºC に 冷 や し た CAN (168 mg, 0.3 mmol ) の 水 (2.8 mL) 溶 液 を 滴
下 し た 。TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 15 分 後 に 後 処 理 を 開
始 し た 。 反 応 液 に 5%NaHCO3 水 溶 液 (100 mL) を 加 え 反 応 を 停 止
し CH2Cl2 (100 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (100
m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 4 3 . 4 m g ) を シ リ カ ゲ ル ( 5 g ) の
143
フ ラ ッ シ ュ カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH (40 : 1)
溶 出 部 よ り 、52b (31.6 mg, 79%) を 得 た 。ま た 、同 溶 出 部 よ り 53b
(3.0 mg, 7.2 %) を 得 た 。
52b : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 5.64 (1H,
m , 6 - H ) , 4 . 6 5 ( 1 H , d d , J = 11 . 7 , 4 . 4 H z ,
11 a - H ) , 4 . 0 8 ( 1 H , d , J = 1 8 . 1 H z , 3 - H ) ,
4.05 (1H, m, 12-H), 4.00 (3H, s, 8-OCH3), 3.91 (1H, m, 12-H),
3.72 (1H, d, J = 18.1 Hz, 3-H), 3.34 (1H, ddd, J = 19.5, 4.4, 0.7 Hz,
11 - H  ) , 3 . 2 9 ( 1 H , b r t , J = 4 . 4 H z , O H ) , 3 . 0 1 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 4 4
( 1 H , d d d , J = 1 9 . 5 , 11 . 7 , 2 . 4 H z , 11 - H  ) , 1 . 9 9 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 185.6 (s, C-10), 180.8 (s, C-7),
164.3 (s, C-1), 161.8 (s, C-4), 155.3 (s, C-8), 140.5 (s, C-10a),
135.5 (s, C-6a), 128.8 (s, C-9), 63.7 (t, C-12), 61.1 (q, 8 -OCH3),
5 2 . 2 ( d , C - 11 a ) , 5 1 . 1 ( t , C - 3 ) , 5 0 . 4 ( d , C - 6 ) , 3 3 . 5 ( q , N - C H 3 ) , 2 8 . 4
( t , C - 11 ) , 8 . 9 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 9 3 , 2 9 4 1 , 1 6 6 1 , 1 2 8 7 .
L R - M S ( FA B + ) : 3 3 5 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 1 6 H 1 9 N 2 O 6 , 3 3 5 . 1 2 4 3 . F o u n d :
335.1237.
( 6 S * , 11 a S * , 7 S * ) - 7 , 8 - M e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 6 , 7 - m e t h y l e n e o x y 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e - 1 , 4 , 1 0 one (53b)
53b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス .
144
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 5.29 (1H,
ddd, J = 8.7, 6.7, 2.7 Hz, 6-H), 4.78 (1H, t,
J = 8.7 Hz, 12-H), 4.07 (3H, s, 8-OCH3),
4.05 (1H, d, J = 17.9 Hz, 3-H), 3.98 (1H, d, J = 17.9 Hz, 3-H),
3 . 7 5 ( 1 H , b r d d , J = 11 . 5 , 3 . 4 H z , 11 a - H ) , 3 . 6 6 ( 1 H , d d , J = 8 . 7 , 6 . 7
H z , 1 2 - H ) , 3 . 5 0 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 4 , 3 . 4 H z , 11 - H  ) , 3 . 0 8 ( 3 H , s ,
7 - O C H 3 ) , 2 . 9 6 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 2 3 ( 1 H , d d d , J = 1 6 . 4 , 11 . 5 , 2 . 7
H z , 11 - H  ) , 1 . 7 7 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 183.9 (s, C-10), 163.4 (s, C-1),
163.3 (s, C-4), 160.0 (s, C-8), 144.0 (s, C-6a), 128.7 (s, C-10a),
11 7 . 8 ( s , C - 9 ) , 9 7 . 4 ( s , C - 7 ) , 7 2 . 7 ( t , C - 1 2 ) , 5 9 . 1 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 3 . 2
( d , C - 11 a ) , 5 1 . 6 ( t , C - 3 ) , 5 1 . 5 ( q , 7 - O C H 3 ) , 5 0 . 6 ( d , C - 6 ) , 3 3 . 8 ( q ,
N - C H 3 ) , 2 5 . 4 ( t , C - 11 ) , 8 . 1 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 2 6 , 1 6 6 3 , 1 6 3 8 , 1 2 8 3 .
EI-MS m/z (%) : 348 (M+, 12), 333 (9), 318 (47), 317 (100), 275
(13), 219 (40), 191 (34).
HR-EI-MS : Calcd for C17H20N2O6, 348.1321. Found : 348.1318.
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - A n g e l o y l o x y m e t h y l - 8 - m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e - 1 , 4 , 7 , 1 0 tetraone (54b)
47b (21.3 mg, 60.8 mol) の CH3CN (9 mL) 溶 液 に － 18 ºC に て 0
ºC に 冷 や し た CAN (83.3 mg, 152 mol) の 水 (1.45 mL) 溶 液 を 滴
下 し た 。 TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 後 、 15 分 後 に 後 処 理 を 開 始 し
145
た 。反 応 液 に 水 ( 2 5 m L ) を 加 え 反 応 を 停 止 し 、C H 2 C l 2 ( 2 5 m L x 3 )
抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (25 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留
去して残渣を得た。
一 方 、 ア ン ゲ リ カ 酸 (124.1 mg, 1.24 mmol) の エ ー テ ル (4.5 mL)
溶 液 に 、 0 ºC に て シ ュ ウ 酸 ク ロ リ ド (105 L, 1.22 mmol) と DMF
( 9 . 0   L , 11 6   m o l ) を 加 え 室 温 に し て 2 時 間 攪 拌 し た 。 こ こ に 、 先
に 得 た 残 渣 の CH2Cl2 溶 液 (0.5 mL x 3) を 加 え た 。 次 に 反 応 溶 媒
を Ar ガ ス の 気 流 を 利 用 し て 濃 縮 し た 。 そ こ に CH2Cl2 (1 mL) を
加 え 、 室 温 に て 攪 拌 を 再 開 し た 。 4 時 間 後 TLC に て 原 料 の 消 失 を
確 認 し た の で 反 応 を 停 止 し た 。反 応 溶 液 を 直 接 シ リ カ ゲ ル ( 5 g ) の
カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt : CH2Cl2 (1 : 4) 溶 出 部 よ り
54b (15.0 mg, 59 %) を 得 た 。
54b : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 6.08 (1H, qq,
J = 7.3, 1.5 Hz, 16-H), 5.90 (1H, br dtd, J =
5.4, 2.6, 1.0 Hz, 6-H), 4.79 (1H, dd, J =
1 2 . 0 , 5 . 4 H z , 1 2 - H ) , 4 . 5 0 ( 1 H , d d , J = 11 . 7 ,
4 . 4 H z , 11 a - H ) , 4 . 3 3 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 0 , 2 . 7 H z , 1 2 - H ) , 4 . 0 6 ( 3 H , s ,
8-OCH3), 4.06 (1H, d, J = 14.9 Hz, 3-H), 4.02 (1H, d, J = 14.9 Hz,
3 - H ) , 3 . 3 7 ( 1 H , d d d , J = 1 9 . 6 , 4 . 4 , 1 . 0 , H z , 11 - H  ) , 3 . 0 2 ( 3 H , s ,
N - C H 3 ) , 2 . 4 5 ( 1 H , d d d , J = 1 9 . 6 , 11 . 7 , 2 . 4 H z , 11 - H  ) , 1 . 9 5 ( 3 H , s ,
9-CH3), 1.89 (3H, dq, J = 7.3, 1.5 Hz, 16 -CH3), 1.81 (3H, quint, J
= 1.5 Hz, 15-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3) d 185.4 (s, C-10), 180.2 (s, C-7),
146
166.9 (s, C-14), 163.7 (s, C-1), 161.3 (s, C-4), 155.8 (s, C-8),
139.9 (d, C-16), 139.8 (s, C-10a), 135.0 (s, C-6a), 128.2 (s, C-9),
1 2 6 . 6 ( s , C - 1 5 ) , 6 4 . 5 ( t , C - 1 2 ) , 6 1 . 0 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 2 . 4 ( d , C - 11 a ) ,
5 1 . 2 ( t , C - 3 ) , 4 8 . 1 ( d , C - 6 ) , 3 3 . 6 ( q , N - C H 3 ) , 2 8 . 2 ( t , C - 11 ) , 2 0 . 7 ( q ,
15-CH3), 15.8 (q, C-17), 8.8 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 5 7 , 1 7 1 9 , 1 6 6 3 , 1 2 3 3 , 11 5 2 .
EI-MS m/z (%) : 416 (M+, 7), 386 (52), 303 (73), 275 (10), 273 (12),
204 (15), 83 (100).
HR-EI-MS : Calcd for C21H24N2O7, 416.1584. Found : 416.1583.
147
第二節
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - P h t h a l o y l m e t h y l - 8 - m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e - 1 , 4 , 7 , 1 0 tetraone (55b)
35b (21.9 mg, 0.06 mmol) 、 フ タ ル イ ミ ド (44.1 mg, 0.3 mmol)、
ト リ フ ェ ニ ル ホ ス フ ィ ン (78.7 mg, 0.3 mmol) の THF (1 mL) 溶
液 に 室 温 に て DEAD (40%ト ル エ ン 溶 液 , 137 L, 0.3 mmol) を 加 え
30 分 間 攪 拌 し た 。 反 応 液 を エ バ ポ レ ー タ ー に て 濃 縮 後 CHCl3
(30mL) に て 希 釈 、 水 (30 mL) を 加 え 、 CHCl3 (30mL x 3) 抽 出 、
有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (30 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残
渣 (213 mg) を シ リ カ ゲ ル (26 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て
AcOEt ~ MeOH : AcOEt (1 : 100) 溶 出 部 よ り 55b (29.6 mg,
100 %) を 得 た 。 な お 55b の 一 部 を AcOEt-Hexane に て 結 晶 化 し
て融点測定と元素分析をした。
55b : 無 色 プ リ ズ ム 晶 mp 201-202.5 ºC (from AcOEt-Hexane).
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.85 (2H, dd,
J = 5.5, 3.1 Hz, 3'-H), 7.71 (2H, dd, J = 5.5,
3 . 1 H z , 4 ' - H ) , 6 . 11 ( 1 H , d d , J = 1 0 . 7 , 3 . 3 H z ,
6 - H ) , 4 . 6 9 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 0 , 4 . 5 H z , 11 a - H ) ,
4.32 (1H, dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 12 -H), 4.05
(3H, s, 7-OCH3), 3,92 (1H, dd, J = 14.0, 10.7 Hz, 12 -H), 3.86 (1H,
d, J = 17.0 Hz, 3-H), 3.84 (3H, s, 9 -OCH3), 3.69 (3H, s, 10 -OCH3),
3.69 (1H, d, J = 17.0 Hz, 3-H), 3.57 (1H, dd, J = 17.0, 4.5 Hz,
148
11 - H  ) , 3 . 0 0 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 7 8 ( 1 H , d d , J = 1 7 . 0 , 1 2 . 0 H z ,
11 - H  ) , 2 . 2 1 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 168.1 (s, C-2'), 164.9 (s, C-1),
162.0 (s, C-4), 152.1 (s, C10), 150,3 (s, C -8), 146.1 (s, C-7), 133.8
(d, C-4') 131.9 (s, C-2'), 125.3 (s, C-9), 123.1 (d,C-3'), 123.1 (d,
C-6a), 121.8 (s, C-10a), 60.6 (q, 7-OCH3), 60.1 (q, 9-OCH3), 60.0
( q , 1 0 - O C H 3 ) , 5 1 . 4 ( d , C - 11 a ) , 5 1 . 2 ( t , C - 3 ) , 4 8 . 7 ( d , C - 6 ) , 3 8 . 9 ( t ,
C - 1 2 ) , 2 9 . 8 ( q , N - C H 3 ) , 2 8 . 4 ( t , C - 11 ) , 9 . 5 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 3 , 1 7 7 1 , 1 7 1 5 , 1 6 6 5 , 1 4 6 6 , 1 3 9 5 .
EI-MS m/z (%) : 493 (M+ , 5), 333 (100), 305 (6), 234 (5), 204 (6).
HR-EI-MS : Calcd for C26H27N3O7, 493.1849. Found : 493.1853.
Anal. Calcd for C26H27N3O7 : C, 63.28; H, 5.51; N, 8.51. Found : C,
63.19; H, 5.67; N, 8.55.
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - A m i n o m e t h y l - 7 , 8 , 1 0 - t r i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e - 1 , 4 dione (56b)
55b (99 mg, 0.2 mmol) の EtOH (4 mL) 溶 液 に 、 室 温 に て 抱 水 ヒ
ド ラ ジ ン ( 11 4  L ) を 加 え 外 浴 を 1 0 5 º C に 昇 温 し 3 0 分 間 加 熱 還 流
し た 。 反 応 液 を エ バ ポ レ ー タ ー に て 濃 縮 し 、 ベ ン ゼ ン (60 mL) に
て 希 釈 、 1N / HCl 水 溶 液 (60 mL) に て 抽 出 。 得 ら れ た 水 層 を 合 わ
せ 、5 % N H 3 水 溶 液 に て p H 9 に し て か ら C H C l 3 ( 6 0 m L x 3 ) 抽 出 、
有 機 層 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (60 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣
(75.5 mg) を シ リ カ ゲ ル (6 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て
149
CHCH3 : MeOH
(8 : 2) 溶 出 部 よ り 56b (72.0 mg, 99 %) を 得 た 。
56b : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 5.79 (1H,
dd, J = 10.0, 3.4 Hz, 6-H), 4.42 (1H, dd, J
= 1 2 . 2 , 4 . 4 H z , 11 a - H ) , 4 . 1 2 ( 1 H , d , J =
18.8 Hz, 3-H), 4.07 (1H, d, J = 18.8 Hz,
3-H), 3.90 (3H, s, 7-OCH3), 3.79 (3H, s, 8-OCH3), 3.67 (3H, s,
1 0 - O C H 3 ) , 3 . 4 5 ( 1 H , d d , J = 1 7 . 0 , 4 . 4 H z , 11 - H  ) , 3 . 2 5 ( 1 H , d d , J
= 13.6, 3.4 Hz, 12-H), 3.05 (3H, s, N-CH3), 2.86 (1H, dd, J = 13.6,
1 0 . 0 H z , 1 2 - H ) , 2 . 7 4 ( 1 H , d d , J = 1 7 . 0 , 1 2 . 2 H z , 11 - H  ) , 2 . 1 8 ( 3 H ,
s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 165.5 (s, C-1), 162.8 (s, C-4),
152.3 (s, C-10), 150.3 (s, C-8), 146.0 (s, C-7), 125.0 (s, C-6a),
124.8 (s, C-9), 121.2 (s, C-10a), 60.4 (q, 7-OCH3), 60.0 (q,
1 0 - O C H 3 ) , 6 0 . 0 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 1 . 8 ( d , C - 6 ) , 5 1 . 5 2 ( d , C - 11 a ) , 5 1 . 5 0
( t , C - 3 ) , 4 4 . 4 ( t , C - 1 2 ) , 3 3 . 4 ( q , N - C H 3 ) , 2 8 . 4 ( t , C - 11 ) , 9 . 4 ( q ,
9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 6 0 , 2 9 4 1 , 1 6 5 8 , 1 6 3 7 , 1 4 5 8 , 1 3 3 7 , 1 0 7 6 ,
1001.
E I - M S m / z ( % ) : 3 6 3 ( M + , 3 ) , 3 3 4 ( 9 2 ) , 3 3 3 ( 1 0 0 ) , 3 0 5 ( 11 ) , 2 3 4
(14), 204 (16).
HR-EI-MS : Calcd for C18H25N3O5, 363.1794. Found : 363.1797.
( 6 S * , 11 a S * ) - 7 , 8 , 1 0 - Tr i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 6 - p y l v o y l a m i n o 150
m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e 1,4-dione (58b)
56b (65.4 mg, 0.18 mmol) の CH2Cl2 (6 mL) 溶 液 に 0 ºC に て 、
Et3N (50 L, 0.36 mmol) お よ び DMAP (44 mg, 0.36 mmol) を 加
え 、 さ ら に 同 温 に て ピ ル ビ ン 酸 塩 化 物 の 四 塩 化 炭 素 溶 液 (1N, 720
L, 0.72 mmol) を 1 分 間 か け て 滴 下 、 室 温 に て 1 時 間 攪 拌 し た 。
反 応 液 に 水 (40 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ 、 CHCl3 (40 mL x 3)
抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 5%NaHCO3 水 溶 液 (40 mL)、 飽 和 食 塩 水
(40 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (85.7 mg) を シ リ カ ゲ ル (14
g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt 溶 出 部 よ り 58b (69.1
mg, 89 %) を 得 た 。 ま た 58b の 一 部 を AcOEt-Hexane に て 結 晶 化
し て 融 点 測 定 と 元 素 分 析 を し た 。。
58b : 無 色 プ リ ズ ム 晶 mp 188 - 189 ºC (from AcOEt-Hexane).
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.48 (1H, br
t, J = 5.6 Hz, N-H), 5.96 (1H, dd, J = 10.2,
3.9 Hz, 6-H), 4.47 (1H, dd, J = 12.0, 4.5 Hz,
11 a - H ) , 4 . 0 3 ( 1 H , d , J = 1 7 . 7 H z , 3 - H ) , 3 . 9 7
(1H, d, J = 17.7 Hz, 3-H), 3.92 (3H, s, 7-OCH3), 3.79 (3H, s,
8-OCH3), 3.75 (1H, ddd, J = 14.0, 5.6, 3.9 Hz, 12 -H), 3.68 (3H, s,
10-OCH3), 3.63 (1H, ddd, J = 14.0, 10.2, 7.0 Hz, 12 -H), 3.50 (1H,
d d , J = 1 7 . 0 , 4 . 5 H z , 11 - H  ) , 3 . 0 3 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 7 7 ( 1 H , d d , J
= 1 7 . 0 , 1 2 . 0 H z , 11 - H  ) , 2 . 4 5 ( 3 H , s , 1 5 - C H 3 ) , 2 . 1 9 ( 3 H , s 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 196.2 (s, C-15), 164.9 (s, C-1),
162.4 (s, C-4), 160.5 (s, C-14), 152.2 (s, C-10), 150.2 (s, C-8),
151
145.7 (s, C-7), 125.3 (s, C-9), 123.3 (s, C-6a), 121.5 (s, C-10a),
6 0 . 5 ( q , 7 - O C H 3 ) , 6 0 . 1 ( q x 2 , C 8 , 1 0 - O C H 3 ) , 5 1 . 6 ( d , C - 11 a ) , 5 1 . 4
(t, C-3), 48.8 (d, C-6), 41.7 (t, C-12), 33.6 (q, N-CH3), 28.3 (t,
C - 11 ) , 2 4 . 6 ( q , C - 1 6 ) , 9 . 5 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 5 6 , 2 9 4 1 , 1 7 2 2 , 1 6 8 0 , 1 6 6 1 , 1 4 6 4 .
EI-MS m/z (%) : 433 (M+, 1), 333 (100), 305 (7), 234 (6), 204 (6).
HR-EI-MS : Calcd for C21H27N3O7, 433.1849. Found : 433.1847.
Anal. Calcd for C21H27N3O7 : C, 58.19; H, 6.28; N, 9.69. Found : C,
57.99; H, 6.29; N, 9.64.
( 6 S * , 11 a S * ) - 1 0 - H y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 6 - p y l v o y l a m i n o m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i o [ 1 , 2 - b ] - i s o quinoline-1,4-dione (59b)
58b (43.3 mg, 0.1 mmol) の CH2Cl2 (6.4 mL) 溶 液 に － 78 ºC に て
BBr3 の CH2Cl2 溶 液 (1N, 0.4 mL, 0.4 mmol) を 滴 下 し 同 温 で 10
分 間 攪 拌 し た 。 続 い て 2 時 間 か け て － 20 ºC に 昇 温 し て か ら さ ら に
7 時 間 攪 拌 し た 。反 応 液 に 5 % N a H C O 3 水 溶 液 ( 3 0 m L ) を 入 れ 反 応
を 停 止 さ せ 、 5%MeOH 含 有 CHCl3 (30 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合
わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 3 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 4 2 . 8 m g )
を シ リ カ ゲ ル (12 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CHCl3 :
Hexane : MeOH (50 : 30 : 1) 溶 出 部 よ り 59b (32.9 mg)、 58b (6.9
mg)、 CHCH3 : MeOH (10 : 1) 溶 出 部 よ り 59b と 61b の 混 合 物
( 2 . 6 m g ) 得 た 。次 に こ の 混 合 物 は シ リ カ ゲ ル ( 1 3 g ) の カ ラ ム ク ロ
マ ト に て 精 製 し て CHCl3 : MeOH (50 : 1) 溶 出 部 か ら 59b (1.2
152
mg)、 CHCl3 : MeOH (10 : 1) 溶 出 部 か ら 61b (1.4 mg) を そ れ ぞ
れ 得 た 。 以 上 を ま と め る と 58b (6.9 mg, 16 %) を 回 収 す る と と も
に 59b (34.1 mg 81 %) と 61b (1.4 mg, 3 %) を 得 た 。
59b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d7.47 (1H, br
t, J = 5.9 Hz, N-H), 5.97 (1H, dd, J = 9.2,
5.3 Hz, 6-H), 5.88 (1H, s, 10-OH), 4.52 (1H,
d d , J = 1 2 . 2 , 4 . 4 H z , 11 a - H ) , 4 . 0 4 ( 1 H , d , J
=17.6 Hz, 3-H), 3.96 (1H, d, J = 17.6, 3-H), 3.89 (3H, s, 7-OCH3),
3.79 (3H, s, 8 -OCH3), 3.72 (1H, dt, J = 14.1, 5.3 Hz, 12 -H), 3.67
(1H, ddd, J = 14.1, 9.2, 7.3 Hz, 12 -H), 3.56 (1H, dd, J = 16.6, 4.4
H z , 11 - H  ) , 3 . 0 3 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 6 7 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 6 , 1 2 . 2 H z ,
11 - H  ) , 2 . 4 4 ( 3 H , s , 1 5 - C H 3 ) , 2 . 1 9 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3) d196.6 (s, C-15), 165.7 (s, C-1),
162.4 (s, C-4), 160.9 (s, C-14), 150.1 (s, C-8), 148.4 (s, C-10),
1 4 3 . 0 ( s , C - 7 ) , 1 2 2 . 9 ( s , C - 6 a ) , 11 8 . 3 ( s , C - 9 ) , 11 5 . 2 ( s , C 1 0 a ) ,
6 0 . 6 ( q , 7 - O C H 3 ) , 6 0 . 2 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 1 . 4 ( d , C - 11 a ) , 5 1 . 2 ( t , C - 3 ) ,
4 8 . 9 ( d , C - 6 ) , 4 1 . 6 ( t , C 1 2 ) , 3 3 . 5 ( q , N - C H 3 ) , 2 8 . 2 ( t , C 11 ) , 2 4 . 5 ( q ,
C16), 8.9 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 0 4 , 2 9 3 1 , 1 7 1 9 , 1 6 8 0 , 1 6 4 7 , 1 4 6 0 , 1 3 3 1 ,
1331, 1074.
EI-MS m/z (%) : 419 (M+, 2), 320 (17), 319 (100), 291 (10), 220
(6).
HR-EI-MS : Calcd for C20H25N3O7, 419.1693. Found : 419.1689.
153
( 6 S * , 11 a S * ) - 8 , 1 0 - D i h y d r o x y - 7 - m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 6 - p y l v o y l a m i n o m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i o [ 1 , 2 - b ] - i s o quinoline-1,4-dione (61b)
61b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, C5D5N) d10.95 (1H,
br s, 8 or 10-OH), 10.21 (1H, br s, 8 or
10-OH), 10.00 (1H, t, J = 6.1 Hz, N-H), 6.60
(1H, dd, J = 10.6, 4.0 Hz, 6-H), 5.12 (1H, dd,
J = 1 2 . 5 , 4 . 7 H z , 11 a - H ) , 4 . 2 3 ( 1 H , d d d , J = 1 3 . 7 , 5 . 4 , 4 . 0 H z ,
12-H), 4.20 (1H, d, J = 17.6 Hz, 3-H), 4.10 (1H, d, J = 17.6 Hz,
3-H), 4.07 (1H, ddd, J = 13.7, 10.6, 7.3 Hz, 12 -H), 3.99 (1H, dd, J
= 1 6 . 4 , 4 . 7 H z , 11 - H  ) , 3 . 8 2 ( 3 H , s , 7 - O C H 3 ) , 3 . 0 5 ( 1 H , d d , J =
1 6 . 4 , 1 2 . 5 H z , 11 - H  ) , 2 . 8 1 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 6 6 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) ,
2.43 (3H, s, 15-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, C5D5N) d196.6 (s, C-15), 165.0 (s, C-1),
162.2 (s, C-4), 161.9 (s, C-14), 150.1 (s, C-10), 147.6 (s, C-8),
1 3 8 . 0 ( s , C - 7 ) , 1 2 3 . 1 - 1 2 2 . 1 ( s , C - 1 0 a ) , 11 2 . 9 ( s , C - 9 ) , 111 . 3 ( s ,
C - 6 a ) , 5 9 . 8 ( q , 7 - O C H 3 ) , 5 1 . 2 ( d , C - 11 a ) , 5 0 . 7 ( t , C - 3 ) , 4 8 . 6 ( d ,
C - 6 ) , 4 0 . 7 ( t , C - 1 2 ) , 3 2 . 0 ( q , N - C H 3 ) , 2 8 . 6 ( t , C - 11 ) , 2 4 . 1 ( q , C - 1 6 ) ,
9.5 (9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 2 5 , 2 9 2 4 , 2 8 5 3 , 1 7 1 9 , 1 6 5 3 , 1 4 6 6 , 1 2 6 0 .
EI-MS m/z (%) : 405 (M+, 4), 319 (10), 306 (16), 305 (100), 277
(12), 191 (10).
HR-EI-MS : Calcd for C19H23N3O7, 405.1536. Found : 405.1534.
154
( 6 S * , 11 a S * ) - 8 - M e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 6 - p y l v o y l a m i n o m e t h y l 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 6 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] - i s o q u i n o l i n e - 1 , 4 , 7 , 1 0 tetraone (62b)
59b (37.7 mg, 0.09 mmol)の CH3CN (14 mL) 溶 液 に － 18 ºC に て 0
ºC に 冷 や し た CAN (123 mg, 0.225 mol) の 水 (2.1 mL) 溶 液 を 滴
下 し た 。T L C に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 3 0 分 後 に 後 処 理 を 開
始 し た 。 反 応 液 に 水 (40 mL) を 加 え 反 応 を 停 止 し CHCl3 (40 mL x
3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (40 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒
留 去 。 残 渣 (36.4 mg) を シ リ カ ゲ ル (5 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て
精 製 し て CH2Cl2 : MeOH (50 : 1) 溶 出 部 よ り 62b (32.0 mg, 88 %)
を得た。
62b : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d7.52 (1H, br
t, J = 5.7 Hz, N-H), 5.77 (1H, m, 6 -H), 4.43
( 1 H , d d , J = 11 . 7 , 4 . 4 H z , 11 a - H ) , 4 . 0 5 ( 3 H ,
s, 8-OCH3), 4.04 (1H, d, J = 18.0 Hz, 3-H),
3.96 (1H, d, J = 18.0 Hz, 3-H), 3.77 (1H, dt,
J = 14.0, 7.8 Hz, 12-H), 3.62 (1H, ddd, J = 14.0, 5.2, 3.4 Hz,
1 2 - H ) , 3 . 3 8 ( 1 H , d d d , J = 1 9 . 8 , 4 . 4 , 0 . 9 H z , 11 - H ) , 3 . 0 1 ( 3 H , s ,
N - C H 3 ) , 2 . 4 5 ( 1 H , d d d , J = 1 9 . 8 , 11 . 7 , 2 . 4 H z , 11 - H  ) , 2 . 4 2 ( 3 H , s ,
15-CH3), 1.96 (3H, s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3) d196.2 (s, C-15), 185.7 (s, C-10),
180.9 (s, C-7), 163.9 (s, C-1), 162.3 (s, C-4), 161.1 (s, C-14),
155
155.7 (s, C-8), 140.3 (s, C-10a), 135.7 (s, C-6a), 128.8 (s, C-9),
6 1 . 0 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 1 . 3 ( d , C - 11 a ) , 5 1 . 1 ( t , C - 3 ) , 4 8 . 5 ( d , C - 6 ) , 4 1 . 2
( t , C - 1 2 ) , 3 3 . 5 ( q , N - C H 3 ) , 2 8 . 3 ( t , C - 11 ) , 2 4 . 4 ( q , C - 1 6 ) , 8 . 7 ( q ,
9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 2 7 , 2 9 5 1 , 1 7 2 6 , 1 6 7 0 , 1 6 1 2 , 1 4 7 0 , 1 2 8 7 ,
1 2 1 9 , 11 5 0 .
L R - M S ( FA B + ) : 4 0 4 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 1 9 H 2 2 N 3 O 7 , 4 0 4 . 1 4 5 8 . F o u n d :
404.1460.
156
第三章
第一節
4,5-Dimethoxy-3-methyl-2-[(4-methylphenylsulfonyl)oxy]
phenylmethyl bromide (68)
66 (700 mg, 2 mmol) の MeOH : CHCl3 (1 : 1 / 30 mL)溶 液 に 0 ºC
に て NaBH4 (151.3 mg, 4 mmol) を 加 え 、 室 温 に 戻 し 30 分 間 攪 拌
し た 。 TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 1 時 間 後 に 後 処 理 を 開
始 し た 。 反 応 溶 液 に 氷 冷 下 、 水 (80 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ 、
分 液 ロ ー ト に 移 し Et2O (80 mL x 3)抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食
塩 水 ( 8 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 7 9 1 . 3 m g , 理 論 値 7 0 4
mg) 得 た 。
この残渣は次の反応にそのまま用いた。
上 記 反 応 で 得 た 残 渣 67 (2 mmol) の CH2Cl2 (8 mL) 溶 液 を － 18
º C に 冷 却 し た 。そ の 一 方 で 、試 薬 の 調 製 を 行 っ た 。つ ま り N B S ( 1 . 6
g, 9 mmol) の CH2Cl2 (8 mL) 懸 濁 液 に 、 0 ºC に て ジ メ チ ル ス ル フ
ィ ド (800 L, 10.8 mmol) を 滴 下 し 、 同 温 に て 10 分 間 攪 拌 し た 。
こうして調製した試薬を、ピペットにて原料の溶液中に滴下した。
TLC に て 反 応 の 進 行 を 確 認 し て い く と 4 時 間 に て 原 料 の 消 失 を 確
認 で き た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 に 0 ºC に て 水 (80 mL)を
加 え て 反 応 を 停 止 さ せ た 後 CH2Cl2 (80 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合
わ せ 、飽 和 N a H C O 3 水 溶 液 ( 8 0 m L ) 、水 ( 8 0 m L ) 、飽 和 食 塩 水 ( 8 0
m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 8 4 0 . 1 m g , 理 論 値 8 3 0 . 0 m g ) を
得 た 。 得 ら れ た 残 渣 を シ リ カ ゲ ル (30 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精
157
製 し て Hexane : AcOEt (8 : 2) 溶 出 部 よ り 68 (705.6 mg, 収 率
85 %) を 得 た 。
67 : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 7.84 (2H, d, J
= 8.1 Hz, 2'-H2), 7.38 (2H, d, J = 8.1 Hz,
3'-H2), 6.95 (1H, s, 6-H), 4.59 (2H, d, J = 6.8
Hz, CH2OH), 3.88 (3H, s, 5-OCH3), 3.75 (3H,
s , 4 - O C H 3 ) , 2 . 6 7 ( 1 H , t , J = 6 . 8 H z , O H ) , 2 . 4 9 ( 3 H , s , Ts - C H 3 ) ,
1.88 (3H, s, 3-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 151.6 (s, C-5), 147.2 (s, C-4),
145.7 (s, C-4'), 138.8 (s, C-2), 133.0 (s, C-1'), 130.8 (s, C-1),
1 3 0 . 0 ( d , C - 3 ' ) , 1 2 8 . 3 ( d , C - 2 ' ) , 1 2 6 . 7 ( s , C - 3 ) , 11 0 . 7 ( d , C - 6 ) , 6 0 . 3
(t, CH2OH), 60.2 (q, 5-OCH3), 55.8 (q, 4-OCH3), 21.7 (q, 4'-CH3),
10.5 (q, 3-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 5 6 4 , 3 4 7 4 , 2 9 7 4 , 2 9 3 8 , 1 5 9 3 . E I - M S m / z ( % ) :
352 (M+, 49), 197 (100), 169 (79), 137 (51).
HR-EI-MS : Calcd for C17H20O6S, 352.0981. Found : 352.0978.
68 : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 7.87 (2H, d, J =
8.1 Hz, 2'-H2), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz, 3'-H2),
6.85 (1H, s, 6-H), 4.49 (2H, s, CH2Br), 3.87 (3H,
s, 5-OCH3), 3.78 (3H, s, 4-OCH3), 2.48 (3H, s,
Ts - C H 3 ) , 2 . 0 1 ( 3 H , s , 3 - C H 3 ) .
158
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 151.4 (s, C-5), 148.1 (s, C-4),
145.6 (s, C-4'), 139.5 (s, C-2), 133.3 (s, C-1'), 130.0 (d, C-3'),
1 2 8 . 2 ( d , C - 2 ' ) , 1 2 7 . 7 ( s , C - 3 ) , 1 2 7 . 4 ( s , C - 1 ) , 111 . 6 ( d , C - 6 ) , 6 0 . 3
(q, 4-OCH3), 55.9 (q, 5-OCH3), 29.1 (t, CH2Br), 21.7 (q, 4'-CH3),
10.9 (q, 3-CH3).
F T- I R ( C H C l 3 ) c m - 1 : 3 0 2 6 , 3 0 1 3 , 2 9 3 9 , 1 5 9 7 , 11 7 4 , 1 0 6 9 .
EI-MS m/z (%) : 416 (M+,17), 414 (16), 335 (93), 261 (99), 259
(100), 180 (36).
HR-EI-MS : Calcd for C17H19BrO5S, 414.0137. Found : 414.0135.
Ethyl 2-amino-3-[4,5-dimethoxy-3-methyl-2-(4-methylphenylsulfonyloxy) propanoate. (69)
68 (83.0 mg, 0.2 mmol), Schiff base 75 (203.4 mg, 0.9 mmol), 相
間 移 動 触 媒 Bu4N+HSO4- (68 mg, 0.2 mmol) の CH2Cl2 (4mL) 溶
液 に 、 氷 冷 下 激 し く 攪 拌 し な が ら 細 か く 粉 砕 し た KOH (33.6 mg,
0.6 mmol) を 加 え た 。 同 温 で 10 分 攪 拌 後 、 室 温 に 昇 温 し た 。 TLC
に て 反 応 を 追 跡 し た と こ ろ 2.5 時 間 後 に 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 、
3 時 間 後 に 後 処 理 を 開 始 し た 。( 反 応 追 跡 の T L C 展 開 溶 媒 に つ い て ;
ベンゼンで展開した後、酢酸エチルで展開すること。)
反 応 溶 液 に 氷 冷 下 、飽 和 N H 4 C l 水 溶 液 ( 5 0 m L ) を 加 え て 反 応 を 停
止 さ せ た 後 、 CHCl3 (50 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩
水 ( 5 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 2 4 0 m g , 理 論 値 , 8 7 . 4 m g )
を シ リ カ ゲ ル (12 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CHCl3 :
AcOEt (2 : 9) 溶 出 部 よ り 、 69 (79.2 mg, 収 率 , 91%) を 得 た 。
159
69 : 淡 黄 色 ガ ム 状 物 質
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.86 (2H,
d, J = 8.3 Hz, 2”-H2), 7.37 (2H, d, J =
8.3 Hz, 3”-H2), 6.66 (1H, s, 6’-H), 4.13
(1H, quint, J = 7.1 Hz, OCH), 4.12 (1H,
quint, J = 7.1 Hz, OCH), 3.84 (3H, s, 5’ -OCH3), 3.76 (3H, s,
4’-OCH3), 3.67 (1H, dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 2-H), 3.03 (1H, dd, J =
14.2, 5.9 Hz, 3 -H), 2.78 (1H, dd, J = 14.2, 8.3 Hz, 3 -H), 2.48 (3H,
s, 4”-CH3), 2.01 (3H, s, 3’-CH3), 1.45 (2H, br s, N-H2), 1.22, (3H,
t, J = 7.1 Hz, OCH2CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3) d: 174.9 (s,
C-1), 151.1 (s, C-5’), 146.6 (s, C-4’), 145.3 (s, C-4”), 140.7 (s,
C-2’), 133.9 (s, C-1”), 128.4 (d, C-3”), 128.2 (d, C-2”), 127.3 x 2 (s,
C - 3 ’ , s , C - 1 ’ ) , 111 . 4 ( d , C - 6 ’ ) , 6 0 . 9 ( t , O C H 2 C H 3 ) , 6 0 . 2 ( q ,
4’-OCH3), 55.8 (q, 5’-OCH3), 54.8 (d, C-2), 36.7 (t, C-3), 21.7 (q,
4 ” - O C H 2 C H 3 ) , 11 . 1 ( q , 3 ’ - C H 3 ) .
F T- I R ( C H C l 3 ) c m - 1 : 3 0 2 2 , 2 9 4 0 , 1 7 3 0 , 1 4 8 9 , 11 9 2 , 11 7 5 , 1 9 6 5 .
L R - M S ( FA B + ) : 4 3 8 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 2 1 H 2 7 N O 7 S , 4 3 8 . 1 5 8 7 . F o u n d :
438.1592.
Ethyl N-[(4-chlorophenyl)methylen]glycinate (75)
4－ ク ロ ロ ベ ン ズ ア ル デ ヒ ド (1.41 g, 10.0 mmol)、グ リ シ ン エ チ ル
エ ス テ ル 塩 酸 塩 (1.40 g, 10 mmol)、 無 水 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム (4 g)
の C H 2 C l 2 ( 1 5 m L ) 懸 濁 液 に 、室 温 に て 、E t 3 N ( 1 . 3 9 m L , 1 0 m m o l )
160
を ゆ っ く り と 加 え た 。 14 時 間 後 、 後 処 理 を 開 始 し た 。 は じ め に 、
不 溶 性 固 体 を ひ だ 折 ろ 紙 を 用 い て ろ 過 し た 。ろ 液 を 合 わ せ 、エ バ ポ
レ ー タ ー に て 濃 縮 し 、水 ( 5 0 m L ) を 加 え た の ち 、E t 2 O ( 5 0 m L x 3 )
抽 出 、有 機 層 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 5 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。
残 渣 (2.23 g) を 得 た 。 こ う し て 得 た 残 渣 は 、 精 製 す る こ と な く 次
の反応に用いた。
75 : 淡 黄 色 オ イ ル
1H-NMR
(300 MHz, CDCl 3) d: 8.26 (1H, t, J = 1.1 Hz,
HCN), 7.73 (2H, d, J = 8.6 Hz, Ar-H2), 7.40 (2H, d, J
= 8.6 Hz, Ar-H2), 4.40 (2H, d, J = 1.1 Hz, CH2CO2Et),
4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.31 (3H, t, J =
7.1 Hz, OCH2CH3).
(文 献 値
1H-NMR
26)
O’donnell M. J., et. al.)
(90 MHz, CDCl 3) d: 8.1 (1H, s), 7.5 (4H, AB quartet, J =
9.0 Hz,  = 29 Hz), 4.25 (2H, s), 4.15 (2H, q), 1.3 (3H, t).
6-(2-amino-3-hydroxypropyl)-3.4-dimethoxy-2-methylphenyl-4methylbenzensulfonate (70)
LiCl (1.27 g, 5.986 mmol) を EtOH (12 mL) に 室 温 に て 注 意 深 く
溶 解 し 、 THF (8 mL) を 加 え た 。 次 い で 、 先 の LiCl (EtOH : THF
/ 3 : 2) 溶 液 に NaBH4 (1.33 g, 29.9 mmol) を 加 え て 懸 濁 液 と し た 。
原 料 69 (2.62 g, 5.99 mmol) を EtOH : THF (3 : 2 / 20 mL) を 用
い て 先 に 調 製 し た 反 応 溶 液 に 洗 い 込 み な が ら 加 え た 。 12 時 間 後
TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し 、 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 に 氷 冷
161
下 、 水 (200 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ た 後 、 CHCl3 (200 mL x
3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 2 0 0 m L ) 洗 浄 、溶 媒 留 去 。
残 渣 (2.14 g, 理 論 値 2.36 g) を シ リ カ ゲ ル (40 g) の カ ラ ム ク ロ
マ ト に て 精 製 し て CHCl3 : MeOH ( 4 : 1 ) 溶 出 部 よ り 、 70 (1.80 g,
理 論 値 , 2.30 g, 収 率 , 76%) を 得 た 。
70 : 無 色 ガ ム 状 物 質
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.85 (2H,
d, J = 8.1 Hz, 2"-H2), 7.38 (2H, d, J =
8.1 Hz, 3"-H2), 6.63 (1H, s, 5-H), 3.84
(3H, s, 4-OCH3), 3.76 (3H, s, 3-OCH3),
3.48 (1H, dd, J = 10.7, 3.9 Hz, 3'-H),
3.25 (1H, dd, J = 19.7, 6.8 Hz, 3'-H), 3.08 (1H, m, 2'-H), 2.70 (1H,
dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1'-H), 2.51 (1H, dd, J = 14.0, 8.3 Hz, 1'-H),
2.47 (3H, s, 4"-CH3), 2.04 (3H, br s, N-H and OH), 1.97 (3H, s,
2-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 151.2 (s, C-4), 146.3 (s, C-3),
145.4 (s, C-4"), 140.9 (s, C-1), 134.1 (s, C-1"), 129.9 (d, C-3"),
1 2 8 . 3 ( s , C - 6 ) , 1 2 8 . 0 ( d , C - 2 " ) , 1 2 7 . 1 ( s , C - 2 ) , 111 . 4 ( d , C - 5 ) , 6 6 . 0
(t, C-3'), 60.2 (q, 3-OCH3), 55.8 (q, 4-OCH3), 53.1 (d, C-2'), 36.1
( t , C - 1 ' ) , 2 1 . 7 ( q , 4 " - C H 3 ) , 11 . 0 ( q , 2 - C H 3 ) .
F T- I R ( C H C l 3 ) c m - 1 : 3 0 1 7 , 2 9 3 8 , 1 4 8 9 , 11 7 5 , 1 0 6 5 .
L R - M S ( FA B + ) : 3 9 6 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 1 9 H 2 6 N O 6 S , 3 9 6 . 1 4 8 1 . F o u n d :
394.1479.
162
6 - ( 2 - ( Te r t - b u t o x y c a r b o n y l a m i n o ) - 3 - h y d r o x y p r o p y l ) - 3 . 4 - d i methoxy-2-methylphenyl-4-methylbenzensulfonate ( 71)
70 (987.5 mg, 2.5 mmol) の CH3CN (17 mL) 溶 液 に 室 温 に て
B o c 2 O ( 8 6 2  L , 3 . 7 5 m m o l ) を 加 え た 。1 時 間 後 の T L C に て 原 料 の
消失を確認したので後処理を開始した。反応液に氷冷下、
5%NaHCO3 水 溶 液 (200 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ 、 CHCl3
(200 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 て 飽 和 食 塩 水 (200 mL) 洗
浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (2.18 g, 理 論 値 1.24 g) を シ リ カ ゲ ル
(20 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CHCl3 : MeOH
(20 : 1) 溶
出 部 よ り 、 71 (1.24 g, 理 論 値 , 1.24 g, 収 率 100%) を 得 た 。
71 : 無 色 ガ ム 状 物 質
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.85 (2H,
d, J = 8.1 Hz, 2"-H2), 7.38 (2H, d, J =
8.1 Hz, 3"-H2), 6.71 (1H, s, 5-H), 5.00
(1H, br d, J = 6.8 Hz, N-H), 3.87 (1H,
br s, 2'-H), 3.84 (3H, s, 4'-OCH3), 3.75
( 3 H , s , 3 ' - O C H 3 ) , 3 . 5 7 ( 1 H , b r d d , J = 11 . 1 , 2 . 9 H z , 3 ' - H ) , 3 . 5 0
( 1 H , b r d d , J = 11 . 1 , 4 . 3 H z , 3 ' - H ) , 2 . 8 8 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 4 , 7 . 1 H z ,
1'-H), 2.79 (1H, br dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1'-H), 2.64 (1H, br s, OH),
2.48 (3H, s, 4"-CH3), 1.91 (3H, s, 2-CH3), 1.39 (9H, s,
CO2C(CH3)3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 156.1 (s, NHCO),
151.3 (s, C-4), 146.3 (s, C-3), 145.5 (s, C-4"), 140.7 (s, C-1), 133.7
(s, C-1"), 129.9 (d, C-3"), 128.1 (d, C-2"), 127.7 (s, C-6), 126.8 (s,
C - 2 ) , 111 . 0 ( d , C - 5 ) , 7 9 . 4 ( s , C O 2 C ( C H 3 ) 3 ) , 6 4 . 3 ( t , C - 3 ' ) , 6 0 . 2 ( q ,
163
3-OCH3), 55.8 (q, 4-OCH3), 52.9 (d, C-2), 32.0 (t, C-1'), 28.3 (q,
CO2C(CH3)3), 21.7 (q, 4"-CH3), 10.9 (q, 2-CH3).
F T- I R ( C H C l 3 ) c m - 1 : 3 4 3 7 , 3 0 1 5 , 2 9 8 0 , 2 9 3 8 , 1 7 0 1 , 1 4 8 9 , 11 7 3 .
EI-MS m/z (%) : 495 (M+, 15), 439 (10), 284 (16), 223 (17), 181
(100). HR-EI-MS : Calcd for C24H33NO8S. 495.1927. Found :
495.1925.
Ethyl-N-[2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4,5-dimethoxy-3methyl-2-(4-methylphenylsulfonyloxy)phenylpropyl)] -N-(2nitrophenylsulfonyl)glycinate (72)
71 (3.97 g, 8 mmol), Ns－ Gly－ OEt (2.88 g, 10 mmol), PPh 3 (2.62
g, 10 mmol) の THF (150 mL) 溶 液 に 、 氷 冷 下 DEAD (40%ト ル エ
ン 溶 液 , 4.19 mL, 10.4 mmol) を 加 え た 。 TLC に て 反 応 を 追 跡 し 、
2.5 時 間 後 に 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液
に 氷 冷 下 水 (400 mL) を 入 れ て 反 応 を 停 止 し た 後 CHCl3 (400 mL
x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (400 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、
溶 媒 留 去 。 残 渣 (13.99 g, 理 論 値 , 6.13 g) を シ リ カ ゲ ル (300 g)
のカラムクロマトにて精製して
CH2Cl2 : AcOEt (9 : 1) 溶 出 部 よ
り 、7 2 ( 5 . 6 4 g , 収 率 , 9 2 % ) を 得 た 。
72 : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d:
8.01 (1H, dd, J = 7.4 , 2.0 Hz, 3"-H), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz,
164
2""-H2), 7.69 (1H, td, J = 7.4, 2.0 Hz, 5" -H), 7.66 (1H, td, 7.4, 2.0
Hz, 4"-H), 7.60 (1H, dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 6"-H), 7.38 (2H, d, J =
8.3 Hz, 3""-H2), 6.69 (1H, s, 6"'-H), 4.69 (1H, br d, J = 8.8 Hz,
N-H), 4.35 (1H, d, J = 19.0, 2-H), 4.17 (1H, d, J = 19.0 Hz, 2-H),
4.09 (1H, m, 2'-H), 4.06 (2H, q, J = 7.3 Hz, OCH2CH3), 3.84 (3H,
s, 5"'-OCH3), 3.58 (3H, s, 4"'-OCH3), 3.55 (1H, dd, J = 14.7, 10.0
Hz, 1'-H), 3.34 (1H, dd, J = 14.7, 4.2 Hz, 1'-H), 2.79 (1H, dd, J =
14.6, 4.9 Hz, 3'-H), 2.69 (1H, dd, J = 14.6, 9.2 Hz, 3-H), 2.48 (3H,
s-4""-CH3), 1.95 (3H, s, 3"'-CH3), 1.33 (9H, s, OC(CH3)3), 1.16
(3H, t, J = 7.3 Hz, OCH2CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d:
168.6 (s, C-1), 155.7 (s, NHCO), 151.2 (s, C-5"'), 147.9 (s, C-2"),
146.3 (s, C-4"'), 145.6 (s, C-4""), 140.5 (s, C-2"'), 133.6 (s, C-1""),
133.5 (d, C-5"), 133.3 (s, C-1"), 131.7 (d, C-4"), 130.9 (d, C-3"),
130.0 (d, C-3""), 128.2 (d, C-2""), 127.1 (s, C-1"'), 127.0 (s, C-3"'),
1 2 4 . 1 ( d , C - 6 " ) , 11 0 . 7 ( d , C - 6 " ' ) , 7 9 . 4 ( s , O C ( C H 3 ) 3 ) , 6 1 . 3 ( t ,
OCH2CH3), 60.2 (q, 4"'-OCH3), 55.8 (q, 5"'-OCH3), 51.6 (t, C-1'),
48.4 (d, C-2'), 48.0 (t, C-2), 33.0 (t, C-3'), 28.2 (q, OC(CH3)3),
2 1 . 7 ( q , 4 " " - C H 3 ) , 1 4 . 0 ( q , O C H 2 C H 3 ) , 11 . 0 ( q , 3 " ' - C H 3 ) .
F T- I R ( C H C l 3 ) c m - 1 : 1 7 4 4 , 1 7 0 5 , 1 5 4 7 , 1 3 6 9 , 11 7 3 . L R - M S
( FA B + ) : 7 6 6 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 3 4 H 4 4 N 3 O 1 3 S 2 , 7 6 6 . 2 3 1 6 . F o u n d :
766.2315.
Ns-Gly-OEt (76) : Ethyl 2-(2-nitrophenylsulfonamido)acetate
165
グ リ シ ン エ チ ル エ ス テ ル 塩 酸 塩 (3.475 g, 25 mmol )及 び 2－
nitrobenzenesulfonyl chloride (6.095 g, 27.5 mmol) の CHCl3 (40
mL)溶 液 に 氷 冷 下 、 Et3N (7.84 mL, 56.25 mmol) を 5 分 か け て 加
え 、室 温 に 戻 し 3 0 分 後 反 応 を 停 止 さ せ た 。5 % ク エ ン 酸 水 溶 液 ( 4 0 0
mL) を 反 応 液 に 加 え た の ち Et2O (400 mL x 3)抽 出 、 有 機 層 を 合 わ
せ 、 5%ク エ ン 酸 水 溶 液 (400 mL x 2)、 水 (400 mL x 2) 洗 浄 、 乾
燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (9.31 g, 理 論 値 , 7.2 g) を Et2O に て 結 晶 化 し
一 番 晶 ( 5 . 7 5 g , 収 率 8 0 % ) 、母 液 ( 1 . 2 1 g ) を 得 た 。こ の 母 液 を E t 2 O
に て 再 度 結 晶 化 し ( 2 9 3 . 5 m g , 収 率 4 % ) を 得 た 。以 上 よ り 、7 6 ( 6 . 0 4
g, 収 率 84%) 得 た 。
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 8.13-8.07 (1H, m),
7.97 (1H, m), 7.79-7.71 (1H, m), 6.05 (1H, br t, J =
5.7 Hz, N-H), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2CH3),
4.00 (2H, d, J = 5.7 Hz, CH2CO2Et), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz,
OCH2CH3).
(文 献 値
27)
Magoulas G. E., et. al.)
8.10-8.01 (1H, m), 7.95-7.90 (1H, m), 7.75 -7.72 (2H, m), 6.04 (1H,
t), 4.06 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.00 (2H, d, J = 6.0 Hz), 1.15 (3H, t,
J = 7.2 Hz).
6-[4,5-Dimethoxy-3-methyl-2-(4-methylphenylsulfonyloxy)phenylmethyl]-4-(2-nitrophenylsulfoxy)piperazin -2-one (74)
166
72 (5.36 g, 7 mmol) の CH2Cl2 (50
m L ) 溶 液 に 、 室 温 に て T FA ( 5 0
mL) を 加 え た 。 10 分 後 の TLC に
て原料の消失と新たに生成した 1
スポットを確認したので後処理を
開 始 し た 。 反 応 液 に 氷 冷 下 、 水 (50 mL) を 加 え た の ち 、 28%NH3
水 溶 液 ( 2 0 0 m L ) を 少 し ず つ 加 え T FA を 中 和 し た 。1 2 時 間 攪 拌 後 、
CHCl3 (200 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (200 mL)
洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (4.99 g, 理 論 値 , 4.34 g) を
Hexane-AcOEt に て 結 晶 化 し 1 番 晶 (3.03 g, 収 率 70%), 母 液
(1.52 g) を 得 た 。母 液 を 再 度 Hexane- AcOEt に て 結 晶 化 し 2 番 晶
(428.9 mg, 収 率 10%), 母 液 (901.0 mg) を 得 た 。 こ の 母 液 か ら
H e x a n e - A c O E t に 対 し 不 溶 性 固 体 結 晶 ( 2 2 1 . 6 m g ) を ろ 別 し て 、母
液 (610 mg) を 得 た 。 こ の 母 液 (610 mg) を シ リ カ ゲ ル (15 g) の
カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt 溶 出 部 よ り 74 (276.2 mg) を
得 た の ち 、 Hexane-AcOEt に て 結 晶 化 し 、 3 番 晶 (166.8 mg, 収 率
3.8%), 母 液 (107.4 mg) を 得 た 。 母 液 を 再 度 Hexane-AcOEt に て
結 晶 化 し 4 番 晶 (37.5 mg, 収 率 0.86%), 母 液 (24.9 mg) を 得 た 。
以 上 を ま と め る と 74 (3.665 g, 収 率 , 85%) を 全 て 結 晶 と し て 得 た 。
74 : 無 色 針 状 晶 mp 142.5 - 143 ºC
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 8.00 (1H, dd, J = 7.4, 1.5 Hz,
N s - 3 - H ) , 7 . 8 8 ( 2 H , d , J = 7 . 8 H z , Ts - 2 - H 2 ) , 7 . 7 7 ( 1 H , t d , J = 7 . 4 ,
1.5 Hz, Ns-5-H), 7.74 (1H, td, J = 7.4, 1.5 Hz, Ns4-H), 7.66 (1H,
d d , J = 7 . 4 , 1 . 5 H z , N s - 6 - H ) , 7 . 4 3 ( 2 H , d , J = 7 . 8 H z , Ts - 3 - H 2 ) ,
167
6.75 (1H, s, 6-H), 5.98 (1H, br s, N-H), 4.03 (1H, d, J = 17.1 Hz,
3-H), 3.88 (3H, s, 5’-CH3), 3.83 (1H, m, 6-H), 3.80 (3H, s, 4’-CH3),
3.79 (1H, d, J = 17.1 Hz, 3-H), 3.50 (1H, dd, J = 13.2, 4.9 Hz,
5-H), 3.43 (1H, dd, J = 13.2, 3.4 Hz, 5 -H), 2.88 (1H, dd, J = 18.7,
6.9 Hz, 6a-H), 2.83 (1H, dd, J = 18.7, 6.6 Hz, 6a-H), 2.51 (3H, s,
Ts - C H 3 ) , 2 . 2 0 ( 3 H , s , 3 ’ - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 164.8 (s, C-2), 151.6 (s, C-5"),
148.4 (s, C-2'), 147.0 (s, C-4"), 145.9 (s, C-4'"), 140.9 (s, C-2"),
134.4 (d, C-5'), 133.9 (s, C-1"'), 131.9 (d, C-4'), 131.3 (d, C-3'),
130.4 (s, C-1'), 130.1 (d, C-3"'), 127.9 (d, C-2'"), 127.6 (s, C-3"),
1 2 5 . 3 ( s , C - 1 " ) , 1 2 4 . 4 ( d , C - 6 ' ) , 111 . 8 ( d , C - 6 " ) , 6 0 . 3 ( q , 4 " ' - C H 3 ) ,
60.0 (q, 5"'-CH3), 51.8 (d, C-6), 48.0 (t, C-3), 46.1 (t, C-5), 35.5 (t,
C - 8 ) , 2 1 . 7 ( q , 4 " ' - C H 3 ) , 11 . 1 ( q , 3 " - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 1 9 2 , 2 9 3 2 , 1 7 3 6 , 1 6 8 4 , 1 5 4 7 , 11 7 5 , 1 0 6 5 .
EI-MS m/z (%) : 619 (M+, 7), 464 (7), 271 (5), 181 (100).
HR-EI-MS : Calcd for C27H29N3O10S2, 619.1294. Found :
619.1293.
Anal. Calcd for C27H29N3O10S : C, 52.33; H, 4.72; N, 6.78.
Found : C, 52.47; H, 4.98; N, 6.53.
( ( 6 S * , 11 a S * ) - 7 , 8 - D i m e t h o x y - 9 - m e t h y l - 2 - ( ( 2 - n i t r o p h e n y l ) s u l f o n y l ) - 4 - o x o - 1 0 - ( t o s y l o x y ) - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H pyrazino[1,2-b]isoquinolin-6-yl)methyl benzoate (77)
74 (0.31 g, 0.5 mmol) の CH2Cl2 (1.5 mL) 溶 液 に 室 温 に て TMSCl
168
(80 L, 0.65 mmol) を 加 え 、 続 い て Et3N (91 L, 0.65 mmol) を
加 え た 。同 温 に て 1 時 間 攪 拌 後 、ア セ タ ー ル ( 0 . 4 1 3 g , 0 . 6 m m o l ) を
CH2Cl2 (1.5 mL) を 用 い て 反 応 容 器 に 加 え た 。 TMSOTf (452 L,
2.5 mmol) を 加 え た 。 TMSOTf を 加 え て か ら 1.5 時 間 後 、 TLC 原
料 の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。反 応 液 に 氷 冷 下 、飽 和
NaHCO3 水 溶 液 (30 mL) を 加 え 反 応 を 停 止 さ せ CHCl3 (30 mL x
3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (30 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒
留 去 。 残 渣 (0.43 g) を シ リ カ ゲ ル (6 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精
製 し て Hexane : AcOEt (7 : 3) 溶 出 部 よ り 77 (0.369 g, 収 率 96%)
を得た。
77 : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400
MHz,
CDCl3) d:
7.95 (1H, dd, J = 7.3, 1.5 Hz,
3'-H), 7.93 (2H, d, J = 7.6 Hz,
2"-H2), 7.83 (2H, d, J = 8.3 Hz,
2"'-H2), 7.71 (1H, td, J = 7.3, 1.5
Hz, 5'-H), 7.68 (1H, td, J = 7.3,
1.5 Hz, 4'-H), 7.60 (1H, dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 6'-H), 7.53 (1H, t, J =
7.6 Hz, 4'-H), 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz, 3"'-H2), 7.40 (2H, t, J = 7.6
Hz, 3"-H2), 6.19 (1H, dd, J = 9.5, 3.4 Hz, 6-H), 4.74 (1H, dd, J =
11 . 7 , 9 . 5 H z , 1 2 - H ) , 4 . 5 1 ( 1 H , d d , J = 11 . 7 , 3 . 4 H z , 1 2 - H ) , 4 . 1 4
( 1 H , d , J = 1 6 . 6 H z , 3 - H ) , 3 . 9 8 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 3 . 9 7 ( 3 H , s ,
7-OCH3), 3.78 (3H, s, 8-OCH3), 3.68 (1H, br d, J = 13.7 Hz, 1-H),
3.58 (1H, d, J = 16.6 Hz, 3-H), 3.46 (1H, dd, J = 13.7, 4.4 Hz,
169
1 - H ) , 2 . 7 8 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 6 , 11 . 2 H z , 11 - H ) , 2 . 7 0 ( 1 H , d d , J =
1 6 . 6 , 4 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 5 0 ( 3 H , s , 4 " ' - C H 3 ) , 2 . 1 2 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 166.4 (s, C-14), 162.9 (s, C-4),
150.0 (s, C-8), 148.4 (s, C-7), 148.3 (s, C-2'), 145.9 (s, C-4"'),
142.5 (s, C-10), 134.3 (d, C-4'), 133.6 (s, C-1"'), 133.1 (d, C-4"),
131.9 (d, C-5'), 131.1 (d, C-3'), 130.5 (s, C-1'), 130.2 (d, C-3"'),
129.6 (s, C-1"), 129.6 (d, C-2"), 128.4 (d, C-3"), 128.0 (d, C-2"'),
127.8 (s, C-9), 124.4 (d, C-6'), 124.2 (s, C-10a), 122.9 (s, C-6a),
63.6 (t, C-12), 60.5 (q, 7-OCH3), 60.0 (q, 8-OCH3), 48.9 (d, C-6),
4 8 . 7 ( t , C - 3 ) , 4 7 . 8 ( d , C - 11 a ) , 4 6 . 8 ( t , C - 1 ) , 2 8 . 4 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q ,
4 " ' - C H 3 ) , 11 . 1 ( 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 3 , 1 7 2 0 , 1 6 6 4 , 1 5 4 5 , 1 3 7 1 , 1 2 7 1 , 11 7 7 .
EI-MS m/z (%) : 765 (M+, 0.5) 630 (100), 476 (15), 443 (15).
HR-EI-MS : Calcd for C36H35N3O2S2, 765.1662. Found :
765.1659.
( ( 6 S * , 11 a S * ) - 3 - ( 4 - E t h o x y - 2 - p h e n y l - 1 , 3 - d i o x o l a n - 2 - y l ) - 7 , 8 - d i methoxy-9-methyl-2-((2-nitrophenyl)sulfonyl)-4-oxo-10-(tosylo x y ) - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o 2H-pyrazino[1,2-b]isoquinolin-6yl)methyl benzoate (78)
78 : 無 色 プ リ ズ ム 晶 mp 225 225.5 ºC (from AcOEt-Hexane)
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d:
170
8.21 (1H, d, J
= 7.3 Hz, 3'-H), 8.16 (2H, d, J = 7.8 Hz, 2"'-H2),
7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz, 2""-H), 7.65-7.76 (3H, m, 4', 5', 6'-H),
7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz, 4"'-H), 7.50 (2H, t, J = 2"'-H), 7.39 (2H, d,
J = 8.3 Hz, 3""-H2), 7.13 (1H, t, J = 6.8 Hz, 4"-H), 7.10 (2H, t, J =
6.8 Hz, 3"-H2), 6.83 (2H, d, J = 2"-H2), 6.22 (1H, dd, J = 10.7, 3.4
Hz, 6-H), 4.96 (1H, t, J = 10.7 Hz, 17-H), 4.86 (1H, s, 3-H), 4.58
(1H, br t, J = 3.4 Hz, 14-H), 4.39 (1H, dd, J = 10.7, 3.4 Hz, 17-H),
4.08 (1H, dd, J = 14.1, 3.4 Hz, 1-H), 3.99 (1H, br dt, J = 12.2, 3.4
H z , 11 a - H ) , 3 . 9 5 ( 1 H , d d , J = 8 . 8 , 3 . 4 H z , 1 5 - H ) , 3 . 8 9 ( 3 H , s ,
7-OCH3), 3.85 (1H, br d, J = 14.1 Hz, 1-H), 3.76 (3H, s, 8-OCH3),
3.09 (1H, dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 15-H), 2.86 (1H, dd, J = 17.0, 12.2
H z , 11 - H ) , 2 . 8 5 ( 1 H , q u i n , J = 7 . 1 H z , O C H 2 C H 3 ) , 2 . 7 3 ( 1 H , q u i n ,
J = 7 . 1 H z , O C H 2 C H 3 ) , 2 . 5 1 ( 1 H , d d , J = 1 7 . 0 , 3 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 5 0
(3H, s, 4""-CH3), 2.12 (3H, s, 9-CH3), 0.59 (3H, t, J = 7.1 Hz,
OCH2CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 166.3 (s, C-19), 161.1 (s, C-4),
149.9 (s, C-8), 148.4 (s, C-7), 147.5 (s, C-2'), 145.6 (s, C-4""),
142.5 (s, C-10), 140.7 (s, C-1"), 135.6 (s, C-1'), 133.7 (s, C-1""),
133.1 (d, C-4"'), 133.1 (d, C-3' or 4' or 5' or 6'), 132. 1 (d, C-3' or 4'
or 5' or 6'), 131.7 (d, C -3' or 4' or 5' or 6'), 130.2 (s, C -1"'), 130.0
(d, C-3""), 130.0 (d, C-2""), 128.2 (d, C-3"'), 128.1 (d, C-2"'),
127.7 (d, C-4"), 127.6 (s, C-9), 127.3 (d, C-3"), 125.7 (d, C-2"),
125.0 (s, C-10a), 124..1 (d, C- C-3' or 4' or 5' or 6'), 123.4 (s,
C - 6 a ) , 111 . 1 ( s , C - 1 2 ) , 1 0 1 . 1 ( d , C - 1 4 ) , 7 0 . 4 ( t , C - 1 5 ) , 6 4 . 0 ( d ,
171
C-3), 62.9 (t, OCH2CH3), 62.7 (t, C-17), 60.6 (q, 7-OCH3), 60.1 (q,
8 - O C H 3 ) , 4 8 . 6 ( d , C - 6 ) , 4 8 . 1 ( d , C - 11 a ) , 4 4 . 5 ( t , C - 1 ) , 2 8 . 6 ( t ,
C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q , 4 " " - C H 3 ) , 1 4 . 3 ( q , O C H 2 C H 3 ) , 11 . 1 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 7 4 , 1 7 2 6 , 1 6 5 4 , 1 5 4 7 , 1 4 5 2 , 1 3 7 7 , 1 3 4 2 ,
1 2 7 1 , 11 7 7 , 111 7 , 1 0 5 1 , 1 0 11 .
L R - M S ( FA B + ) : 9 5 8 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 4 7 H 4 8 N 3 O 1 5 S 2 , 9 5 8 . 2 5 2 7 . F o u n d :
958.2518.
Anal. Calcd for C47H47N3O15S2 : C, 58.92; H, 4.94; N, 4. 39.
Found : C, 58.93; H, 5.17; N, 4.16.
( ( 6 S * , 11 a S * ) - 7 , 8 - D i m e t h o x y - 9 - m e t h y l - 4 - o x o - 1 0 - ( t o s y l o x y ) - 1 , 3 , 4 ,
6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 6 - y l ) m e t h y l benzoate (80)
77 (4.37 g, 5.7 mmol) の DMF (200 mL) 溶 液 に 、 室 温 に て K2CO3
(6.3 g, 45.6 mmol) を 加 え 、 懸 濁 液 と し た の ち に チ オ フ ェ ノ ー ル
( 2 . 3 3 m L , 2 2 . 8 m L ) を 加 え た 。3 0 分 後 の T L C に て 原 料 の 消 失 を 確
認 し 、1 時 間 後 後 処 理 を 開 始 し た 。反 応 液 に 水 (200 mL) を 加 え て
反 応 を 停 止 さ せ た 後 、 エ ー テ ル (500 mL x 3) 抽 出 、 飽 和 食 塩 水
(500 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (6.81 g, 理 論 値 3.31 g)を
シ リ カ ゲ ル (70 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt : MeOH
(10 : 1)
溶 出 部 よ り 80 (3.02 g, 収 率 91%) を 得 た 。
80 : 無 色 プ リ ズ ム 晶 mp 141 - 142 ºC (from Et2O)
172
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 8.00 (2H,
d, J = 7.3 Hz, 2'-H2), 7.84 (2H, d, J =
8.3 Hz, 2"-H2), 7.55 (1H, t, J = 7.3 Hz,
4'-H), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz, 3'-H2),
7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz, 3"-H2), 6.28
(1H, dd, J = 9.4, 3.4 Hz, 6 -H), 4.78 (1H,
d d , J = 11 . 3 , 9 . 4 H z , 1 2 - H ) , 4 . 5 1 ( 1 H , d d , J = 11 . 3 , 3 . 4 H z , 1 2 - H ) ,
3 . 9 7 ( 3 H , s , 7 - O C H 3 ) , 3 . 8 5 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 3 . 7 7 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) ,
3.44 (1H, d, J = 17.6, 3 -H), 3.29 (1H, d, 17.6 Hz, 3 -H), 3.21 (1H,
dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1-H), 2.83 (1H, dd, J = 13.6, 3.9 Hz, 1-H),
2 . 7 7 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 7 , 4 . 7 H z , 11 - H ) , 2 . 6 8 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 7 , 11 . 7
H z , 11 - H ) , 2 . 9 4 ( 3 H , s , 4 " - C H 3 ) , 1 . 9 4 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 167.7 (s, C-4), 166.6 (s, C-14), 149.8 (s,
C-8), 148.5 (s, C-7), 145.5 (s, C-4"), 142.5 (s, C-10), 134.0 (s,
C-1"), 133.1 (d, C-4'), 129.9 (d, C-3'), 129.8 (s, C-1'), 129.7 (d,
C-2'), 128.5 (d, C -3"), 128.2 (d, C-2"), 127.0 (s, C-9), 124.8 (s,
C-10a), 123.8 (s, C-6a), 63.7 (t, C-12), 60.5 (q, 7-OCH3), 60.0 (q,
8 - O C H 3 ) , 5 0 . 6 ( t , C - 3 ) , 4 7 . 7 x 2 ( t , d , C - 1 , C - 6 ) , 4 7 . 6 ( d , C - 11 a ) ,
2 9 . 1 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q , 4 " - C H 3 ) , 1 0 . 8 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 5 , 1 7 2 1 , 1 6 5 3 , 1 2 7 1 , 11 7 7 .
EI-MS m/z (%) : 580 (M+, 5), 445 (100), 417 (51), 220(19).
HR-EI-MS : Calcd for C30H32N2O8S, 580.1879. Found : 580.1877.
Anal. Calcd for C30H32N2O8S : C, 62.05; H, 5.55; N, 4.82. Found :
C, 61.90; H, 5.64; N, 4.71.
173
80 の 単 結 晶 X 線 結 晶 構 造 解 析
項目
データ他
Fomula
C30 H32 N2 O8 S
Crystal system
monoclinic
a (Å)
b (Å)
c (Å)
19.0539 (4)

99.406 (2)
5851.4 (2)
10.9907 (2)
28.3224 (5)
o
3
Cell Volume (Å )
Z
8
-3
d calcd. (g cm )
1.318
Space group
Radiation
2q range
C2/c
CuK(l = 1.54187Å)
Observed reflines
2q <136.5o
31890
R value
R = 0.049, R w = 0.113, and R 1 = 0.041 for I > 2.0s(I )
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - ( H y d r o x y m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 9 - m e t h y l - 2 - ( ( 2 n i t r o p h e n y l ) s u l f o n y l ) - 4 - o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H pyrazino[1,2-b]isoquinolin-10-yl 4-methylbenzenesulfonate
(81b)
77 (306.4 mg, 0.4 mmol) の MeOH (25 mL) 溶 液 に 、 室 温 に て 2N
NaOH / MeOH (0.6 mL, 1.2 mmol) を 加 え た 。 TLC に て 反 応 を 追
跡 し 1 時 間 後 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。反 応 液
を エ バ ポ レ ー タ ー に て 濃 縮 し 、飽 和 N H 4 C l 水 溶 液 ( 1 0 0 m L ) を 加 え
174
て 反 応 を 停 止 し た 。 次 に CHCl3 (100 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ
せ 、飽 和 食 塩 水 ( 1 0 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 3 0 9 m g , 理
論 値 , 264.8 mg) を シ リ カ ゲ ル (8 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し
て CHCl3 : MeOH (15 : 1) 溶 出 部 よ り 81b (260.9 mg, 収 率 , 99%)
を得た。
81b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d:
8.02 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz,
3'-H2), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz,
2"-H2), 7.77 (1H, td, J = 7.3, 2.4
Hz, 4' or 5'-H), 7.74 (1H, td, J =
7.3, 2.4 Hz, 4' or 5'-H), 7.67 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 6'-H), 7.43
(2H, d, J = 8.3 Hz, 3"-H2), 5.86 (1H, dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 6 -H),
4 . 1 6 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 6 , 1 . 0 H z , 3 - H ) , 4 . 0 2 ( 1 H , d d , J = 11 . 4 , 3 . 9 H z ,
1 2 - H ) , 3 . 9 1 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 3 . 9 1 ( 3 H , s , 7 - O C H 3 ) , 3 . 7 9 ( 1 H , d , J =
1 6 . 6 H z , 3 - H ) , 3 . 7 7 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 6 9 ( 1 H , d d , J = 11 . 4 , 8 . 7
Hz, 12-H), 3.65 (1H, dd, J = 13.7, 1.5 Hz, 1-H), 3.57 (1H, dd, J =
1 3 . 7 , 4 . 4 H z , 1 - H ) , 2 . 7 5 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 6 , 11 . 2 H z , 11 - H ) , 2 . 6 6
( 1 H , d d , J = 1 6 . 6 , 4 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 5 0 ( 3 H , s , 4 " - C H 3 ) , 2 . 1 2 ( 3 H , s ,
9-CH3), 2.07 (1H, br s, OH).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 164.0
(s, C-4), 150.0 (s, C-8), 148.4 (s, C-7), 148.4 (s, C-2'), 145.9 (s,
C-4"), 142.5 (s, C-10), 134.4 (d, C-4' or 5'), 133.6 (s, C -1"), 131.9
(d, C-4' or 5'), 131.3 (d, C-3'), 130.3 (s, C-1'), 130.2 (d, C-3"),
175
128.0 (d, C-2"), 127.4 (s, C-9), 124.5 (d, C-6'), 123.9 (s, C-6 and
C-10a), 63.8 (t, C-12), 60.4 (q, 7 -OCH3), 60.1 (q, 8-OCH3), 51.5 (d,
C - 6 ) , 4 8 . 8 ( t , C - 3 ) , 4 7 . 8 ( d , C - 11 a ) , 4 7 . 0 ( t , C - 1 ) , 2 8 . 6 ( t , C - 11 ) ,
2 1 . 7 ( q , 4 " - C H 3 ) , 11 . 1 ( q , C - 9 ) . F T- I R ( K B r ) c m - 1 : p e n d i n g , 3 4 2 2 ,
2 9 3 6 , 2 3 6 1 , 1 6 5 3 , 1 5 4 5 , 1 4 6 6 , 1 4 1 2 , 1 3 6 8 , 1 2 5 2 , 11 9 2 , 11 7 7 , 1 0 5 5 ,
1 0 3 6 . L R - M S ( FA B + ) : 6 6 2 [ M + H ] + . H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r
C 2 9 H 3 2 N 3 O 11 S 2 , 6 6 2 . 1 47 8 . F o u n d : 6 6 2 . 14 8 5 .
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - ( I o d o m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 9 - m e t h y l - 2 - ( ( 2 - n i t r o p h e n y l ) s u l f o n y l ) - 4 - o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [1,2-b]isoquinolin-10-yl 4-methylbenzenesulfonate ( 82b)
81b (198.6 mg, 0.3 mmol) の DMF (4 mL) 溶 液 に 0 ºC に て Methyl
triphenoxy phosphonium idode (271.3 mg, 0.6 mmol) を 加 え た 。
1 時 間 0 º C に て 攪 拌 し た の ち 室 温 に 戻 し た 。3 0 分 攪 拌 後 の T L C で
原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 に 0 ºC に て
AcOEt (50 mL) を 加 え 希 釈 し 、 次 い で 水 (50 mL) を 加 え て 反 応 を
停 止 さ せ た 。 分 液 ロ ー ト に 移 し AcOEt (50 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層
を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 5 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 3 6 0 . 0
mg, 理 論 値 , 231.6 mg) を シ リ カ ゲ ル (9 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て
精 製 し て Hexane : AcOEt (7 : 3) ~ (1 : 1) 溶 出 部 よ り 82b (208.8
mg) を 得 た 。 得 ら れ た フ ラ ク シ ョ ン を AcOEt-Hexane に て 結 晶 化
し 82b (199.5 mg, 収 率 , 86%, 母 液 , 6.6 mg) を 得 た 。
82b : 淡 黄 色 プ リ ズ ム 晶 mp 159 - 159.5 ºC (from AcOEt-Hexane)
176
1H-NMR
(400
MHz,
CDCl 3) d:
8.02 (1H, dd, J = 6.8, 2.9 Hz,
3'-H), 7.88 (2H, d, J = 8.3 Hz,
2"-H2), 7.78 (1H, td, J = 6.8, 2.9
Hz, 4' or 5'-H), 7.74 (1H, td, J =
6.8, 2.9 Hz, 4' or 5'-H), 7.66 (1H,
dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 6'-H), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz, 3"-H2), 5.96 (1H,
dd, J = 10.7, 3.9 Hz, 6-H), 4.22 (1H, dd, J = 16.6, 1.5 Hz, 3-H),
3.94 (3H, s, 7 -OCH3), 3.79 (1H, d, J = 16.6 Hz, 3-H), 3.78 (3H, s,
8 - O C H 3 ) , 3 . 7 4 - 3 . 8 0 ( 2 H , m , 1 - H , a n d 1 2 - H ) , 3 . 7 3 ( 1 H , m , 11 a - H ) ,
3.54 (1H, dd, J = 13.2, 3.9 Hz, 1-H), 3.28 (1H, t, J = 10.9 Hz,
1 2 - H ) , 2 . 7 4 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 6 , 11 . 5 H z , 11 - H ) , 2 . 6 4 ( 1 H , d d , J =
1 6 . 6 , 4 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 5 0 ( 3 H , s , 4 " - C H 3 ) , 2 . 1 3 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 162.5 (s, C-4), 150.1 (s, C-8),
148.5 (s, C-2'), 148.4 (s, C-7), 145.9 (s, C-4"), 142.5 (s, C-10),
134.4 (d, C-4' or 5'), 133.6 (s, C-1"), 132.0 (d, C-4' or 5'), 131.4 (d,
C-3'), 130.5 (s, C-1'), 130.2 (d, C-3"), 128.1 (s, C-9), 128.0 (d,
C-2"), 125.7 (s, C-6a), 124.5 (d, C-6'), 123.2 (s, C-10a), 60.6 (q,
7-OCH3), 60.1 (q, 8-OCH3), 48.7 (d, C-6), 48.6 (t , C-3), 47.0 (d,
C - 11 a ) , 4 6 . 9 ( t , C - 1 ) , 2 8 . 3 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 8 ( q , 4 " - C H 3 ) , 11 . 2 ( q ,
9-CH3), 6.3 (t, C-12).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 1 , 1 6 6 1 , 1 5 4 1 , 1 4 5 6 , 1 3 6 0 , 1 3 0 4 , 1 2 4 8 ,
11 7 5 , 1 0 4 0 , 7 7 2 .
EI-MS m/z (%) :771 (M+, 1), 630 (100), 616 (13), 489 (17), 443
177
(54), 302 (25).
HR-EI-MS : Calcd for C29H30IN3O10S2, 771.0417. Found :
771.0415.
A n a l . C a l c d f o r C 1 7 H 2 4 N 2 O 5 ･ 1 / 3 A c O E t : C , 4 5 . 4 9 ; H , 4 . 11 ; N , 5 . 2 5 .
Found : C, 45.26; H, 4.06; N, 5.02.
7,8-Dimethoxy-9-methyl-6-methylene-2-((2-nitrophenyl)s u l f o n y l ) - 4 - o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o quinolin-10-yl 4-methylbenzenesulfonate (83)
82b (154.0 mg, 0.2 mmol) の DMF (5 mL) 溶 液 に DBU (60 L, 0.4
mmol) を 加 え て 反 応 を 開 始 し た 。 1 時 間 後 の TLC に て 原 料 の 消 失
を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。反 応 液 に 水 ( 2 0 0 m L ) を 加 え て
反 応 を 停 止 さ せ 、 AcOEt : Hexane ( 3 : 2 / 200 mL x 3 ) 抽 出 、 有
機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 2 0 0 m L ) 洗 浄 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 1 5 9 . 0
mg, 理 論 値 , 128.6 mg) を AcOEt-Hexane に て 結 晶 化 し 、 一 番 晶
(100.3 mg, 母 液 , 29.9 mg) を 得 た 。母 液 を 再 度 AcOEt-Hexane に
て 結 晶 化 し 、 二 番 晶 (19.2 mg, 母 液 , 15.5 mg) を 得 た 。
以 上 よ り 8 3 を 結 晶 に て ( 11 9 . 5 m g , 収 率 , 9 3 % ) で 得 た 。
83 : 無 色 プ リ ズ ム 晶 mp 182 - 183 ºC (from AcOEt-Hexane)
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d:
8.40 (1H, dd, J = 7.3, 1.9 Hz,
3'-H), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz,
2"-H2), 7.77 (1H, td, J = 7.3, 1.9
Hz, 4' or 5'-H), 7.74 (1H, td, J =
178
7.3, 1.9 Hz, 4' or 5'-H), 7.68 (1H, dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 6'-H), 7.42
(2H, d, J = 8.3 Hz, 3"-H2), 6.29 (1H, s, 12-H), 5.76 (1H, s, 12-H),
4.15 (1H, d, J = 16.6 Hz, 3-H), 3.93 (1H, d, J = 16.6 Hz, 3-H),
3 . 8 3 ( 3 H , s , 7 - O C H 3 ) , 3 . 8 2 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 7 2 ( 1 H , m , 11 a - H ) ,
3.67 (1H, dd, J = 12.2, 3.9 Hz, 1-H), 3.53 (1H, dd, J = 12.2, 5.4 Hz,
1 - H ) , 2 . 8 5 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 2 , 3 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 7 1 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 2 ,
11 . 2 H z , 11 - H ) , 2 . 5 0 ( 3 H , s , 4 " - C H 3 ) , 2 . 0 8 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 162.3 (s, C-4), 151.5 (s, C-8),
149.9 (s, C-7), 148.4 (s, C-2'), 146.0 (s, C-4"), 141.6 (s, C-10),
134.3 (d, C-4' or 5'), 133.4 (s, C-1"), 131.9 (d, C-4' or 5'), 131.4 (d,
C-3'), 130.5 (s, C-1'), 130.2 (d, C-3"), 128.1 (d, C-2"), 128.0 (s,
C - 9 ) , 1 2 4 . 5 ( d , C - 6 ' ) , 1 2 4 . 4 ( s , C - 6 a ) , 1 2 4 . 3 ( s , C - 1 0 a ) , 11 5 . 1 ( t ,
C - 1 2 ) , 6 0 . 5 ( q , 8 - O C H 3 ) , 6 0 . 2 ( q , 7 - O C H 3 ) , 5 3 . 7 ( d , C - 11 a ) , 4 8 . 7 ( t ,
C - 3 ) , 4 7 . 3 ( t , C - 1 ) , 2 8 . 7 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q , 4 " - C H 3 ) , 11 . 1 ( q ,
9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 1 6 8 0 , 1 5 4 1 , 1 4 1 2 , 1 3 5 8 , 11 9 2 , 11 7 5 , 1 0 7 0 ,
EI-MS m/z (%) :643 (M+, 43), 626 (22), 488 (87), 473 (100), 430
(44), 301 (60), 205 (54).
HR-EI-MS : Calcd for C29H29N3O10S2, 643.1294. Found :
643.1288.
Anal. Calcd for C17H24N2O5･1/4H2O : C, 53.61; H, 4.60; N, 6.47.
Found : C, 53.74; H, 4.70; N, 6.18.
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - ( B r o m o m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 9 - m e t h y l - 2 - ( ( 2 179
n i t r o p h e n y l ) s u l f o n y l ) - 4 - o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H pyrazino[1,2-b]isoquinolin-10-yl 4-methylbenzenesulfonate
(84a)
83 (1.608 g, 2.5 mmol) の THF (125 mL) 溶 液 に 0 ºC に て
trimethylphenylammonium tribromide (PhNMe･Br3, 9.398 g, 25
m m o l ) を 加 え た 。1 0 分 攪 拌 後 、T FA ( 1 . 8 6 m L , 2 5 m m o l ) , N a B H 3 C N
(25 mL, 25 mmol) を 順 に ゆ っ く り と 加 え た 。 30 分 後 の TLC に て
原 料 の 消 失 お よ び 、目 的 物 の 生 成 を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。
反 応 液 に 5%NaHCO3 水 溶 液 (200 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 し 、
CHCl3 (200 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 合 わ せ 、 て 飽 和 食 塩 水 (200 mL)
洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (3.21 g, 理 論 値 1.81 g) を シ リ カ ゲ
ル (60 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て Hexane : AcOEt : EtOH
(10 : 1 : 0.5) 溶 出 部 よ り 、 84a (1.683 g, 収 率 93 %) を 得 た 。
84a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d:
8.05 (1H, dd, J = 7.0, 2.4 Hz,
3'-H), 7.82 (2H, d, J = 8.2 Hz,
2"-H2), 7.78 (1H, td, J = 7.0, 2.4
Hz, 4' or 5'-H), 7.75 (1H, td, J =
7.0, 2.4 Hz, 4' or 5'-H), 7.69 (1H, dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 6'-H), 7.41
(2H, d, J = 8.2 Hz, 3"-H2), 5.73 (1H, t, J = 2.9 Hz, 6-H), 4.24 (1H,
d, J = 16.6 Hz, 3-H), 4.23 (1H, dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 12-H), 3.93
(1H, br d, J = 12.7 Hz, 1-H), 3.91 (3H, s, 7-OCH3), 3.87 (1H, d, J
= 16.6 Hz, 3-H), 3.77 (3H, s, 8-OCH3), 3.59 (1H, dd, J = 10.7, 2.9
180
H z , 1 2 - H ) , 3 . 7 4 ( 1 H , d d t , J = 1 2 . 2 , 1 0 . 7 , . 3 . 2 H z , 11 a - H ) , 3 . 0 5 ( 1 H ,
d d , J = 1 2 . 7 , 1 0 . 7 H z , 1 - H ) , 2 . 7 4 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 4 , 3 . 2 H z , 11 - H ) ,
2 . 6 0 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 4 , 1 2 . 2 H z , 11 - H ) , 2 . 5 0 ( 3 H , s , 4 " - C H 3 ) , 2 . 0 6
(3H, s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 164.6 (s, C-4), 150.2 (s, C-8),
148.2 (s, C-2'), 148.1 (s, C-7), 146.0 (s, C-4"), 140.9 (s, C-10),
134.3 (s, C-4' or 5'), 133.3 (s, C-1"), 132.0 (s, C-4' or 5'), 131.6 (d,
C-3'), 130.7 (s, C-1'), 130.1 (d, C-3"), 128.4 (d, C-2'), 128.0 (s,
C-9), 125.3 (s, C-6a), 124.7 (s, C-10a), 124.5 (d, C-6'), 60.6 (q,
7 - O C H 3 ) , 6 0 . 1 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 3 . 0 ( d , C - 11 a ) , 5 1 . 0 ( d , C - 6 ) , 4 8 . 5 ( t ,
C - 1 ) , 4 8 . 1 ( t , C - 3 ) , 3 7 . 4 ( t , C - 1 2 ) , 2 7 . 4 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q , 4 " - C H 3 ) ,
10.9 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 3 0 , 1 6 6 1 , 1 5 4 5 , 1 4 6 6 , 1 4 1 6 , 1 3 7 3 , 1 3 5 8 , 11 9 2 ,
11 7 7 .
L R - M S ( FA B + ) : 7 2 4 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 2 9 H 3 0 B r N 3 O 1 0 S 2 , 7 2 3 . 0 6 3 4 . F o u n d :
723.0638.
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - ( H y d r o x y m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 9 - m e t h y l - 2 - ( ( 2 n i t r o p h e n y l ) s u l f o n y l ) - 4 - o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H pyrazino[1,2-b]isoquinolin-10-yl 4-methylbenzenesulfonate
(81a)
84a (2.896 g, 4 mmol) の Acetone : H2O (120 mL : 40 mL 合 計
160mL) 溶 液 に 、 室 温 に て 硝 酸 銀 (3.397 g, 20 mmol) を 加 え 、 外
181
浴 6 0 º C に 昇 温 し て 攪 拌 を 続 け た 。4 時 間 後 の T L C に て 原 料 の 消 失
を 確 認 し た た め 反 応 を 停 止 さ せ た 。ひ だ 折 り ろ 紙 を 用 い て 無 機 物 を
除 い た の ち に 、ろ 液 を 合 わ せ 、水 ( 3 0 0 m L ) と C H 2 C l 2 ( 3 0 0 m L ) を
加 え て 分 液 操 作 を 行 っ た 。 CH2Cl2 (300 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合
わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 3 0 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 2 . 8 9 0 g ,
理 論 値 2.644 g) を シ リ カ ゲ ル (60 g)の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し
て CH2Cl2 : MeOH (50 : 1) 溶 出 部 よ り 、 81a (2.442 g, 収 率 92 %)
を得た。
81a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d:
8.04 (1H, dd, J = 7.0, 2.4 Hz,
3"-H), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz,
2"-H2), 7.78 (1H, td, J = 7.0, 2.4
Hz, 4' or 5'-H), 7.74 (1H, td, J = 7.0, 2.4 Hz, 4' or 5'-H), 7.69 (1H,
dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 6'-H), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz, 3"-H2), 5.73 (1H,
dd, J = 6.2, 4.1 Hz, 6 -H), 4.26 (1H, dd, J = 17.1, 1.0 Hz, 3 -H),
3.95 (1H, br dd, J = 12.7, 2.6 Hz, 1 -H), 3.92 (3H, s, 7 -OCH3), 3.89
( 1 H , d , J = 1 7 . 1 H z , 3 - H ) , 3 . 8 2 ( 1 H , d d , J = 11 . 2 , 4 . 1 H z , 1 2 - H ) ,
3 . 7 7 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 5 4 ( 1 H , d d , J = 11 . 2 , 6 . 2 H z , 1 2 - H ) , 3 . 4 7
( 1 H , d d t , J = 1 2 . 7 , 1 0 . 2 , 2 . 6 H z , 11 a - H ) , 3 . 0 7 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 7 ,
1 0 . 2 H z , 1 - H ) , 2 . 8 4 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 2 , 2 . 6 H z , 11 - H ) , 2 . 5 1 ( 3 H , s ,
4 " - C H 3 ) , 2 . 3 8 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 2 , 1 2 . 2 H z , 11 - H ) , 2 . 0 5 ( 3 H , s ,
9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 165.7 (s, C-4), 150.5 (s, C-8),
182
148.3 (s, C-7), 148.2 (s, C-2'), 146.2 (s, C-4"), 140.7 (s, C-10),
134.3 (d, C-4' or 5'), 133.3 (d, C-1"), 131.9 (d, C-4' or 5'), 131.5 (d,
C-3'), 130.6 (s, C-1'), 130.2 (d, C-3"), 128.2 (d, C-2"), 127.6 (s,
C-9), 125.0 (s, C-6a), 124.8 (s, C-10a), 124.5 (d, C-6'), 67.5 (t,
C - 1 2 ) , 6 0 . 7 ( q , 7 - O C H 3 ) , 6 0 . 1 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 4 . 0 ( d , C - 11 a ) , 5 2 . 6
( d , C - 6 ) , 4 8 . 5 ( t , C - 1 ) , 4 7 . 9 ( t , C - 3 ) , 2 7 . 4 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q ,
4"-CH3), 10.8 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 2 2 , 2 9 3 4 , 1 6 5 3 , 1 5 4 5 , 1 4 6 6 , 1 4 1 8 , 1 3 7 2 ,
1 3 6 4 , 11 7 7 , 1 0 5 1 .
EI-MS m/z (%) : 661 (M+, 0.2), 630 (100), 476 (28), 443 (20), 289
( 8 ) , 2 2 0 ( 11 )
H R - E I - M S : C a l c d f o r C 2 9 H 3 1 N 3 O 11 S 2 . 6 6 1 . 1 4 0 0 . F o u n d :
661.1395.
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - ( H y d r o x y m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 9 - m e t h y l - 4 - o x o 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 1 0 - y l 4-methylbenzenesulfonate (85a)
81a (2.446 g, 3.7 mmol) の DMF (170 mL) 溶 液 に 、 室 温 に て
K2CO3 (4.09 g, 29.6 mmol) を 加 え た 。 続 い て チ オ フ ェ ノ ー ル
( 1 . 5 1 m L , 1 4 . 8 m m o l ) を 加 え 、同 温 度 に て 攪 拌 を 続 け た 。1 時 間 後
の TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た た め 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液
に 水 (500 mL) を 加 え 反 応 を 停 止 さ せ た 後 、 CHCl3 (500 mL x 3)
抽 出 、有 機 層 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 5 0 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。
残 渣 (3.65 g, 理 論 値 , 190.4 mg) を シ リ カ ゲ ル (75 g) の カ ラ ム ク
183
ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH (20 : 1) 溶 出 部 よ り 85a
(1.540 g, 収 率 88%) を 得 た 。
85a : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.79 (2H,
d, J = 8.3 Hz, 2'-H2), 7.38 (2H, d, J =
8.3 Hz, 3'-H2), 5.77 (1H, dd, J = 6.8, 3.9
Hz, 6-H), 3.92 (3H, s, 7-OCH3), 3.78
( 1 H , d d , J = 11 . 2 , 3 . 9 H z ) , 3 . 7 6 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 7 5 ( 1 H , b r d , J
= 18.0 Hz, 3-H), 3.66 (1H, br d, J = 18.0 Hz, 3-H), 3.58 (1H, dd, J
= 11 . 2 , 6 . 8 H z , 1 2 - H ) , 3 . 3 2 ( 1 H , b r t , J = 11 . 5 H z , 11 a - H ) , 3 . 1 7
( 1 H , b r t , J = 1 0 . 7 H z , 1 - H ) , 2 . 8 8 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 3 , 2 . 4 H z , 11 - H ) ,
2.86 (1H, br d, J = 10.7 Hz, 1-H), 2.49 (3H, s, 4'-CH3), 2.30 (1H,
d d , J = 1 5 . 3 , 11 . 5 H z , 11 - H ) , 1 . 9 9 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 170.1 (s, C-4), 150.3 (s, C-8),
148.4 (s, C-7), 145.8 (s, C-4'), 140.6 (s, C-10), 133.3 (s, C-1'),
130.0 (d, C-3'), 128.3 (d, C-2'), 126.8 (s, C-9), 125.9 (s, C-6a),
125.8 (s, C-10a), 68.7 (t, C-12), 60.7 (q, 7 -OCH3), 60.0 (q,
8 - O C H 3 ) , 5 5 . 6 ( d , C - 11 a ) , 5 2 . 7 ( d , C - 6 ) , 4 9 . 6 ( t , C - 3 ) , 4 8 . 8 ( t , C - 1 ) ,
2 8 . 0 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q , 4 ' - C H 3 ) , 1 0 . 6 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 2 7 , 2 9 4 0 , 1 6 3 4 , 1 4 5 8 , 1 4 1 4 , 1 3 7 1 , 1 3 6 0 ,
1 3 3 7 , 11 9 2 , 11 7 7 , 1 0 5 1 .
L R - M S ( FA B + ) : 4 7 7 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 2 3 H 2 8 N 2 O 7 S , 4 7 7 . 1 6 9 5 , F o u n d :
477.1691.
184
85a の メ チ ル 化
85a (1.622 g, 3.4 mmol) の ギ 酸 (51 mL) 溶 液 を 60 ºC に 昇 温 し 、
3 7 % ホ ル マ リ ン ( 6 0 m L ) を 加 え 、7 0 º C に 昇 温 し て 1 時 間 攪 拌 し た 。
TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し 、 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 に 氷 冷
下 、 5%NH3 水 溶 液 (500 mL) を ゆ っ く り 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ
CHCl3 (500 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (500 mL)
洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (1.820 g, 理 論 値 1.669 g) を シ リ カ
ゲ ル (40 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt 溶 出 部 よ り
87a (299.5 mg, 収 率 17%) を 得 て 、 さ ら に AcOEt : MeOH (10 : 1)
溶 出 部 よ り 86a (1.29 g, 収 率 77%) を 得 た 。
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - ( H y d r o x y m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 4 o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 1 0 yl 4-methylbenzenesulfonate ( 86a)
86a : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.79 (2H,
d, J = 8.0 Hz, 2'-H2), 7.38 (2H, d, 8.0
Hz, 3'-H2), 5.72 (1H, dd, J = 6.8, 3.4 Hz,
6-H), 3.92 (3H, s, 7-OCH3), 3.76 (3H, s,
8-OCH3), 3.75 (1h, dd, J = 10.7, 3.4 Hz,
12-H), 3.57 (1H, dd, J = 10.7, 6.8 Hz, 12-H), 3.54 (1H, d, J = 16.0
H z , 3 - H ) , 3 . 3 8 ( 1 H , d d t , J = 1 2 . 2 , 1 0 . 7 , 2 . 4 H z , 11 a ) , 2 . 9 9 ( 1 H , d ,
J = 16.0 Hz, 3-H), 2.87 (1H, ddd, J = 10.7, 2.4, 1.2 Hz, 1 -H), 2.82
( 1 H , d d , J = 1 5 . 4 , 2 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 4 9 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 3 3 ( 3 H , s ,
185
4 ' - C H 3 ) , 2 . 2 9 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 4 , 1 2 . 2 H z , 11 - H ) , 2 . 2 6 ( 1 H , t , J =
10.7 Hz, 1-H), 1.93 (3H, s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 169.7 (s, C-4), 150.3 (s, C-8),
148.4 (s, C-7), 145.7 (s, C-4'), 140.6 (s, C-10), 133.4 (s, C-1'),
129.9 (d, C-3'), 128.4 (d, C-2'), 126.8 (s, C-9), 126.2 (s, C-10a),
125.8 (s, C-6a), 69.0 (t, C-12), 60.7 (q, 7-OCH3), 60.0 (q, 8-OCH3),
5 9 . 0 ( t , C - 3 ) , 5 7 . 8 ( t , C - 1 ) , 5 4 . 5 ( d , C - 11 a ) , 5 3 . 0 ( d , C - 6 ) , 4 4 . 9 ( q ,
N - C H 3 ) , 2 8 . 3 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q , 4 ' - C H 3 ) , 1 0 . 6 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 9 3 , 2 9 4 3 , 1 6 3 6 , 1 5 9 7 , 1 4 6 4 , 1 4 5 0 , 1 4 1 6 ,
1 3 7 3 , 1 3 6 0 , 1 3 4 8 , 11 9 2 , 11 7 9 , 1 0 5 1 .
E I - M S m / z ( % ) : 4 9 0 ( M + , 1 . 3 ) , 4 5 9 ( 1 0 0 ) , 4 3 1 ( 9 8 ) , 3 0 5 ( 11 ) , 2 7 7
( 11 ) , 2 7 6 ( 1 0 ) .
HR-EI-MS : Calcd for C24H30N2O7S, 490.1774. Found : 490.1772.
( ( 6 R * , 11 a S * ) - 7 , 8 - D i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 4 - o x o - 1 0 - ( t o s y l o x y ) 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 6 - y l ) methyl formate (87a)
87a : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.90 (1H,
s, 14-H), 7.76 (2H, d, J = 8.3 Hz, 2'-H2),
7.37 (2H, d, J = 8.3 Hz, 3'-H2), 5.71 (1H,
t, J = 2.9 Hz, 6-H), 4.58 (2H, d, J = 2.9
Hz, 12-H2), 3.93 (3H, s, 7-OCH3), 3.72
(3H, s, 8-OCH3), 3.54 (1H, br d, J = 16.0 Hz, 3-H), 3.44 (1H, m,
186
11 a - H ) , 2 . 9 8 ( 1 H , b r d , J = 1 6 . 0 H z , 3 - H ) , 2 . 9 6 ( 1 H , b r d , J = 1 0 . 7
H z , 1 - H ) , 2 . 9 0 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 3 , 2 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 6 0 ( 1 H , d d , J =
1 5 . 3 , 1 2 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 4 9 ( 3 H , s , 4 ' - C H 3 ) , 2 . 3 6 ( 3 H , b r s , N - C H 3 ) ,
2.32 (1H, br d, J = 10.7 Hz, 1-H), 1.70 (3H, s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 160.0 (s, C-14), 160.6 (s, C-4),
150.0 (s, C-8), 148.6 (s, C-7), 145.7 (s, C-4'), 140.6 (s, C-10),
133.3 (s, C-1'), 130.0 (d, C-3'), 128.4 (d, C-2'), 127.1 (s, C-10a),
126.6 (s, C-9), 124.8 (s, C-6a), 64.5 (t, C-12), 60.5 (q, 7-OCH3),
5 9 . 9 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 9 . 1 ( t , C - 3 ) , 5 8 . 0 ( t , C - 1 ) , 5 3 . 5 ( d , C - 11 a ) , 4 9 . 8
( d , C - 6 ) , 4 5 . 0 ( q , N - C H 3 ) , 2 9 . 1 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q , 4 ' - C H 3 ) , 1 0 . 2 ( q ,
9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 3 , 2 8 4 5 , 2 7 8 5 , 1 7 2 4 , 1 6 5 3 , 1 4 6 3 , 1 4 1 8 ,
1 3 7 5 , 11 9 2 , 1 0 5 7 .
E I - M S m / z ( % ) : 5 1 8 ( M + , 11 ) , 4 5 9 ( 9 4 ) , 4 3 1 ( 1 0 0 ) , 3 6 3 ( 2 4 ) , 3 3 5
(22), 276 (10).
HR-EI-MS : Calcd for C25H30N2O8S, 518.1723. Found : 518.1718.
ト シ ル 基 の 脱 保 護 ( 86a → 88a )
86a (171.9 mg, 0.35 mmol) の EtOH (17.5 mL) 溶 液 に ヒ ド ラ ジ ン
一 水 和 物 ( 3 5 m L ) を 加 え 、 外 浴 11 0 º C に て 加 熱 還 流 を 開 始 し た 。
12 時 間 後 に 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液
を 放 冷 し 、 室 温 に て 飽 和 NH4Cl 水 溶 液 (100 mL) を 加 え て CHCl3
(100 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 て 飽 和 食 塩 水 (100 mL) 洗
浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 ( 1 6 9 . 9 m g , 理 論 値 , 11 7 . 6 m g ) を シ リ
187
カ ゲ ル (9 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH
(10 : 1) 溶 出 部 よ り 88a (109.9 mg, 収 率 , 93%) を 得 た 。
ト シ ル 基 の 脱 保 護 ( 87a → 88a )
87a (155.4 mg, 0.3 mmol) の EtOH (15 mL) 溶 液 に 室 温 に て 抱 水
ヒ ド ラ ジ ン ( 3 0 m L ) を 加 え 、外 浴 11 0 º C に 昇 温 し て 加 熱 還 流 を 行
っ た 。 12 時 間 後 、 TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た た め 後 処 理 を 開
始 し た 。 氷 冷 下 飽 和 NH4Cl 水 溶 液 (100 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止
さ せ C H C l 3 ( 1 0 0 m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 1 0 0
mL) 洗 浄 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (165.9 mg, 理 論 値 100.8 mg)を シ リ
カ ゲ ル (5 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH (10 :
1) 溶 出 部 よ り 88a (93.7 mg, 収 率 93%) を 得 た 。
88a : 淡 褐 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 5.69 (1H, dd,
J = 6.8, 3.7 Hz, 6-H), 3.85 (3H, s, 7-OCH3),
3 . 7 9 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 7 6 ( 1 H , d d , J = 11 . 0 ,
3.7 Hz, 12-H), 3.57 (1H, dd, J = 16.6, 1.5
H z , 3 - H ) , 3 . 5 7 ( 1 H , d d , J = 11 . 0 , 6 . 8 H z , 1 2 - H ) , 3 . 4 8 ( 1 H , d d t , J =
1 7 . 1 , 1 4 . 7 , 2 . 4 H z , 11 a - H ) , 3 . 0 3 ( 1 H , d d , J = 1 7 . 0 , 2 . 4 H z , 11 - H ) ,
3.01 (1H, d, J = 16.6 Hz, 3-H), 3.00 (1H, dd, J = 14.0, 2.4 Hz,
1 - H ) , a r o u n d 2 . 4 4 ( 2 H , m , 1 - H a n d 11 - H ) , 2 . 3 5 ( 3 H , s , N - C H 3 ) ,
2.16 (3H, s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 169.7 (s, C-4), 150.0 (s, C-8),
1 4 6 . 3 ( s , C - 1 0 ) , 1 4 3 . 6 ( s , C - 7 ) , 1 2 5 . 0 ( s , C - 6 a ) , 11 7 . 9 ( s , C - 1 0 a ) ,
188
11 7 . 6 ( s , C - 9 ) , 6 9 . 2 ( t , C - 1 2 ) , 6 0 . 8 ( q , 7 - O C H 3 ) , 6 0 . 2 ( q , 8 - O C H 3 ) ,
5 9 . 0 ( t , C - 3 ) , 5 8 . 0 ( t , C - 1 ) , 5 4 . 7 ( d , C - 11 a ) , 5 3 . 1 ( d , C - 6 ) , 4 4 . 9 ( q ,
N - C H 3 ) , 2 6 . 4 ( t , C - 11 ) , 9 . 0 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 4 1 , 2 9 4 3 , 1 6 2 8 , 1 5 8 7 , 1 4 6 4 , 1 4 2 3 , 1 3 5 2 ,
111 9 , 1 0 6 9 .
EI-MS m/z (%) : 336 (M+, 3), 305 (92), 277 (100), 221 (5).
HR-EI-MS : Calcd for C17H24N2O5, 336.1685. Found : 336.1683.
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - ( H y d r o x y m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 9 - m e t h y l - 4 - o x o 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 1 0 - y l 4-methylbenzenesulfonate (85b)
81b (430.3 mg, 0.65 mmol) の DMF (25 mL) 溶 液 に 、 室 温 に て
K 2 C O 3 ( 7 1 8 m g , 5 . 2 m m o l ) を 加 え た 。続 い て チ オ フ ェ ノ ー ル ( 2 6 6
L, 2.6 mmol) を 加 え 、 同 温 度 に て 攪 拌 を 続 け た 。 1 時 間 後 の TLC
にて原料の消失を確認したため後処理を開始した。反応液に水
(100 mL) を 加 え 反 応 を 停 止 さ せ た 後 、 Et2O (100 mL x 3) 抽 出 、
有 機 層 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 (100 mL) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣
(1.87 g, 理 論 値 , 310.1 mg) を シ リ カ ゲ ル (30 g) の カ ラ ム ク ロ マ
ト に て 精 製 し て CHCl3 : MeOH (15 : 1) 溶 出 部 よ り 85b (264.5 mg,
収 率 85%) を 得 た 。
85b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.85 (2H,
d, J = 8.3 Hz, 2'-H2), 7.39 (2H, d, J =
8.3 Hz, 3'-H2), 5.96 (1H, dd, J = 9.0, 3.9
189
H z , 6 - H ) , 4 . 0 2 ( 1 H , d d , J = 11 . 5 , 3 . 9 H z , 1 2 - H ) , 3 . 9 2 ( 3 H , s ,
7 - O C H 3 ) , 3 . 8 0 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 3 . 7 6 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 6 9 ( 1 H , d d ,
J = 11 . 5 , 9 . 0 H z , 1 2 - H ) , 3 . 6 0 ( 1 H , d , J = 1 7 . 6 H z , 3 - H ) , 3 . 4 9 ( 1 H ,
d, J =17.6 Hz, 3-H), 3.33 (1H, dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 1 -H), 2.84 (1H,
d d , J = 1 3 . 3 , 4 . 2 H z , 1 - H ) , 2 . 7 5 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 7 , 4 . 4 H z , 11 - H ) ,
2 . 6 6 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 7 , 11 . 5 H z , 11 - H ) , 2 . 4 9 ( 3 H , s , 4 ' - C H 3 ) , 1 . 9 2
(3H, s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 169.1 (s, C-4),
149.8 (s, C-8), 148.4 (s, C-7), 145.5 (s, C-4'), 142.4 (s, C-10),
134.0 (s, C-1'), 129.9 (d, C-2'), 128.1 (d, C-3'), 126.5 (s, C-9),
124.8 (s, C-6a), 124.3 (S, c-10a), 63.7 (t, C-12), 60.4 (q, 7-OCH3),
60.0 (q, 8-OCH3), 50.6 (d, C-6), 50.5 (t, C-3), 47.9 (t, C-1), 47.4 (d,
C - 11 a ) , 2 9 . 2 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q , 4 ' - C H 3 ) , 1 0 . 8 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 5 0 , 2 9 4 3 , 1 6 3 6 , 11 7 7 .
EI-MS m/z (%) :476 (M+, 1.5), 445(100), 417 (70), 220 (25), 204
( 11 ) .
HR-EI-MS : Calcd for C23H28N2O7S, 476.1617. Found : 476.1614.
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - ( H y d r o x y m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 4 o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 1 0 yl 4-methylbenzenesulfonate ( 86b)
85b (104.9 mg, 0.22 mmol) の ギ 酸 (3.8 mL) 溶 液 を 外 浴 60 ºC に
昇 温 後 、 37% ホ ル マ リ ン (3.3 mL) を 加 え 、 70 ºC に 昇 温 し て 加 熱
攪 拌 を 開 始 し た 。 2 時 間 後 の TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で
後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 を 氷 冷 し た 28%NH3 水 溶 液 (20 mL) に
190
あ け て ギ 酸 を 中 和 し た の ち 、 CHCl3 (20 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合
わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 2 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 1 0 7 . 2 m g ,
理 論 値 , 108.0 mg) を シ リ カ ゲ ル (7 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製
し て CHCl3 : MeOH (60 : 1) ~ (20 : 1) 溶 出 部 よ り 86b (98.0 mg,
収 率 , 91%) を 得 た 。
86b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.84 (2H,
d, J = 8.3 Hz, 2'-H2), 7.38 (2H, d, J =
8.3 Hz, 3'-H2), 5.92 (1H, dd, J = 8.8, 3.9
H z , 6 - H ) , 4 . 0 1 ( 1 H , d d , J = 11 . 2 , 3 . 9 H z ,
12-H), 3.92 (3H, s, 7-OCH3), 3.82 (1H,
t t , J = 7 . 8 , 4 . 0 H z , 11 a - H ) , 3 . 7 6 ( 3 H , s ,
8 - O C H 3 ) , 3 . 7 0 ( 1 H , d d , J = 11 . 2 , 8 . 8 H z , 1 2 - H ) , 3 . 2 0 ( 1 H , d , J =
16.1 Hz, 3-H), 3.07 (1H, d, J = 16.1 Hz, 3-H), 2.80 (1H, dd, J =
11 . 7 , 4 . 0 H z , 1 - H ) , 2 . 7 2 ( 2 H , d , J = 7 . 8 H z , 11 - H 2 ) , 2 . 4 8 ( 1 H , d d ,
J = 11 . 7 , 4 . 0 H z , 1 - H ) , 2 . 3 2 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 1 . 9 4 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 167.7 (s, C-4), 149.7 (s, C-8),
148.4 (s, C-7), 145.4 (s, C-4'), 142.4 (s, C-10), 134.1 (s, C-1'),
129.8 (d, C-3'), 128.1 (d, C-2'), 126.5 (s, C-9), 124.7 (s, C-10a),
124.6 (s, C-6a), 64.0 (t, C-12), 60.4 (q, 7-OCH3), 60.0 (q, 8-OCH3),
5 9 . 4 ( t , C - 3 ) , 5 6 . 9 ( t , C - 1 ) , 5 0 . 7 ( d , C - 6 ) , 4 7 . 3 ( d , C - 11 a ) , 4 4 . 9 ( q ,
N - C H 3 ) , 2 9 . 6 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q , 4 ' - C H 3 ) , 1 0 . 8 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 9 3 , 2 9 4 3 , 1 6 4 7 , 1 4 5 8 , 11 7 7 .
EI-MS m/z (%) :490 (M+, 19), 459 (65), 431 (100), 335 (26), 307
191
(20).
HR-EI-MS : Calcd for C24H30N2O7S, 490.1774. Found : 490.1771.
( 6 S * , 11 a S * ) - 1 0 - H y d r o x y - 6 - ( h y d r o x y m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 d i m e t h y l - 1 , 2 , 3 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 4 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o quinolin-4-one (88b)
86b (1.71 g, 3.5 mg) の EtOH (175 mL) 溶 液 に 、 ヒ ド ラ ジ ン 一 水
和 物 ( 1 7 5 m L ) を 加 え 外 浴 11 0 º C に て 加 熱 還 流 を 開 始 し た 。 2 4 時
間 後 の TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。 反
応 液 を 放 冷 後 、M e O H を エ バ ポ レ ー タ ー に て 溶 媒 留 去 。残 留 物 に 室
温 に て 飽 和 NH4Cl 水 溶 液 (300 mL) を 加 え て CHCl3 (300 mL x 3)
抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 NaHCO3 水 溶 液 (300 mL)、 飽 和 食 塩
水 (300 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (1.19 g, 理 論 値 , 1.18 g)
を AcOEt に て 結 晶 化 し (670.0 mg, 1 番 晶 収 率 , 57 %) を 得 た 。 こ
こ で 得 ら れ た 母 液 (490 mg) を シ リ カ ゲ ル (20 g) の カ ラ ム ク ロ マ
ト に て 精 製 し て CHCl3 : MeOH (9 : 1) 溶 出 部 よ り 目 的 物 含 有 フ
ラ ク シ ョ ン (125 mg) を 得 た 。 こ の フ ラ ク シ ョ ン を 再 度 AcOEt に
て 結 晶 化 し ( 6 5 . 0 m g , 2 番 晶 収 率 , 6 % ) を 得 た 。以 上 よ り 、8 8 b ( 7 3 5
mg, 結 晶 収 率 , 63%) を 得 た 。
88b : 無 色 プ リ ズ ム 晶 mp 157 - 158 ºC (from AcOEt)
1H-NMR
(400 MHz, C5D5N) d: 10.45 (1H,
br s, 10-OH), 6.73 (1H, br s, CH2OH), 6.59
(1H, dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 6-H), 4.48 (1H, br
d , J = 11 . 2 , 1 2 - H ) , 4 . 3 7 ( 1 H , t q , J = 11 . 5 ,
192
3 . 9 H z , 11 a - H ) , 4 . 2 8 ( 1 H , b r t , J = 9 . 1 H z , 1 2 - H ) , 3 . 7 6 ( 3 H , s ,
7-OCH3), 3.72 (3H, s, 8-OCH3), 3.44 (1H, d, J = 15.6 Hz, 3-H),
3 . 2 6 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 6 , 11 . 5 H z , 11 - H ) , 3 . 1 2 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 6 , 3 . 9
H z , 11 - H ) , 3 . 0 0 ( 1 H , d , J = 1 5 . 6 H z , 3 - H ) , 2 . 6 3 ( 1 H , b r d d , J =
12.2, 3.9 Hz, 1 -H), 2.35 (1H, dd, J = 12.2, 3.9 Hz, 1 -H), 2.43 (3H,
s, 9-CH3), 2.12 (3H, s, N-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, C5D5N)d:165.8 (s, C-4), 149.5 (s, C-10),
1 4 9 . 2 ( s , C - 8 ) , 1 4 2 . 5 ( s , C - 7 ) , 1 2 4 . 7 ( s , C - 6 a ) , 11 8 . 2 ( s , C - 1 0 a ) ,
11 7 . 2 ( s , C - 9 ) , 6 2 . 9 ( t , C - 1 2 ) , 5 9 . 5 ( q , 7 - O C H 3 ) , 5 9 . 5 ( t , C - 3 ) , 5 9 . 2
( q , 8 - O C H 3 ) , 5 6 . 3 ( t , C - 1 ) , 5 0 . 5 ( d , C - 6 ) , 4 7 . 0 ( d , C - 11 a ) , 4 4 . 1 ( q ,
N - C H 3 ) , 2 9 . 2 ( t , C - 11 ) , 9 . 2 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 7 4 , 2 9 4 3 , 1 6 4 1 , 1 4 5 8 , 1 2 6 0 .
EI-MS m/z (%) :336 (M+, 8), 305 (98), 277 (100).
HR-EI-MS : Calcd for C17H24N2O5, 336.1685. Found : 336.1689.
Anal. Calcd for C17H24N2O5 : C, 60.70; H, 7.19; N, 8.33. Found : C,
60.48; H, 7.26; N, 8.08.
88b の シ ア ノ 化 (LiAlH4 を 用 い た 方 法 )
88b (26.9 mg, 0.08 mmol) の THF (16 mL) 溶 液 に 0 ºC に て
LiAlH4 (75.9 mg, 2 mmol) を 加 え 、 室 温 に 戻 し 3 時 間 攪 拌 し た 。
TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 0.5 N / KCN 水 溶 液 (41.7 mg /
1.28 mL) を ゆ っ く り 加 え た の ち 酢 酸 (92 L / 0.4 mL THF sol. )
を 加 え て 攪 拌 を 続 け た 。 18 時 間 後 の TLC に て 、 92b の 残 存 が 認 め
ら れ た た め 、 0.5 N / KCN 水 溶 液 (41.7 mg / 1.28 mL) を 追 加 し 、
193
4 時 間 攪 拌 さ せ た 。T L C に て 変 化 が 見 ら れ な い た め 反 応 を 停 止 さ せ
た 。 氷 冷 下 反 応 液 に 飽 和 NaHCO3 水 溶 液 (100 mL) を 加 た の ち 、
CHCl3 (100 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (100 mL)
洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (28.8 mg, 理 論 値 , 27.8 mg) を シ リ
カ ゲ ル (5 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt 溶 出 部 よ り
89b 含 有 フ ラ ク シ ョ ン (17.9 mg) を 得 た 。 さ ら に CHCl3 : MeOH
( 20 : 1 )溶 出 部 よ り 92b (6.6 mg, 収 率 26%) を 得 た 。 こ こ で 22
含 有 フ ラ ク シ ョ ン (17.9 mg)を 再 度 シ リ カ ゲ ル (6 g) の カ ラ ム ク ロ
マ ト に て 精 製 し て AcOEt : Hexane (8 : 2) ~ AcOEt 溶 出 部 よ り
89b (8.9 mg, 収 率 , 32%) を 得 た 。
( 4 S * , 6 S * , 11 a S * ) - 1 0 - H y d r o x y - 6 - ( h y d r o x y m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o quinoline-4-carbonitrile (89b)
89b : 淡 黄 色 プ リ ズ ム 晶 mp 155 - 156 ºC (from AcOEt-Hexane)
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 4.75 (1H, br
s, 10-OH), 4.12 (1H, dd, J = 10.2, 4.4 Hz,
6-H), 3.89 (1H, br t, J = 2.9 Hz, 4-H), 3.85
(3H, s, 7-OCH3), around 3.82 (1H, m, 12-H),
3.79 (3H, s, 8-OCH3), 3.50 (1H, t, J = 10.2 Hz, 12-H), 3.37 (1H, m,
11 a - H ) , 3 . 2 8 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 6 , 1 2 . 2 H z , 11 - H ) , 2 . 9 5 ( 1 H , d t , J =
11 . 5 , 2 . 9 , 3 - H ) , 2 . 8 1 ( 1 H , d , J = 11 . 7 H z , 1 - H ) , 2 . 7 7 ( 1 H , b r s ,
1 2 - O H ) , 2 . 5 4 ( 1 H , d d , J = 11 . 5 , 2 . 9 H z , 3 - H ) , 2 . 4 7 ( 1 H , d d , J =
1 6 . 7 , 4 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 4 5 ( 1 H , d d , J = 11 . 7 , 3 . 4 H z , 1 - H ) , 2 . 3 8 ( 3 H ,
s, N-CH3), 2.13 (3H, s, 9-CH3).
194
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 149.3 (s, C-8), 147.5 (s, C-10),
1 4 3 . 7 ( s , C - 7 ) , 1 2 2 . 8 ( s , C - 1 0 a o r 6 a ) , 11 9 . 8 ( s , 4 - C N ) , 11 6 . 9 ( s ,
C - 1 0 a o r 6 a ) , 11 6 . 8 ( s , C - 9 ) , 6 1 . 9 ( t , C - 1 2 ) , 6 1 . 0 ( d , C - 6 ) , 6 0 . 6 ( q ,
7-OCH3), 60.2 (q, 8-OCH3), 58.8 (t, C-1), 57.8 (t, C-3), 50.4 (d,
C - 4 ) , 4 5 . 9 ( d , C - 11 a ) , 4 5 . 9 ( q , N - C H 3 ) , 2 2 . 7 ( t , C - 11 ) , 8 . 8 ( q ,
9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 1 8 , 2 9 3 6 , 1 4 6 0 , 111 5 , 1 0 7 4 , 1 0 5 3 .
L R - M S ( FA B + ) : 3 4 8 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 1 8 H 2 5 N 3 O 4 , 3 4 8 . 1 9 2 3 . F o u n d :
348.1927.
Anal. Calcd for C18H25N3O4 : C, 62.23; H, 7.25; N, 12.10. Found :
C , 6 2 . 1 0 ; H , 7 . 2 1 ; N , 11 . 8 4 .
89b の 単 結 晶 X 線 結 晶 構 造 解 析
項目
データ他
Fomula
C18 H25 N3 O4
Crystal system
orthohombic
a (Å)
b (Å)
c (Å)
17.9274 (3)
9.3307 (1)
21.5895 (3)
3
3611.39 (9)
Cell Volume (Å )
Z
8
1.278
-3
d calcd. (g cm )
Space group
Pbca
CuK(l = 1.54187Å)
Radiation
2q range
Observed reflines
2q <136.5o
38238
R value
R = 0.052, R w = 0.131, and R 1 = 0.045 for I > 2.0s(I )
(2aS*,5aS*,10bS*)-9,10-dimethoxy-4,8-dimethyl-1,2a,3,4,5,5a,6
195
,10b-octahydro-2-oxa-2a1,4-diazaaceanthrylen-7-ol (92b)
92b : 無 色 プ リ ズ ム 晶 mp 174 - 175 ºC
(from MeOH)
1H
NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 6.25 (1H, br
s, 7-OH), 4.59 (1H, br s, 2a-H), 4.38 (1H, t,
J = 8.2 Hz, 10b-H), 4.04 (1H, t, J = 8.2 Hz, 1-H), 3.78 (3H, s,
1 0 - O C H 3 ) , 3 . 7 5 ( 3 H , s , 9 - O C H 3 ) , 3 . 2 6 ( 1 H , d t , J = 11 . 6 , 1 . 5 H z ,
3-H), 3.00 (1H, t, J = 8.2 Hz, 1-H), 2.89 (1H, dd, J = 10.5, 1.5 Hz,
5-H), 2.64 (1H, m, 5a-H), 2.64 (1H, dd, J = 16.1, 2.4 Hz, 6-H),
2 . 5 6 ( 1 H , d d , J = 11 . 6 , 2 . 4 H z , 3 - H ) , 2 . 3 9 ( 3 H , s , N C H 3 ) , 2 . 3 2 ( 1 H ,
dd, J = 16.1, 12.2 Hz, 6-H), 2.17 (3H, s, 8-CH3), 2.10 (1H, t, J =
10.5 Hz, 5-H).
13C
NMR (CDCl3, 100 MHz) δ : 149.2 (C9), 147.5 (C7), 144.1
( C 1 0 ) , 1 2 5 . 6 ( C 1 0 a ) , 11 9 . 0 ( C 8 ) , 11 8 . 1 ( C 6 a ) , 8 9 . 6 ( C 2 a ) , 6 8 . 6
(C1), 60.2 (10 -OCH3), 60.1 (9-OCH3), 59.4 (C10b), 59.0 (C5), 55.1
(C3), 48.8 (C5a), 45.6 (N-CH3), 27.6 (C6), 9.1 (8 -CH3).
EI-MS m/z (%) : 320 (M+, 71), 290 (100 ), 289 (93).
HR-EI-MS : Calcd for C17H24N2O4, 320.1736. Found : 320.1737.
Anal. Calcd for C17H24N2O4: C, 63.73; H, 7.55; N, 8.74. Found: C,
63.63; H, 7.70; N, 8.56.
88b の シ ア ノ 化 (DIBAL-H を 用 い た 方 法 )
88b (67.2 mg, 0.2 mmol) の CH2Cl2 (8 mL) 溶 液 に － 78 ºC に て
DIBAL-H (0.5 mL, 0.5 mmol, 1M solution in Hexane ) を 注 意 深 く
196
加 え た 。－ 78 ºC に て 6 時 間 後 、TLC に て 原 料 の 残 存 が 認 め ら れ た
た め DIBAL-H (0.5 mL, 0.5 mmol, 1M solution in Hexane )を 追 加
し 、さ ら に 4 時 間 攪 拌 を 続 け た 。反 応 液 に 0 . 5 N / K C N 水 溶 液 ( 1 0 4 . 2
m g / 3 . 2 m L ) を ゆ っ く り 加 え 、 さ ら に 酢 酸 ( 11 5  L , 2 m m o l ) を 加
え て 18 時 間 攪 拌 を 続 け た 。 こ こ で 92b の 消 失 を 確 認 し た の で 後
処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 に 飽 和 ロ ッ シ ェ ル 塩 水 溶 液 (30 mL) を 加
え た の ち 、 CHCl3 (30 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水
(30 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (78.9 mg, 理 論 値 , 69.4 mg)
を シ リ カ ゲ ル (9 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt :
H e x a n e ( 7 : 3 ) 溶 出 部 よ り 、9 0 b ( 7 . 9 m g , 収 率 , 11 % ) 、8 9 b ( 3 7 . 9 m g ,
収 率 , 55%)、 93b (24.0 mg, 35%) を そ れ ぞ れ 得 た 。
( 3 S * , 6 S * , 11 a S * ) - 1 0 - H y d r o x y - 6 - ( h y d r o x y m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o quinoline-3-carbonitrile (90b)
90b : 無 色 プ リ ズ ム 晶 mp 200 - 200.5 ºC (from EtOH-AcOEtH2O)
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ : 8.02 (1H,
s, 10-OH), 4.01 (1H, br t, J = 2.6 Hz, 3-H),
3.93 (1H, br dd, J = 7.8, 2.9 Hz, OH), 3.76
(1H, dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 6-H), 3.69 (3H, s,
7 - O C H 3 ) , 3 . 6 6 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 5 0 ( 1 H , d d d , J = 11 . 7 , 7 . 8 , 3 . 9
H z , 1 2 - H ) , 3 . 4 1 ( 1 H , d d d , J = 11 . 7 , 9 . 3 , 2 . 9 H z , 1 2 - H ) , a r o u n d
3 . 3 3 ( 1 H , m , 11 a - H , o v e r l a p p e d w i t h w a t e r ) , 2 . 8 2 ( 1 H , d d , J =
1 7 . 6 , 11 . 7 H z , 11 - H ) , 2 . 7 8 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 2 , 2 . 6 H z , 4 - H ) , 2 . 6 9
197
( 1 H , d d , J = 1 2 . 2 , 2 . 6 H z , 4 - H ) , 2 . 6 1 ( 1 H , b r d , J = 11 . 7 H z , 1 - H ) ,
2 . 5 5 ( 1 H , d d , J = 11 . 7 , 3 . 4 H z , 1 - H ) , 2 . 2 9 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 2 6 ( 1 H ,
d d , J = 1 7 . 6 , 5 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 0 2 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
(100 MHz, DMSO-d6) δ : 148.6 (s, C-10), 148.6 (s, C-8),
13C-NMR
1 4 3 . 0 ( s , C - 7 ) , 1 2 3 . 3 ( s , 4 - C N ) , 11 7 . 4 ( s , C - 1 0 a ) , 11 6 . 9 ( s , C - 6 a ) ,
11 6 . 6 ( s , C - 9 ) , 6 1 . 7 ( t , C - 1 2 ) , 6 1 . 2 ( d , C - 6 ) , 6 0 . 3 ( q , 7 - O C H 3 ) , 5 9 . 7
(q, 8-OCH3), 54.1 (d, C-3), 53.9 (t, C-1), 48.8 (t, C-4), 44.8 (d,
C - 11 a ) , 4 3 . 0 ( q , N - C H 3 ) , 1 9 . 5 ( t , C - 11 ) , 9 . 4 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 4 5 , 2 9 4 1 , 1 4 6 4 , 1 2 5 4 , 1 2 1 0 , 111 9 , 1 0 7 4 , 1 0 2 6 .
L R - M S ( FA B + ) : 3 4 8 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 1 8 H 2 5 N 3 O 4 , 3 4 8 . 1 9 2 3 . F o u n d :
348.1929.
90b の 単 結 晶 X 線 結 晶 構 造 解 析
項目
データ他
Fomula
C18 H25 N3 O5.31
Crystal system
monoclinic
a (Å)
b (Å)
c (Å)
30.4974 (6)

94.1170 (7)
3928.2 (2)
13.4331 (3)
9.6134 (2)
3
Cell Volume (Å )
Z
o
8
-3
d calcd. (g cm )
1.246
Space group
Radiation
2q range
P2/c
CuK(l = 1.54187Å)
Observed reflines
2q <136.5o
34941
R value
R = 0.053, R w = 0.156, and R 1 = 0.050 for I > 2.0s(I )
198
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - ( H y d r o x y m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 3
, 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 1 0 - o l
(93b)
93b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 3.92 (1H, dd,
J = 10.0, 4.9 Hz, 6-H), 3.81 (1H, dd, J =10.0,
4.9 Hz, 12-H), 3.81 (3H, s, 7-OCH3), 3.78
(3H, s, 8-OCH3), 3.42 (1H, t, J = 10.0 Hz, 12-H), 3.28 (1H, m,
11 a - H ) , 3 . 1 3 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 4 , 11 . 5 H z , 11 - H ) , 2 . 9 4 ( 1 H , t d , J =
11 . 2 , 2 . 9 H z , 3 - H ) , 2 . 7 9 ( 2 H , b r d , J = 1 0 . 2 H z , 1 - H a n d 4 - H ) , 2 . 5 1
( 1 H , b r d , J = 11 . 2 H z , 3 - H ) , 2 . 4 0 ( 1 H , b r d d , J = 1 0 . 2 , 2 . 9 H z ,
4 - H ) , 2 . 3 2 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 4 , 5 . 1 H z , 11 - H ) , 2 . 3 1 ( 3 H , s , N - C H 3 ) ,
2.25 (1H, dd, J = 10.2, 2.9 Hz, 1 -H), 2.14 (3H, s, 9 -CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 149.3 (s, C-8), 148.0 (s, C-10),
1 4 4 . 0 ( s , C - 7 ) , 1 2 3 . 7 ( s , C - 6 a o r C - 1 0 a ) , 11 6 . 9 ( s , C - 9 ) , 11 5 . 9 ( s ,
C-6a orC-10a), 61.3 (t, C-12), 61.0 (d, C-6), 60.5 (q, 7-OCH3),
60.1 (q, 8-OCH3), 59.1 (t, C-3), 55.6 (t, C-1), 47.5 (t, C-4), 46.2 (q,
N - C H 3 ) , 4 5 . 6 ( d , C - 11 a ) , 2 0 . 0 ( t , C - 11 ) , 8 . 8 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 5 6 , 2 9 3 5 , 1 5 8 7 , 1 4 5 8 , 1 3 4 6 , 111 4 , 1 0 7 0 ,
1045.
L R - M S ( FA B + ) : 3 2 3 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 1 7 H 2 7 N 2 O 4 , 3 2 3 . 1 9 7 1 . F o u n d :
323.1978.
199
88b の シ ア ノ 化 (Red-Al®を 用 い た 方 法 )
88b (67.2.6 mg, 0.2 mmol) の THF (40 mL) 溶 液 に 、 氷 冷 下
R e d - A l ® ( 7 0 % To l u e n e 溶 液 , 1 . 4 2 m L , 5 m m o l ) を 加 え た 。 3 時 間
後 の TLC に て 原 料 の 消 失 及 び 92b の 生 成 を 確 認 し た 。 こ こ で 酢 酸
(1.26 mL, 22 mmol) を 同 温 度 に て 加 え 、 試 薬 を 分 解 し た 後 、 0.5 N
/
KCN 水 溶 液 (104.2 mg / 3.2 mL) を ゆ っ く り と 加 え 、 18 時 間 後
反 応 を 停 止 し た 。反 応 液 に 飽 和 ロ ッ シ ェ ル 塩 水 溶 液 ( 1 0 0 m L ) 加 え
て 6 時 間 攪 拌 後 、 CH2Cl2 (100 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽
和 食 塩 水 (100 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (96.6 mg) を シ
リ カ ゲ ル (6 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt : Hexane
(7 : 3) 溶 出 部 よ り 89b (31.1 mg, 収 率 45%) を 得 た 。 な お 、 同 溶
出 部 よ り 90b (16.6 mg, 収 率 24 %)、 3 ス ポ ッ ト 含 有 フ ラ ク シ ョ ン
(13.5 mg) を 得 た 。 こ の フ ラ ク シ ョ ン を シ リ カ ゲ ル (12 g) の カ ラ
ム ク ロ マ ト に て 再 度 精 製 し て AcOEt : Hexane (7 : 3) 溶 出 部 よ り
90b (2.4 mg, 収 率 3%), 89b (8.9 mg, 収 率 13%), 91b (0.9 mg, 収
率 1%) を 得 た 。
以 上 を ま と め る と 89b (収 率 58%) 90b (収 率 27%) 91b (1%) を 得
た。
( 4 R * , 6 S * , 11 a S * ) - 1 0 - H y d r o x y - 6 - ( h y d r o x y m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o quinoline-4-carbonitrile (91b)
91b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 4.49 (1H, dd,
J = 9.7, 4.9 Hz, 6-H), 4.46 (1H, br s, 10 -OH),
200
around 3.79 (1H, m, 12-H, overlapped with 7-OCH3), 3.74 (1H, m,
4-H, overlapped with 8-OCH3), 3.79 (3H, s, 7-OCH3), 3.74 (3H, s,
8-OCH3), 3.47 (1H, t, J = 9.7 Hz, 12-H), 3.39 (1H, m, J = 9.7 Hz,
1 2 - H ) , 3 . 3 9 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 3 . 0 1 ( 1 H , d d , J = 1 7 . 2 , 11 . 7 H z , 11 - H ) ,
2.97 (1H, br ddd, J = 10.3, 3.0, 2.0 Hz, 3-H), 2.76 (1H, br d, J =
9.8 Hz, 12-OH), 2.70 (1H, br dt, J = 12.0, 2.0 Hz, 1-H), 2.39 (1H,
t, J = 10.3 Hz, 3-H), 2.34 (1H, dd, J = 12.0, 3.4 Hz, 1-H), 2.30 (1H,
d d , J = 1 7 . 2 , 5 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 2 6 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 0 8 ( 3 H , s ,
9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 149.6 (s, C-8), 147.7 (s, C-10),
1 4 4 . 3 ( s , C - 7 ) , 1 2 2 . 2 ( s , C - 1 0 a o r 6 a ) , 11 7 . 6 ( s , 4 - C N ) , 11 6 . 6 ( s ,
C - 9 ) , 11 4 . 8 ( s , C - 1 0 a o r 6 a ) , 6 1 . 8 ( t , C - 1 2 ) , 6 0 . 8 ( q , 7 - O C H 3 ) , 6 0 . 3
(q, 8-OCH3), 58.5 (d, C-6), 58.2 (t, C-1), 57.8 (t, C-3), 47.7 (d,
C - 4 ) , 4 5 . 7 ( d , C - 11 a ) , 4 5 . 6 ( q , N - C H 3 ) , 2 0 . 0 ( t , C - 11 ) , 8 . 7 ( q ,
9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 1 2 , 2 9 3 8 , 2 2 4 3 , 1 6 5 5 , 1 4 6 0 , 1 3 4 8 , 1 2 7 5 , 111 5 ,
1072, 1057.
L R - M S ( FA B + ) : 3 4 8 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 1 8 H 2 5 N 3 O 4 , 3 4 8 . 1 9 2 3 . F o u n d :
348.1929.
( Z ) - ( ( 4 S * , 6 S * , 11 a S * ) - 4 - C y a n o - 8 - m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 7 , 1 0 - d i o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 7 , 1 0 , 11 , 11 a - o c t a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o quinolin-6-yl)methyl-2-methylbut-2-enoate (98b)
201
89b (17.4 mg, 0.05 mmol) の CH3CN (7.5 mL) 溶 液 に CAN (68.5
mg, 0.125 mmol)の H2O (1.25 mL) 溶 液 を － 17 ºC に て 滴 下 し た 。
1 5 分 後 の T L C に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し 、3 0 分 後 に 後 処 理 を 開 始 し
た 。反 応 液 に 飽 和 N a H C O 3 水 溶 液 ( 2 0 m L ) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ
せ た 後 C H 2 C l 2 ( 2 0 m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 2 0
mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (17.1 mg, 理 論 値 16.6 mg) を
得た。得られた残渣を精製することなく、次の反応に用いた。
ア ン ゲ リ カ 酸 (101.9 mg, 1.018 mmol) の Et2O (3.8 mL) 溶 液 に 、
0 ºC に て シ ュ ウ 酸 ク ロ リ ド (85.6 L, 1 mmol ) と DMF (7.5L,
0 . 1  m m o l ) を 加 え 、室 温 に も ど し 2 時 間 攪 拌 し た 。調 製 し た 活 性 種
に 、 先 の 残 渣 を CH2Cl2 (0.5 mL x 3) を CH2Cl2 使 用 し て 洗 い 込 み
な が ら 加 え た 。次 に 、反 応 溶 媒 を A r ガ ス を 導 入 し な が ら 留 去 し た 。
そ こ に 、 CH2Cl2 (5 mL) を 加 え て 懸 濁 液 と し 、 室 温 に て 攪 拌 を 再
開 し た 。 7 時 間 後 の TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 反 応 を 停
止 し た 。 反 応 液 に 氷 冷 下 、 飽 和 NaHCO3 水 溶 液 (20 mL) を 加 え て
反 応 を 停 止 さ せ た 。 CH2Cl2 (20 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、
飽 和 食 塩 水 (20 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (27.5 mg, 理 論
値 20.7 mg) を シ リ カ ゲ ル (6 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て
AcOEt : Hexane (2 : 3) 溶 出 部 よ り 、 98b (14.7 mg, 二 段 階 収 率
71%) を 得 た 。
( 4 S * , 6 S * , 11 a S * ) - 6 - ( H y d r o x y m e t h y l ) - 8 - m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 7 , 1
0 - d i o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 7 , 1 0 , 11 , 11 a - o c t a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o quinoline-4-carbonitrile (97b)
97b : 濃 黄 褐 色 ア モ ル フ ァ ス
202
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 4.00 (3H, s,
8-OCH3), 3.82-4.00 (3H, m, 4-H, 6-H, 12-H),
3.49 (1H, dd, J = 10.8, 9.0 Hz, 12 -H), 3.30
( 1 H , m , 11 a - H ) , 2 . 9 2 ( 1 H , d d d , J = 11 . 7 , 3 . 1 ,
1 . 6 H z , 11 - H ) , 2 . 7 5 ( 1 H , b r d , J = 9 . 7 H z , 3 - H ) , 2 . 4 2 - 2 . 5 9 ( 4 H , m ,
1 - H 2 , 3 - H , 11 - H ) , 2 . 3 9 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 1 , 5 9 ( 3 H , s , 9 - O C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 9 1 , 2 9 4 5 , 2 8 5 3 , 2 8 0 6 , 2 2 2 6 , 1 6 5 1 , 1 6 1 6 ,
1 4 6 2 , 1 2 9 8 , 11 5 0 , 11 4 9 .
EI-MS m/z (%) :331 (M+, 2), 313 (12), 300 (100), 273 (20), 257
(14), 204 (16).
HR-EI-MS : Calcd for C17H21N3O4, 331.1532. Found : 331.1525.
98b : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, C6D6) d: 5.68 (1H, qq, J
= 7 . 3 , 1 . 6 H z , 1 6 - H ) , 4 . 5 6 ( 1 H , d d , J = 11 . 4 ,
8.0 Hz, 12-H), 4.17 (1H, m, 6-H), 4.09 (1H,
d d , J = 11 . 4 , 3 . 2 H z , 1 2 - H ) , 3 . 6 7 ( 3 H , s ,
8-OCH3), 3.04 (1H, br s, 4-H), 2.98 (2H, m,
11 - H , 11 a - H ) , 2 . 2 4 ( 1 H , b r d d , J = 1 9 . 7 , 4 . 0 , 0 . 7 H z , 11 - H ) , 2 . 1 5
( 1 H , d d , J = 11 . 0 , 4 . 0 H z , 3 - H ) , 1 . 9 7 ( 2 H , m , 1 - H 2 ) , 1 . 9 2 ( 3 H , d q ,
J = 7 . 3 , 1 . 6 H z , C 1 7 - H 3 ) , 1 . 8 6 ( 1 H , b r d d , J = 11 . 0 , 2 . 3 H z , 3 - H ) ,
1.85 (3H, s, 9 -CH3), 1.83 (3H, quin, J = 1.6 Hz, 15-CH3), 1.80 (3H,
s, N-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, C6D6)d: 186.4 (s, C-10), 182.1 (s, C-7),
167.0 (s, C-14), 155.6 (s, C-8), 143.3 (s, C-10a), 138.4 (d, C-16),
203
135.3 (s, C-6a), 128.8 (s, C-9), around 128.0 (s, C-15, overlapped
w i t h s o l v e n t r e s i d u a l s i g n a l s ) , 11 9 . 6 ( s , 4 - C N ) , 6 2 . 7 ( t , C - 1 2 ) ,
60.5 (q, 8-OCH3), 58.4 (t, C-1), 57.5 (t, C-3), 57.0 (d, C-6), 50.1 (d,
C - 4 ) , 4 7 . 1 ( d , C - 11 a ) , 4 5 . 4 ( q , N - C H 3 ) , 2 4 . 0 ( t , C - 11 ) , 2 0 . 8 ( q ,
15-CH3), 15.8(q, C-17), 8.7 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 7 , 2 9 2 6 , 2 8 5 3 , 2 8 0 5 , 1 7 1 7 , 1 6 5 3 , 1 6 1 8 , 1 4 6 0 ,
1 3 0 0 , 1 2 6 1 , 1 2 3 1 , 11 5 2 .
EI-MS m/z (%) :413 (M+, 10), 386 (28), 302 (23), 300 (100), 273
(51), 257 (9).
HR-EI-MS : Calcd for C22H27N3O5, 413.1951. Found : 413.1949.
( ( 4 S * , 6 S * , 11 a S * ) - 4 - C y a n o - 1 0 - h y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o quinolin-6-yl)methyl acetate (99b)
89b (34.7 mg, 0.1 mmol) の 1.2－ ジ ク ロ ロ エ タ ン (10 mL) 溶 液 に
室 温 に て ア セ チ ル ク ロ リ ド ( 1 4 2  L , 2 m m o l ) を 加 え 、外 浴 を 6 0 º C
に 昇 温 し 1 時 間 加 熱 攪 拌 後 、 TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で
後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 に 氷 冷 下 飽 和 NaHCO3 水 溶 液 (30 mL)
を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ 、 CH2Cl2 (30 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合
わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 3 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 4 5 . 2 m g ,
理 論 値 , 38.9 mg) を シ リ カ ゲ ル (6 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製
し て CHCl3 : AcOEt (7 : 3) 溶 出 部 よ り 99b (35.8 mg, 収 率 , 92%)
を得た。
99b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
204
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 4.42 (1H,
d d , J = 11 . 7 , 9 . 3 H z , 1 2 - H ) , 4 . 3 2 ( 1 H , b r
dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 6 -H), 4.02 (1H, dd, J
= 11 . 7 , 3 . 2 H z , 1 2 - H ) , 3 . 8 7 ( 1 H , d d , J =
4.9, 3.9 Hz, 4-H), 3.79 (3H, s, 7-OCH3), 3.71 (3H, s, 8-OCH3),
3 . 3 3 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 2 . 9 2 ( 1 H , b r d d , J = 1 7 . 0 , 11 . 7 H z , 11 - H ) ,
2 . 6 8 ( 1 H , d d , J = 11 . 1 , 4 . 9 H z , 3 - H ) , 2 . 5 5 ( 1 H , b r d d , J = 11 . 1 , 2 . 9
Hz, 3-H), around 2.48 (2H, m, 1 -H2), 2.44 (1H, dd, J = 17.0, 5.4
H z , 11 - H ) , 2 . 2 7 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 0 6 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 2 . 0 2 ( 3 H , s ,
14-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 170.5 (s, C-14), 149.3 (s, C-8),
1 4 7 . 4 ( s , C - 1 0 ) , 1 4 3 . 4 ( s , C - 7 ) , 1 2 2 . 9 ( s , C - 6 a ) , 11 9 . 3 ( s , 4 - C N ) ,
11 6 . 9 ( s , C - 1 0 a ) , 11 6 . 8 ( s , C - 9 ) , 6 3 . 3 ( t , C - 1 2 ) , 6 0 . 5 ( q , 7 - O C H 3 ) ,
60.2 (q, 8-OCH3), 59.6 (t, C-1), 58.0 (t, C-3), 57.5 (d, C-6), 50.5 (d,
C - 4 ) , 4 6 . 7 ( d , C - 11 a ) , 4 5 . 8 ( q , N - C H 3 ) , 2 3 . 7 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 0 ( q ,
C-15), 8.8 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 4 7 , 2 9 4 1 , 2 8 4 9 , 2 8 0 5 , 2 2 2 8 , 1 7 4 2 , 1 4 6 0 , 1 2 4 6 ,
1233, 1074.
L R - M S ( FA B + ) : 3 9 0 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 2 0 H 2 8 N 3 O 5 , 3 9 0 . 2 0 2 9 . F o u n d :
390.2026.
( ( 4 S * , 6 S * , 11 a S * ) - 4 - C y a n o - 8 - m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 7 , 1 0 - d i o x o - 1 ,
3 , 4 , 6 , 7 , 1 0 , 11 , 11 a - o c t a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 6 - y l )
205
methyl acetate (100b)
99b (19.5 mg, 0.05 mmol) の CH3CN (7.5 mL) 溶 液 に CAN (68.5
mg, 0.125 mmol) の H2O (1.25 mL) 溶 液 を － 17 ºC に て 滴 下 し た 。
1 5 分 後 の T L C に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し 、3 0 分 後 に 後 処 理 を 開 始 し
た 。 反 応 液 に 水 (20 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ た 後 CH2Cl2 (20
m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水
( 2 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、
溶 媒 留 去 。 残 渣 (19.9 mg, 理 論 値 18.7 mg) を シ リ カ ゲ ル (4 g)の
カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt : Hexane (7 : 3) 溶 出 部 よ り
100b (15.1 mg, 81 %) を 得 た 。
100b : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, C6D6) d: 4.45 (1H, dd,
J = 11 . 4 , 8 . 0 H z , 1 2 - H ) , 4 . 11 ( 1 H , m , 6 - H ) ,
3 . 9 8 ( 1 H , d d , J = 11 . 4 , 3 . 2 H z , 1 2 - H ) , 3 . 6 6
(3H, s, 8-OCH3), 2.99 (2H, br s, 4 -H, and
11 - H ) , 2 . 9 3 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 2 . 2 2 ( 1 H , d d , J = 1 9 . 2 , 4 . 2 H z , 11 - H ) ,
2 . 1 4 ( 1 H , d d , J = 11 . 1 , 3 . 9 H z , 3 - H ) , 1 . 9 9 ( 2 H , m , 1 - H 2 ) , a r o u n d
1.84 (1H, m, 3-H overlapped with 9-CH3), 1.84 (3H, s, 9-CH3),
1.81 (3H, s, N-CH3), 1.67 (3H, s, 14 -CH3).
13C-NMR
(100 MHz, C6D6)d: 186.3 (s, C-10), 181.2 (s, C-7),
169.8 (s, C-14), 155.6 (s. C-8), 143.3 (s, C-10a), 135.2 (s, C-6a),
1 2 8 . 9 ( s , C - 9 ) , 11 9 . 5 ( s , 4 - C N ) , 6 3 . 0 ( t , C - 1 2 ) , 6 0 . 5 ( q , 8 - O C H 3 ) ,
58.4 (t, C-1), 57.4 (t, C-3), 57.0 (d, C-6), 49.9 (d, C-4), 47.0 (d,
C - 11 a ) , 4 5 . 3 ( q , N - C H 3 ) , 2 4 . 0 ( t , C - 11 ) , 2 0 . 4 ( q , C - 1 5 ) , 8 . 7 ( q ,
9-CH3).
206
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 7 , 2 8 5 1 , 2 8 0 5 , 2 2 2 6 , 1 7 4 4 , 1 6 5 3 , 1 4 6 0 , 1 3 7 7 ,
1 2 6 1 , 1 2 2 5 , 11 4 2 , 1 0 4 2 .
EI-MS m/z (%) :373 (M+, 5), 358 (21), 300 (100), 273 (23), 257 (9),
204 (8).
HR-EI-MS : Calcd for C19H23N3O5, 373.1638. Found : 373.1643.
( ( 4 S * , 6 S * , 11 a S * ) - 4 - C y a n o - 1 0 - h y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o quinolin-6-yl)methyl propionate (101b)
89b (20.8 mg, 0.06 mmol) の 1.2－ ジ ク ロ ロ エ タ ン (6 mL) 溶 液 に
室 温 に て プ ロ ピ オ ン 酸 ク ロ リ ド (105 L, 1.2 mmol ) を 加 え 、 外 浴
を 6 0 º C に 昇 温 し 1 時 間 加 熱 攪 拌 し た 。T L C に て 原 料 の 消 失 を 確 認
し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 に 氷 冷 下 飽 和 NaHCO3 水 溶 液
(30 mL)を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ 、 CH2Cl2 (30 mL x 3) 抽 出 、 有 機
層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 3 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 2 9 . 8
mg, 理 論 値 , 24.2 mg) を シ リ カ ゲ ル (5 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て
精 製 し て CH2Cl2 : AcOEt (7 : 3) 溶 出 部 よ り 101b (24.9 mg, 定 量
的収率) を得た。
101b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 4.59 (1H,br s,
1 0 - O H ) , 4 . 4 5 ( 1 H , d d , J = 11 . 5 , 9 . 3 H z ,
12-H), 4.33 (1H, br dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 6-H),
4 . 0 2 ( 1 H , d d , J = 11 . 5 , 3 . 2 H z , 1 2 - H ) , 3 . 8 6
(1H, dd, J = 5.2, 2.9 Hz, 4-H), 3.80 (3H, s, 7-OCH3), 3.71 (3H, s,
207
8 - O C H 3 ) , 3 . 3 4 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 2 . 9 1 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 9 , 11 . 5 H z ,
11 - H ) , 2 . 6 7 ( 1 H , d d , J = 11 . 1 , 5 . 2 H z , 3 - H ) , 2 . 5 4 ( 1 H , d d , J = 11 . 1 ,
2 . 9 H z , 3 - H ) , a r o u n d 2 . 4 4 ( 3 H , m , 1 - H 2 , 11 - H , o v e r l a p p e d w i t h
11 - H ) , 2 . 4 4 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 9 , 5 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 2 9 ( 2 H , q d , J = 7 . 5 ,
2.4 Hz, C15-H2), 2.27 (3H, s, N-CH3), 2.06 (3H, s, 9 -CH3), 1.09
(3H, t, J = 7.5 Hz, C16-H3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 174.0 (s, C-14), 149.3 (s, C-8),
1 4 7 . 4 ( s , C - 1 0 ) , 1 4 3 . 4 ( s , C - 7 ) , 1 2 3 . 0 ( s , C - 6 a ) , 11 9 . 3 ( s , 4 - C N ) ,
11 6 . 8 ( s , C - 9 ) , 11 6 . 8 ( s , C - 1 0 a ) , 6 3 . 0 ( t , C - 1 2 ) , 6 0 . 5 ( q , 7 - O C H 3 ) ,
60.2 (q, 8-OCH3), 59.7 (t, C-1), 58.0 (t, C-3), 57.5 (d, C-6), 50.5 (d,
C - 4 ) , 4 6 . 7 ( d , C - 11 a ) , 4 5 . 8 ( q , N - C H 3 ) , 2 7 . 7 ( t , C - 1 5 ) , 2 3 . 8 ( t ,
C - 11 ) , 9 . 2 ( q , C - 1 6 ) , 8 . 8 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 4 7 , 2 9 4 1 , 2 8 4 9 , 2 8 0 5 , 1 7 4 0 , 1 4 6 0 , 1 3 4 8 , 11 7 7 ,
11 4 9 , 1 0 7 6 .
L R - M S ( FA B + ) : 4 0 4 [ M + H ] + .
HR-MS
( FA B + )
:
Calcd
for
C21H30N3O5,
404.2186.
Found
:
404.2184.
( ( 4 S * , 6 S * , 11 a S * ) - 4 - C y a n o - 8 - m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 7 , 1 0 - d i o x o - 1 ,
3 , 4 , 6 , 7 , 1 0 , 11 , 11 a - o c t a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 6 - y l )
methyl propionate (102b)
101b (12.1 mg, 0.03 mmol) の CH3CN (4.5 mL) 溶 液 に CAN (41.1
mg, 0.075 mmol) の H2O (0.75 mL) 溶 液 を － 17 ºC に て 滴 下 し た 。
1 5 分 後 の T L C に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し 、3 0 分 後 に 後 処 理 を 開 始 し
208
た 。 反 応 液 に 水 (20 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ た 後 CH2Cl2 (20
m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 2 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、
溶 媒 留 去 。残 渣 ( 1 2 . 9 m g , 理 論 値 11 . 6 m g ) を シ リ カ ゲ ル ( 6 g ) の
カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt : Hexane (7 : 3) 溶 出 部 よ り
102b (10.4 mg, 90%) を 得 た 。
102b : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, C6D6) d: 4.50 (1H, dd,
J = 11 . 4 , 8 . 0 H z , 1 2 - H ) , 4 . 1 3 ( 1 H , m , 6 - H ) ,
3 . 9 9 ( 1 H , d d , J = 11 . 4 , 3 . 2 H z , 1 2 - H ) , 3 . 6 6
(3H, s, 8-OCH3), 3.00 (1H, br s, 4 -H), 2.95
( 1 H , m , 11 a - H ) , 2 . 9 5 ( 1 H , m , 11 - H ) , 2 . 2 3 ( 1 H , d d d , J = 1 9 . 1 , 3 . 9 ,
0 . 7 H z , 11 - H ) , 2 . 1 5 ( 1 h , d d , J = 11 . 2 , 4 . 1 H z , 3 - H ) , 2 . 0 4 ( 2 H , q d ,
J = 7.6, 1.4 Hz, C15-H2), 1.99 (2H, s, 1-H2), 1.87 (1H, br dd, J =
11 . 2 , 2 . 3 H z , 3 - H ) , 1 . 8 4 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 1 . 8 1 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 0 . 9 4
(3H, t, J = 7.6 Hz, C16-H3).
13C-NMR
(100 MHz, C6D6)d: 186.4 (s, C-10), 182.1 (s, C-7),
173.3 (s, C-14), 155.6 (s, C-8), 143.3 (s, C-10a), 135.2 (s, C-6a),
1 2 8 . 9 ( s , C - 9 ) , 11 9 . 5 ( s , 4 - C N ) , 6 2 . 8 ( t , C - 1 2 ) , 6 0 . 5 ( q , 8 - O C H 3 ) ,
58.4 (t, C-1), 57.5 (t, C-3), 57.0 (d, C-6), 50.0 (d, C-4), 47.0 (d,
C - 11 a ) , 4 5 . 4 ( q , N - C H 3 ) , 2 7 . 6 ( t , C - 1 5 ) , 2 4 . 0 ( t , C - 11 ) , 9 . 3 ( q ,
C-16), 8.7 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 5 , 2 8 5 1 , 2 8 0 5 , 1 7 4 0 , 1 6 5 3 , 1 4 6 2 , 1 3 0 0 , 1 2 1 7 ,
11 7 3 .
EI-MS m/z (%) : 387 (M+, 7), 360 (19), 300 (100), 273 (36), 257 (9),
209
204 (7).
HR-EI-MS : Calcd for C20H25N3O5, 387.1794. Found : 387.1797.
88a の シ ア ノ 化
88a (67.2 mg, 0.2 mmol)の THF (40 mL) 溶 液 に 、 氷 冷 下
R e d - A l ® ( 7 0 % To l u e n e 溶 液 , 1 . 4 2 m L , 5 m m o l ) を 加 え 室 温 に 戻 し
た 。1 時 間 後 の T L C に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た 。こ こ で 酢 酸 ( 1 . 2 7
mL, 22 mmol) を 同 温 度 に て ゆ っ く り と 加 え た の ち 、 0.5 N / KCN
水 溶 液 (104.2 mg / 3.2 mL) を ゆ っ く り と 加 え 、 1 時 間 後 に 反 応 を
停 止 し た 。反 応 液 に 飽 和 ロ ッ シ ェ ル 塩 水 溶 液 ( 1 0 0 m L ) 加 え て 反 応
を 停 止 さ せ た 後 、 CH2Cl2 (100 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽
和 食 塩 水 (100 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (80.1 mg, 理 論
値 69.4 mg)を シ リ カ ゲ ル (13 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て
CH2Cl2
:
MeOH (30 : 1) 溶 出 部 よ り 90a (13.9 mg, 収 率 20%),
CH2Cl2
:
MeOH (20 : 1) 溶 出 部 よ り 89a (47.9 mg, 収 率 69%) を
得た。
( 4 R * , 6 R * , 11 a S * ) - 1 0 - H y d r o x y - 6 - ( h y d r o x y m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o quinoline-4-carbonitrile (89a)
89a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 8.20 (1H, br
s, 10-OH), 4.73 (1H, br t, J = 5.4 Hz,
12-OH), 4.48 (1H, t, J = 3.2 Hz, 4-H), 3.94
(1H, dd, J = 7.3 Hz, 2.4 Hz, 6-H), 3.72
210
(7-OCH3), 3.68 (3H, s, 8-OCH3), 3.55 (1H, ddd, J = 9.7, 4.7, 2.4
Hz, 12-H), 3.13 (1H, dt, J = 9.7, 7.3 Hz, 12-H), 2.93 (1H, dt, J =
11 . 6 , 2 . 4 H z , 3 - H ) , 2 . 8 2 ( 1 H , d , J = 1 0 . 2 H z , 1 - H ) , 2 . 7 7 ( 1 H , d d , J
= 1 5 . 4 , 2 . 4 H z , 11 - H ) , a r o u n d 2 . 4 9 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 2 . 3 3 ( 1 H , d d ,
J = 11 . 6 , 2 . 4 H z , 3 - H ) , 2 . 2 1 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 0 7 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 4 ,
11 . 2 H z , 11 - H ) , 2 . 0 3 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 1 . 8 5 ( 1 H , t , J = 1 0 . 2 H z ,
1-H).
(100 MHz, CDCl 3)d: 149.1 (s, C-8), 147.2 (s, C-10),
13C-NMR
1 4 2 . 4 ( s , C - 7 ) , 1 2 5 . 1 ( s , C - 6 a ) , 11 9 . 2 ( s , C - 1 0 a ) , 11 8 . 9 ( s , 4 - C N ) ,
11 7 . 3 ( s , C - 9 ) , 6 7 . 8 ( t , C - 1 2 ) , 6 0 . 5 ( t , C - 1 ) , 6 0 . 2 ( q , 7 - O C H 3 ) , 5 9 . 8
(q, 8-OCH3), 59.1 (d, C-6), 56.0 (t, C-3), 54.2 (d, C-4), 52.3 (d,
C - 11 a ) , 4 5 . 1 ( q , N - C H 3 ) , 2 7 . 4 ( t , C - 11 ) , 9 . 5 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 1 6 , 2 9 4 0 , 2 2 2 6 , 2 1 9 1 , 1 4 6 2 , 1 0 6 7 .
L R - M S ( FA B + ) : 3 4 8 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 1 8 H 2 5 N 3 O 4 , 3 4 8 . 1 9 2 3 , F o u n d :
348.1924.
( 3 R * , 6 R * , 11 a S * ) - 1 0 - H y d r o x y - 6 - ( h y d r o x y m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o quinoline-3-carbonitrile (90a)
90a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 4.45 (1H, s,
10-OH), 3.80 (1H, t, J = 3.9 Hz, 6-H), 3.75
(3H, s, 7-OCH3), 3.70 (3H, s, 8 -OCH3),
around 3.70-3.75 (2H, m, 3-H and, 12-H),
211
3 . 4 7 ( 1 H , d d d , J = 1 0 . 5 , 8 . 3 , 3 . 9 H z , 1 2 - H ) , 3 . 2 4 ( 1 H , d d , J = 11 . 5 ,
2 . 4 H z , 4 - H ) , 2 . 8 2 ( 1 H , d d , J = 11 . 5 , 2 . 9 H z , 4 - H ) , 2 . 8 1 ( 1 H , m ,
o v e r l a p p e d w i t h 4 - H , 1 2 - O H ) , 2 . 7 6 ( 1 H , b r d d , J = 11 . 2 , 2 . 4 H z ,
1 - H ) , 2 . 7 0 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 1 , 2 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 4 9 ( 1 H , d d t , J = 11 . 2 ,
9 . 2 , 2 . 4 H z , 11 a - H ) , 2 . 3 7 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 3 3 ( 1 H , t , J = 1 0 . 7 H z ,
1 - H ) , 2 . 1 9 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 1 , 11 . 2 H z , 11 - H ) , 2 . 0 6 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 149.5 (s, C-8), 146.2 (s, C-10),
1 4 3 . 4 ( s , C - 7 ) , 1 2 6 . 3 ( s , C - 6 a ) , 11 7 . 6 ( s , C - 1 0 a ) , 11 6 . 1 ( s , 3 - C N o r
C - 9 ) , 11 6 . 0 ( s , 3 - C N o r C - 9 ) , 6 5 . 7 ( t , C - 1 2 ) , 6 0 . 4 ( q , 7 - O C H 3 ) , 6 0 . 2
(q, 8-OCH3), 59.9 (d, C-6), 57.0 (t, C-1), 55.2 (d, C-3), 55.1 (d,
C - 11 a ) , 5 4 . 8 ( t , C - 4 ) , 4 3 . 6 ( q , N - C H 3 ) , 2 7 . 0 ( t , C - 11 ) , 8 . 7 ( q ,
9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 7 6 , 2 9 4 3 , 2 8 3 2 , 1 4 6 2 , 1 3 5 8 , 11 4 9 , 1 0 6 1 .
L R - M S ( FA B + ) : 3 4 8 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 1 8 H 2 5 N 3 O 4 . 3 4 8 . 1 9 2 3 , F o u n d :
348.1927.
89a の CAN 酸 化
89a (104.1 mg, 0.3 mmol) の CH3CN (45 mL) 溶 液 に CAN
( 4 11 . 2 m g , 0 . 7 5 m m o l ) の H 2 O ( 7 . 5 m L ) 溶 液 を － 1 7 º C に て 滴 下
し た 。15 分 後 の TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始
し た 。 反 応 液 に 5%NaHCO3 水 溶 液 (100 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止
さ せ 、C H 2 C l 2 ( 1 0 0 m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 1 0 0
m L ) 洗 浄 、乾 燥 、 溶 媒 留 去 。残 渣 ( 1 0 5 . 0 m g , 理 論 値 9 9 . 3 m g ) を
212
シ リ カ ゲ ル (8 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt : Hexane
(3 : 2) 溶 出 部 よ り 97a (73.4 mg, 収 率 74 %) と 103a (22.8 mg, 収
率 22%) を 得 た 。
( 4 R * , 6 R * , 11 a S * ) - 6 - ( H y d r o x y m e t h y l ) - 8 - m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 7 ,
1 0 - d i o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 7 , 1 0 , 11 , 11 a - o c t a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o quinoline-4-carbonitrile (97a)
97a : 濃 黄 褐 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 4.15 (1H, t, J
= 2.9 Hz, 4-H), 4.00 (3H, s, 8-OCH3), 3.95
(1H, m, 6-H), 3.82 (1H, dd, J = 10.7, 3.4 Hz,
12-H), 3.70 (1H, br t, J = 10.7 Hz, 12-H),
3 . 0 9 ( 1 H , d t , J = 11 . 2 , 2 . 9 H z , 3 - H ) , 3 . 0 0 ( 1 H , d t , J = 1 0 . 7 , 2 . 9 H z ,
1 - H ) , 2 . 8 6 ( 1 H , t t , J = 1 0 . 7 , 2 . 9 H z , 11 a - H ) , 2 . 8 0 ( 1 H , d d d , J =
1 7 . 6 , 2 . 9 , 1 . 0 H z , 11 - H ) , 2 . 3 8 ( 1 H , d d , 11 . 2 , 2 . 9 h Z , 3 - H ) , 2 . 3 6 ( 3 H ,
s, N-CH3), 2.24 (1H, br d, J = 10.7 Hz, OH), 1.99 (1H, ddd, J =
1 7 . 6 , 1 0 . 7 , 2 . 9 H z , 11 - H ) , 1 . 9 6 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 1 . 9 4 ( 1 H , t , J =
10.7 Hz, 1-H).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 186.0 (s, C-10), 181.6 (s, C-7),
155.7 (s, C-8), 141.2 (s, C-10a), 136.9 (s, C-6a), 128.7 (s, C-9),
11 6 . 8 ( s , 4 - C N ) , 6 2 . 0 ( t , C - 1 2 ) , 6 1 . 1 ( q , 8 - O C H 3 ) , 6 0 . 7 ( t , C - 1 ) ,
5 8 . 2 ( d , C - 6 ) , 5 6 . 7 ( t , C - 3 ) , 5 1 . 2 ( d , C - 4 ) , 5 0 . 4 ( d , C - 11 a ) , 4 5 . , 5 ( q ,
N - C H 3 ) , 2 6 . 3 ( t , C - 11 ) , 8 . 7 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 6 2 , 2 9 4 7 , 2 8 4 9 , 2 8 0 8 , 2 2 2 8 , 1 6 5 5 , 1 6 2 2 , 1 4 6 0 ,
1 3 2 5 , 1 3 0 0 , 1 2 3 4 , 11 6 7 .
213
EI-MS m/z (%) : 331 (M+, 1), 301 (41), 300 (100), 275 (18), 273
(17), 257 (12), 204 (13).
HR-EI-MS : Calcd for C17H21N3O4, 331.1532. Found : 331.1524.
( 2 a R * , 6 a S * , 1 0 R * , 11 a R * ) - 2 a , 3 - D i m e t h o x y - 4 , 8 - d i m e t h y l - 5 - o x o - 1 , 2
a , 5 , 6 , 6 a , 7 , 8 , 9 , 1 0 , 11 a - d e c a h y d r o f u r o [ 2 , 3 , 4 - i j ] p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o quinoline-10-carbonitrile (103a)
103a : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H
NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 4.58 (1H, t, J
= 7.4 Hz, 1-H), 4.12 (3H, s, 3-OCH3), 3.95
( 1 H , d d t , J = 7 . 4 , 5 . 7 , 2 . 9 H z , 11 a - H ) , 3 . 9 0
(1H, dd, J = 7.4, 5.7 Hz, 1-H), 3.76 (1H, t, J
= 2 . 5 H z , 1 0 - H ) , 3 . 1 5 ( 3 H , s , 2 a - O C H 3 ) , 3 . 0 5 ( 1 H , d d , J = 11 . 5 ,
2.5 Hz, 9-H), 3.01 (1H, dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 7-H), 2.98 (1H, dddd,
J = 10.5, 9.8, 4.3, 2.4 Hz, 6a-H), 2.64 (1H, ddd, J = 18.1, 4.3,
3 . 2 H z , 6 - H ) , 2 . 4 0 ( 1 H , d d , J = 11 . 4 , 2 . 5 H z , 9 - H ) , 2 . 3 5 ( 3 H , s ,
N-CH3), 2.00 (1H, ddd, J = 18.1, 9.8, 2.9 Hz, 6-H), 1.93 (1H, t, J
= 10.7 Hz, 7-H), 1.80 (3H, s, 4-CH3).
13C
NMR (CDCl3, 100 MHz) d: 185.6 (C5), 160.4 (C3), 144.2
( C 11 b ) , 1 2 7 . 6 ( C 5 a ) , 11 7 . 7 ( C 4 ) , 11 5 . 9 ( 1 0 - C N ) , 9 8 . 9 ( C 2 a ) , 7 3 . 8
( C 1 ) , 6 0 . 9 ( C 7 ) , 5 8 . 9 ( 3 - O C H 3 ) , 5 6 . 5 ( C 9 ) , 5 5 . 9 ( C 11 a ) , 5 3 . 0 ( C 1 0 ) ,
51.8 (C6a), 51.6 (3 -OCH3), 45.6 (N-CH3), 26.9 (C7), 7.7 (4 -CH3),
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 9 5 , 2 9 6 8 , 2 9 2 8 , 2 8 9 1 , 2 8 4 3 , 2 8 1 2 , 2 7 6 6 ,
2228, 1736, 1632, 1616, 1462, 1348, 1333, 1321, 1281, 1260,
1 2 4 8 , 11 7 1 , 11 5 5 , 1 0 9 9 , 1 0 6 1 , 9 8 6 , 9 4 3 c m − 1
214
EI-MS m/z (%) : 345 (M+, 8), 316 (19), 315 (100), 302 (26), 246
( 2 8 ) , 9 6 ( 11 )
HR-EI-MS : Calcd for C18H23N3O4, 345.1689. Found : 345.1688.
( ( 4 R * , 6 R * , 11 a S * ) - 4 - C y a n o - 8 - m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 7 , 1 0 - d i o x o - 1
, 3 , 4 , 6 , 7 , 1 0 , 11 , 11 a - o c t a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 6 yl)methyl (Z)-2-methylbut-2-enoate. (98a)
ア ン ゲ リ カ 酸 (122.2 mg, 1.02 mmol) の Et2O (4.6 mL) 溶 液 に 、
0 ºC に て シ ュ ウ 酸 ク ロ リ ド (103.0 L, 1.22 mmol ) と DMF
(9.0L) を 加 え 、 室 温 に も ど し 2 時 間 攪 拌 し た 。 こ の よ う に し て
用 時 調 製 し た 反 応 剤 に 、 97a (9.9 mg, 0.03 mmol) を CH2Cl2 (0.5
mL x 3) を 使 用 し て 洗 い 込 み な が ら 加 え た 。
次 に 、 反 応 溶 媒 を Ar ガ ス を 導 入 し て 、 留 去 し た 。 そ こ に 、 CH2Cl2
(4 mL) を 加 え て 懸 濁 液 と し 、 攪 拌 を 再 開 し た 。 7 時 間 後 の TLC に
て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 反 応 を 停 止 し た 。( T L C チ ェ ッ ク の 際 、
TLC プ レ ー ト を ア ン モ ニ ア に か ざ し て か ら 展 開 し な い と 、 塩 を 形
成 し て い る せ い か 、 全 く 展 開 さ れ な い )。 反 応 液 を CH2Cl2 (20 mL)
に て 希 釈 し 、 氷 冷 下 5%NaHCO3 水 溶 液 (20 mL) を 加 え て 反 応 を
停 止 さ せ 、 CH2Cl2 (20 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩
水 ( 2 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 3 6 . 5 m g , 理 論 値 2 4 . 8 m g )
を シ リ カ ゲ ル (5 g)の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精
製 し て CH2Cl2 : MeOH (10 : 1) 溶 出 部 よ り 、
98a (20.1 mg, 収 率 81%) を 得 た 。
98a : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 6.05 (1H, qq,
215
J = 7 . 4 H z , 1 . 5 H z , 1 6 - H ) , 4 . 6 3 ( 1 H , d d , J = 11 . 7 , 2 . 9 H z , 1 2 - H ) ,
4 . 2 3 ( 1 H , t , J = 2 . 2 H z , 4 - H ) , 4 . 2 2 ( 1 H , d d , J = 11 . 7 , 2 . 9 H z , 1 2 - H ) ,
4 . 0 5 ( 1 H , m , 6 - H ) , 4 . 0 3 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 0 4 ( 1 H , d t , J = 11 . 3 ,
2 . 2 H z , 3 - H ) , 2 . 9 2 ( 1 H , d t , J = 11 . 6 , 2 . 5 H z , 1 - H ) , 2 . 7 8 ( 1 H , d d t , J
= 1 3 . 3 , 9 . 4 , 2 . 5 H z , 11 a - H ) , 2 . 7 5 ( 1 H , d d d , J = 1 9 . 4 , 2 . 5 , 1 . 0 H z ,
11 - H ) , a r o u n d 2 . 3 3 ( 1 H , m 3 - H , o v e r l a p p e d w i t h N - C H 3 ) , 2 . 3 3
(3H, br s, N-CH3), 1.96 (3H, s, 9 -CH3), 1.91 (3H, dq, J = 7.4, 1.5
H z , 1 6 - C H 3 ) , a r o u n d 1 . 8 6 ( 1 H , m , 11 - H ) , 1 . 8 1 ( 1 H , t , J = 11 . 6 H z ,
1-H), 1.79 (3H, quin, J = 1.5 Hz, 15-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 186.0 (s, C-10), 181.3 (s, C-7),
167.4 (s, C-14), 155.9 (s, C-8), 141.2 (s, C-10a), 138.9 (d, C-16),
1 3 6 . 6 ( s , C - 6 a ) , 1 2 8 . 2 ( s , C - 9 ) , 1 2 7 . 2 ( s , C - 1 5 ) , 11 7 . 1 ( s , 4 - C N ) ,
62.3 (t, C-12), 61.1 (q, 8-OCH3), 60.7 (t, C-1), 56.5 (t, C-3), 56.1
( d , C - 6 ) , 5 1 . 4 ( d , C - 4 ) , 5 0 . 2 ( d , C - 11 a ) , 4 5 . 5 ( q , N - C H 3 ) , 2 6 . 3 ( t ,
C - 11 ) , 2 0 . 6 ( q , 1 5 - C H 3 ) , 1 5 . 8 ( q , 1 6 - C H 3 ) , 8 . 7 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 7 , 2 8 4 9 , 2 8 0 5 , 2 2 2 8 , 1 7 1 7 , 1 6 5 7 , 1 6 2 0 ,
1 4 6 0 , 1 2 5 2 , 1 2 3 1 , 11 5 2 .
EI-MS m/z (%) : 413 (M+, 10), 386 (8), 383 (6), 300 (100), 273 (21),
204 (6).
HR-EI-MS : Calcd for C22H27N3O5, 413.1951. Found : 413.1947.
( ( 4 R * , 6 R * , 11 a S * ) - 4 - C y a n o - 1 0 - h y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n
-6-yl)methyl acetate (99a)
216
89a (17.4 mg, 0.05 mmol) の 1.2-ジ ク ロ ロ エ タ ン (5 mL) 溶 液
に 室 温 に て ア セ チ ル ク ロ リ ド (71 L, 1 mmol) を 加 え 、 外 浴 を 60
ºC に 昇 温 し 4.5 時 間 加 熱 攪 拌 し た 。 TLC に て 原 料 の 残 存 を 認 め た
た め ア セ チ ル ク ロ リ ド (71 L, 1 mmol) を 追 加 し た 。 追 加 し て か
ら 1 時 間 後 TLC チ ェ ッ ク を 行 な っ た と こ ろ 原 料 の 消 失 を 確 認 し た
た め 後 処 理 を 開 始 し た 。反 応 液 に 氷 冷 下 、飽 和 N a H C O 3 水 溶 液 ( 3 0
mL)を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ 、 CH2Cl2 (30 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層
を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 3 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 2 1 . 0
mg, 理 論 値 , 19.5 mg) を シ リ カ ゲ ル (5 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て
精 製 し て CH2Cl2 : AcOEt (7 : 3) 溶 出 部 よ り 99a (15.2 mg, 収 率 ,
78%) を 得 た 。
99a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 4.46 (1H, br
s, 10-OH), 4.22 (1H, br dd, J = 7.3, 3.7 Hz,
6 - H ) , 4 . 2 2 ( 1 H . d d . J = 11 . 9 , 3 . 7 H z , 1 2 - H ) ,
4.13 (1H, t, J = 2.5 Hz, 4-H), 3.90 (1H, dd,
J = 11 . 9 , 7 . 3 H z , 1 2 - H ) , 3 . 7 6 ( 3 H , s , 7 - O C H 3 ) , 3 . 7 3 ( 3 H , s ,
8 - O C H 3 ) , 2 . 9 5 ( 1 H , d t , J = 11 . 2 , 2 . 5 H z , 3 - H ) , 2 . 8 4 ( 1 H , d t , 1 0 . 3 ,
2 . 4 H z , 1 - H ) , 2 . 8 1 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 2 . 7 7 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 3 , 2 . 5 H z ,
11 - H ) , 2 . 3 1 ( 1 H , d d , J = 11 . 2 , 2 . 5 H z , 3 - H ) , 2 . 2 6 ( 3 H , s , N - C H 3 ) ,
2 . 1 2 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 3 , 11 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 0 9 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 1 . 9 7
(3H, s, 14-CH3), 1.84 (1H, t, J = 10.3 Hz, 1-H).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 170.8 (s, C-14), 149.6 (s, C-8),
1 4 6 . 2 ( s , C - 1 0 ) , 1 4 3 . 6 ( s , C - 7 ) , 1 2 4 . 9 ( s , C - 6 a ) , 11 8 . 0 ( s , 4 - C N ) ,
217
11 7 . 7 ( s , C - 1 0 a ) , 11 6 . 4 ( s , C - 9 ) , 6 8 . 1 ( t , C - 1 2 ) , 6 1 . 1 ( t , C - 1 ) , 6 0 . 6
(q, 7-OCH3), 60.3 (q, 8 -OCH3), 56.7 (t, C-3), 56.2 (d, C-6), 53.8 (d,
C - 4 ) , 5 2 . 2 ( d , C - 11 a ) , 4 5 . 7 ( q , N - C H 3 ) , 2 7 . 1 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 1 ( q ,
C-15), 8.8 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 4 7 , 2 9 4 1 , 2 1 9 3 , 1 7 4 0 , 1 4 6 2 , 1 2 4 8 , 1 2 2 9 ,
1067.
L R - M S ( FA B + ) : 3 9 0 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 2 0 H 2 8 N 3 O 5 , 3 9 0 . 2 0 2 9 . F o u n d :
390.2030.
( ( 4 R * , 6 R * , 11 a S * ) - 4 - C y a n o - 8 - m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 7 , 1 0 - d i o x o 1 , 3 , 4 , 6 , 7 , 1 0 , 11 , 11 a - o c t a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 6 yl)methyl acetate (100a)
99a (15.6 mg, 0.04 mmol) の CH3CN (6 mL) 溶 液 に CAN (54.8
mg, 0.1 mmol) の H2O (1 mL) 溶 液 を － 17 ºC に て 滴 下 し た 。 15
分 後 の T L C に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し 、3 0 分 後 に 後 処 理 を 開 始 し た 。
反 応 液 に 水 ( 2 0 m L ) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ 、C H 2 C l 2 ( 2 0 m L x 3 )
抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (20 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留
去 。 残 渣 (17.5 mg, 理 論 値 14.9 mg)を シ リ カ ゲ ル (5 g) の カ ラ ム
ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt : Hexane (1 : 1) 溶 出 部 よ り 100a
( 11 . 6 m g , 7 8 % ) を 得 た 。
100a : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 4.61 (1H, dd,
J = 11 . 5 , 2 . 8 H z , 1 2 - H ) , 4 . 1 9 ( t , J = 2 . 4 H z ,
218
4 - H ) , 4 . 0 7 ( 1 H , d d , J = 11 . 5 , 2 . 8 H z , 1 2 - H ) , 4 . 0 3 ( 3 H , s , 8 - C H 3 ) ,
4 . 0 1 ( 1 H , t , J = 2 . 8 H z , 6 - H ) , 3 . 0 4 ( 1 H , d t , 11 . 3 , 2 . 4 H z , 3 - H ) ,
2 . 9 4 ( 1 H , t , J = 1 0 . 7 , 2 . 0 H z , 1 - H ) , 2 . 7 8 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 2 . 7 8 ( 1 H ,
d d , J = 1 8 . 0 , 3 . 0 H z , 11 - H ) , 2 . 3 3 ( 1 H , b r d d , J = 11 . 3 , 2 . 4 H z , 3 - H ) ,
2.34 (3H, s, N-CH3), 1.99 (3H, s, 9 -CH3), 1.97 (3H, s, 14 -CH3),
1 . 9 0 ( 1 H , d d d , J = 1 8 . 0 , 1 0 . 7 , 2 . 9 H z , 11 - H ) , 1 . 8 4 ( 1 H , t , J = 1 0 . 7
Hz, 1-H).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 186.1 (s, C-10), 181.3 (s, C-7),
170.6 (s, C-14), 155.8 (s, C-8), 141.3 (s, C-10a), 136.4 (s, C-6a),
1 2 8 . 4 ( s , C - 9 ) , 11 7 . 2 ( s , 4 - C N ) , 6 2 . 5 ( t , C - 1 2 ) , 6 1 . 1 ( q , 8 - O C H 3 ) ,
60.8 (t, C-1), 56.4 (t, C-3), 55.9 (d, C-6), 51.5 (d, C-4), 50.2 (d,
C - 11 a ) , 4 5 . 5 ( q , N - C H 3 ) , 2 6 . 3 ( t , C - 11 ) , 2 0 . 9 ( q , C - 1 5 ) , 8 . 7 ( q ,
9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 7 2 , 2 9 4 1 , 2 8 0 1 , 2 2 2 6 , 1 7 4 8 , 1 6 5 7 , 1 6 2 4 , 1 2 5 8 ,
1219.
EI-MS m/z (%) : 373 (M+, 7), 358 (6), 346 (4), 300 (100), 273 (9),
257 (7), 204 (7).
HR-EI-MS : Calcd for C19H23N3O5, 373.1638. Found : 373.1641.
( ( 4 R * , 6 R * , 11 a S * ) - 4 - C y a n o - 1 0 - h y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n
-6-yl)methyl propionate (101a)
89a (41.6 mg, 0.12 mmol) の 1.2-ジ ク ロ ロ エ タ ン (12 mL) 溶 液
に 室 温 に て プ ロ ピ オ ン 酸 ク ロ リ ド (210 L, 2.4 mmol) を 加 え 、 外
219
浴 を 6 0 º C に 昇 温 し 1 . 5 時 間 加 熱 攪 拌 し た 。T L C に て 原 料 の 消 失 を
確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 に 氷 冷 下 飽 和 NaHCO3 水
溶 液 ( 3 0 m L ) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ 、C H 2 C l 2 ( 3 0 m L x 3 ) 抽 出 、
有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (30 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残
渣 (49.4 mg, 理 論 値 , 48.4 mg) を シ リ カ ゲ ル (5 g) の カ ラ ム ク ロ
マ ト に て 精 製 し て AcOEt : Hexane (7 : 3)溶 出 部 よ り 101a (38.7
mg,収 率 , 80%) を 得 た 。
101a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 4.30 (1H, t, J
= 3.6 Hz, 6-H), 4.27 (1H, dd, J = 13.2, 3.6
Hz, 12-H), 4.22 (1H, t, J = 2.5 Hz, 4-H),
3.98 (1H, m, 12-H), 3.83 (3H, s, 7-OCH3),
3 . 8 0 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 0 1 ( 1 H , d t , J = 11 . 1 , 2 . 5 H z , 3 - H ) , 2 . 9 0
( 1 H , d t , J = 1 0 . 1 , 2 . 3 H z , 1 - H ) , a r o u n d 2 . 8 8 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 2 . 8 4
( 1 H , d d , J = 1 5 . 3 , 2 . 3 H z , 11 - H ) , 2 . 3 8 ( 1 H , d d , J = 11 . 1 , 2 . 5 H z ,
3-H), 2.33 (3H, s, N-CH3), 2.31 (2H, q, J = 7.6 Hz, 15-H2), 2.19
( 1 H , d d , J = 1 5 . 3 , 11 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 1 2 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 1 . 9 1 ( 1 H , t ,
J = 10.1 Hz, 1-H), 1.13 (3H, t, J = 7.6 Hz, 15-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 174.2 (s, C-14), 149.6 (s, C-8),
1 4 6 . 3 ( s , C - 1 0 ) , 1 4 3 . 6 ( s , C - 7 ) , 1 2 4 . 8 ( s , C - 6 a ) , 11 8 . 0 ( s , 4 - C N ) ,
11 7 . 7 ( s , C - 1 0 a ) , 11 6 . 4 ( s , C - 9 ) , 6 8 . 2 ( t , C - 1 2 ) , 6 1 . 1 ( t , C - 1 ) , 6 0 . 6
(q, 7-OCH3), 60.3 (q, 8 -OCH3), 56.7 (t, C-3), 56.2 (d, C-6), 53.8 (d,
C - 4 ) , 5 2 . 2 ( d , C - 11 a ) , 4 5 . 7 ( q , N - C H 3 ) , 2 7 . 6 ( t , C - 1 5 ) , 2 7 . 1 ( t ,
C - 11 ) , 9 . 1 ( q , C - 1 6 ) , 9 . 8 ( q , 9 - C H 3 ) .
220
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 3 9 , 2 9 4 3 , 2 8 3 5 , 2 8 0 8 , 2 1 9 3 , 1 7 3 6 , 1 6 1 6 , 1 4 6 2 ,
1 3 5 4 , 11 6 9 , 1 0 6 9 .
L R - M S ( FA B + ) : 4 0 4 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 2 1 H 2 9 N 3 O 5 , 4 0 4 . 2 1 8 5 . F o u n d :
404.2182.
( ( 4 R * , 6 R * , 11 a S * ) - 4 - C y a n o - 8 - m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 7 , 1 0 - d i o x o 1 , 3 , 4 , 6 , 7 , 1 0 , 11 , 11 a - o c t a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 6 yl)methyl propionate (102a)
101a (20.2 mg, 0.05 mmol) の CH3CN (7.5 mL) 溶 液 に CAN
(68.5 mg, 0.125 mmol) の H2O (1.25 mL) 溶 液 を － 17 ºC に て 滴 下
し た 。1 5 分 後 の T L C に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し 、3 0 分 後 に 後 処 理 を
開 始 し た 。 反 応 液 に 水 (20 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ た 後
C H 2 C l 2 ( 2 0 m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 2 0 m L ) 洗
浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (16.2 mg, 理 論 値 19.4 mg) を シ リ カ
ゲ ル (6 g)の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt : Hexane (1 : 1)
溶 出 部 よ り 102a (12.4 mg, 64%) を 得 た 。
102a : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 4.63 (1H, dd,
J = 11 . 3 , 3 . 4 H z , 1 2 - H ) , 4 . 2 1 ( 1 H , t , J = 2 . 0
H z , 4 - H ) , 4 . 0 8 ( 1 H , d d , J = 11 . 3 , 2 . 7 H z ,
12-H), 4.03 (3H, s, 8-OCH3), 4.02 (1H, m,
6 - H ) , 3 . 0 3 ( 1 H , d t , J = 11 . 3 , 2 . 0 H z , 3 - H ) , 2 . 9 4 ( 1 H , d t , J = 1 0 . 2 ,
2 . 2 H z , 1 - H ) , 2 . 7 5 - 2 . 8 1 ( 2 H , m , 11 - H a n d 11 a - H ) , a r o u n d 2 . 3 3 ( 1 H ,
m, 3-H, overlapped with N-CH3 and 15-H2), 2.33 (3H, br s,
221
N-CH3), 2.26 (2H, qd, J = 7.6, 1.0 Hz, 15-H2), 1.97 (3H, s, 9-CH3),
1 . 9 1 ( 1 H , d d d , J = 1 8 . 0 , 11 . 2 , 2 . 9 H z , 11 - H ) , 1 . 8 2 ( 1 H , t , J = 1 0 . 2
Hz, 1-H), 1.09 (3H, t, J = 7.6 Hz, 15-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 186.1 (s, C-10), 181.3 (s, C-7),
174.0 (s, C-14), 155.8 (s, C-8), 141.3 (s, C-10a), 136.5 (s, C-6a),
1 2 8 . 4 ( s , C - 9 ) , 11 7 . 2 ( s , 4 - C N ) , 6 2 . 3 ( t , C - 1 2 ) , 6 1 . 1 ( q , 8 - O C H 3 ) ,
60.8 (t, C-1), 56.4 (t, C-3), 55.9 (d, C-6), 51.5 (d, C-4), 50.2 (d,
C - 11 a ) , 4 5 . 5 ( q , N - C H 3 ) , 2 7 . 5 ( t , C - 1 5 ) , 2 6 . 3 ( t , C - 11 ) , 9 . 2 ( q ,
C-16), 8.7 (q, C-9).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 5 , 2 8 4 9 , 2 8 0 6 , 2 2 2 8 , 1 7 3 8 , 1 6 5 9 , 1 6 2 0 , 1 4 6 2 ,
11 7 1 .
EI-MS m/z (%) : 387 (M+, 8), 360 (5), 300 (100), 275 (9), 273 (12),
257 (7), 204 (6).
HR-EI-MS : Calcd for C20H25N3O5, 387.1794. Found : 387.1795.
222
第二節
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - ( ( 1 , 3 - D i o x o i s o i n d o l i n - 2 - y l ) m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y
- 9 - m e t h y l - 2 - ( ( 2 - n i t r o p h e n y l ) s u l f o n y l ) - 4 - o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a hexahydro-2H-pyrazino[1,2-b]isoquinolin-10-yl
4-methylbenzenesulfonate (104a)
81a (33.1 mg, 0.05 mmol), フ タ ル イ ミ ド (36.8 mg, 0.25 mmol),
PPh3 (65.6 mg, 0.25 mmol) の THF (2 mL) 溶 液 に 、 氷 冷 下 DEAD
( 4 0 % ト ル エ ン 溶 液 , 11 4  L , 0 . 2 5 m m o l ) を 加 え た 。 室 温 に 戻 し 3 0
分 後 の TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。 反
応 液 に 氷 冷 下 、水 (30 mL) を 入 れ て 反 応 を 停 止 、CH2Cl2 (30 mL x
3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (30 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒
留 去 。 残 渣 (169.9 mg, 理 論 値 , 39.5 mg) を シ リ カ ゲ ル (10 g) の
カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : AcOEt (20 : 1) 溶 出 部 よ り
104a 含 有 フ ラ ク シ ョ ン (41.2 mg) さ ら に エ ナ ミ ド 83 含 有 フ ラ ク
シ ョ ン (10.9 mg) を 得 た 。 得 ら れ た そ れ ぞ れ の フ ラ ク シ ョ ン は
TLC に て 多 数 の ス ポ ッ ト が 見 ら れ た た め 再 度 精 製 を 試 み た 。 104a
含 有 フ ラ ク シ ョ ン (41.2 mg) を シ リ カ ゲ ル (6 g) の カ ラ ム ク ロ マ
ト に て 再 度 精 製 し て AcOEt : Hexane (1 : 1) 溶 出 部 よ り 104a (23.7
m g , 収 率 6 0 % ) を 得 た 。一 方 、エ ナ ミ ド 8 3 含 有 フ ラ ク シ ョ ン ( 1 0 . 9
mg) を シ リ カ ゲ ル (6g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 再 度 精 製 し て
AcOEt : Hexane (1 : 1) 溶 出 部 よ り 83(3.1 mg, 収 率 9.6 %)を 得 た 。
104a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
223
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 8.04
(1H, dd, J = 7.7 Hz, 2.0 Hz, 3’-H2),
7.69-7.80 (7H, m, 4’,5’,6’-H and
3”,2”’-H2), 7.65 (2H, dd, J = 5.5,
2.9 Hz, 4”-H2), 7.39 (2H, d, J = 8.2
Hz, 3”’-H2), 5.89 (1H, t, J = 4.4 Hz,
6-H), 4.30 (1H, dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 12 -H), 4.22 (1H, d, J = 16.7
Hz, 3-H), 4.00 (3H, s, 7-OCH3), 3.87-3.95 (2H, m, 1-H and 12-H
overlapped with 3 -H), 3.90 (1H, d, J = 16.7 Hz, 3-H), 3.70 (3H, s,
8 - O C H 3 ) , 3 . 4 7 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 3 . 1 2 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 6 , 1 0 . 8 H z ,
1 - H ) , 2 . 8 4 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 6 , 2 . 7 H z , 11 - H ) , 2 . 5 1 ( 3 H , s , 4 ” ’ - C H 3 ) ,
2 . 2 2 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 6 , 1 2 . 6 H z , 11 - H ) , 1 . 7 4 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 168.5 (s, C-2”), 164.7 (s, C-4),
150.4 (s, C-8), 148.7 (s, C-7), 148.1 (s, C-2’), 145.9 (s, C-4”’),
140.7 (s, C-10), 134.2 (d, C-5’ or C-4’), 133.9 (d, C-3”), 133.0 (s,
C-1”’), 132.0 (d, C-5’ or C-4’), 131.9 (s, C-2a”), 131.4 (d, C-3’),
131.3 (s, C-1’), 130.0 (d, C-3”’), 128.4 (d, C-2”’), 127.3 (s, C-9),
124.9 (s, C-6a), 124.6 (s, C-10a), 124.5 (d, C-6’), 123.2 (d, C-4”),
6 0 . 6 ( q , 7 - O C H 3 ) , 5 9 . 9 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 3 . 5 ( d , C - 11 a ) , 4 9 . 5 ( d , C - 6 ) ,
4 8 . 2 ( t , C - 1 ) , 4 8 . 0 ( t , C - 3 ) , 4 1 . 2 ( t , C - 1 2 ) , 2 2 . 7 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q ,
4”’-CH3), 10.2 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 1 , 1 7 7 5 , 1 7 1 7 , 1 6 6 1 , 1 5 4 5 , 1 4 1 8 , 1 3 9 1 ,
1 3 7 1 , 11 7 9 .
L R - M S ( FA B + ) : 7 9 1 [ M + H ] + .
224
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 3 7 H 3 5 N 4 O 1 2 S , 7 9 1 . 1 6 9 3 . F o u n d :
791.1687.
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - ( ( 1 , 3 - D i o x o i s o i n d o l i n - 2 - y l ) m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y
- 9 - m e t h y l - 4 - o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] isoquinolin-10-yl 4-methylbenzenesulfonate (105a)
104a (3.16 g, 4 mmol) の DMF (160 mL) 溶 液 に 室 温 に て K2CO3
(4.42 g, 32 mmol) を 加 え 、 懸 濁 液 と し た の ち に チ オ フ ェ ノ ー ル
(1.64 mL, 16 mmol) を 加 え た 。 1 時 間 後 の TLC に て 原 料 の 消 失 を
確 認 し 、 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 に 水 (500 mL) を 加 え て 反 応 を
停 止 さ せ た 後 、エ ー テ ル ( 5 0 0 m L x 3 ) 抽 出 、飽 和 食 塩 水 ( 5 0 0 m L )
洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (5.15 g, 理 論 値 2.42 g)を シ リ カ ゲ ル
(160 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt 溶 出 部 よ り 105a
(2.35 g) 無 色 ア モ ル フ ァ ス を 得 た 。 さ ら に AcOEt に て 結 晶 化 し 、
一 番 晶 ( 1 . 6 5 g , 母 液 6 1 5 . 0 m g ) を 得 た 。得 ら れ た 母 液 を 再 度 結 晶
化 し て 、 二 番 晶 (349.2 mg, 母 液 145.5 mg) 得 た 。 以 上 を ま と め
る と 105a (2.00 g, 収 率 85%) を 結 晶 で 得 た 。
105a : 無 色 プ リ ズ ム 晶 mp 235 - 235.5 ºC
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.77 (2H,
dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 3’-H2), 7.70 (2H, d, J
= 8.0 Hz, 2”-H2), 7.65 (2H, dd, J = 5.6,
3.2 Hz, 4’-H2), 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz,
3”-H2), 5.93 (1H, t, J = 4.2 Hz, 6-H),
4.31 (1H, dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 12 -H),
225
3.95 (3H, s, 7-OCH3), 3.93 (1H, dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 12-H), 3.69
(1H, d, J = 17.4 Hz, 3-H), 3.65 (3H, s, 8-OCH3), 3.56 (1H, d, J =
1 7 . 4 H z , 3 - H ) , 3 . 2 7 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 3 . 0 9 ( 1 H , b r d , J = 1 0 . 8 H z ,
1-H), 2.86 (1H, t, J = 10.8 Hz, 1-H), 2.82 (1H, dd, J = 15.4, 2.3 Hz,
11 - H ) , 2 . 5 0 ( 3 H , s , 4 ” - C H 3 ) , 2 . 2 1 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 4 , 1 2 . 7 H z , 11 - H ) ,
1.63 (3H, s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 169.0 (s, C-4), 168.4 (s, C-2’),
150.1 (s, C-8), 148.8 (s, C-7), 145.6 (s, C-4”), 140.6 (s, C-10),
133.7 (d, C-4’), 132.9 (s, C-1”), 132.0 (s, C-2a’), 129.8 (d, C-3”),
128.5 (d, C-2”), 126.6 (s, C-9), 126.0 (s, C-10a or C-6a), 125.7 (s,
C-10a or C-6a), 123.1 (d, C-3’), 60.6 (q, 7-OCH3), 59.8 (q,
8 - O C H 3 ) , 5 4 . 9 ( d , C - 11 a ) , 5 0 . 1 ( t , C - 3 ) , 4 9 . 1 ( t , C - 1 ) , 4 8 . 9 ( d , C - 6 ) ,
4 1 . 3 ( t , C - 1 2 ) , 2 8 . 5 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q , 4 ” - C H 3 ) , 1 0 . 0 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 2 1 , 2 9 5 1 , 1 7 7 3 , 1 7 1 7 , 1 6 4 3 , 1 6 3 2 , 1 4 2 5 ,
1 4 1 4 , 1 3 9 3 , 1 3 7 7 , 1 3 6 4 , 11 8 0 , 1 0 5 1 .
EI-MS m/z (%) : 605 (M+, 2), 445 (100), 417 (44), 2 91 (10), 220
(20), 204 (10).
HR-EI-MS : Calcd for C31H31N3O8S, 605.1832. Found : 605.1824.
Anal. Calcd for C31H31N3O8S･1/4 AcOEt : C, 61.23; H, 5.30; N,
6.69 Found : C, 61.27; H, 5.31; N, 6.43.
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - ( ( 1 , 3 - D i o x o i s o i n d o l i n - 2 - y l ) m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 4 - o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H -
226
pyrazino[1,2-b]isoquinolin-10-yl 4-methylbenzenesulfonate
(106a)
105a (60.5 mg, 0.1 mmol) の ギ 酸 (1.7 mL) 溶 液 を 外 浴 60 ºC に 昇
温 後 、 37% ホ ル マ リ ン (1.5 mL) を 加 え 、 70 ºC ま で 昇 温 し て 加 熱
攪 拌 を 開 始 し た 。 1 時 間 後 の TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で
後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 を 氷 冷 し た 5%NH3 水 溶 液 (20 mL) に
あ け 、ギ 酸 を 中 和 し て 、分 液 ロ ー ト に 移 し C H C l 3 ( 2 0 m L x 3 ) 抽 出 、
有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (20 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残
渣 (69.7 mg, 理 論 値 , 61.9 mg) を シ リ カ ゲ ル (7 g) の カ ラ ム ク ロ
マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH ( 20 : 1) 溶 出 部 よ り 106a (55.1
mg, 収 率 , 89%) を 得 た 。
106a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.72 (2H,
dd, J = 5.5 Hz, 3.2 Hz, 3’-H2), 7.65 (2H,
d, J = 8.2 Hz, 2”-H2), 7.60 (2H, dd, J =
5.5, 3.2 Hz, 4’-H2), 7.33 (2H, d, J = 8.2
Hz, 3”-H2), 5.81 (1H, t, J = 4.2 Hz, 6-H),
4.33 (1H, dd, J = 13.9, 4.2 Hz, 12-H),
3.94 (3H, s, 7 -OCH3), 3.91 (1H, dd, J =
13.9, 4.2 Hz, 12 -H), 3.62 (3H, s, 8-OCH3), 3.46 (1H, d, J = 16.3
H z , 3 - H ) , 3 . 3 4 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 3 . 0 0 ( 1 H , d , J = 1 6 . 3 H z , 3 - H ) ,
2.79 (1H, br d, J = 10.8 Hz, 1-H), 2.74 (1H, dd, J = 15.6, 2.5 Hz,
11 - H ) , 2 . 4 6 ( 3 H , s , 4 ” - C H 3 ) , 2 . 3 0 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 2 7 ( 1 H , t , J =
1 0 . 8 H z , 1 - H ) , 2 . 1 6 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 6 , 1 5 . 6 H z , 11 - H ) , 1 . 5 7 ( 3 H , s ,
227
9-OCH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 168.4 (s, C-2’), 168.1 (s, C-4),
150.1 (s, C-8), 148.9 (s, C-7), 145.6 (s, C-4”), 140.6 (s, C-10),
133.7 (d, C-4’), 133.0 (s, C-1”), 132.1 (s, C-2a’), 129.8 (d, C-3”),
128.6 (d, C-2”), 126.5 (s, C-9), 126.2 (s, C-10a), 125.0 (s, C-6a),
123.0 (d, C-3’), 60.5 (q, 7-OCH3), 59.8 (q, 8-OCH3), 59.2 (t, C-3),
5 7 . 9 ( t , C - 1 ) , 5 3 . 5 ( d , C - 11 a ) , 4 9 . 4 ( d , C - 6 ) , 4 5 . 0 ( q , N - C H 3 ) , 4 1 . 0
( t , C - 1 2 ) , 2 8 . 8 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q , 4 ” - C H 3 ) , 1 0 . 0 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 3 6 , 1 7 7 3 , 1 7 1 7 , 1 6 4 5 , 1 4 6 4 , 1 4 4 5 , 1 4 2 0 ,
1 3 8 7 , 1 3 7 9 , 1 3 5 8 , 11 9 0 , 11 8 0 .
E I - M S m / z ( % ) : 6 1 9 ( M + , 1 0 ) , 4 5 9 ( 1 0 0 ) , 4 3 1 ( 7 5 ) , 3 0 5 ( 11 ) , 2 7 7
( 11 ) .
HR-EI-MS : Calcd for C32H33N3O8S, 619.1988. Found : 619.1990.
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - ( A m i n o m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 4 - o x o
- 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 1 0 - y l
4-methylbenzenesulfonate (107a)
106a (928.5 mg, 1.5 mmol) の EtOH (30 mL) 溶 液 に 、 室 温 に て ヒ
ド ラ ジ ン 一 水 和 物 ( 3 m L ) を 加 え 、外 浴 6 0 º C に 昇 温 し 1 時 間 加 熱
攪 拌 し た 。反 応 液 を エ バ ポ レ ー タ ー に て 濃 縮 し 、ベ ン ゼ ン ( 1 0 0 m L )
に て 希 釈 、 1N / HCl 水 溶 液 (100 mL) に て 抽 出 を 行 っ た 。 得 ら れ
た 水 層 を 5 % N H 3 水 溶 液 に て p H 9 に し た 後 、C H C l 3 ( 1 0 0 m L x 3 ) 抽
出 、飽 和 食 塩 水 (100 mL) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 (742.9 mg
理 論 値 733.5 mg) を シ リ カ ゲ ル (25 g)の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製
228
し て CHCl3 : MeOH (9 : 1) 溶 出 部 よ り 107a (721.1 mg, 収 率 98%)
を得た。
107a : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.79 (2H,
d, J = 8.3 Hz, 2’-H2), 7.38 (2H, d, J =
8.3 Hz, 3’-H2), 5.48 (1H, dd, J = 6.3, 3.9
Hz, 6-H), 3.99 (1H, dd, J = 13.2, 3.9 Hz,
12-H), 3.87 (3H, s, 7-OCH3), 3.77 (3H,
s, 8-OCH3), 3.50 (1H, dd, J = 16.1, 1.0 Hz, 3-H), 3.34 (1H, ddt, J
= 1 2 . 2 , 1 0 . 7 , 2 . 9 H z , 11 a - H ) , 2 . 9 4 ( 1 H , d , J = 1 6 . 1 H z , 3 - H ) ,
2 . 8 4 - 2 . 8 9 ( 2 H , m , 1 2 - H a n d 1 - H o v e r l a p p e d w i t h 11 - H ) , 2 . 8 4 ( 1 H ,
d d , J = 1 5 . 1 , 7 . 9 H z , 11 - H ) , 2 . 4 9 ( 3 H , s , 4 ’ - C H 3 ) , 2 . 3 2 ( 3 H , s ,
N - C H 3 ) , 2 . 3 0 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 1 , 1 2 . 2 H z , 11 - H ) , 2 . 2 2 ( 1 H , t , J =
10.7 Hz, 1-H), 1.92 (3H, s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 167.5 (s, C-4), 150.3 (s, C-8),
148.7 (s, C-7), 145.7 (s, C-4’), 140.8 (s, C-10), 133.4 (s, C-1’),
129.9 (d, C-3’), 128.3 (d, C-2’), 127.2 (s, C-6a), 126.3 (s, C-9),
126.3 (s, C-10a), 60.6 (q, 7-OCH3), 60.1 (q, 8-OCH3), 59.3 (d, C-3),
5 8 . 2 ( t , C - 1 ) , 5 3 . 8 ( d , C - 11 a ) , 5 2 . 9 ( d , C - 6 ) , 4 7 . 5 ( t , C - 1 2 ) , 4 5 . 0 ( q ,
N - C H 3 ) , 2 8 . 8 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q , 4 ’ - C H 3 ) , 1 0 . 6 ( q , C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 7 9 , 2 9 4 1 , 2 8 7 4 , 2 8 4 7 , 2 7 8 5 , 1 6 4 7 , 1 5 9 7 ,
1 4 1 4 , 1 3 7 3 , 1 3 4 6 , 11 9 2 , 11 7 9 .
L R - M S ( FA B + ) : 4 9 0 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 2 4 H 3 2 N 3 O 6 S , 4 9 0 . 2 0 1 2 . F o u n d :
229
490.2010.
107a の 脱 ト シ ル 化 の 検 討 (NH2NH2•H2O を 用 い た 場 合 )
107a (48.9 mg, 0.1 mg) の EtOH (1 mL) 溶 液 に 、 ヒ ド ラ ジ ン 一
水 和 物 ( 2 m L ) を 加 え 外 浴 11 0 º C に て 加 熱 還 流 を 開 始 し た 。 T L C
に て 反 応 を 追 跡 し た と こ ろ 、4 時 間 後 に 原 料 の 消 失 を 確 認 し た 。 ( し
か し 、こ の 間 で 新 た に 生 じ た メ イ ン ス ポ ッ ト は 原 料 よ り 低 極 性 化 合
物 で あ っ た 。つ ま り こ の 時 点 で 原 料 の 側 鎖 が ペ リ 位 の ラ ク タ ム カ ル
ボ ニ ル 基 と 脱 水 縮 合 し て い る と 予 想 で き る )。 加 熱 還 流 開 始 か ら 8
時 間 後 、1 つ の ス ポ ッ ト に 収 束 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。( 原 料 の
側 鎖 が ペ リ 位 の ラ ク タ ム と 脱 水 縮 合 し た も の か ら 、ト シ ル 基 が 脱 離
し た と 予 想 し た ) 。反 応 液 を 放 冷 し 、飽 和 N H 4 C l 水 溶 液 ( 5 0 m L ) を
加 え て 5%MeOH 含 有 CHCl3 (50 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、
て 飽 和 食 塩 水 (50 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (39.5 mg, 理
論 値 , 33.5 mg, 108a の 理 論 値 は 31.7 mg) を シ リ カ ゲ ル (7 g) の
カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CHCl3 : MeOH : 28%NH3 水 溶 液
(90 : 9 : 1) 溶 出 部 よ り 108a (26.5 mg, 収 率 , 84%) を 得 た 。
(5aS*,10bR*)-9,10-dimethoxy-4,8-dimethyl-3,4,5,5a,6,10b-hexahydro-1H-2,2a1,4-triazaaceanthrylen-7-ol (108a)
108a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, C5D5N) d: 10.07 (1H, br
s , 7 - O H ) , 5 . 1 4 ( 1 H , d d , J = 11 . 2 , 5 . 5 H z ,
1 0 b - H ) , 4 . 6 0 ( 1 H , d d d , J = 1 4 . 4 , 11 . 2 , 2 . 8 H z ,
230
1-H), 4.13 (1H, dd, J = 14.4, 5.5 Hz, 1-H), 3.82 (3H, s, 9-OCH3),
3.76 (3H, s, 10-OCH3), 3.68 (1H, d, J = 13.5 Hz, 3-H), 3.47 (1H, m,
5 a - H ) , 3 . 3 0 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 2 , 11 . 4 H z , 6 - H ) , 3 . 0 2 ( 1 H , d d , J =
16.2, 3.8 Hz, 6 -H), 2.79 (1H, d, J = 13.5 Hz, 3-H), 2.74 (1H, d, J
= 11 . 6 H z , 5 - H ) , 2 . 5 1 ( 1 H , d d , J = 11 . 6 , 3 . 3 H z , 5 - H ) , 2 . 4 4 ( 3 H , s ,
8-CH3), 2.19 (3H, s, N-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, C5D5N)d: 159.3 (s, C-2a), around 149.0 (s,
C-9 overlapped with solvent residual signals), around 149.0 (s,
C-7 overlapped with solvent residual signals), 142.4 (s, C -10),
1 2 8 . 9 ( s , C - 1 0 a ) , 11 7 . 6 ( s , C - 6 a ) , 11 6 . 9 ( s , C - 8 ) , 6 3 . 5 ( t , C - 1 ) , 5 9 . 2
(q, 9-OCH3), 59.1 (q, 10 -OCH3), 56.5 (t, C-5), 55.7 (d, C-10b),
54.0 (t, C-3), 49.0 (d, C-5a), 44.6 (q, N-CH3), 26.0 (t, C-6), 9.3 (q,
8-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 6 1 , 2 9 4 1 , 1 6 2 8 , 1 5 8 2 , 1 4 5 6 , 1 2 8 7 , 1 2 4 8 ,
1067.
EI-MS m/z (%) : 317 (M+, 100), 302 (16), 274 (29), 220 (33), 206
(20).
HR-EI-MS : Calcd for C17H23N3O3, 317.1739. Found : 317.1738.
107a の 脱 ト シ ル 化 の 検 討 (Mg/MeOH を 用 い た 場 合 )
107a (48.9 mg, 0.1 mmol) の MeOH (2 mL) 溶 液 に Mg (121.5
mg, 5 mmol) を 加 え 攪 拌 を 開 始 し た 。 1.5 時 間 後 の TLC に て 原 料
の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。反 応 液 を セ ラ イ ト ろ 過 し
231
て 得 ら れ た ろ 液 に 飽 和 NH4Cl 水 溶 液 (50 mL) を 加 え 、 CHCl3 (50
m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 5 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、
溶 媒 留 去 。 残 渣 (33.6 mg, 理 論 値 33.5 mg) を シ リ カ ゲ ル (10 g)
の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CHCl3 : MeOH : 28%NH3 水 溶 液 q
(90 : 9 : 1)
溶 出 部 よ り 109a, 108a の 混 合 物 (27.9 mg) を 得 た 。
そ こ で 、 再 度 シ リ カ ゲ ル (12 g)の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て
CHCl3 : MeOH : 28%NH3 水 溶 液 (150 : 9 : 1) 溶 出 部 よ り 108a (3.1
mg, 収 率 10%)、 109a (22.2 mg, 収 率 66%) を 得 た 。
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - ( A m i n o m e t h y l ) - 1 0 - h y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 2 , 3 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 4 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n
-4-one (109a)
109a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 5.43 (1H, dd,
J = 6.5, 4.5 Hz, 6-H), 3.79 (3H, s, 7-OCH3),
3.78 (3H, s, 8 -OCH3), 3.53 (1H, d, J = 16.5
H z , 3 - H ) , 3 . 4 0 ( 1 H , m 11 a - H ) , 3 . 0 5 ( 1 H , d d ,
J = 1 4 . 2 , 2 . 5 H z , 11 - H ) , 3 . 0 2 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 6 , 4 . 5 H z , 1 2 - H ) , 3 . 0 2
(1H, d, J = 10.8 Hz, 1-H), 2.97 (1H, d, J = 16.5 Hz, 3-H), 2.69 (1H,
br dd, J = 12.6, 6.5 Hz, 12 -H), 2.34 (1H, t, J = 10.8 Hz, 1-H), 2.34
( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 3 0 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 2 , 1 3 . 1 H z , 11 - H ) , 2 . 1 4 ( 3 H ,
s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 167.8 (s, C-4), 150.0 (s, C-8),
1 4 7 . 2 ( s , C - 1 0 ) , 1 4 3 . 6 ( s , C - 7 ) , 1 2 5 . 5 ( s , C - 6 a ) , 11 8 . 8 ( s , C - 1 0 a o r
C - 9 ) , 11 8 . 5 ( s , C - 1 0 a o r C - 9 ) , 6 0 . 8 ( q , 7 - O C H 3 ) , 6 0 . 2 ( q , 8 - O C H 3 ) ,
232
5 9 . 2 ( t , C - 3 ) , 5 8 . 2 ( t , C - 1 ) , 5 4 . 2 ( d , C - 11 a ) , 5 2 . 4 ( d , C - 6 ) , 4 7 . 4 ( t ,
C - 1 2 ) , 4 5 . 0 ( q , N - C H 3 ) , 2 6 . 9 ( t , C - 11 ) , 9 . 4 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 6 0 , 2 9 4 0 , 2 7 8 9 , 1 6 3 6 , 1 5 8 5 , 1 4 6 2 , 1 4 2 2 ,
1 3 5 0 , 111 9 , 1 0 6 7 .
L R - M S ( FA B + ) : 3 3 6 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 1 7 H 2 6 N 3 O 4 , 3 3 6 . 1 9 2 3 . F o u n d :
336.1917.
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - ( ( ( Te r t - b u t o x y c a r b o n y l ) a m i n o ) m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 4 - o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H pyrazino[1,2-b]isoquinolin-10-yl 4-methylbenzenesulfonate
( 11 0 a )
107a (4.32 g, 8.83 mmol) の CH3CN (130 mL) 溶 液 に 室 温 に て
Boc2O (2.43 mL, 10.6 mmol) を 加 え た 。 1 時 間 後 の TLC に て 原 料
の 消 失 を 確 認 し 、後 処 理 を 開 始 し た 。反 応 液 に 氷 冷 下 、水 ( 5 0 0 m L )
を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ 、 CHCl3 (500 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合
わ せ 、飽 和 食 塩 水 (500 mL) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 (5.96 g,
理 論 値 5.20 g) を シ リ カ ゲ ル (160 g)
の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 :
M e O H ( 5 0 : 1 ) 溶 出 部 よ り 11 0 a ( 4 . 8 0 g ,
収 率 92%)を 得 た 。
11 0 a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.80 (2H,
d, J = 8.3 Hz, 2’-H2), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz, 3’-H2), 5.17 (1H, t,
233
J = 5.9 Hz, 6-H), 4.97 (1H, t, J = 5.9 Hz, N-H), 3.89 (3H, s,
7-OCH3), 3.77 (3H, s, 8-OCH3), 3.51 (1H, dt, J = 13.6, 5.9 Hz,
1 2 - H ) , 3 . 5 0 ( 1 H , d , J = 1 6 . 1 H z , 3 - H ) , 3 . 3 5 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 3 . 2 4
(1H, dt, J = 13.6, 5.9 Hz, 12-H), 2.95 (1H, d, J = 16.1 Hz, 3-H),
a r o u n d 2 . 8 3 ( 1 H , m 1 - H o v e r l a p p e d w i t h 11 - H ) , 2 . 7 9 ( 1 H , d d , J =
1 3 . 2 , 1 . 0 H z , 11 - H ) , 2 . 4 9 ( 3 H , s , 4 ’ - C H 3 ) , a r o u n d 2 . 3 2 ( 1 H , m
11 - H o v e r l a p p e d w i t h N - C H 3 ) , 2 . 3 2 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 2 1 ( 1 H , t , J
= 10.7 Hz, 1-H), 1.93 (3H, s, 9-CH3), 1.39 (9H, s, CO2C(CH3)3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 168.0 (s, C-4), 155.9 (s, C-14),
150.1 (s, C-8), 148.3 (s, C-7), 145.6 (s, C-4’), 140.8 (s, C-10),
133.4 (s, C-1’), 130.0 (d, C-3’), 128.4 (d, C-2’), 126.7 (s, C-9),
126.5 (s, C-6a), 126.2 (s, C-10a), 78.9 (s, C-16), 60.6 (q, 7-OCH3),
6 0 . 0 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 9 . 1 ( t , C - 3 ) , 5 8 . 0 ( t , C - 1 ) , 5 3 . 9 ( d , C - 11 a ) , 4 9 . 4
(d, C-6), 45.7 (t, C-12), 45.0 (q, N-CH3), 28.4 (q, C-17), 27.9 (t,
C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q , 4 ’ - C H 3 ) , 1 0 . 7 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 2 5 , 2 9 7 4 , 2 9 4 1 , 2 7 8 7 , 1 7 1 3 , 1 6 4 7 , 1 5 1 0 ,
1 4 6 4 , 1 3 6 6 , 11 7 9 , 1 0 5 5 .
EI-MS m/z (%) : 589 (M+, 12), 459 (100), 431 (73), 305 (8), 277 (8).
HR-EI-MS : Calcd for C29H39N3O8S, 589.2458. Found : 589.2456.
11 0 a → 111 a ( M g / M e O H を 用 い た ト シ ル 基 の 脱 保 護 )
11 0 a ( 5 8 . 9 m g , 0 . 1 m m o l ) の M e O H ( 2 m L ) 溶 液 に M g ( 1 2 1 . 5 m g ,
5 mmol) を 加 え て 攪 拌 を 開 始 し た 。 室 温 に て 1 時 間 後 の TLC を 展
開 し た と こ ろ 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。反 応 液
234
に 飽 和 NH4Cl 水 溶 液 (30 mL) を 加 え 、 CHCl3 (30 mL x 3)抽 出 、
有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (30 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残
渣 ( 6 1 . 0 m g , 理 論 値 4 3 . 5 m g ) を シ リ カ ゲ ル ( 11 g ) の カ ラ ム ク
ロ マ ト に て 精 製 し て C H C l 3 : M e O H ( 2 0 : 1 ) 溶 出 部 よ り 111 a ( 4 0 . 1
mg, 収 率 92%) を 得 た 。
Te r t - b u t y l
( ( ( 6 R * , 11 a S * ) - 1 0 - H y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 4 - o x o - 1 , 3
, 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 6 - y l ) m e t h y l ) c a r b a m a t e ( 111 a )
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d:5.58 (1H, t, J = 5.7 Hz, 6-H), 5.08
(1H, br s, N-H), 3.81 (3H, s, 7 -OCH3), 3.78 (3H, s, 8-OCH3), 3.54
( 1 H , d , J = 1 6 . 1 H z , 3 - H ) , 3 . 4 0 - 3 . 5 2 ( 2 H , m , 1 2 - H a n d 11 a - H ) ,
3.24 (1H, dt, J = 13.1, 5.7 Hz, 12 -H), 3.04 (1H, dd, J = 15.1, 2.9
H z , 11 - H ) , a r o u n d 3 . 0 0 ( 1 H , m 1 - H o v e r l a p p e d w i t h 3 - H ) , 3 . 0 0
( 1 H , d , J = 1 6 . 1 H z , 3 - H ) , 2 . 4 1 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 1 , 1 3 . 2 H z , 11 - H ) ,
around 2.34 (1H, m 1-H, overlapped with N-CH3), 2.34 (3H, s,
N-CH3), 2.15 (3H, s, 9-CH3), 1.37 (3H, s, CO2C(CH3)3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3) d: 168.0 (s, C-4), 156.1 (s, C-14),
149.8 (s, C-8), 146.6 (s, C-10), 143.5 (s, C-7), 125.5 (s, C-6a),
11 8 . 0 ( s , C - 1 0 a ) , 11 8 . 0 ( s , C - 9 ) , 7 8 . 9 ( s , C - 1 6 ) , 6 0 . 8 ( q , 7 - O C H 3 ) ,
6 0 . 2 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 9 . 1 ( t , C - 3 ) , 5 8 . 2 ( t , C - 1 ) , 5 1 . 2 ( d , C - 11 a ) , 4 9 . 3
(d, C-6), 46.0 (t, C-12), 45.0 (q, N-CH3), 28.4 (q, C-17), 26.1 (t,
C - 11 ) , 9 . 1 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 5 0 , 2 9 7 6 , 2 9 4 1 , 2 7 9 1 , 1 7 0 9 , 1 6 3 6 , 1 5 1 0 ,
235
1 4 6 4 , 1 3 6 6 , 1 2 5 2 , 11 6 7 , 1 0 7 0 .
EI-MS m/z (%) : 435 (M+, 16), 305 (95), 277 (100).
HR-EI-MS : Calcd for C22H33N3O6, 435.2369. Found : 435.2367.
111 a に 対 す る シ ア ノ 化
111 a ( 1 0 8 . 0 m g , 0 . 2 5 m m o l ) の T H F ( 5 0 m L ) 溶 液 に 、 氷 冷 下
R e d - A l ® ( 7 0 % To l u e n e 溶 液 , 1 . 7 7 m L , 6 . 2 5 m m o l ) を 加 え た 。 室 温
に て 1 時 間 攪 拌 後 、T L C に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た 。( こ の 際 、T L C
プ レ ー ト を ア ン モ ニ ア を か ざ し て か ら 展 開 し な い と 、多 数 ス ポ ッ ト
が 出 現 し て し ま う の で 注 意 が 必 要 )。 次 い で 、 0.5 N / KCN 水 溶 液
(130.2 mg / 4.0 mL)、 酢 酸 (1.58 mL, 27.5 mmol) の 順 に ゆ っ く り
と 加 え た 。 KCN 水 溶 液 を 加 え て か ら 30 分 後 、 新 た な ス ポ ッ ト を 2
つ 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。反 応 液 に 飽 和 ロ ッ シ ェ ル 塩 水 溶
液 (50 mL) と 飽 和 NaHCO3 水 溶 液 (50 mL) 加 え て 反 応 を 停 止 さ
せ 、 CHCl3 (100 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (100
m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 1 8 7 . 9 m g , 理 論 値 111 . 5 m g ) を
シ リ カ ゲ ル (17 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 :
B e n z e n e : M e O H ( 7 0 : 3 0 : 1 . 5 ) 溶 出 部 よ り 11 3 a ( 5 6 . 8 m g , 収 率
5 1 % ) を 得 た 。 ま た 、 同 溶 出 部 よ 11 2 a ( 4 0 . 1 m g , 収 率 3 6 % ) を 得
た。
Te r t - b u t y l
( ( ( 4 R * , 6 R * , 11 a S * ) - 4 - C y a n o - 1 0 - h y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i 236
m e t h y l - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n
- 6 - y l ) m e t h y l ) c a r b a m a t e ( 11 2 a )
11 2 a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 4.76 (1H, br
s, 10-OH), 4.53 (1H, br t, J = 6.1 Hz, N-H),
4 . 1 7 ( 1 H , b r s , 4 - H ) , 4 . 11 ( 1 H , b r s , 6 - H ) ,
3.83 (3H, s, 7 -OCH3), 3.80 (3H, s, 8 -OCH3),
3.44 (1H, ddd, J = 15.7, 6.1, 4.6 Hz, 12 -H),
3.36 (1H, ddd, J = 15.7, 6.1, 2.3 Hz, 12 -H), 3.03 (1H, br d, J =
11 . 5 H z , 3 - H ) , 2 . 9 2 ( 1 H , b r d , J = 1 0 . 5 H z , 1 - H ) , 2 . 8 4 ( 1 H , m ,
11 a - H ) , o v e r l a p p e d w i t h 11 - H ) , 2 . 8 1 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 1 , 2 . 5 H z ,
11 - H ) , 2 . 3 9 ( 1 H , d d , J = 11 . 5 , 3 . 0 H z , 3 - H ) , 2 . 3 3 ( 3 H , s , N - C H 3 ) ,
2 . 1 5 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 1 , 1 2 . 6 H z , 11 - H ) , 2 . 1 5 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 1 . 8 9
(1H, t, J = 10.5 Hz, 1-H), 1.37 (9H, s, CO 2C(CH3)3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 156.4 (s, C-14), 149.7 (s, C-8),
1 4 6 . 3 ( s , C - 1 0 ) , 1 4 3 . 5 ( s , C - 7 ) , 1 2 5 . 9 ( s , C - 6 a ) , 11 8 . 0 ( s , 4 - C N ) ,
11 7 . 6 ( s , C - 1 0 a ) , 11 6 . 2 ( s , C - 9 ) , 7 8 . 9 ( s , C - 1 6 ) , 6 1 . 2 ( t , C - 1 ) , 6 0 . 4
(q, 7-OCH3), 60.3 (q, 8-OCH3), 57.8 (d, C-6), 56.7 (t, C-3), 52.2 (d,
C - 4 ) , 5 1 . 2 ( d , C - 11 a ) , 4 5 . 8 ( q , N - C H 3 ) , 4 3 . 8 ( t , C - 1 2 ) , 2 8 . 4 ( q ,
C - 1 7 ) , 2 7 . 5 ( t , C - 11 ) , 8 . 8 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 7 9 , 2 9 3 8 , 2 2 2 6 , 2 1 9 3 , 1 6 9 7 , 1 4 6 2 , 1 3 6 6 ,
1 3 5 4 , 1 2 7 5 , 1 2 5 2 , 11 6 7 , 111 9 , 1 0 6 7 .
L R - M S ( FA B + ) : 4 4 7 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 2 3 H 3 5 N 4 O 5 , 4 4 7 . 2 6 0 8 . F o u n d :
237
447.2613.
Te r t - b u t y l
( ( ( 3 R , 6 R , 11 a S ) - 3 - C y a n o - 1 0 - h y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l
- 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 6 - y l ) m e t h y l ) c a r b a m a t e ( 11 3 a )
11 3 a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 5.09 (1H, br
dd, J = 7.6, 3.7 Hz, N-H), 4.58 (1H, br s,
10-OH), 3.89 (3H, s, 7-OCH3), 3.86 (1H, t, J
= 3.7 Hz, 6-H), 3.80 (1H, br s, 3 -H), 3.78 (3H,
s, 8-OCH3), 3.53 (1H, ddd, J = 12.5, 7.6, 3.7
Hz, 12-H), 3.23 (1H, dt, J = 12.5, 3.7 Hz, 12-H), 3.22 (1H, br d, J
= 9.2 Hz, 4-H), 2.82 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 4-H), 2.79 (1H, m,
1 - H , o v e r l a p p e d w i t h 4 - H a n d 11 - H ) , 2 . 7 5 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 1 , 1 . 8
H z , 11 - H ) , 2 . 4 9 ( 1 H , b r t , J = 11 . 4 H z , 11 a - H ) , 2 . 4 3 ( 3 H , s ,
N - C H 3 ) , 2 . 3 7 ( 1 H , t , J = 11 . 4 H z , 1 - H ) , 2 . 2 3 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 1 ,
11 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 1 2 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 1 . 2 8 ( 9 H , s , C O 2 C ( C H 3 ) 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 156.0 (s, C-14), 149.3 (s, C-8),
1 4 5 . 9 ( s , C - 1 0 ) , 1 4 3 . 9 ( s , C - 7 ) , 1 2 5 . 9 ( s , C 6 a ) , 11 7 . 5 ( s , C - 1 0 a ) ,
11 5 . 9 ( s , 3 - C N ) , 11 5 . 8 ( s , C - 9 ) , 7 8 . 5 ( s , C - 1 6 a ) , 6 0 . 4 ( q , 7 - O C H 3 ) ,
60.1 (q, 8-OCH3), 58.5 (d, C-6), 56.9 (t, C-1), 55.1 (d, C-3), 54.9
( d , C - 11 a ) , 5 4 . 5 ( t , C - 4 ) , 4 4 . 9 ( t , C - 1 2 ) , 4 3 . 5 ( q , N - C H 3 ) , 2 8 . 2 ( q ,
C - 1 7 ) , 2 7 . 1 ( t , C - 11 ) , 8 . 7 ( q , 9 - C H 3 ) .
238
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 2 8 , 2 9 3 8 , 2 2 2 6 , 1 6 9 5 , 1 5 0 3 , 1 4 6 0 , 1 3 5 2 ,
1 2 5 4 , 11 6 3 , 1 0 6 7 .
L R - M S ( FA B + ) : 4 4 7 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 2 3 H 3 5 N 4 O 5 , 4 4 7 . 2 6 0 8 . F o u n d :
447.2616.
( 4 R * , 6 R * , 11 a S * ) - 6 - ( A m i n o m e t h y l ) - 1 0 - h y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 ,
9 - d i m e t h y l - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n e - 4 - c a r b o n i t r i l e ( 11 4 a )
11 2 a ( 1 0 7 . 0 m g , 0 . 2 4 m m o l ) を 3 5 m L の ナ ス 型 フ ラ ス コ に 入 れ 、
室 温 に て 4N / HCl in AcOEt (6 mL) を 加 え た 。 10 分 後 の TLC に
て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。反 応 液 を 減 圧 濃 縮
し て 得 た 残 留 物 を CHCl3 (50 mL) で 希 釈 後 、 飽 和 NaHCO3 水 溶 液
(50 mL) を 加 え 、 CHCl3 (50 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和
食 塩 水 (50 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (96.5 mg, 理 論 値
83.0 mg) を シ リ カ ゲ ル (8 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て
C H 2 C l 2 : M e O H : 2 8 % N H 3 水 溶 液 ( 1 5 0 : 9 : 1 ) 溶 出 部 よ り 11 4 a
(65.6 mg, 収 率 79 %) を 得 た 。
11 4 a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
( 4 0 0 M H z , C D C l 3 ) d  : 4 . 11 ( 1 H , t , J
= 3.2 Hz, 6-H), 4.07 (1H, t, J = 2.6 Hz, 4-H),
3.82 (3H, s, 7 -OCH3), 3.77 (3H, s, 8 -OCH3),
2 . 0 6 ( 1 H , d t , J = 11 . 3 , 2 . 6 H z , 3 - H ) , 2 . 9 4 ( 1 H ,
d t , J = 1 0 . 3 , 2 . 1 H z , 1 - H ) , 2 . 8 0 - 2 . 9 0 ( 4 H , m 11 - H , 11 a - H , a n d
239
1 2 - H x 2 ) , 2 . 3 9 ( 1 H , d d , J = 11 . 3 , 2 . 6 H z , 3 - H ) , 2 . 3 5 ( 3 H , s ,
N - C H 3 ) , 2 . 1 7 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 4 , 11 . 7 H z , 11 - H ) , 2 . 1 0 ( 3 H , s ,
9-CH3), 1.95 (1H, t, J = 10.3 Hz, 1-H).
13C-NMR
(100 MHz,
CDCl3)d: 149.7 (s, C-8), 146.7 (s, C-10), 143.1 (s, C-7), 125.9 (s,
C - 6 a ) , 11 8 . 4 ( s , C - 1 0 a ) , 11 7 . 7 ( s , 4 - C N ) , 11 6 . 6 ( s , C - 9 ) , 6 1 . 2 ( t ,
C-1), 60.5 (q, 7-OCH3), 60.3 (q, 8-OCH3), 59.4 (d, C-6), 56.9 (t,
C - 3 ) , 5 2 . 6 ( d , C - 4 ) , 5 1 . 7 ( d , C - 11 a ) , 4 5 . 7 ( q , N - C H 3 ) , 4 5 . 4 ( t , C - 1 2 ) ,
2 7 . 7 ( t , C - 11 ) , 9 . 1 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 5 4 , 2 9 4 0 , 2 8 3 3 , 2 2 2 6 , 1 5 8 7 , 1 4 6 0 , 1 3 5 2 ,
11 5 9 , 111 9 , 1 0 6 7 , 1 0 0 5 , 9 8 0 .
L R - M S ( FA B + ) : 3 4 7 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 1 8 H 2 6 N 4 O 3 , 3 4 7 . 2 0 8 4 . F o u n d :
347.2082.
N - ( ( ( 4 R * , 6 R * , 11 a S * ) - 4 - C y a n o - 1 0 - h y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n
- 6 - y l ) m e t h y l ) - 2 - o x o p r o p a n a m i d e ( 11 5 a )
11 4 a ( 2 0 . 8 m g , 0 . 0 6 m m o l ) C H 2 C l 2 ( 6 m L ) 懸 濁 液 に 、 攪 拌 し な が
ら 0 ºC に て Et3N / CH2Cl2 (120 L, 0.5 mol/L), ピ ル ビ ン 酸 ク ロ リ
ド / CH2Cl2 (120 L, 0.5 mol/L) を 加 え 、 室 温 に 戻 し た 。 10 分 後
の TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し 、 30 分 後 に 反 応 を 停 止 さ せ た 。 反
応 液 に 水 (20 mL) を 加 え CHCl3 (20 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ
せ 、飽 和 食 塩 水 ( 2 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 2 6 . 9 m g , 理
論 値 , 25.0 mg) を シ リ カ ゲ ル (6 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し
240
て A c O E t : C H C l 3 ( 1 : 1 ) 溶 出 部 よ り 11 5 a ( 2 1 . 2 m g , 収 率 8 5 % ) を
得た。
11 5 a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.14 (1H, br
t, J = 5.9 Hz, N-H), 4.71 (1H, br s, 10 -OH),
4 . 2 3 ( 1 H , d d , J = 5 . 9 , 2 . 9 H z , 6 - H ) , 4 . 11 ( 1 H ,
t, J = 2.4 Hz, 4-H), 3.85 (3H, s, 7 -OCH3),
3.80 (3H, s, 8 -OCH3), 3.61 (1H, ddd, J =
13.6, 5.9, 2.9 Hz, 12 -H), 3.44 (1H, dt, J = 13.6, 5.9 Hz, 12-H),
3.05 (1H, dt, J = 12.1, 2.4 Hz, 3-H), 2.93 (1H, dt, J = 10.8, 2.9 Hz,
1 - H ) , 2 . 8 5 ( 1 H , t t , J = 1 0 . 8 , 2 . 9 H z , 11 a - H ) , 2 . 8 3 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 1 ,
2 . 9 H z , 11 - H ) , 2 . 4 0 ( 3 H , s , N H C O C O C H 3 ) , 2 . 3 8 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 1 ,
2.4 Hz, 3-H), 2.34 (3H, s, N-CH3), 2.15 (3H, s, 9-CH3), 2.12 (1H,
d d , J = 1 5 . 1 , 1 0 . 8 H z , 11 - H ) , 1 . 8 9 ( 1 H , t , J = 1 0 . 8 H z , 1 - H ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 197.1 (s, C-15), 160.4 (s, C-14),
149.8 (s, C-8), 146.5 (s, C-10), 143.4 (s, C-7), 125.4 (s, c-6a),
11 7 . 6 ( s , 4 - C N ) , 11 7 . 3 ( s , C - 1 0 a ) , 11 6 . 7 ( s , C - 9 ) , 6 1 . 1 ( t , C - 1 ) ,
60.5 (q, 7-OCH3), 60.4 (q, 8-OCH3), 56.9 (d, C-6), 56.8 (t, C-3),
5 2 . 5 ( d , C - 4 ) , 5 1 . 7 ( d , C - 11 a ) , 4 5 . 7 ( q , N - C H 3 ) , 4 3 . 5 ( t , C - 1 2 ) , 2 7 . 2
( t , C - 11 ) , 2 4 . 5 ( q , C - 1 6 ) , 8 . 8 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 2 3 , 2 9 4 0 , 2 8 3 7 , 2 2 2 8 , 2 1 9 3 , 1 7 2 1 , 1 6 8 2 ,
1 4 6 2 , 1 3 5 6 , 11 6 7 , 111 9 , 1 0 6 9 , 9 7 8 .
L R - M S ( FA B + ) : 4 1 7 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 2 1 H 2 8 N 4 O 5 , 4 1 7 . 2 1 3 8 . F o u n d :
241
417.2133.
N - ( ( ( 4 R * , 6 R * , 11 a S * ) - 4 - C y a n o - 8 - m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 7 , 1 0 - d i o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 7 , 1 0 , 11 , 11 a - o c t a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 6 - y l ) m e t h y l ) - 2 - o x o p r o p a n a m i d e ( 11 6 a )
11 5 a ( 1 6 . 6 m g , 0 . 0 4 m m o l ) の C H 3 C N ( 6 m L ) 溶 液 に C A N ( 5 4 . 8
mg, 0.1 mmol) の H2O (1.0 mL) 溶 液 を － 17 ºC に て 滴 下 し た 。 15
分 後 の TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た た め 後 処 理 を 開 始 し た 。 反
応 液 に 5%NaHCO3 水 溶 液 (20 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ た の
ち A c O E t ( 2 0 m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 2 0 m L )
洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (24.7 mg, 理 論 値 16.0 mg)を シ リ カ
ゲ ル (4 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CHCl3 : MeOH (40 : 1)
溶 出 部 よ り 11 6 a ( 1 6 . 1 m g , 定 量 的 収 率 ) を 得 た 。
11 6 a : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.10 (1H, br
dd J = 8.9, 4.1 Hz, N-H), 4.16 (1H, t, J = 2.4
Hz, 4-H), 4.08 (3H, s, 8-OCH3), 4.02 (1H, m,
6-H), 3.89 (1H, ddd, J = 14.3, 8.9, 1.6 Hz,
12-H), 3.35 (1H, dt, J = 14.3, 4.1 Hz, 12-H),
3 . 0 9 ( 1 H , d t , J = 11 . 5 , 2 . 4 H z , 3 - H ) , 2 . 9 5 ( 1 H , d t , J = 11 . 0 , 2 . 8 H z ,
1 - H ) , 2 . 7 8 ( 1 H , t t , J = 11 . 0 , 2 . 8 H z , 11 a - H ) , 2 . 7 3 ( 1 H , d d d , J =
1 8 . 2 , 2 . 8 , 1 . 3 H z , 11 - H ) , 2 . 3 7 ( 3 H , s , N H C O C O C H 3 ) , a r o u n d
2.36-2.37 (1H, m, 3 -H), 2.36 (3H, s, N-CH3), 1.94 (3H, s, 9 -CH3),
1 . 8 9 ( 1 H , t , J = 11 . 0 H z , 1 - H ) , 1 . 8 3 ( 1 H , d d d , J = 1 8 . 2 , 11 . 0 , 3 . 0
242
H z , 11 - H ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 196.7 (s, C-15), 185.9 (s, C-10),
181.1 (s, C-7), 160.5 (s, C-14), 156.3 (s, C-8), 140.8 (s, C-10a),
1 3 6 . 7 ( s , C - 6 a ) , 1 2 7 . 7 ( s , C - 9 ) , 11 6 . 8 ( s , 4 - C N ) , 6 1 . 1 ( q , 8 - O C H 3 ) ,
60.5 (t, C-1), 56.7 (d, C-6), 56.6 (t, C-3), 50.9 (d, C-4), 50.1 (d,
C - 11 a ) , 4 5 . 5 ( q , N - C H 3 ) , 3 9 . 9 ( t , C - 1 2 ) , 2 6 . 1 ( t , C - 11 ) , 2 4 . 4 ( q ,
C-16), 8.6 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 8 1 , 2 9 4 7 , 2 8 5 1 , 2 8 0 9 , 2 2 2 8 , 1 7 2 2 , 1 6 8 4 ,
1 6 5 5 , 1 6 3 9 , 1 6 2 0 , 1 5 2 6 , 1 2 5 2 , 1 2 3 3 , 11 7 1 , 9 6 4 .
EI-MS m/z (%) : 400 (M+, 3), 373 (6), 300 (100), 273 (29), 257 (13),
204 (13).
HR-EI-MS : Calcd for C20H24N4O5, 400.1747. Found : 400.1743.
104b の 合 成 (光 延 反 応 を 利 用 )
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - ( ( 1 , 3 - D i o x o i s o i n d o l i n - 2 - y l ) m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y
- 9 - m e t h y l - 2 - ( ( 2 - n i t r o p h e n y l ) s u l f o n y l ) - 4 - o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a hexahydro-2H-pyrazino[1,2-b]isoquinolin-10-yl
4-methylbenzenesulfonate (104b)
81b (33.1 mg, 0.05 mmol), フ タ ル イ ミ ド (36.8 mg, 0.25 mmol),
PPh3 (65.6 mg, 0.25 mmol) の THF (2 mL) 溶 液 に 、 氷 冷 下 DEAD
( 4 0 % ト ル エ ン 溶 液 , 11 4  L , 0 . 2 5 m m o l ) を 加 え 、 室 温 に 戻 し 1 時
間 攪 拌 し た の ち 、後 処 理 を 開 始 し た 。反 応 液 に 氷 冷 下 水 ( 3 0 m L ) を
入 れ て 反 応 を 停 止 、 CH2Cl2 (30 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、
243
飽 和 食 塩 水 (30 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (199.6 mg, 理
論 値 , 39.5 mg) を シ リ カ ゲ ル (15 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し
て CH2Cl2 : AcOEt (20 : 1) 溶 出 部 よ り 104b 含 有 フ ラ ク シ ョ ン
(56.7 mg) を 得 た 。 得 ら れ た フ ラ ク シ ョ ン の NMR 測 定 を 行 な っ た
と こ ろ 不 純 物 の 混 入 が 見 ら れ た た め 再 度 シ リ カ ゲ ル (8 g)の カ ラ ム
ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt : Hexane (1 : 1) 溶 出 部 よ り 、 目 的
物 104b (37.5 mg, 収 率 95%) を 得 た 。
104b : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d:
7.93 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz,
3’-H), 7.89 (2H, d, J = 7.8 Hz,
2”’-H2), 7.79 (2H, dd, J = 5.5, 3.2
Hz, 4”-H2), 7.75 (1H, td, J = 7.8,
1.6 Hz, 4’ or 5’-H), 7.70 (1H, td, J
= 7.8, 1.6 Hz, 4’ or 5’-H), 7.68 (2H, dd, J = 5.5, 3.2 Hz, 5’-H2),
7.66 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 6’-H), 7.43 (2H, d, J = 7.8 Hz, 3”’-H),
6 . 0 3 ( 1 H , d d , J = 11 . 1 , 3 . 4 H z , 6 - H ) , 4 . 3 6 ( 1 H , d d , J = 1 3 . 9 , 3 . 4 H z ,
12-H), 4.10 (1H, dd, J = 16.5, 2.3 Hz, 3-H), 4.08 (3H, s, 7-OCH3),
4 . 0 0 ( 1 H , d t , J = 1 2 . 1 , 3 . 9 H z , 11 a - H ) , 3 . 8 9 ( 1 H , d d , J = 1 3 . 9 , 11 . 1
Hz, 12-H), around 3.84 (1H, m, 1 -H), 3.84 (3H, s, 8-OCH3), 3.46
(1H, dd, J = 13.3, 3.9 Hz, 1-H), 3.34 (1H, d, J = 16.5, 3-H), 2.86
( 1 H , d d , J = 1 6 . 8 , 1 2 . 1 H z , 11 - H ) , 2 . 6 6 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 8 , 3 . 9 H z ,
11 - H ) , 2 . 5 0 ( 3 H , s , 4 ” ’ - C H 3 ) , 2 . 1 6 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 168.4 (s, C-2”), 163.1 (s, C-4),
244
150.2 (s, C-8), 148.7 (s, C-7), 148.3 (s, C-2’), 145.9 (s, C-4”’),
142.5 (s, C-10), 134.2 (d, C-4’ or C-5’), 134.0 (d, C-5”), 133.5 (s,
C-1”’), 131.9 (d, C-4’ or C-5’), 131.9 (s, C-3”), 131.1 (d, C-3’),
130.7 (s, C-1’), 130.2 (d, C-3’”), 128.0 (d, C-2”’), 127.7 (s, C-9),
124.4 (s, C-10a or C-6a), 124.4 (d, C-6’), 124.1 (s, C-10a or C-6a),
123.2 (d, C-4”), 60.6 (q, 7-OCH3), 60.2 (q, 8-OCH3), 49.2 (d, C-6),
4 8 . 6 ( t , C - 3 ) , 4 7 . 6 ( d , C - 11 a ) , 4 6 . 3 ( t , C - 1 ) , 3 8 . 6 ( t , C - 1 2 ) , 2 8 . 5 ( t ,
C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q , 4 ” ’ - C H 3 ) , 11 . 1 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 6 2 0 , 3 4 6 8 , 2 9 4 3 , 2 8 0 5 , 1 7 7 1 , 1 7 1 9 , 1 6 5 3 ,
1 4 6 6 , 1 3 9 3 , 1 3 6 0 , 11 7 5 , 1 0 5 1 .
L R - M S ( FA B + ) : 7 9 1 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 3 7 H 3 5 N 4 O 1 2 S 2 , 7 9 1 . 1 6 9 3 . F o u n d :
791.1690.
104b の 合 成 (Pictet-Spengler 反 応 を 利 用 )
74 (930 mg, 1.5 mmol) の CH2Cl2 (4.5 mL) 溶 液 に 室 温 に て
TMSCl (249 L, 1.95 mmol)、 Et3N (272 L, 1.95 mmol) を そ れ ぞ
れ 加 え た 。同 温 に て 1 時 間 攪 拌 後 、ア セ タ ー ル ( 3 9 6 m g , 1 . 8 m m o l ) ,
TMSOTf (1.36 mL, 7.5 mmol) を ゆ っ く り 加 え た 。 1 時 間 後 、 TLC
に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た 。8 時 間 後 、中 間 体 の 消 失 を 確 認 し た の
で 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 に 氷 冷 下 、 飽 和 NaHCO3 水 溶 液 (100
m L ) を 加 え 反 応 を 停 止 さ せ C H C l 3 ( 1 0 0 m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合
わ せ 、飽 和 食 塩 水 (100 mL) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 (1.35 g,
理 論 値 1.185 g) を シ リ カ ゲ ル (40 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製
245
し て CHCl3 溶 出 部 よ り 104b (1.195 g, 定 量 的 収 率 ) を 得 た 。
フ タ ロ イ ル ア セ ト ア ル デ ヒ ド ジ メ チ ル ア セ タ ー ル ( 11 7 ) の 合 成
ア ミ ノ ア セ ト ア ル デ ヒ ド ジ メ チ ル ア セ タ ー ル (4.29 mL, 40 mmol )
及 び 無 水 フ タ ル 酸 ( 5 . 9 2 g , 4 0 m m o l ) の To l u e n e ( 1 0 0 m L ) 懸 濁 液
を 外 浴 130 ºC に 昇 温 し 3 時 間 加 熱 還 流 し た 。 3 時 間 後 、 エ バ ポ レ
ー タ ー に て ト ル エ ン を 減 圧 留 去 し 、 残 留 物 (12.5 g) を 得 た 。 得 ら
れ た 残 渣 を シ リ カ ゲ ル (200 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て
AcOEt : Hexane (10 : 1) 溶 出 部 よ り フ タ ロ イ ル ア セ ト ア ル デ ヒ ド
ジ メ チ ル ア セ タ ー ル (8.1 g, 収 率 , 86%) を 得 た 。
フタロイルアセトアルデヒドジメチルアセタール : 無色アモルフ
ァス
1H-NMR
(300 MHz, CDCl3) d:
7.83-7.88 (2H, m, NPhtCH2-2,5),
7.69-7.75 (2H, m, NPhtCH2-3,4),
4.77 (1H, t, J = 5.7 Hz, N-CH2CH),
3.83 (2H, d, J = 5.7 Hz, N-CH2), 3.39 (6H, s, OMe x 2).
(文 献 値
1H-NMR
33)
Bhuyan J., et. al.,)
(300 MHz, CDCl3) d: 7.83-7.88 (2H, m), 7.70 -7.75 (2H,
m), 4.77 (1H, t), 3.83 (2H, d), 3.38 (6H, s).
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - ( ( 1 , 3 - D i o x o i s o i n d o l i n - 2 - y l ) m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y
- 9 - m e t h y l - 4 - o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] 246
isoquinolin-10-yl 4-methylbenzenesulfonate (105b)
104b (2.37 g, 3 mmol) の DMF (50 mL) 溶 液 に 、 室 温 に て K2CO3
(3.30 g, 24 mmol) を 加 え 、 懸 濁 液 と し た の ち に チ オ フ ェ ノ ー ル
(1.23 mL, 12 mmol) を 加 え た 。 30 分 後 の TLC に て 原 料 の 消 失 を
確 認 し 、1 時 間 後 反 応 を 停 止 さ せ た 。反 応 液 に 水 (500 mL) を 加 え
た の ち 、 エ ー テ ル (500 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩
水 (500 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (2.90 g, 理 論 値 1.82 g)
を シ リ カ ゲ ル (30 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 :
MeOH (20 : 1) 溶 出 部 よ り 105b (1.58 g, 収 率 87%) を 得 た 。
105b : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.86 (2H,
d, J = 8.0 Hz, 2”-H2), 7.85 (2H, dd, J =
5.5, 3.2 Hz, 4’-H2), 7.71 (2H, dd, J = 5.5,
3.2 Hz, 5’-H2), 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz,
3”-H2), 6.16 (1H, dd, J = 10.8. 3.3 Hz,
6-H), 4.29 (1H, dd, J = 13.8, 3.3 Hz,
1 2 - H ) , 4 . 0 9 ( 3 H , s , 7 - O C H 3 ) , 3 . 9 4 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 3 . 8 9 ( 1 H , d d , J
= 13.8, 10.8 Hz, 12-H), 3.82 (3H, s, 8-OCH3), 3.34 (1H, dd, J =
1 3 . 6 , 4 . 8 H z , 1 - H ) , 3 . 2 9 ( 1 H , d , J = 1 7 . 6 H z , 3 - H ) , 3 . 11 ( 1 H , d , J =
17.6 Hz, 3-H), 2.85 (1H, dd, J = 13.6, 3.8 Hz, 1-H), 2.76 (1H, dd,
J = 1 6 . 6 , 3 . 7 H z , 11 - H ) , 2 . 6 3 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 6 , 1 2 . 0 H z , 11 - H ) ,
2.49 (3H, s, 4”-CH3), 1.97 (3H, s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 168.6 (s, C-2’), 167.8 (s, C-4),
150.1 (s, C-8), 148.8 (s, C-7), 145.6 (s, C-4”), 142.5 (s, C-10),
247
134.0 (s, C-1”), 134.0 (d, C-5’), 132.0 (s, C-3’), 129.9 (d, C-3”),
128.2 (d, C-2”), 127.0 (s, C-9), 124.9 (s, C-6a), 124.6 (s,C-10a),
123.2 (d, C-4’), 60.6 (q, 7-OCH3), 60.2 (q, 8-OCH3), 50.1 (t, C-3),
4 8 . 0 ( d , C - 6 ) , 4 7 . 2 ( t , C - 1 ) , 4 7 . 1 ( d , C - 11 a ) , 3 8 . 8 ( t , C - 1 2 ) , 2 9 . 2 ( t ,
C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q , 4 ” - C H 3 ) , 1 0 . 9 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 6 8 , 2 9 4 3 , 2 8 5 3 , 1 7 7 3 , 1 7 1 7 , 1 6 5 1 , 1 4 6 6 ,
1 3 9 5 , 11 9 2 , 11 7 7 .
EI-MS m/z (%) : 605 (M+, 2), 445 (100), 417 (43), 291 (12), 263 (9),
220 (19), 204 (10).
HR-EI-MS : Calcd for C31H31N3O8S, 605.1832. Found : 605.1831.
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - ( ( 1 , 3 - D i o x o i s o i n d o l i n - 2 - y l ) m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y
- 2 , 9 - d i m e t h y l - 4 - o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 -
b]isoquinolin-10-yl 4-methylbenzenesulfonate ( 106b )
105b (1.21 g, 2 mmol) の ギ 酸 (15 mL) 溶 液 を 外 浴 60 ºC に 昇 温 後 、
37% ホ ル マ リ ン (17 mL) を 加 え 、 70 ºC に 昇 温 し て 加 熱 攪 拌 を 開
始 し た 。1 時 間 後 、T L C に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開
始 し た 。 反 応 液 を 氷 冷 し た 5%NH3 水 溶 液 (500 mL) に あ け て ギ 酸
を 中 和 し た の ち 、 分 液 ロ ー ト に 移 し CH2Cl2 (500 mL x 3) 抽 出 、
有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (500 mL)
洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 1 . 3 1 g , 理
論 値 , 1.24 g) を シ リ カ ゲ ル (35 g) の カ
ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt :
Hexane (7 : 3) 溶 出 部 よ り 106b (1.10 g,
248
収 率 , 89%) を 得 た 。
106b : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.85 (2H, d, J = 5.5, 3.0 Hz, 4’-H2),
7.85 (2H, d, J = 7.8 Hz, 2”-H2), 7.70 (2H, dd, J = 5.5, 3.0 Hz,
5’-H2), 7.39 (2H, d, J = 7.8 Hz, 3”-H2), 6.09 (1H, dd, J = 10.8, 3.4
Hz, 6-H), 4.32 (1H, dd, J = 13.8, 3.4 Hz, 12-H), 4.08 (3H, s,
7 - O C H 3 ) , a r o u n d 3 . 8 9 ( 1 H , m , 11 a - H , o v e r l a p p e d w i t h 1 2 - H ) ,
3.89 (1H, dd, J = 13.8, 10.8 Hz, 12 -H), 3.82 (3H, s, 8 -OCH3), 3.14
(1H, br d, J = 16.3 Hz, 3-H), 2.88 (1H, dd, J = 16.3, 12.4 Hz,
11 - H ) , 2 . 6 6 ( 1 H , b r d d , J = 1 6 . 3 , 3 . 0 H z , 11 - H ) , 2 . 6 4 ( 2 H , m 1 - H 2 ) ,
2.48 (3H, s, 4”-CH3), 2.42 (1H, br d, J = 16.3 Hz, 3-H), 2.23 (3H.
br s, N-CH3), 1.99 (3H, s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 168.3 (s, C-2’), 166.6 (s, C-4),
149.9 (s, C-8), 148.8 (s, C-7), 145.3 (s, C-4”), 142.6 (s, C-10),
134.1 (s, C-1”), 133.8 (d, C-5’), 132.1 (s, C-3’), 129.8 (d, C-3”),
128.1 (d, C-2”), 126.9 (s, C-9), 125.6 (s, C-10a), 124.9 (s, C-6a),
123.1 (d, C-4’), 60.5 (q, 7-OCH3), 60.1 (q, 8-OCH3), 59.2 (t, C-3),
5 5 . 5 ( t , C - 1 ) , 4 8 . 1 ( d , C - 6 ) , 4 7 . 2 ( d , C - 11 a ) , 4 5 . 1 ( q , N - C H 3 ) , 3 8 . 6
( t , C - 1 2 ) , 2 9 . 7 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q , 4 ” - C H 3 ) , 1 0 . 9 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 5 , 1 7 7 1 , 1 7 1 7 , 1 6 5 3 , 1 4 6 6 , 1 3 9 3 , 1 3 6 0 ,
11 7 5 , 1 0 5 1 .
EI-MS m/z (%) : 619 (M+, 22), 459 (100), 431 (86), 305 (18), 277
(17).
HR-EI-MS : Calcd for C32H33N3O8S, 619.1988. Found : 619.1985.
249
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - ( A m i n o m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 4 - o x o
- 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 1 0 - y l
4-methylbenzenesulfonate (107b)
106b (3.71 g, 6 mmol) の EtOH (30 mL) 溶 液 に 、 室 温 に て 攪 拌 し
な が ら 、 ヒ ド ラ ジ ン 一 水 和 物 ( 3 m L ) を 加 え 、 外 浴 11 0 º C に 昇 温
し 1 時 間 加 熱 還 流 し た 。反 応 液 を エ バ ポ レ ー タ ー に て 濃 縮 し 、ベ ン
ゼ ン (500 mL) に て 希 釈 し 、 1N / HCl 水 溶 液 (500 mL) に て 抽 出
を 行 っ た 。 得 ら れ た 水 層 を 5%NH3 水 溶 液 に て pH 9 に し た 後 、
CHCl3 (500 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (500 mL)
洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 (3.05 g 理 論 値 2.93 g) を シ リ カ ゲ ル
(80 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CHCl3 : MeOH : 28%NH3
水 溶 液 (120 : 9 : 1) 溶 出 部 よ り 107b (2.81 g,収 率 , 96%) を 得 た 。
107b : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.84 (2H,
d, J = 8.2 Hz, 2’-H2), 7.38 (2H, d, J = 8.2
Hz, 3’-H2), 5.81 (1H, dd, J = 10.1, 3.7
Hz, 6-H), 3.92 (3H, s, 7-OCH3), 3.76
( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 6 9 ( 1 H , m , 11 a - H ) ,
3.25 (1H, d, J = 16.3 Hz, 3-H), 3.18 (1H, dd, J = 13.8, 3.7 Hz,
12-H), 3.03 (1H, d, J = 16.3 Hz, 3-H), 2.68-2.85 (1H, m, 1 -H,
o v e r l a p p e d w i t h 11 - H a n d 1 2 - H ) , 2 . 8 1 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 7 , 11 . 4 H z ,
11 - H ) , 2 . 7 5 ( 1 H , d d , 1 3 . 8 , 1 0 . 1 H z , 1 2 - H ) , 2 . 7 0 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 7 ,
4 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 5 4 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 8 , 3 . 2 H z , 1 - H ) , 2 . 4 9 ( 3 H , s ,
4’-CH3), 2.31 (3H, s, N-CH3), 1.94 (3H, s, 9-CH3), 1.84 (2H, br s,
250
N-H2).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3) d: 167.5 (s, C-3), 149.6 (s, C-8),
148.2 (s, C-7), 145.3 (s, C-4’), 142.4 (s, C-10), 134.0 (s, C-1’),
129.8 (d, C-3’), 128.0 (d, C-2’), 126.4 (s, C-6a), 126.1 (s, C-9),
124.2 (s, C-10a), 60.4 (q, 7-OCH3), 60.0 (q, 8-OCH3), 59.5 (t, C-3),
5 6 . 8 ( t , C - 1 ) , 5 1 . 3 ( d , C - 6 ) , 4 6 . 8 ( d , C - 11 a ) , 4 5 . 1 ( q , N - C H 3 ) , 4 4 . 9
( t , C - 1 2 ) , 2 9 . 5 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 7 ( q , 4 ’ - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 7 5 , 2 9 4 3 , 2 8 4 1 , 2 7 9 5 , 1 6 5 1 , 1 4 1 2 , 1 3 6 9 ,
1 3 3 9 , 1 2 5 0 , 11 9 2 , 11 7 7 , 1 0 8 6 , 1 0 4 9 .
L R - M S ( FA B + ) : 4 9 0 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 2 4 H 3 2 N 3 O 6 S , 4 9 0 . 2 0 1 2 . F o u n d :
490.2012.
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - ( A m i n o m e t h y l ) - 1 0 - h y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 2 , 3 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 4 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n
-4-one (109b)
107b (2.93 g, 6 mg) の EtOH (90 mL) 溶 液 に 、 ヒ ド ラ ジ ン 一 水 和
物 ( 1 8 0 m L ) を 加 え 外 浴 11 0 º C に て 加 熱 還 流 を 開 始 し た 。 T L C に
て 反 応 を 追 跡 し 、 12 時 間 後 に 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処 理 を
開 始 し た 。反 応 液 を 放 冷 し 、室 温 に て 飽 和 N H 4 C l 水 溶 液 ( 5 0 0 m L )
を 加 え CHCl3 (500 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水
( 5 0 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 2 . 6 6 g , 理 論 値 , 2 . 0 1 g ) を
シ リ カ ゲ ル (50 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CHCl3 :
MeOH : 28%NH3 水 溶 液 (90 : 9 : 1) 溶 出 部 よ り 109b (1.83 g, 収 率 ,
251
91%) を 得 た 。
109b : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, C5D5N) d: 6.34 (1H, dd,
J = 1 0 . 1 , 3 . 9 H z , 6 - H ) , 3 . 9 7 ( 1 H , m , 11 a - H ) ,
3.83 (3H, s, 7 -OCH3), 3.77 (3H, s, 8 -OCH3),
3.52 (1H, dd, J = 13.5, 3.9 Hz, 12 -H), 3.46
( 1 H , d d , J = 1 5 . 7 , 1 . 0 H z , 3 - H ) , 3 . 2 7 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 4 , 11 . 4 H z ,
11 - H ) , 3 . 1 3 ( 1 H , d d , J = 1 3 . 5 , 1 0 . 1 H z , 1 2 - H ) , 3 . 0 7 ( 1 h , d d , J =
1 6 . 4 , 4 . 4 H z , 11 - H ) , 3 . 0 2 ( 1 H , d , J = 1 5 . 7 H z , 3 - H ) , 2 . 6 8 ( 1 H , b r
dd, J = 12.0, 1.8 Hz, 1-H), 2.64 (1H, dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1-H),
2.43 (3H, s, 9-CH3), 2.16 (3H, s, N-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, C5D5N)d: 166.4 (s, C-4), 149.5 (s, C-10),
around 149.0 (s, C-8, overlapped with solvent residual signals),
1 4 2 . 4 ( s , C - 7 ) , 1 2 5 . 7 ( s , C - 6 a ) , 11 7 . 4 ( s , C - 1 0 a ) , 11 7 . 1 ( s , C - 9 ) ,
59.6 (q, 7-OCH3), 59.3 (t, C-3), 59.2 (q, 8-OCH3), 56.2 (t, C-1),
5 1 . 0 ( d , C - 6 ) , 4 6 . 4 ( d , C - 11 a ) , 4 4 . 8 ( t , C - 1 2 ) , 4 4 . 2 ( q , N - C H 3 ) , 2 9 . 1
( t , C - 11 ) , 9 . 2 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 5 6 , 3 1 9 8 , 2 9 4 3 , 1 6 3 8 , 1 4 5 8 , 1 2 5 8 , 1 0 8 2 ,
1065.
L R - M S ( FA B + ) : 3 3 6 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 1 7 H 2 6 N 3 O 4 , 3 3 6 . 1 9 2 3 . F o u n d :
336.1921.
Te r t - B u t y l
252
( ( ( 6 S * , 11 a S * ) - 1 0 - h y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 4 - o x o - 1 , 3
, 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 6 - y l ) m e t h y l ) c a r b a m a t e ( 111 b )
109b (195.6 mg, 0.4 mmol) の (5 mL) 溶 液 に 室 温 に て Boc2O (138
 L , 0 . 6 m m o l ) を 加 え た 。1 時 間 後 の T L C に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し
た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 に 氷 冷 下 、 飽 和 NaHCO3 水 溶 液
(50 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ 、 CH2Cl3 (50 mL x 3) 抽 出 、 有
機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (50 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣
(263.5 mg, 理 論 値 235.6 mg) を シ リ カ ゲ ル (10 g) の カ ラ ム ク ロ
マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH (50 : 1) 溶 出 部 よ り 、 目 的 物
111 b ( 2 3 5 . 9 m g , 定 量 的 収 率 ) を 得 た 。
111 b : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, C5D5N) d: 10.09 (1H, s,
10-OH), 8.00 (1H, br t, J = 4.7 Hz, N-H),
6.42 (1H, dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 6-H), 4.36
( 1 H , m , 11 a - H ) , 4 . 0 0 ( 1 H , d d d , J = 1 4 . 7 , 1 0 . 8 ,
4.7 Hz, 12-H), 3.84 (1H, dt, J = 14.7, 4.7 Hz, 12-H), 3.76 (3H, s,
7-OCH3), 3.75 (3H, s, 8-OCH3), 3.55 (1H, d, J = 15.8 Hz, 3-H),
3 . 3 5 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 4 , 1 2 . 4 H z , 11 - H ) , 3 . 0 7 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 4 , 3 . 2
H z , 11 - H ) , 2 . 9 3 ( 1 H , d , J = 1 5 . 8 , 3 - H ) , 2 . 7 4 ( 2 H , b r s , 1 - H 2 ) , 2 . 4 3
(3H, s, 9-CH3), 2.12 (3H, s, N-CH3), 1.52 (9H, s, OC(CH 3)3).
13C-NMR
(100 MHz, C5D5N)d: 165.7 (s, C-4), 156.4 (s, C-14),
149.6 (s, C-10), 149.2 (s, C-8), 142.4 (s, C-7), 124.9 (s, C-6a),
11 8 . 1 ( s , C - 1 0 a ) , 11 7 . 4 ( s , C - 9 ) , 7 7 . 1 ( s , C - 1 6 ) , 5 9 . 5 ( q , 7 - O C H 3 ) ,
253
59.5 (t, C-3), 59.2 (q, 8-OCH3), 55.8 (t, C-1), 49.1 (d, C-6), 46.6 (d,
C - 11 a ) , 4 4 . 4 ( q , N - C H 3 ) , 4 1 . 7 ( t , C - 1 2 ) , 2 9 . 3 ( t , C - 11 ) , 2 7 . 8 ( q ,
C-17), 9.2 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 0 5 , 2 9 4 7 , 1 7 11 , 1 6 8 4 , 1 6 5 3 , 1 6 3 4 , 1 4 5 8 ,
1 2 6 1 , 11 6 7 .
EI-MS m/z (%) : 435 (M+, 18), 362 (6), 305 (100), 277 (96).
HR-EI-MS : Calcd for C22H33N3O6, 435.2369. Found : 435.2368.
111bに 対 す る シ ア ノ 化
111 b a ( 1 3 0 . 5 m g , 0 . 3 m m o l ) の T H F ( 6 0 m L ) 溶 液 に 、 氷 冷 下
R e d - A l ® ( 7 0 % To l u e n e 溶 液 , 2 . 1 2 m L , 7 . 5 m m o l ) を 加 え た 。 1 時 間
後 の TLC に て 原 料 の 消 失 及 び 新 た な メ イ ン ス ポ ッ ト を 確 認 し た 。
こ こ で 酢 酸 (1.9 mL, 30 mmol) を 同 温 度 に て 加 え て 試 薬 を 分 解 し
た 後 、 0.5 N / KCN 水 溶 液 (156.3 mg in 4.8 mL) を ゆ っ く り と 加
え た 。5 時 間 後 に 新 た な ス ポ ッ ト を 2 つ 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始
し た 。反 応 液 に 飽 和 ロ ッ シ ェ ル 塩 水 溶 液 ( 3 0 0 m L ) と 飽 和 N a H C O 3
水 溶 液 (300 mL) 加 え て 反 応 を 停 止 さ 、 CH2Cl2 (300 mL x 3) 抽 出 、
有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 (300 mL) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残
渣 (172.5 mg, 理 論 値 133.8 mg) を シ リ カ ゲ ル (15 g)の カ ラ ム ク
ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt : Hexane (7 : 3) 溶 出 部 よ り 目 的 物
11 2 b ( 8 1 . 0 m g , 収 率 6 1 % ) を 得 た 。 ま た 、 同 溶 出 部 か ら 得 ら れ た
11 3 b 含 有 フ ラ ク シ ョ ン ( 2 1 . 9 m g ) を 再 度 シ リ カ ゲ ル ( 11 g ) の カ ラ ム
ク ロ マ ト に て 精 製 し て A c O E t : H e x a n e = ( 3 : 7 ) 溶 出 部 よ り 11 3 b
(12.7 mg, 収 率 9%) を 得 た 。
254
Te r t - B u t y l
( ( ( 4 S * , 6 S * , 11 a S * ) - 4 - c y a n o - 1 0 - h y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n
- 6 - y l ) m e t h y l ) c a r b a m a t e ( 11 2 b )
11 2 b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, C5D5N) d: 10.00 (1H, s,
10-OH), 7.30 (1H, t, J = 4.4 Hz, N-H), 4.48
(1H, dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 6-H), 4.15 (1H, br
s, 4-H), 3.92 (1H, dt, J = 14.9, 3.8 Hz, 12-H),
3.90 (3H, s, 7-OCH3), 3.77 (3H, s, 8-OCH3), 3.77 (1H, dd, J = 16.2,
1 2 . 4 H z , 11 - H ) , 3 . 6 5 - 3 . 7 2 ( 2 H , m , 1 2 - H a n d 11 a - H ) , 2 . 8 9 ( 1 H , d d ,
J = 1 6 . 2 , 1 2 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 8 4 ( 1 H , d , J = 1 0 . 9 H z , 3 - H ) , 2 . 6 6 ( 1 H ,
d, J = 10.9 Hz, 1-H), 2.39 (3H, s, 9 -CH3), 2.34 (2H, d, J = 10.9 Hz,
1-H and 3-H), 2.15 (3H, s, N-CH3), 1.54 (9H, s, OC(CH3)3).
13C-NMR
(100 MHz, C5D5N)d: 156.0 (s, C-14), 149.4 (s, C-10),
148.9 (s, C-8), 142.8 (s, C-7), 124.3 (s, C-6a), 120.5 (s, 4-CN),
11 9 . 0 ( s , C - 1 0 a ) , 11 7 . 4 ( s , C - 9 ) , 7 7 . 3 ( s , C - 1 6 ) , 5 9 . 8 ( q , 7 - O C H 3 ) ,
59.6 (d, C-6), 59.3 (q, 8-OCH3), 58.2 (t, C-1), 57.3 (t, C-3), 49.8 (d,
C - 4 ) , 4 5 . 4 ( q , N - C H 3 ) , 4 2 . 5 ( t , C - 1 2 ) , 2 7 . 8 ( q , C - 1 7 ) , 2 3 . 3 ( t , C - 11 ) ,
9 . 3 ( q , 9 - C H 3 ) . F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 8 3 , 2 9 4 0 , 2 8 5 1 , 2 8 0 6 , 2 2 2 4 ,
1 6 8 8 , 1 4 6 0 , 1 2 5 6 , 11 7 1 , 1 0 7 4 . L R - M S ( FA B + ) : 4 4 7 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 2 3 H 3 5 N 4 O 5 , 4 4 7 . 2 6 0 8 . F o u n d :
447.2612.
Te r t - B u t y l
255
( ( ( 3 S * , 6 S * , 11 a S * ) - 3 - c y a n o - 1 0 - h y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n
- 6 - y l ) m e t h y l ) c a r b a m a t e ( 11 3 b )
11 3 b : 無 色 プ リ ズ ム 晶 m p 2 11 - 2 1 2 º C ( f r o m M e O H ) .
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 5.31 (1H, br s,
N-H), 4.70 (1H, s, 10-OH), 3.83 (3H, s,
7-OCH3), around 3.82 (1H, m, 6 -H,
overlapped with 7-OCH3), 3.77 (3H, s,
8-OCH3), 3.72 (1H, br s, 3 -H), 3.62 (1H, ddd,
J = 1 3 . 5 , 7 . 4 , 4 . 4 H z , 1 2 - H ) , 3 . 3 8 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 3 . 0 2 ( 1 H , d d , J
= 1 7 . 2 , 11 . 5 H z , 11 - H ) , 2 . 9 8 - 3 . 0 9 ( 1 H , m , 1 2 - H , o v e r l a p p e d w i t h
4 - H a n d 11 - H ) , a r o u n d 3 . 0 1 ( 1 H , m 4 - H , o v e r l a p p e d w i t h 11 - H
a n d 1 2 - H ) , 2 . 8 1 ( 1 H , d d , J = 11 . 7 , 3 . 5 H z , 1 - H ) , 2 . 6 7 ( 1 H , b r d , J
= 9 . 6 H z , 4 - H ) , 2 . 6 5 ( 1 H , b r d , J = 11 . 7 H z , 1 - H ) , 2 . 4 2 ( 3 H , s ,
N - C H 3 ) , 2 . 2 7 ( 1 H , d d , J = 1 7 . 2 , 5 . 5 H z , 11 - H ) , 2 . 1 4 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) ,
1.47 (9H, s, OC(CH3)3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 156.0 (s,
C-14), 149.2 (s, C-8), 147.6 (s, C-10), 144.1 (s, C-7), 124.1 (s,
C - 6 a ) , 11 6 . 4 ( s , C - 9 ) , 11 5 . 9 ( s , 3 - C N ) , 11 5 . 3 ( s , C - 1 0 a ) , 7 9 . 1 ( s ,
C-16), 60.6 (q, 7-OCH3), 60.1 (q, 8-OCH3), 59.5 (d, C-6), 54.8 (d,
C - 3 ) , 5 3 . 8 ( t , C - 1 ) , 4 9 . 3 ( t , C - 4 ) , 4 4 . 8 ( d , C - 11 a ) , 4 3 . 7 ( q , N - C H 3 ) ,
4 2 . 1 ( t , C - 1 2 ) , 2 8 . 4 ( q , C - 1 7 ) , 1 9 . 0 ( t , C - 11 ) , 8 . 7 ( q , 9 - C H 3 ) . F T- I R
(KBr) cm-1 : 3512, 3418, 2945, 2224, 2191, 1703, 1495, 1458,
11 7 1 , 1 0 6 3 . L R - M S ( FA B + ) : 4 4 7 [ M + H ] + . H R - M S ( FA B + ) : C a l c d
for C23H35N4O5, 447.2608. Found : 447.2605. Anal. Calcd for
256
C23H34N4O5 : C, 61.86; H, 7.67; N, 12.55 Found : C, 61.59; H,
7.65; N, 12.51.
11 3 b の 単 結 晶 X 線 解 析
項目
データ他
Fomula
C23 H34 N4 O5
Crystal system
monoclinic
a (Å)
b (Å)
c (Å)
10.0718 (2)

100.5271 (7)
1178.32 (4)
8.6324 (2)
13.7846 (3)
3
Cell Volume (Å )
Z
o
2
-3
d calcd. (g cm )
1.258
Space group
Radiation
2q range
P21
CuK(l = 1.54187Å)
Observed reflines
2q <136.4o
21514
R value
R = 0.032, R w = 0.085, and R 1 = 0.032 for I > 2.0s(I )
11 2 b の T FA に よ る 脱 B o c 化 の 検 討
11 2 b ( 2 1 . 8 m g , 0 . 0 5 m m o l ) の C H 2 C l 2 ( 0 . 5 m L ) 溶 液 に T FA ( 0 . 5
mL) を 加 え て 、 室 温 に て 攪 拌 を 開 始 し た 。 1 時 間 後 、 TLC に て 原
料 の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。反 応 液 を 飽 和 N a H C O 3
水 溶 液 (30 mL)に あ け 、 5%MeOH 含 有 CHCl3 (30 mL x 3)抽 出 、
有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (30 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残
渣 (20.1 mg) を シ リ カ ゲ ル (4 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て
C H 2 C l 2 : M e O H : 2 8 % N H 3 水 溶 液 ( 9 0 : 9 : 1 ) 溶 出 部 よ り 11 8 b
(14.9 mg, 収 率 , 94%) を 得 た 。
(2aR*,5aS*,10bS*)-9,10-Dimethoxy-4,8-dimethyl-2,2a,3,4,5,5a,6
257
,10b-octahydro-1H-2,2a1,4t r i a z a a c e a n t h r y l e n - 7 - o l ( 11 8 b )
11 8 b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, DMSO -d6) d: 8.03 (1H,
br s, 7-OH), 4.01 (1H, t, J = 8.7 Hz, 10b-H),
3.69 (1H, br s, 2a-H), 3.67 (3H, s,
1 0 - O C H 3 ) , 3 . 6 6 ( 3 H , s , 9 - O C H 3 ) , 3 . 11 ( 1 H , t ,
J = 8 . 7 H z , 1 - H ) , 2 . 9 5 ( 1 H , d , J = 11 . 9 H z , 3 - H ) , 2 . 8 1 ( 1 H , t , J =
8.7 Hz, 1-H), 2.73 (1H, d, J = 10.4 Hz, 5-H), 2.55 (1H, m, 5a -H),
2 . 5 5 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 1 , 2 . 5 H z , 6 - H ) , 2 . 3 8 ( 1 H , d d , J = 11 . 9 , 3 . 4 H z ,
3-H), 2.18 (3H, s, N-CH3), 2.09 (1H, dd, J = 16.0, 12.1 Hz, 6-H),
2.02 (3H, s, 8-CH3), 1.82 (1H, t, J = 10.4 Hz, 5-H).
13C-NMR
(100 MHz, DMSO -d6)d: 148.8 (s, C-9), 148.1 (s, C-7),
1 4 2 . 9 ( s , C - 1 0 ) , 1 2 8 . 0 ( s , C - 1 0 a ) , 11 7 . 6 ( s , C - 6 a ) , 11 6 . 4 ( s , C - 8 ) ,
74.7 (d, C-2a), 59.9 (q, 10-OCH3 or 9-OCH3), 59.7 (q, 10-OCH3 or
9-OCH3), 59.6 (t, C-5), 59.5 (d, C-10b), 54.8 (t, C-3), 50.4 (t, C-1),
47.2 (d, C-5a), 45.6 (q, N-CH3), 27.9 (t, C-6), 9.4 (q, 8-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 2 2 9 , 2 9 3 6 , 1 4 6 0 , 1 4 1 8 , 1 2 7 7 , 111 9 , 1 0 6 5 ,
1051.
EI-MS m/z (%) : 319 (M+, 25), 318 (15), 290 (100), 289 (33), 261
( 1 5 ) , 2 4 6 ( 11 ) , 2 3 3 ( 1 4 ) . 2 2 0 ( 1 9 ) .
HR-EI-MS : Calcd for C17H25N3O3, 319.1896. Found : 319.1888.
11 2 b の ギ 酸 に よ る 脱 B o c 化 の 検 討
258
11 2 b ( 1 3 . 1 m g , 0 . 0 3 m m o l ) の C H 2 C l 2 ( 2 . 5 m L ) 溶 液 に ギ 酸 ( 2 2 8
L, 6 mmol)を 加 え て 、攪 拌 を 開 始 し た 。 72 時 間 後 、 TLC に て 原 料
の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 を 5%NaHCO3 水
溶 液 (20 mL)に あ け 、 CHCl3 (20 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、
飽 和 食 塩 水 (20 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (12.1 mg) を シ
リ カ ゲ ル (5 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH
( 2 0 : 1 ) 溶 出 部 よ り 、 11 9 b ( 9 . 9 m g , 収 率 , 7 9 % ) を 得 た 。
Te r t - B u t y l
(2aS*,5aS*,10bS*)-7-hydroxy-9,10-dimethoxy-4,8-dimethyl-1,2a
,3,4,5,5a,6,10b -octahydro-2H-2,2a1,4-triazaaceanthrylene -2c a r b o x y l a t e ( 11 9 b )
11 9 b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, DMSO -d6) d: 4.61 (1H,
br s, 2a4-H), 4.29 (1H, dd, J = 10.2, 7.3 Hz,
10b-H), 3.82-4.07 (2H, m, 3-H and 1-H),
3.80 (3H, s, 10-OCH3), 3.79 (3H, s,
9-OCH3), 3.18 (1H, t, J = 10.2 Hz, 1-H), 2.92 (2H, m, 5a-H and
5 - H ) , 2 . 6 6 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 7 , 2 . 7 H z , 6 - H ) , 2 . 4 7 ( 1 H , b r d , J = 11 . 4
H z , 3 - H ) , 2 . 3 6 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 7 , 11 . 7 H z , 6 - H ) , 2 . 3 5 ( 3 H , b r s ,
N-CH3), 2.15 (3H, s, 8-CH3), 1.50 (9H, s, OC(CH3)).
13C-NMR
(100 MHz, DMSO-d6)d: 155.7 (s, NCO), 149.3 (s, C-9),
1 4 7 . 4 ( s , C - 7 ) , 1 4 3 . 9 ( s , C - 1 0 ) , 1 2 5 . 3 ( s , C - 1 0 a ) , 11 7 . 0 ( C - 8 o r
C - 6 a ) , 11 6 . 7 ( s , C - 8 o r C - 6 a ) , 8 0 . 1 ( s , C O 2 C ( C H 3 ) 3 ) , 7 3 . 9 ( d , C - 2 a ) ,
60.4 (q, 10-OCH3), 60.2 (q, 9-OCH3), 59.5 (t, C-5), 57.4 (d, C-10b),
259
54.6 (t, C-3), 49.9 (t, C-1), 49.0 (d, C-5a), 45.6 (q, N-CH3), 28.5 (q,
CO2C(CH3)3), 28.0 (t, C-6), 8.9 (q, 8-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 6 7 , 2 9 3 3 , 1 6 9 7 , 1 4 6 4 , 1 3 6 8 , 1 3 4 4 , 11 6 9 ,
11 2 1 , 1 0 6 7 .
EI-MS m/z (%) : 419 (M+, 23), 289 (100), 261 (7).
HR-EI-MS : Calcd for C22H33N3O5, 419.2420. Found : 419.2415.
11 2 b の 塩 酸 に よ る 脱 B o c 化 に 続 く ア シ ル 化
11 2 b ( 4 3 . 5 m g , 0 . 1 m m o l ) を 2 5 m L の ナ ス 型 フ ラ ス コ に 入 れ 、
4N/HCl in AcOEt (2 mL) を 加 え た 。 10 分 後 の TLC に て 原 料 の 消
失と新たな 1 つのスポットを確認したのでダイアフラムポンプに
て 溶 媒 留 去 し 、粘 性 の 低 い 残 留 物 ( 4 5 . 6 m g , 理 論 値 3 8 . 2 m g ) を 得
た。
上 記 の よ う に 得 ら れ た 残 渣 の CH2Cl2 (10 mL) 懸 濁 液 に 0 ºC に て
Et3N / CH2Cl2 (400 L, 0.5 mol/L), ピ ル ビ ン 酸 ク ロ リ ド in
CH2Cl2 (200 L, 0.5 mol/L) を 加 え 、 室 温 に 戻 し て さ ら に 攪 拌 を 続
け た 。 1 時 間 後 の TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開
始 し た 。 反 応 液 を 水 (20 mL) に あ け CHCl3 (20 mL x 3) 抽 出 、 有
機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (20 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣
(40.2 mg, 理 論 値 , 41.6 mg) を シ リ カ ゲ ル (8 g) の カ ラ ム ク ロ マ
ト に て 精 製 し て C H C l 3 : M e O H ( 1 0 0 : 1 ) 溶 出 部 よ り 11 5 b ( 1 8 . 7 m g ,
収 率 45%) を 得 た 。
N - ( ( ( 4 S * , 6 S * , 11 a S * ) - 4 - C y a n o - 1 0 - h y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n
260
- 6 - y l ) m e t h y l ) - 2 - o x o p r o p a n a m i d e ( 11 5 b )
11 5 b : 無 色 プ リ ズ ム 晶 m p 1 6 5 - 1 6 5 . 5 º C
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 7.45 (1H, br
t, J = 5.4 Hz, N-H), 4.61 (1H, br s, 10-OH),
4.05 (1H, dd, J = 9.5, 5.0 Hz, 6-H), 3.88
(3H, s, 7-OCH3), 3.80 (1H, m, 4-H), 3.79
( 1 H , m , 1 2 - H ) , 3 . 7 9 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 3 7 ( 1 H , d d d , J = 11 . 7 , 6 . 2 ,
4 . 6 H z , 11 a - H ) , a r o u n d 3 . 2 5 ( 1 H , m , 1 2 - H , o v e r l a p p e d w i t h
11 - H ) , 3 . 2 5 ( 1 H , d d , J = 1 7 . 0 , 11 . 7 H z , 11 - H ) , 2 . 9 1 ( 1 H , b r d , J =
11 . 2 H z , 3 - H ) , 2 . 7 7 ( 1 H , b r d , J = 11 . H z , 1 - H ) , 2 . 5 2 ( 1 H , b r d d , J
= 11 . 0 , 3 . 1 H z , 3 - H ) , 2 . 4 9 ( 3 H , s , 1 5 - C H 3 ) , 2 . 4 7 ( 1 H , d d , J = 1 7 . 0 ,
6 . 2 H z , 11 - H ) , 2 . 4 4 ( 1 H , d d , J = 11 . 2 , 4 . 6 H z , 1 - H ) , 2 . 3 7 ( 3 H , s ,
N-CH3), 2.14 (3H, s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d:
197.2 (s, C-15), 160.0 (s, C-14), 149.3 (s, C-8), 147.6 (s, C-10),
1 4 3 . 5 ( s , C - 7 ) , 1 2 3 . 4 ( s , C - 6 a o r C - 1 0 a ) , 11 9 . 6 ( s , 4 - C N ) , 11 7 . 0 ( s ,
C - 9 ) , 11 6 . 6 ( s , C - 6 a o r C - 1 0 a ) , 6 0 . 6 ( q , 7 - O C H 3 ) , 6 0 . 3 ( q , 8 - O C H 3 ) ,
58.7 (t, C-1), 58.5 (d, C-6), 57.8 (t, C-3), 50.2 (d, C-4), 46.0 (d,
C - 11 a ) , 4 5 . 9 ( q , N - C H 3 ) , 4 1 . 0 ( t , C - 1 2 ) , 2 4 . 6 ( q , C - 1 6 ) , 2 2 . 6 ( t ,
C - 11 ) , 8 . 8 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 8 5 , 2 9 4 0 , 2 2 2 8 , 1 7 2 2 , 1 6 8 2 , 1 4 5 8 , 1 3 5 5 ,
11 7 3 , 1 0 7 4 .
L R - M S ( FA B + ) : 4 1 7 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 2 1 H 2 9 N 4 O 5 , 4 1 7 . 2 1 3 8 . F o u n d :
417.2143.
261
Anal. Calcd for C21H28N4O5S･1/2 H2O : C, 59.28; H, 6.87; N,
13.17 Found : C, 59.38; H, 7.00; N,13.17.
11 5 b の 単 結 晶 X 線 解 析
項目
Formula
Formula weight
Crystal system
a (Å)
b (Å)
c (Å)
V (Å3)
Z
d calcd. (g cm-3)
Space group
Radiation
2 θ range
Observed reflins
R value
データ
C21H28N4O5
416.48
triclinic
10.1364(2)
14.8177(3)
15.6824(3)
2227.50(7)
4
1.242
P-1 (#2)
CuK(l= 1.54187 Å)
2θ <136.5
41356
R = 0.0527, R W = 0.1380, R 1 = 0.0465 for I >2.00s(I )
( 4 S * , 6 S * , 11 a S * ) - 6 - ( A m i n o m e t h y l ) - 1 0 - h y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 ,
9 - d i m e t h y l - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n e - 4 - c a r b o n i t r i l e h y d r o c h r o l i d e ( 11 4 b )
11 4 b : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6) d: 10.45 (1H,
br s, 10-OH), 8.28 (3H, br s, N-H3+), 4.90
(1H, br s, 4-H), 4.41 (1H, dd, J = 10.9, 3.6
Hz, 6-H), 3.73 (3H, s, 7-OCH3), 3.69 (3H, s,
8 - O C H 3 ) , a r o u n d 3 . 6 0 ( 1 H , m , 11 a - H , o v e r l a p p e d w i t h H 2 O ) , 3 . 4 3
( 4 H , m 1 - H 2 a n d 3 - H 2 ) , 3 . 1 4 ( 1 H , d d , J = 1 7 . 4 , 1 3 . 4 H z , 11 - H ) ,
3.03 (1H, m, 12-H), 2.94 (1H, m, 12-H), 2.84 (3H, br s, N-CH3),
2 . 5 2 ( 1 H , d d , J = 1 7 . 4 , 4 . 6 H z , 11 - H ) , 2 . 0 6 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
262
13C-NMR
(100 MHz, DMSO-d6)d: 148.9 (s, C-8), 148.7 (s, C-10),
1 4 2 . 6 ( s , C - 7 ) , 1 2 2 . 0 ( s , C - 6 a o r C - 1 0 a ) , 11 8 . 2 ( s , C - 6 a o r C - 1 0 a o r
4 - C N ) , 11 8 . 1 ( s , C - 6 a o r C - 1 0 a o r 4 - C N ) , 11 7 . 8 ( s , C - 9 ) , 6 0 . 6 ( q ,
7-OCH3), 60.0 (q, 8-OCH3), 55.6 (d, C-6), 55.0 (t, C-1), 53.0 (t,
C - 1 ) , 4 5 . 5 ( d , C - 4 ) , 4 4 . 6 ( q , N - C H 3 ) , 4 3 . 4 ( d , C - 11 a ) , a r o u n d 3 9 . 5
( t , C - 1 2 ) , 2 0 . 9 ( t , C - 11 ) , 9 . 6 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 8 5 , 3 2 2 9 , 2 9 2 6 , 2 7 1 6 , 2 6 6 6 , 2 6 1 2 , 1 4 5 8 ,
1 4 2 0 , 1 3 5 0 , 11 5 0 , 111 7 , 1 0 7 4 , 1 0 5 7 .
L R - M S ( FA B + ) : 3 4 7 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 1 8 H 2 6 N 4 O 3 , 3 4 7 . 2 0 8 3 . F o u n d :
347.2089.
N - ( ( ( 4 S * , 6 S * , 11 a S * ) - 4 - C y a n o - 8 - m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 7 , 1 0 - d i o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 7 , 1 0 , 11 , 11 a - o c t a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 6 - y l ) m e t h y l ) - 2 - o x o p r o p a n a m i d e ( 11 6 b )
11 5 b ( 1 6 . 6 m g , 0 . 0 4 m m o l ) の C H 3 C N ( 6 m L ) 溶 液 に C A N ( 5 4 . 8
mg, 0.1 mmol)の H2O (1.0 mL) 溶 液 を － 17 ºC に て 滴 下 し た 。 30
分 後 の TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た た め 後 処 理 を 開 始 し た 。 反
応 液 に 5%NaHCO3 水 溶 液 (30 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ た 後
C H 2 C l 2 ( 3 0 m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 3 0 m L ) 洗
浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (19.2 mg, 理 論 値 16.0 mg)を シ リ カ ゲ
ル (4 g)の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt : Hexane (9 : 1) 溶
出 部 よ り 11 6 b ( 11 . 6 m g , 7 3 % ) を 得 た 。
11 6 b : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
263
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.27 (1H, m,
N-H, overlapped with solvent residual
signal), 4.02 (3H, s, 8 -OCH3), 3.85 (1H, br
dd, J = 10.3, 4.4 Hz, 6-H), 3.76 (1H, br s,
4-H), 3.69 (1H, ddd, J = 13.6, 6.6 , 4.4 Hz, 12 -H), 3.24-3.33 (1H,
m , 11 a - H , o v e r l a p p e r w i t h 1 2 - H ) , 3 . 2 8 ( 1 H , d d d , J = 1 3 . 6 , 1 0 . 3 ,
6 . 6 H z , 1 2 - H ) , 3 . 1 2 ( 1 H , b r d d , J = 2 0 . 1 , 11 . 7 H z , 11 - H ) , 2 . 8 9 ( 1 H ,
b r d , J = 11 . 4 H z , 3 - H ) , 2 . 7 6 ( 1 H , b r d , J = 11 . 4 H z , 1 - H ) , 2 . 4 9 ( 3 H ,
s , C 1 6 - H 3 ) , a r o u n d 2 . 4 7 ( 1 H , m , 11 - H , o v e r l a p p e d w i t h 3 - H ) , 2 . 4 7
( 1 H , b r d , J = 11 . 4 H z , 3 - H ) , 2 . 4 0 ( 1 H , b r d , J = 11 . 4 H z , 1 - H ) ,
2.36 (3H, s, N-CH3), 1.95 (3H, s, 9 -CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 196.9 (s, C-15), 186.9 (s, C-10),
182.1 (s, C-7), 160.0 (s, C-14), 155.4 (s, C-8), 143.1 (C-10a or
C - 6 a ) , 1 3 5 . 7 ( C - 1 0 a o r C - 6 a ) , 1 2 9 . 3 ( s , C - 9 ) , 11 9 . 7 ( s , 4 - C N ) , 6 1 . 0
(q, 8-OCH3), 57.9 (t, C-1), 57.8 (d, C-6), 57.5 (t, C-3), 50.3 (d,
C - 4 ) , 4 6 . 1 ( d , C - 11 a ) , 4 5 . 8 ( q , N - C H 3 ) , 4 0 . 5 ( t , C - 1 2 ) , 2 4 . 5 ( q ,
C - 1 6 ) , 2 2 . 9 ( t , C - 11 ) , 8 . 8 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 7 7 , 2 9 4 1 , 2 8 5 3 , 2 2 2 6 , 1 7 2 2 , 1 6 8 6 , 1 6 5 3 ,
1 5 2 6 , 1 4 6 0 , 1 2 9 8 , 11 7 3 .
EI-MS m/z (%) : 400 (M+, 3), 300 (100), 273 (56), 257 (15), 204
(13).
HR-EI-MS : Calcd for C20H24N4O5, 400.1747. Found : 400.1742.
264
第三節
6-(2-(2-(1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)acetamido)-3-hydroxypropyl)-3
,4-dimethoxy-2-methylphenyl 4-methylbenzenesulfonate (120)
70 (197.5 mg, 0.5 mmol ) の CH2Cl2 (3 mL) 溶 液 に 室 温 に て Et3N
(70.4 L, 0.505 mmol) を 加 え － 17 ºC に 冷 却 し た 。 次 い で 、 フ タ
ロ イ ル グ リ シ ン ク ロ リ ド ( 11 2 . 6 m g , 0 . 5 0 5 m m o l ) の C H 2 C l 2 ( 1
mL) 溶 液 を ガ ス タ イ ト タ イ プ の シ リ ン ジ を 用 い て 30 分 か け て 滴 下
し た 。 滴 下 終 了 後 5 分 の TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処
理 を 開 始 し た 。反 応 液 に 水 ( 1 0 m L ) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ た 後 、
1N / HCl 水 溶 液 (10 mL) を 加 え 、 CH2Cl2 (20 mL x 3) 抽 出 、 有
機 層 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (20 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣
(299.6 mg, 理 論 値 , 291.0 mg) を シ リ カ ゲ ル (7 g) の カ ラ ム ク ロ
マ ト に て 精 製 し て C H 2 C l 2 : M e O H ( 5 0 : 1 ) 溶 出 部 よ り 、目 的 物 1 2 0
(292.5 mg, 定 量 的 収 率 ) を 得 た 。
120 : 無 色 プ リ ズ ム 晶 mp 153 - 154 ºC (from AcOEt-Hexane).
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.82 (2H,
dd, J = 5.3, 2.9 Hz, NPhtCH -2,5), 7.79
(2H, d, J = 7.8 Hz, 2-H2), 7.70 (2H, dd,
J = 5.3, 2.9 Hz, NPhtCH-3,4), 7.37 (2H,
d, J = 7.8 Hz, 3-H2), 6.70 (1H, s, 5’-H2),
6.68 (1H, d, J = 7.8 Hz, N-H), 4.32 (1H, d, J = 16.1 Hz, 2”’-H),
around 4.26 (1H, m , 2”-H), 4.26 (1H, d, J = 16.1 Hz, 2”’-H), 3.84
( 3 H , s , 4 ’ - O C H 3 ) , 3 . 7 8 ( 3 H , s , 3 ’ - O C H 3 ) , 3 . 7 1 ( 1 H , d d , J = 11 . 2 ,
265
3 . 9 H z , 3 ” - H ) , 3 . 6 1 ( 1 H , d d , J = 11 . 2 , 4 . 4 H z , 3 ” - H ) , 2 . 9 5 ( 1 H , d d ,
J = 14.6, 9.3 Hz, 1”-H), 2.83 (1H, dd, J = 14.6, 6.8 Hz, 1” -H), 2.48
(3H, s, 4-CH3), 1.87 (3H, s, 2’-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 167.7 (s, NPhtCO), 166.9 (s,
NHCO), 151.7 (s, C-4’), 146.4 (s, C-3’), 145.7 (s, C-4), 140.3 (s,
C-1’), 134.1 (d, NPhtCH-3,4), 133.3 (s, C-1), 132.0 (s, NPhtC),
129.9 (d, C-3), 128.1 (d, C-2), 127.2 (s, C-6’), 126.7 (s, C-2’),
1 2 3 . 5 ( d , N P h t C H - 2 , 5 ) , 11 0 . 5 ( C - 5 ) , 6 4 . 2 ( t , C - 3 ” ) , 6 0 . 3 ( q ,
3’-OCH3), 55.9 (q, 4’-OCH3), 52.6 (d, C-2”), 40.8 (t, C-2”’), 30.8 (t,
C-1”), 21.7 (q, 4-CH3), 10.9 (q, 2’-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 8 1 , 3 2 9 8 , 2 9 4 0 , 1 7 7 6 , 1 7 1 3 , 1 6 5 9 , 1 5 5 3 ,
1 4 2 2 , 1 3 9 6 , 1 3 6 4 , 11 7 5 , 1 0 6 5 .
EI-MS m/z (%) : 582 (M+, 24), 427 (28), 409 (33), 378 (79), 223
(66), 205 (40), 181 (99), 160 (100).
HR-EI-MS : Calcd for C29H30N2O9S, 582.1672. Found : 582.1669.
Anal. Calcd for C29H30N2O9S : C, 59.78; H, 5.19; N, 4.81 Found :
C, 59.26; H, 5.27; N, 4.66.
フタロイルグリシンクロリド
N-フ タ ロ イ ル グ リ シ ン (1.025 g, 5 mmol) の CHCl3 (1 mL) 懸 濁
液 に 室 温 に て 塩 化 チ オ ニ ル (508 L, 7mmol) を 加 え た 。 続 い て 外
浴 を 95 ºC に 昇 温 し て 3 時 間 加 熱 還 流 し た 。 3 時 間 後 、 全 体 が 淡 黄
色 に 変 化 し た と こ ろ で 後 処 理 を 開 始 し た 。ダ イ ア フ ラ ム ポ ン プ を 用
い て 塩 化 チ オ ニ ル を 減 圧 流 去 し 、残 留 物 と し て フ タ ロ イ ル グ リ シ ン
266
ク ロ リ ド (1.010 g, 収 率 91%) を 得 た 。
フタロイルグリシンクロリド : 無色アモルファス
1H-NMR
(300 MHz, CDCl 3) d: 7.89-7.95 (2H, m,
NPhtCH2-2,5), 7.76-7.83 (2H, m, NPhtCH2-3,4),
4.83 (2H, s, CH2COCl).
(文 献 値
1H-NMR
35)
Pintér Á., et. al.)
(300 MHz, CDCl 3) d:7.88-7.94 (2H, m, NPhtCH2-2,5),
7.74-7.82 (2H, m, NPhtCH2-3,4), 4.82 (2H, s, CH2COCl).
3-(4,5-Dimethoxy-3-methyl-2-(tosyloxy)phenyl)-2-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)acetamido)propyl acetate (121)
120 (232.8 mg, 0.4 mmol ) の ピ リ ジ ン (1 mL) 溶 液 に 室 温 に て 無
水 酢 酸 (0.25 mL) を 加 え た 。 15 分 後 の TLC に て 原 料 の 消 失 を 確
認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。ダ イ ア フ ラ ム ポ ン プ を 用 い て ピ リ ジ
ン 及 び 無 水 酢 酸 を 減 圧 留 去 し 、 残 留 物 (251.9 mg, 理 論 値 , 249.6
m g ) を 得 た 。得 ら れ た 残 渣 を シ リ カ ゲ ル ( 1 5 g ) の カ ラ ム ク ロ マ ト
に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH (80 : 1) 溶 出 部 よ り 121 (239.6 mg,
収 率 , 96%) を 得 た 。
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.83
(2H, dd, J = 5.5, 3.0 Hz, 3’-H2), 7.75
(2H, d, J = 8.0 Hz, 2”’-H2), 7.70 (2H,
dd, J = 5.5 Hz, 3.0 Hz, 4’-H2), 7.37
(2H, d, J = 8.0 Hz, 3”’-H2), 6.66 (1H,
s, 6”-H), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz, N-H), 4.54 (1H, m, 2-H2), 4.23
267
(2H, s, NHCOCH2), 4.12 (2H, d, J = 4.8 Hz, 1-H2), 3.84 (3H, s,
5”-OCH3), 3.78 (3H, s, 4”-OCH3), 3.00 (1H, dd, J = 14.7, 9.7 Hz,
3-H), 2.78 (1H, dd, J = 14.7, 6.1 Hz, 3-H), 2.48 (3H, s, 4”’-CH3),
2.10 (3H, s, OCOCH3), 1.84 (3H, s, 3”-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 171.2 (s, OCOCH3), 167.5 (s, C-2’),
166.2 (s, NHCO), 151.6 (s, C-5”), 146.4 (s, C-4”), 145.6 (s, C-4”’),
140.2 (s, C-2”), 134.0 (d, C-4’), 133.3 (s, C-1”’), 132.0 (s, C-2a’),
129.9 (d, C-3”’), 128.1 (d, C-2”’), 126.7 (s, C-3” or C-1”), 126.6 (s,
C - 3 ” o r C - 1 ” ) , 1 2 3 . 4 ( d , C - 3 ’ ) , 11 0 . 2 ( d , C - 6 ” ) , 6 5 . 2 ( t , C - 1 ) , 6 0 . 2
(q, 4”-OCH3), 55.9 (q, 5”-OCH3), 49.0 (d, C-2), 40.7 (t,
NHCOCH2), 31.0 (t, C-3), 21.7 (q, 4”’-CH3), 20.8 (q, OCOCH3),
10.8 (q, 3”-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 0 , 1 7 7 6 , 1 7 2 4 , 1 4 2 0 , 1 3 6 9 , 1 2 2 1 , 1 0 6 5 .
EI-MS m/z (%) : 624 (M+, 29), 469 (34), 409 (81), 229 (13), 205
(100), 181 (70), 160 (92).
HR-EI-MS : Calcd for C31H32N2O10S, 624.1778. Found :
624.1775.
(1-((1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)methyl)-7,8-dimethoxy-6-methyl5-(tosyloxy)-3,4-dihydroisoquinolin-3-yl)methyl acetate (122)
121 (62.4 mg, 0.1 mmol) の CH3CN (0.5 mL) 溶 液 に 、 室 温 に て
POCl3 (28 L, 0.3 mmol ) を 加 え 、 外 浴 を 120 ºC に 昇 温 し 4 時 間
加 熱 還 流 し た 。 4 時 間 後 の TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 後
処 理 を 開 始 し た 。反 応 液 を 氷 冷 下 、飽 和 N a H C O 3 水 溶 液 ( 3 0 m L ) に
268
あ け 、CH2Cl2 (30 mL x 3) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 (30
mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (75.6 mg, 理 論 値 60.6 mg) を
シ リ カ ゲ ル (10 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て Hexane :
AcOEt (2 : 3) 溶 出 部 よ り 122
(58.8 mg, 収 率 97%) を 得 た 。
122 : 無 色 プ リ ズ ム 晶 mp 191 - 191.5 ºC (from AcOEt-Hexane).
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.87
(2H, dd, J = 5.2, 2.9 Hz, 3’-H2), 7.82
(2H, d, J = 8.0 Hz, 2”-H2), 7.34 (2H,
dd, J = 5.2, 2.9 Hz, 4’-H2), 7.38 (2H, d,
J = 8.0 Hz, 3”-H2), 5.28 (1H, dd, J =
17.6, 3.2 Hz, 9 -H), 4.69 (1H, dd, J = 17.6, 2.1 Hz, 9 -H), 4.01 (1H,
dd, J = 10.9, 5.5 Hz, 10-H), 4.00 (3H, s, 8-OCH3), 3.87 (1H, dd, J
= 10.9, 6.8 Hz, 10-H), 3.84 (3H, s, 7-OCH3), 3.22 (1H, m, 3-H),
2.59 (1H, dd, J = 15.8, 4.6 Hz, 4-H), 2.48 (3H, s, 4” -CH3), 2.08
(3H, s, 6-CH3), 1.87 (1H, t, J = 15.8 Hz, 4-H), 1.86 (3H, s,
OCOCH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 170.6 (s, OCOCH3),
168.6 (s, C-2’), 158.4 (s, C-1), 150.7 (s, C-7), 149.7 (s, C-8), 145.7
(s, C-4”), 141.2 (s, C-5), 133.7 (d, C-4’), 133.4 (s, C-1”), 132.5 (s,
C-2a’), 131.3 (s, C-6), 130.0 (d, C-3”), 128.3 (s, C-4a or C-8a),
128.2 (d, C-2”), 123.1 (d, C-3’), 120.2 (s, C-4a or C-8a), 66.9 (t,
C-10), 61.0 (q, 8 -OCH3), 60.2 (q, 7-OCH3), 54.5 (d, C-3), 43.8 (t,
C - 9 ) , 2 3 . 9 ( t , C - 4 ) , 2 1 . 7 ( q , 4 ” - C H 3 ) , 2 0 . 6 ( q , O C O C H 3 ) , 11 . 2 ( q ,
6-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 3 , 1 7 7 5 , 1 7 4 0 , 1 7 2 4 , 1 7 11 , 1 4 6 6 , 1 4 2 0 ,
269
11 9 2 , 11 7 9 , 1 0 6 9 .
EI-MS m/z (%) : 624 (M+, 4), 547 (8), 451 (70), 391 (100), 363 (50),
327 (7), 216 (12), 160 (16).
HR-EI-MS : Calcd for C31H30N2O9S, 606.1672. Found : 606.1670.
Anal. Calcd for C31H30N2O9S : C, 61.38; H, 4.98; N, 4.62 Found :
C, 61.46; H, 5.18; N, 4.52.
1-((1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)methyl)-3-(hydroxymethyl)-7,8-dimethoxy-6-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-5-yl
4-methylbenzenesulfonate (123)
122 (10.30 mg, 17 mmol) の CHCl3 : MeOH (1 : 1 / 340 mL)溶 液
に 室 温 に て K2CO3 (7.04 g, 51 mmol) を 加 え た 。 2 時 間 後 の TLC
にて原料の消失を確認したため反応開始から 3 時間後に反応を停
止 さ せ た 。 反 応 液 に 飽 和 NH4Cl 水 溶 液 (500 mL) を 加 え 、 続 い て
CHCl3 (500 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (500 mL)
洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (15.5 g, 理 論 値 , 9.59 g) を シ リ カ ゲ
ル (300 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH (30 : 1)
溶 出 部 よ り 123 (7.57 g, 収 率 79 %) を 得 た 。
123 : 無 色 プ リ ズ ム 晶 mp 204 - 205 ºC
(from AcOEt)
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.89 (2H,
dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 3’-H2), 7.81 (2H, d,
J = 8.5 Hz, 2”-H2), 7.74 (2H, dd, J = 5.4,
3.0 Hz, 4’-H2), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz,
270
3”-H2), 5.37 (1H, dd, J = 17.7, 3.3 Hz, 9-H), 4.69 (1H, dd, J = 17.7,
2.3 Hz, 9-H), 4.02 (3H, s, 8-OCH3), 3.81 (3H, s, 7-OCH3), 3.54
(1H, ddd, J = 10.5, 8.5, 4.6 Hz, 10 -H), 3.22 (1H, ddd, J = 10.5, 7.3,
4.1 Hz, 10-H), 3.06 (1H, m, 3-H), 2.48 (3H, s, 4”-CH3), 2.47 (1H,
dd, J = 15.1, 4.6 Hz, 4-H), 2.20 (1H, br s, OH), 2.09 (3H, s,
6-CH3), 1.89 (1H, t, J = 15.1 Hz, 4-H).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 168.5 (s, C-2’), 159.0 (s, C-1),
150.7 (s, C-7), 149.9 (s, C-8), 145.8 (s, C-4”), 141.2 (s, C-5), 134.0
(d, C-4’), 133.4 (s, C-1”), 132.2 (s, C-2a’), 131.6 (s, C-6), 130.0 (s,
C-3”), 128.6 (s, C-4a or C-8a), 128.2 (d, C-2”), 123.3 (d, C-3’),
120.2 (s, C-4a or C-8a), 65.3 (t, C-10), 61.1 (q, 8 -OCH3), 60.2 (q,
7-OCH3), 56.8 (d, C-3), 43.8 (t, C-9), 23.2 (t, C-4), 21.7 (q,
4 ” - C H 3 ) , 11 . 2 ( q , 6 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 8 3 , 2 9 4 5 , 1 7 7 1 , 1 7 0 1 , 1 4 2 9 , 1 3 6 2 , 1 2 6 3 ,
11 7 7 , 1 0 6 5 , 9 4 9 , 8 4 9 .
EI-MS m/z (%) : 564 (M+, 1), 534 (100), 409 (22), 379 (41), 363
( 6 1 ) , 2 3 2 ( 7 ) , 2 1 6 ( 11 ) , 1 8 1 ( 2 0 ) , 1 6 0 ( 1 4 ) .
HR-EI-MS : Calcd for C29H28N2O8S, 564.1566. Found : 564.1565.
Anal. Calcd for C29H28N2O8S･1/10 AcOEt : C, 61.58; H, 5.06; N,
4.89. Found : C, 61.31; H, 5.06; N, 4.89.
(1R*,3S*)-1-((1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)methyl)-3-(hydroxylmethyl)-7,8-dimethoxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin5-yl 4-methylbenzenesulfonate ( 124)
271
123 (1.128 g, 2 mmol) の CHCl3 : MeOH : AcOH (15 mL : 15 mL :
1 . 5 m L ) 溶 液 に 、酸 化 白 金 ( 4 5 m g , 0 . 2 m m o l ) を 加 え て 水 素 雰 囲 気
下 激 し く 攪 拌 を 開 始 し た 。 TLC に て 反 応 を 追 跡 し 、 2.5 時 間 後 の
T L C に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 反 応 を 停 止 さ せ た 。2 重 に し た
ひ だ 折 ろ 紙 を 用 い て 触 媒 を ろ 別 し ろ 液 を 合 わ せ 、エ バ ポ レ ー タ ー に
て 溶 媒 留 去 。 残 留 物 に 飽 和 NaHCO3 水 溶 液 (200 mL) を 加 え て 酢
酸 を 中 和 、 CH2Cl2 (200 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩
水 ( 2 0 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 1 . 1 8 6 g , 理 論 値 1 . 1 3 2 g )
を シ リ カ ゲ ル (80 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て Hexane :
AcOEt (1 : 5) 溶 出 部 よ り 124 (1.128 g, 収 率 100%) を 得 た 。
124 : 無 色 プ リ ズ ム 晶 mp 165 - 166 ºC (from AcOEt).
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.85 (2H,
dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 3’-H2), 7.79 (2H, d,
J = 8.0 Hz, 2”-H2), 7.72 (2H, dd, J = 5.4,
3.1 Hz, 4’-H2), 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz,
3”-H2), 4.70 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz,
1-H), 4.00 (1H, dd, J = 13.5, 4.1 Hz, 9-H), 3.94 (3H, s, 8-OCH3),
3.73 (1H, dd, J = 13.5, 8.7 Hz, 9 -H), 3.70 (3H, s, 7 -OCH3), 3.53
(1H, dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 10-H), 3.33 (1H, dd, J = 10.8, 4.9 Hz,
1 0 - H ) , 2 . 7 6 ( 1 H , d d t , J = 11 . 9 , 4 . 9 , 3 . 2 H z , 3 - H ) , 2 . 5 7 ( 1 H , d d , J =
15.7, 3.2 Hz, 4 -H), 2.50 (3H, s, 4” -CH3), 2.09 (1H, dd, J = 15.7,
11 . 9 H z , 4 - H ) , 2 . 0 1 ( 3 H , s , 6 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 168.9 (s, C-2’), 149.7 (s, C-7),
148.7 (s, C-8), 145.6 (s, C-4”), 141.6 (s, C-5), 133.9 (d, C-4’),
272
133.5 (s, C-1”), 132.1 (s, C-2a’), 129.9 (d, C-3”), 128.4 (d, C-2”),
127.7 (s, C-8a), 127.4 (s, C-4a), 126.4 (s, C-6), 123.2 (d, C-3’),
65.6 (t, C-10), 60.5 (q, 8-OCH3), 60.0 (q, 7-OCH3), 53.8 (d, C-3),
50.9 (d, C-1), 44.7 (t, C-9), 26.4 (t, C-4), 21.7 (q, 4”-CH3), 10.8 (q,
6-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 6 6 , 3 3 7 0 , 2 9 4 0 , 2 8 7 2 , 1 7 7 1 , 1 7 1 9 , 1 7 0 5 ,
1 5 9 7 , 1 4 6 8 , 1 4 2 7 , 1 4 1 0 , 1 3 9 5 , 1 3 7 1 , 1 3 4 1 , 11 9 0 , 11 7 7 , 1 0 7 8 ,
1047.
L R - M S ( FA B + ) : 5 6 7 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 2 9 H 3 1 N 2 O 8 S , 5 6 7 . 1 8 0 2 . F o u n d :
567.1804.
Anal. Calcd for C29H30N2O8S : C, 61.47; H, 5.34; N, 4.94 Found :
C, 61.57; H, 5.48; N, 4.85.
Tert-Butyl
(1R*,3S*)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)-3-(hydroxylmethyl)-7,8-dimethoxy-6-methyl-5-(tosyloxy)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate (125)
124 (4.53 g, 8 mmol) の CH3CN (80 mL) 溶 液 に 室 温 に て Boc2O
(2.76 mL, 12 mmol) を 加 え た 。 30分 後 の TLCに て 原 料 の 消 失 を 確
認 し た の で 1 時 間 後 に 反 応 を 停 止 さ せ た 。反 応 液 に 氷 冷 下 、水 ( 2 0 0
mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ 、 CHCl3 (200 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層
を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 2 0 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 6 . 0 1
g, 理 論 値 5.33 g) を シ リ カ ゲ ル (120 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精
273
製 し て AcOEt : Hexane (1 : 1) 溶 出 部 よ り 125 (4.90 g, 収 率 92%)
を得た。
125 : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6, 60 ºC)
d: 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz, 2”-H2),
7.82-7.88 (4H, m, 3’-H2, 4’-H2), 7.54
(2H, d, J = 8.3 Hz, 3”-H2), 5.83 (1H, t,
J = 7.8 Hz, 1-H), 4.76 (1H, t, J = 5.4
Hz, OH), 3.88 (1H, dd, J = 13.2, 7.8 Hz, 9-H), 3.78 (1H, dd, J =
13.2, 7.8 Hz, 9-H), 3.71-3.75 (1H, m, 10-H), 3.68 (3H, s, 8 -OCH3),
3.50-3.57 (2H, m, 3-H, 10-H), 3.34 (3H, s, 7-OCH3), 2.96 (1H, dd,
J = 1 6 . 1 , 6 . 3 H z , 4 - H ) , 2 . 7 1 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 1 , 11 . 2 H z , 4 - H ) , 2 . 4 9
(3H, s, 4”-CH3), 1.88 (3H, s, 6-CH3), 1.34 (9H, s, CO2C(CH3)3).
13C-NMR
(100 MHz, DMSO -d6, 60 ºC)d: 167.2 (s, C -2’), 154.2 (s,
CO2C(CH3)3), 149.0 (s, C-7), 147.1 (s, C-8), 145.7 (s, C-4”), 140.6
(s, C-5), 133.9 (s, C-4’), 132.3 (s, C-1”), 131.5 (s, C-2a’), 130.0 (d,
C-3”), 127.9 (d, C-2”), 127.6 (s, C-8a), 125.8 (s, C-6), 125.1 (s,
C-4a), 122.5 (d, C-3’), 78.9 (s, CO2C(CH3)3), 62.5 (t, C-10), 60.2
(q, 8-OCH3), 59.2 (q, 7-OCH3), 53.4 (d, C-3), 47.5 (d, C-1), 40.4 (t,
C-9), 27.6 (q, CO2C(CH3)3), 23.9 (t, C-4), 20.9 (q, 4”-CH3), 10.2 (q,
6-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 1 4 , 2 9 7 2 , 2 9 4 1 , 2 8 8 4 , 1 7 7 5 , 1 7 0 9 , 1 6 8 6 ,
1 4 7 0 , 1 3 9 8 , 1 2 5 2 , 11 7 7 , 1 0 5 3 .
L R - M S ( FA B + ) : 6 6 7 [ M + H ] + .
274
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 3 4 H 3 9 N 2 O 1 0 S , 6 6 7 . 2 3 2 5 . F o u n d :
667.2332.
Tert-Butyl
(1R*,3S*)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)-3-(((N-(2ethoxy-2-oxoethyl)-2-nitrophenyl)sulfonamido)methyl) -7,8-dimethoxy-6-methyl-5-(tosyloxy)-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)carboxylate (126)
125 (4.33 g, 6.5 mmol), Ns-Gly-OEt (2.34 g, 8.125 mmol), PPh 3
(2.13 g, 8.125 mmol) の THF (130 mL) 溶 液 に 、 氷 冷 下 、 DEAD
(40%ト ル エ ン 溶 液 , 3.83 mL, 8.45 mmol) を 加 え た 。 TLCに て 反 応
を 追 跡 し た と こ ろ 12時 間 後 に 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で エ バ ポ レ
ー タ ー に て 溶 媒 を 留 去 し 、残 渣 ( 1 0 . 9 5 g , 理 論 値 6 . 0 9 g ) を 得 た 。
ここで、試薬由来と思われる析出物をベンゼンにてろ別してろ液
(9.86 g) を 得 た 。 こ の ろ 液 を シ リ カ ゲ ル (360 g) の カ ラ ム ク ロ マ
ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : AcOEt
(9 : 1) 溶 出 部 よ り 126 (4.75 g, 収
率 78%) を 得 た 。
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6, 80
ºC)d: 8.23-8.27 (1H, m, 3” -H2),
7.85-7.97 (9H, m), 7.53 (2H, d, J =
8.3 Hz, 3”’-H2), 5.88 (1H, dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 1-H), 4.26 (1H, d, J
= 18.5 Hz, CH2CO2Et), 4.12 (1H, d, J = 18.5 Hz, CH2CO2Et), 4.02
(1H, dq, J = 13.6, 7.1 Hz, OCH2CH3), 3.96 (1H, dq, J = 13.6, 7.1
275
Hz, OCH2CH3), 3.69-3.87 (3H, m, 3-H, 9-H, 10-H), 3.81 (3H, s,
8-OCH3), 3.75 (1H, dd, J = 13.6, 6.3 Hz, 9-H), 3.67 (1H, dd, J =
13.6, 2.4 Hz, 10-H), 3.57 (3H, s, 7 -OCH3), 3.36 (1H, dd, J = 16.1,
6 . 1 H z , 4 - H ) , 2 . 5 7 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 1 , 11 . 2 H z , 4 - H ) , 2 . 4 9 ( 3 H , s ,
4”’-CH3), 2.01 (3H, s, 6-CH3), 1.21 (9H, s, CO2C(CH3)3), 1.07 (3H,
t, J = 7.1 Hz, OCH2CH3).
13C-NMR
(100 MHz, DMSO-d6, 80
ºC)d: 167.4 (s, CH2CO2Et), 167.0 (s, C-2’), 154.2 (s,
CO2C(CH3)3), 149.5 (s, C-7), 147.3 (s, C-2”), 147.1 (s, C-8), 145.6
(s, C-4”’), 140.0 (s, C-5), 134.1 (d, C-4” or C-5” or C-6”), 134.0 (d,
C-4’), 132.0 (s, C-1”’), 131.8 (d, C-4” or C-5” or C-6”), 131.4 (s,
C-2a’ or C-1”), 131.3 (s, C-2a’ or C-1”), 130.0 (d, C-3”), 129.9 (d,
C-3”’), 127.7 (d, C-2”’), 127.5 (s, C-8a), 126.1 (s, C-6), 124.1 (s,
C-4a), 123.8 (d, C-4” or C-5” or C-6”), 125.5 (d, C-3’), 79.9 (s,
CO2C(CH3)3), 60.4 (q, 8-OCH3), 60.3 (CO2CH2CH3), 59.4 (q,
7-OCH3), 52.6 (t, C-10), 49.8 (d, C-3), 48.2 (d, C-1), 48.0 (t,
CH2CO2Et), 40.2 (t, C-9), 27.2 (q, CO2C(CH3)3), 25.0 (t, C-4),
20.7 (q, 4”’-CH3), 13.2 (q, OCH2CH3), 10.3 (q, 6-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 7 8 , 2 9 4 0 , 1 7 7 5 , 1 7 5 1 , 1 7 1 9 , 1 6 9 0 , 1 5 4 7 ,
1 3 9 6 , 1 3 6 9 , 11 7 7 , 11 6 7 , 1 0 4 7 .
L R - M S ( FA B + ) : 9 3 7 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 4 4 H 4 9 N 4 O 1 5 S 2 , 9 3 7 . 2 6 3 5 . F o u n d :
937.2635.
126 の 脱 Boc 化 に 続 く 分 子 内 ア ミ ド 形 成 で 104a へ の 変 換
276
1 2 6 ( 4 . 6 8 5 g , 5 . 0 m m o l ) の C H 2 C l 2 ( 2 0 m L ) 溶 液 に 室 温 に て T FA
( 2 0 m L ) を 加 え た 。1 5 分 後 の T L C に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で
30 分 後 に 後 処 理 を 開 始 し た 。 (TLC に よ る 反 応 の 追 跡 の 際 は 、TLC
プ レ ー ト を ア ン モ ニ ア に か ざ し て か ら 展 開 し て い る )。
反 応 液 を 氷 冷 し た 28%NH3水 溶 液 (300 mL) に あ け 3時 間 攪 拌 し た
の ち 後 処 理 を 開 始 し た 。 CH2Cl2 (300 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ
せ 、飽 和 食 塩 水 ( 3 0 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 4 . 0 4 g , 理
論 値 , 3.95 g) を シ リ カ ゲ ル (95 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し
て CH2Cl2 : MeOH (80 : 1) 溶 出 部 よ り 104a (3.56 g, 収 率 90%) を
得た。
104a の 各 種 ス ペ ク ト ル デ ー タ は す で に p. 223に 示 し た 。
Benzyl
(6R*,11aS*)-6-((1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)methyl)-7,8-dimethoxy
-9-methyl-4-oxo-10-(tosyloxy)-1,3,4,6,11,11a-hexahydro-2Hpyrazino[1,2-b]isoquinoline-2-carboxylate (130a)
105a (605.0 mg, 1 mmol ) の CH2Cl2 (15 mL) 溶 液 に 室 温 に て Et3N
(153 L, 1.1 mmol ) 及 び ク ロ ロ ギ 酸 ベ ン ジ ル (157 L, 1.1 mmol)
を 加 え た 。 1時 間 後 TLCに て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た め 後 処 理 を 開 始
し た 。反 応 液 に 1 N / H C l 水 溶 液 ( 4 0 m L ) を 加 え て か ら 分 液 ロ ー ト
に 移 し 、C H C l 3 ( 4 0 m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 4 0
m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 7 6 1 . 5 m g , 理 論 値 7 3 9 . 0 m g ) を
シ リ カ ゲ ル (25 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH
(50 : 1) 溶 出 部 よ り 目 的 物 130a (735.5 mg, 収 率 100 %)を 得 た 。
277
130a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-
d6, 80 ºC) d: 7.76-7.79 (6H, m,
3”-H2, 4”-H2, and 2”’-H2),
7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz,
3”’-H2), 7.30-7.38 (5H, m,
CH2Ph), 5.87 (1H, t, J = 6.3
H z , 6 - H ) , 5 . 1 5 ( 1 H , d , J = 1 2 . 7 H z , C O 2 C H 2 ) , 5 . 11 ( 1 H , d , J = 1 2 . 7
Hz, CO2CH2), 4.03 (1H, br d, J = 17.1 Hz, 3-H), 3.86 (1H, d, J =
17.1 Hz, 3-H), around 3.85 (1H, m, 1 -H, overlapped with
7-OCH3), 3.85 (3H, s, 7-OCH3), 3.79 (2H, d, J = 6.3 Hz, 12-H2),
3 . 3 4 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 3 9 ( 1 H , b r t t , J = 11 . 9 , 3 . 2 H z , 11 a - H ) ,
3 . 11 ( 1 H , b r t , J = 11 . 9 H z , 1 - H ) , 2 . 8 1 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 6 , 3 . 2 H z ,
11 - H ) , 2 . 11 ( 3 H , s , 4 ” ’ - C H 3 ) , 2 . 2 1 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 6 , 11 . 9 H z ,
11 - H ) , 1 . 8 7 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, DMSO- d6, 80 ºC)d: 167.1 (s, C-2”), 165.7
(s, C-4), 153.5 (s, NCO2CH2), 149.5 (s, C-8), 147.8 (s, C-7), 145.7
(s, C-4”’), 140.1 (s, C-10), 136.3 (s, C-1’), 133.8 (d, C-4”), 132.0 (s,
C-1”’), 131.3 (s, C-2a”), 129.8 (d, C-3”’), 127.9 (d, C-2”’), 127.9 (d,
C-3’), 127.4 (d, C-4’), 127.1 (d, C-2’), 126.2 (s, C-9), 125.3 (s,
C-6a), 124.3 (s, C-10a), 122.4 (d, C-3”), 66.2 (t, CO2CH2), 60.1 (q,
7 - O C H 3 ) , 5 9 . 2 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 1 . 0 ( d , C - 11 a ) , 4 6 . 7 ( t , C - 3 ) , 4 6 . 6 ( d ,
C - 6 ) , 4 6 . 5 ( t , C - 1 ) , 4 0 . 9 ( t , C - 1 2 ) , 2 5 . 9 ( t , C - 11 ) , 2 0 . 6 ( q , 4 ” ’ - C H 3 ) ,
10.0 (q, 9-CH3).
278
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 3 , 1 7 7 5 , 1 7 1 7 , 1 6 5 9 , 1 4 6 8 , 1 4 1 4 , 1 3 9 1 ,
1 3 7 5 , 1 3 5 6 , 1 3 3 9 , 1 3 2 5 , 11 9 2 , 11 7 9 , 1 0 5 1 .
EI-MS m/z (%) : 739 (M+, 0.3), 579 (100), 551 (3), 425 (19).
HR-EI-MS : Calcd for C39H37N3O10S, 739.2200. Found :
739.2198.
Benzyl
(6R*,11aS*)-6-(Aminomethyl)-7,8-dimethoxy-9-methyl-4-oxo-10(tosyloxy)-1,3,4,6,11,11a-hexahydro-2H-pyrazino[1,2-b]isoquinoline-2-carboxylate (131a)
130a (702.1 mg, 0.95 mmol) の EtOH (15 mL) 溶 液 に 室 温 に て ヒ
ド ラ ジ ン 一 水 和 物 (1.5 mL) を 加 え 、 外 浴 60 ºC に 昇 温 し て 1 時 間
加 熱 攪 拌 し た 。 1 時 間 後 の TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た た め 後
処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 に 水 (100 mL) を 加 え CHCl3 (100 mL x
3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (200 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶
媒 留 去 。 残 渣 (609.4 mg, 理 論 値 578.6 mg) を シ リ カ ゲ ル (25 g)
の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH (10 : 1) 溶 出 部 よ
り 目 的 物 46b (571.1 mg, 収 率 99%) を 得 た 。
131a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
279
1H-NMR
(400 MHz, DMSO- d6,
60 ºC) d: 7.81 (2H, d, J = 8.2
Hz, 2”-H2), 7.49 (2H, d, J =
8.2 Hz, 3”-H2), 7.29-7.37 (5H,
m, CH2Ph), 5.44 (1H, t, J =
5.3 Hz, 6-H), 5.12 (2H, s, CO2CH2), 4.07 (1H, br d, J = 17.2 Hz,
3-H), 4.01 (1H, d, J = 17.2 Hz, 3-H), 3.85 (3H, s, J = 7-OCH3),
3.78 (1H, dd, J = 12.3, 2.9 Hz, 1 -H), 3.72 (3H, s, 8 -OCH3), 3.31
( 1 H , m , 11 a - H ) , a r o u n d 3 . 1 2 ( 1 H , m , 1 - H , o v e r l a p p e d w i t h H 2 O ) ,
2.83 (1H, dd, J = 13.2, 5.3 Hz, 12 -H), 2.67 (1H, br dd, J = 15.3,
2 . 7 H z , 11 - H ) , 2 . 6 4 ( 1 H , d d , J = 1 3 . 2 , 5 . 3 H z , 1 2 - H ) , 2 . 4 1 ( 3 H , s ,
4 ” - C H 3 ) , 2 . 3 3 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 3 , 1 2 . 3 H z , 11 - H ) .
13C-NMR
(100 MHz, DMSO - d6, 60 ºC)d: 165.4 (s, C-4), 153.6 (s,
NCO2CH2), 149.5 (s, C-8), 147.7 (s, C-7), 145.8 (s, C-4”), 140.0 (s,
C-10), 136.4 (s, C-1’), 132.3 (s, C-1”), 130.0 (d, C-3”), 128.1 (d,
C-3’ or C-4’), 127.9 (d, C-3’ or C-4’), 127.6 (d, C-2”), 127.3 (s,
C-6a), 127.3 (d, C-2’), 125.5 (s, C-9), 124.7 (s, C-10a), 66.3 (t,
CO2CH2), 60.2 (q, 7-OCH3), 59.6 (q, 8-OCH3), 51.2 (d, C-6), 50.8
( d , C - 11 a ) , 4 7 . 0 ( t , C - 3 ) , 4 6 . 8 ( t , C - 1 ) , 4 6 . 7 ( t , C - 1 2 ) , 2 6 . 3 ( t ,
C - 11 ) , 2 0 . 8 ( q , 4 ” - C H 3 ) , 1 0 . 4 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 7 9 , 2 9 4 0 , 2 8 7 4 , 1 7 0 6 , 1 6 5 3 , 1 4 6 6 , 1 4 5 6 ,
1 4 1 4 , 1 3 7 3 , 1 3 3 7 , 1 2 4 4 , 11 9 2 , 11 7 7 , 1 0 4 9 .
L R - M S ( FA B + ) : 6 1 0 [ M + H ] + .
280
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 3 1 H 3 6 N 3 O 8 S , 6 1 0 . 2 2 2 3 . F o u n d :
610.2221.
Benzyl
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - ( ( ( t e r t - b u t o x y c a r b o n y l ) a m i n o ) m e t h y l ) - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 9 - m e t h y l - 4 - o x o - 1 0 - ( t o s y l o x y ) - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o
-2H-pyrazino[1,2-b]isoquinoline-2-carboxylate (132a)
131a (487.2 mg, 0.8 mmol) の CH3CN (10 mL) 溶 液 に 室 温 に て
B o c 2 O ( 1 8 4  L , 0 . 9 6 m m o l ) を 加 え た 。1 時 間 後 の T L C に て 原 料 の
消 失 を 確 認 し た た め 後 処 理 を 開 始 し た 。反 応 液 に 水 ( 1 0 0 m L ) を 加
え て 反 応 を 停 止 さ せ 、C H 2 C l 2 ( 1 0 0 m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、
飽 和 食 塩 水 (100 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (665.1 mg, 理
論 値 567.2 mg) を シ リ カ ゲ ル (20 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製
し て CH2Cl2 : MeOH (50 : 1) 溶 出 部 よ り 、 132a (545.2 mg, 収 率
96%) を 得 た 。
132a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, DMSO- d6,
80 ºC) d: 7.82 (2H, d, J = 8.5
Hz, 2”-H2), 7.48 (2H, d, J =
8.5 Hz, 3”-H2), 7.31-7.38 (5H,
m, CH2Ph), 6.40 (1H, br s, NH), 5.57 (1H, t, J = 5.6 Hz, 6-H), 5.13 (2H, s, CO2CH2), 4.06 (1H,
d, J = 17.2 Hz, 3-H), 4.00 (1H, d, J = 17.2 Hz, 3-H), 3.87 (3H, s,
7-OCH3), 3.73 (3H, s, 8-OCH3), 3.71 (1H, dd, J = 1.9, 2.7 Hz, 1-H),
3 . 3 2 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 3 . 2 1 - 3 . 2 5 ( 3 H , m , 1 2 - H x 2 a n d 1 - H ) , 2 . 6 8
281
( 1 H , d d , J = 1 5 . 1 , 3 . 0 H z , 11 - H ) , 2 . 4 2 ( 3 H , s , 4 ” - C H 3 ) , 2 . 2 6 ( 1 H ,
d d , J = 1 5 . 1 , 1 2 . 6 H z , 11 - H ) , 2 . 0 1 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 1 . 2 7 ( 9 H , s ,
CO2C(CH3)3).
13C-NMR
(100 MHz, DMSO - d6, 80 ºC)d: 165.4 (s, C-4), 155.1 (s,
NCO2C(CH3)3), 153.5 (s, NCO2CH2), 149.4 (s, C-8), 147.7 (s, C-7),
145.6 (s, C-4”), 139.9 (s, C-10), 136.3 (s, C-1’), 132.4 (s, C-1”),
129.9 (d, C-3”), 127.9 (d, C-2’ or C-3’), 127.7 (d, C-2”), 127.4 (d,
C-4’), 127.1 (d, C-2’ or C-3’), 126.3 (s, C-6a), 125.7 (s, C-9), 124.2
(s, C-10a), 77.2 (s, C-16), 66.2 (t, CO2CH2), 60.0 (q, 7-OCH3),
5 9 . 5 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 0 . 7 ( d , C - 11 a ) , 4 8 . 4 ( d , C - 6 ) , 4 6 . 8 ( t , C - 3 ) , 4 6 . 6
( t , C - 1 ) , 4 3 . 9 ( t , C - 1 2 ) , 2 7 . 7 ( q , C - 1 7 ) , 2 5 . 6 ( t , C - 11 ) , 2 0 . 6 ( q ,
4”-CH3), 10.2 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 5 0 , 2 9 7 6 , 2 9 3 8 , 1 7 0 9 , 1 6 5 5 , 1 5 1 0 , 1 4 6 6 ,
1 4 1 4 , 1 3 6 8 , 1 2 4 8 , 11 9 2 , 11 7 9 , 1 0 5 1 , 7 6 4 .
EI-MS m/z (%) : 709 (M+, 0.1), 579 (100), 489 (8), 425 (18).
HR-EI-MS : Calcd for C36H43N3O10S, 709.2669. Found :
709.2665.
B e n z y l ( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - ( ( ( t e r t - b u t o x y c a r b o n y l ) a m i n o ) m e t h y l ) - 1 0 h y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 9 - m e t h y l - 4 - o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a hydro-2H-pyrazino[1,2-b]isoquinoline-2-carboxylate (133a)
132a (553.0 mg, 0.78 mmol) の MeOH (20 mL) 溶 液 に 室 温 に て
Mg (948 mg, 39 mmol) を 加 え た 。 反 応 開 始 2 時 間 後 に 反 応 液 は 白
い ク リ ー ム 状 に 変 化 し た 。 こ こ で TLC を 展 開 し 、 原 料 の 消 失 及 び
282
新 た な 高 極 性 の ス ポ ッ ト を 確 認 し た た め 後 処 理 を 開 始 し た 。反 応 液
を CHCl3 (300 mL) で 希 釈 し 、 飽 和 NH4Cl 水 溶 液
(300 mL) を 加 え た 後 CHCl3 (30 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、
飽 和 食 塩 水 (300 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (433.3 mg, 理
論 値 432.9 mg) を シ リ カ ゲ ル (25 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製
し て CH2Cl2 : MeOH (50 : 1) 溶 出 部 よ り 133a (406.5 mg, 収 率
94%) を 得 た 。
133a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6, 80
ºC) d: 8.07 (1H, br s, 10 -OH), 7.28
(5H, m, CH2Ph), 6.29 (1H, br s,
N-H), 5.55 (1H, t, J = 5.5 Hz, 6-H),
5.13 (1H, d, J = 13.1 Hz, NCO2CH2), 5.10 (1H, d, J = 13.1 Hz,
NCO2CH2), 4.07 (1H, br d, J = 16.9 Hz, 3-H), 4.02 (1H, d, J = 16.9
H z , 3 - H ) , 3 . 9 5 ( 1 H , d d , J = 11 . 9 , 2 . 4 H z , 1 - H ) , 3 . 7 7 ( 3 H , s ,
7 - O C H 3 ) , 3 . 7 1 ( 3 H , s , - O C H 3 ) , 3 . 5 2 ( 1 H , t t , J = 11 . 9 , 3 . 5 H z ,
11 a - H ) , 3 . 3 2 ( 1 H , b r t , J = 11 . 9 H z , 1 - H ) , a r o u n d 3 . 2 1 ( 1 H , m ,
1 2 - H , o v e r l a p p e d w i t h 11 - H ) , 3 . 2 1 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 4 , 3 . 5 H z ,
11 - H ) , 3 . 1 6 ( 1 H , m , 1 2 - H ) , 2 . 4 3 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 4 , 11 . 9 H z , 11 - H ) ,
2.08 (3H, s, 9-CH3), 1.26 (9H, s, CO2C(CH3)3).
13C-NMR
(100 MHz, DMSO - d6, 80 ºC)d: 165.6 (s, C-4), 155.1 (s,
C-14), 153.6 (s, NCO2CH2), 149.1 (s, C-8), 147.0 (s, C-10), 142.2
(s, C-7), 136.4 (s, C-1’), 127.9 (d, C-3’ or C-4’), 127.4 (d, C-3’ or
C - 4 ’ ) , 1 2 7 . 1 ( d , C - 2 ’ ) , 1 2 4 . 8 ( s , C - 6 a ) , 11 8 . 2 ( s , C - 9 ) , 11 7 . 1 ( s ,
283
C-10a), 77.1 (s, C-16), 66.1 (t, CO2CH2), 60.0 (q, 7-OCH3), 59.3 (q,
8 - O C H 3 ) , 5 1 . 3 ( d , C - 11 a ) , 4 8 . 4 ( d , C - 6 ) , 4 7 . 1 ( t , C - 1 ) , 4 6 . 9 ( t , C - 3 ) ,
4 4 . 5 ( t , C - 1 2 ) , 2 7 . 7 ( q , C - 1 7 ) , 2 4 . 4 ( t , C - 11 ) , 9 . 1 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 6 0 , 2 9 7 6 , 2 9 3 6 , 1 7 0 9 , 1 6 4 7 , 1 5 8 9 , 1 5 1 4 ,
1 4 6 4 , 1 4 1 8 , 1 3 6 6 , 1 3 5 6 , 1 3 2 7 , 1 2 9 8 , 1 2 5 2 , 11 6 7 , 11 3 8 , 111 9 , 1 0 9 0 ,
11 6 7 .
EI-MS m/z (%) : 555 (M+, 0.9), 425 (100), 397 (4), 335 (4), 291 (3),
220 (3).
HR-EI-MS : Calcd for C29H37N3O8, 555.2581. Found : 555.2585.
133a に 対 す る シ ア ノ 化
133a (27.8 mg, 0.05 mmol ) の THF (5 mL) 溶 液 に － 17 ºC に て
水 素 化 ア ル ミ ニ ウ ム リ チ ウ ム (47.4 mg, 1.25 mmol) を ゆ っ く り 加
え た 。同 温 度 に て 2 時 間 後 、原 料 の 消 失 及 び 低 極 性 ス ポ ッ ト を 確 認
し た 。 こ こ で KCN 水 溶 液 (26.0 mg in 0.8 mL / 0.5 mol/L ) を ゆ っ
く り と 注 意 深 く 加 え た 後 、 酢 酸 (288 L, 5.5 mmol ) を 加 え 室 温 に
戻 し た 。 室 温 に て 15 分 攪 拌 後 、 TLC に て 新 た な ス ポ ッ ト を 確 認 し
た た め 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 に 飽 和 NaHCO3 水 溶 液 (20 mL)
及 び 飽 和 ロ ッ シ ェ ル 塩 水 溶 液 (20 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ た
後 C H C l 3 ( 3 0 m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 2 0 m L )
洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (33.9 mg, 理 論 値 28.3 mg) を シ リ
カ ゲ ル (9 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt : Hexane (2 :
3) 溶 出 部 よ り 134a (22.3 mg, 収 率 79%) を 得 た 。
284
Benzyl
( 4 R * , 6 R * , 11 a S * ) - 6 - ( ( ( t e r t - b u t o x y c a r b o n y l ) a m i n o ) m e t h y l ) - 4 c y a n o - 1 0 - h y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 9 - m e t h y l - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a hydro-2H-pyrazino[1,2-b]isoquinoline-2-carboxylate (134a)
134a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, DMSO- d6, 80
ºC) d: 7.94 (1H, br s, 10 -OH), 6.05
(1H, br s, N-H), 5.13 (2H, s,
NCO2CH2), 4.35 (1H, t, J = 2.7 Hz,
4-H), 4.25 (1H, dt, J = 13.2, 2.7 Hz, 3 -H), 4.08 (1H, dt, J = 12.6,
2.2 Hz, 1-H), 4.00 (1H, t, J = 5.1 Hz, 6-H), 3.75 (3H, s, 7 -OCH3),
3.71 (3H, s, 8 -OCH3), 3.78 (1H, dd, J = 13.2, 2.7 Hz, 3 -H), 3.14
( 2 H , t , J = 5 . 1 H z , 1 2 - H x 2 ) , 2 . 9 3 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 1 , 2 . 4 H z , 11 - H ) ,
2 . 7 4 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 7 , 1 0 . 7 H z , 1 - H ) , 2 . 4 4 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 2 . 1 2
( 1 H , d d , J = 1 5 . 1 , 11 . 2 H z , 11 - H ) , 2 . 0 6 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 1 . 3 0 ( 9 H , s ,
CO2C(CH3)3).
13C-NMR
(100 MHz, DMSO - d6, 80 ºC)d: 155.2 (s, NCO2C(CH3)3),
154.0 (NCO2CH2), 148.9 (s, C-8), 146.8 (s, C-10), 142.3 (s, C-7),
136.3 (s, C-1’), 127.9 (d, C-3’), 127.4 (d, C-4’), 127.0 (d, C-2’),
1 2 4 . 8 ( s , C - 6 a ) , 11 8 . 1 ( s , C - 1 0 a ) , 11 7 . 4 ( s , C - 9 ) , 11 6 . 9 ( s , 4 - C N ) ,
77.1 (s, C-16), 66.2 (t, CO2CH2), 59.7 (q, 7-OCH3), 59.3 (s,
8 - O C H 3 ) , 5 7 . 0 ( d , C - 6 ) , 5 2 . 3 ( d , C - 4 ) , 5 1 . 6 ( d , C - 11 a ) , 4 8 . 6 ( t , C - 1 ) ,
4 5 . 6 ( t , x 2 , C - 1 2 a n d C - 3 ) , 2 7 . 8 ( q , C - 1 7 ) , 2 6 . 0 ( t , C - 11 ) , 9 . 0 ( q ,
9-CH3).
285
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 9 1 , 2 9 7 6 , 2 9 3 6 , 2 8 7 2 , 2 8 3 5 , 2 2 2 8 , 1 6 9 7 ,
1 4 6 4 , 1 4 3 1 , 1 2 5 2 , 1 2 2 9 , 11 6 5 , 11 2 3 , 7 5 6 .
L R - M S ( FA B + ) : 5 6 7 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 3 0 H 3 9 N 4 O 7 , 5 6 7 . 2 8 2 0 . F o u n d :
567.2818.
134a の 脱 Cbz 化
134a (28.3 mg, 0.05 mmol) の MeOH (3 mL) 溶 液 に Et3N (8.4 L,
0 . 0 6 m m o l ) を 加 え た 後 、水 酸 化 パ ラ ジ ウ ム ( 3 . 5 m g , 5  m o l ) を 加
え 、 水 素 雰 囲 気 下 室 温 に て 激 し く 攪 拌 し た 。 1 時 間 後 の TLC に て
原 料 の 消 失 を 確 認 し た た め 後 処 理 を 開 始 し た 。反 応 液 を 二 重 ひ だ 折
り ろ 紙 を 用 い て ろ 過 し 、得 ら れ た ろ 液 を エ バ ポ レ ー タ ー に て 濃 縮 し
た 。 残 留 物 を 分 液 ロ ー ト に 移 し 水 (20 mL) を 加 え 、 CHCl3 (20 mL
x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (20 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶
媒 留 去 。 残 渣 (26.5 mg, 理 論 値 21.6 mg) を シ リ カ ゲ ル (10g) の
カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CHCl3 : MeOH (10 : 1) 溶 出 部 よ り
135a (19.2 mg, 収 率 89%)、 さ ら に CHCl3 : MeOH : 28%NH3 水 溶
液 (100 : 9 : 1) 溶 出 部 よ り 136a (1.8 mg, 収 率 9%) を 得 た 。
Te r t - B u t y l
( ( ( 4 R * , 6 R * , 11 a S * ) - 4 - c y a n o - 1 0 - h y d r o x y - 7
, 8 - d i m e t h o x y - 9 - m e t h y l - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e
xahydro-2H-pyrazino[1,2-b]isoquinolin6-yl)methyl)carbamate (135a)
286
135a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 4.55 (1H, br t, J = 5.8 Hz, N-HCO2),
4.10 (1H, br s, 4 -H), 4.03 (1H, br s, 6 -H), 3.83 (3H, s, 7 -OCH3),
3.80 (3H, s, 8-OCH3), 3.45 (1H, ddd, J = 13.8, 6.9, 4.8 Hz, 12 -H),
3.33 (1H, ddd, J = 13.8, 5.8, 2.5 Hz, 12 -H), 3.25 (1H, br d, J =
1 3 . 2 H z , 3 - H ) , 3 . 1 4 ( 1 H , d d , J = 1 3 . 2 , 3 . 2 H z , 3 - H ) , 3 . 11 ( 1 H , b r d ,
J = 1 0 . 5 H z , 1 - H ) , 2 . 8 0 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 3 , 2 . 4 H z , 11 - H ) , 2 . 6 4 ( 1 H ,
t t , J = 1 0 . 4 , 2 . 4 H z , 11 a - H ) , 2 . 5 4 ( 1 H , b r t , J = 1 0 . 4 H z , 1 - H ) , 2 . 1 5
( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 2 . 11 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 3 , 1 0 . 5 H z , 11 - H ) , 1 . 3 7 ( 9 H , s ,
NHCO2C(CH3)3)
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 156.4 (s, C-14), 149.7 (s, C-8),
1 4 6 . 3 ( s , C - 1 0 ) , 1 4 3 . 4 ( s , C - 7 ) , 1 2 5 . 6 ( s , C - 6 a ) , 11 7 . 8 ( s , 4 - C N ) ,
11 7 . 8 ( s , C - 1 0 a ) , 11 6 . 3 ( s , C - 9 ) , 7 9 . 0 ( s , C - 1 6 ) , 6 0 . 4 ( q , 7 - O C H 3 ) ,
6 0 . 3 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 8 . 6 ( d , C - 6 ) , 5 3 . 0 ( d , C - 4 ) , 5 2 . 1 ( d , C - 11 a ) ,
51.8 (t, C-1), 48.4 (t, C-3), 43.9 (t, C-12), 28.4 (q, C-17), 27.2 (t,
C - 11 ) , 8 . 8 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 8 5 , 2 9 7 6 , 2 9 3 6 , 2 8 3 5 , 2 2 2 4 , 1 6 9 7 , 1 4 6 2 ,
1 3 6 6 , 1 3 5 4 , 1 2 5 4 , 11 6 9 , 111 9 , 1 0 7 2 , 1 0 6 1 , 7 5 6 .
EI-MS m/z (%) : 432 (M+, 0.2), 332 (6), 302 (79), 275 (100), 259
(8), 220 (8).
HR-EI-MS : Calcd for C22H32N4O5, 432.2373. Found : 432.2364.
287
Te r t - b u t y l
( ( ( 6 R * , 11 a S * ) - 1 0 - h y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 9 - m e t h y l - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11
a-hexahydro-2H-pyrazino[1,2-b]isoquinolin-6-yl)methyl)
carbamate (136a)
136a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 4.76 (1H, br
t, J = 4.2 Hz, N-H), 3.81 (3H, s, 7-OCH3),
3.77 (3H, s, 8 -OCH3), 3.67 (1H, m, 6 -H),
3.49 (1H, m, 12-H), 3.27 (1H, dt, J = 13.2,
4.2 Hz, 12-H), 3.05-3.13 (3h, m, 1-H and 3-H or 4-H x 2), 2.94
( 1 H , b r t , J = 11 . 2 H z , 3 - H o r 4 - H ) , 2 . 7 4 ( 1 H , b r t , J = 1 4 . 6 H z ,
11 - H ) , 2 . 6 0 ( 1 H , b r t , J = 1 0 . 5 H z , 1 - H ) , a r o u n d 2 . 4 4 ( 1 H , m , 3 - h
o r 4 - H ) , 2 . 3 3 ( 1 H , b r t , J = 1 0 . 5 H z , 11 a - H ) , 2 . 1 2 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) ,
a r o u n d 2 . 1 2 ( 1 H , m , 11 - H ) , o v e r l a p p e d w i t h 9 - C H 3 ) , 1 . 3 0 ( 9 H , s ,
CO2C(CH3)3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 156.2 (s, C-14), 149.4 (s, C-8),
1 4 6 . 4 ( s , C - 1 0 ) , 1 4 3 . 8 ( s , C - 7 ) , 1 2 5 . 9 ( s , C - 6 a ) , 11 9 . 0 ( s , C - 1 0 a ) ,
11 7 . 3 ( s , C - 9 ) , 7 8 . 6 ( s , C - 1 6 ) , 6 0 . 3 ( q , 7 - O C H 3 ) , 6 0 . 1 ( q , 8 - O C H 3 ) ,
6 0 . 0 ( d , C - 6 ) , 5 5 . 1 ( d , C - 11 a ) , 5 2 . 1 ( t , C - 3 o r C - 4 ) , 5 1 . 5 ( t , C - 1 ) ,
4 5 . 8 ( t , C - 3 o r C - 4 ) , 4 4 . 1 ( t , C - 1 2 ) , 2 8 . 3 ( q , C - 1 7 ) , 2 7 . 9 ( t , C - 11 ) ,
9.1 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 0 4 , 2 9 3 4 , 2 8 5 1 , 2 8 3 5 , 1 6 9 7 , 1 4 6 0 , 1 3 6 6 ,
1 2 5 2 , 11 6 9 , 111 9 , 1 0 6 3 .
L R - M S ( FA B + ) : 4 0 8 [ M + H ] + .
288
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 2 1 H 3 4 N 3 O 5 , 4 0 8 . 2 4 9 8 . F o u n d :
408.2506.
135a の N-Me 化 反 応
135a (17.3 mg, 0.04 mmol ) の MeOH : CH3CN (1 : 1, 1.5 mL, v/v)
溶 液 に 室 温 に て 37%ホ ル マ リ ン (150 L) 及 び NaBH3CN (12.6 mg,
0.2 mmol) を 加 え た 後 、 酢 酸 (46 L, 0.8 mmol) を 1 分 間 か け て
加 え た 。3 0 分 後 の T L C に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た た め 後 処 理 を 開
始 し た 。反 応 液 に 飽 和 N a H C O 3 水 溶 液 ( 2 0 m L ) を 加 え て 反 応 を 停
止 さ せ た 後 、 CHCl3 (20 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩
水 ( 2 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 2 1 . 3 m g , 理 論 値 1 7 . 8 m g )
を シ リ カ ゲ ル (6 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 :
M e O H ( 3 0 : 1 ) 溶 出 部 よ り 11 2 a ( 1 5 . 3 m g , 収 率 8 6 % ) を 得 た 。
11 2 a の 各 種 ス ペ ク ト ル デ ー タ は す で に p . 2 3 7 に 示 し た 。
289
第四章
第一節
98a に 対 す る 光 化 学 反 応
98a (9.5 mg, 0.023 mmol ) を CH2Cl2 (58 mL) 溶 液 と し Ar 雰 囲 気
下 、 18W 蛍 光 灯 を 照 射 し な が ら 2 時 間 激 し く 撹 拌 し た 。 原 料 の 消
失 を 確 認 し 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 を 留 去 し 、 残 渣 15.0 mg (理
論 値 3 5 . 1 m g ) を 得 た 。残 渣 を シ リ カ ゲ ル ( 6 g ) の カ ラ ム ク ロ マ ト
に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH : 28%NH3 水 溶 液 (200 : 9 : 1) 溶 出
部 よ り 136a (7.0 mg, 65%) を 得 、 CHCl3 : MeOH (10 : 1) 溶 出 部
よ り 137 (2.2 mg, 32%) を 得 た 。
((6aS*,10R*,12R*)-10-Cyano-5-hydroxy-4,8-dimethyl-6,6a,7,9,
10,12-hexahydro-8H-[1,3]dioxolo[4,5-h]pyrazino[1,2-b]isoquinolin-12-yl)methyl (Z)-2-methylbut-2-enoate (136a)
136a : 淡 紫 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(500 MHz, C5D5N) d : 5.89 (1H, qq, J
= 7.2, 1.5 Hz, 17-H), 5.88 (1H, d, J = 1.3 Hz,
2-H), 5.78 (1H, d, J = 1.3 Hz, 2-H), 4.90 (1H,
d d , J = 11 . 3 , 3 . 9 H z , 1 3 - H ) , 4 . 7 1 ( 1 H , t , J =
2.4 Hz, 10-H), 4.61 (1H, t, J = 3.9 Hz, 12-H), 4.52 (1H, dd, J =
11 . 3 , 3 . 9 H z , 1 3 - H ) , 3 . 3 4 ( 1 H , d d , J = 1 5 . 2 , 2 . 5 H z , 6 - H  ) , 3 . 2 0
(1H, tt, J = 12.2, 2.5 Hz, 6a-H), 3.07 (1H, dt, J = 9.7, 2.4 Hz, 9-H),
2.86 (1H, dt, J = 10.7, 2.5 Hz, 7-H), 2.50 (1H, dd, J = 15.2, 12.2
Hz, 6-H), 2.38 (1H, dd, J = 9.7, 4.2 Hz, 9-H), 2.37 (3H, s, 4-CH3),
2.15 (3H, s, N-CH3), 1.94 (3H, dq, J = 7.2, 1.5 Hz, C17-H3), 1.89
290
(1H, t, J = 10.7 Hz, 7-H ), 1.81 (3H, quint, J = 1.5 Hz, 16-CH3).
13C-NMR
(125 MHz, C5D5N) d : 167.7 (s, C-15), 147.6 (s, C-5),
145.1 (s, C-3a), 138.4 (d, C-17), 136.9 (s, C-12b), 128.1 (s, C-16),
11 8 . 7 ( s , 1 0 - C N ) , 11 5 . 8 ( s , C - 5 a ) , 11 3 . 6 ( s , C - 1 2 a ) , 1 0 8 . 3 , ( s , C - 4 ) ,
101.2 (t, C-2), 65.4 (t, C-13), 61.6 (t, C-7), 57.1 (d, C-12), 56.9 (d,
C-9), 53.3 (d, C-10), 53.1 (d, C-6a), 45.4 (q, N-CH3), 28.9 (t, C-6),
20.7 (q, 16-CH3), 15.9 (q, C-18), 10.0 (q, 4-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 3 5 , 2 9 4 5 , 2 2 2 8 , 1 7 1 5 , 1 4 6 0 , 1 4 3 5 , 1 2 4 8 ,
1 2 3 1 , 11 0 1 .
EI-MS m/z (%) : 413 (M+, 6), 386 (7), 300 (100), 273 (29).
HR-EI-MS : Calcd for C22H27N3O5 : 413.1951. Found : 413.1949.
( ( 4 R * , 6 R * , 11 a S * ) - 4 - C y a n o - 8 - h y d r o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 7 , 1 0 - d i o x o 1 , 3 , 4 , 6 , 7 , 1 0 , 11 , 11 a - o c t a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 6 yl)methyl (Z)-2-methylbut-2-enoate (137)
137 : 赤 褐 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d : 7.01 (1H, br s,
OH), 6.07 (1H, qq, J = 7.2, 1.5 Hz, 16-H),
4 . 7 4 ( 1 H , d d , J = 11 . 5 , 3 . 2 H z , 1 2 - H ) , 4 . 2 5
( 1 H , t , J = 2 . 6 H z , 4 - H ) , 4 . 1 8 ( 1 H , d d , J = 11 . 5 ,
3.2 Hz, 12-H), 4.04 (1H, dd, J = 4.3, 3.2 Hz, 6-H), 3.06 (1H, d, J
= 11 . 4 H z , 3 - H ) , 2 . 9 4 ( 1 H , d , J = 1 0 . 1 H z , 1 - H ) , 2 . 8 5 ( 1 H , d , J =
1 5 . 3 H z , 11 - H ) , 2 . 8 3 ( 1 H , s , 11 a - H ) , 2 . 3 4 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 3 4 ( 1 H ,
s , 3 - H ) , 1 . 9 7 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 1 . 9 8 - 1 . 9 2 ( 1 H , m , 11 - H ) , 1 . 9 2 ( 3 H ,
dq, J = 7.2, 1.5 Hz, 17-CH3), 1.83 (1H, dd, J = 10.1, 5.6 Hz, 1-H),
291
1.78 (3H, quint, J = 1.5 Hz, 15-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) d : 185.4 (s, C-10), 181.1 (s, C-7),
167.4 (s, C-14), 151.1 (s, C-8), 144.0 (s, C-10a), 139.2 (d, C-16),
1 3 4 . 2 ( s , C - 6 a ) , 1 2 7 . 0 ( s , C - 1 5 ) , 11 7 . 1 ( s , C - 9 ) , 11 3 . 2 ( s , C - 4 - C N ) ,
61.8 (t, C-12), 60.7 (t, C-1), 56.3 (t, C-3), 55.8 (d, C-6), 51.3 (d,
C - 4 ) , 5 0 . 3 ( d , C - 11 a ) , 4 5 . 6 ( q , N - C H 3 ) , 2 6 . 8 ( t , C - 11 ) , 2 0 . 6 ( q ,
C-15-CH3), 15.9 (q, C-17), 8.1 (q, C-9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 7 7 , 2 9 4 5 , 2 2 3 0 , 1 7 1 7 , 1 6 5 5 , 1 6 4 5 , 1 3 3 9 ,
1 2 5 6 , 1 2 3 3 , 11 5 2 .
EI-MS m/z (%) : 399 (M+, 14), 369 (14), 286 (100), 259 (13), 243
(7), 190 (7), 96 (7), 83 (14), 55 (5).
HR-EI-MS : Calcd for C21H25N3O5 : 399.1791. Found : 399.1791.
11 6 a に 対 す る 光 化 学 反 応
11 6 a ( 3 6 . 0 m g , 0 . 0 9 m m o l ) を C H 2 C l 2 ( 2 2 8 m L ) 溶 液 と し A r 雰 囲
気 下 、 18W 蛍 光 灯 を 照 射 し な が ら 2 時 間 激 し く 撹 拌 し た 。 原 料 の
消 失 を 確 認 し 後 処 理 を 開 始 し た 。反 応 液 を 留 去 し 、残 渣 3 8 . 9 m g ( 理
論 値 3 6 . 0 m g ) を 得 た 。残 渣 を シ リ カ ゲ ル ( 5 g ) の カ ラ ム ク ロ マ ト
に て 精 製 し て AcOEt : Hexane (7 : 3) 溶 出 部 よ り 140a (14.1 mg,
収 率 39%) 140a , 141 含 有 フ ラ ク シ ョ ン 18.0 mg を 得 た 。 目 的 物
含 有 フ ラ ク シ ョ ン を 再 度 シ リ カ ゲ ル (3 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て
精 製 し て CH2Cl2 : MeOH : 28%NH3 水 溶 液 (200 : 0.9 : 0.1) 溶 出 部
よ り 140a (15.8 mg, 収 率 43.9%)、 CH2Cl2 : MeOH (4 : 1) 溶 出 部
よ り 141 (5.1 mg, 収 率 14.7%) を 得 た 。
292
N-(((6aS*,10R*,12R*)-10-Cyano-5-hydroxy-4,8-dimethyl-6,6a,7,
9,10,12-hexahydro-8H-[1,3]dioxolo[4,5-h]pyrazino[1,2-b]isoquinolin-12-yl)methyl)-2-oxopropanamide (140a)
140a : 淡 赤 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, C5D5N) d: 10.08 (1H, s,
5-OH), 8.84 (1H, t, J = 3.9 Hz, N-H), 5.84 (1H,
s, 2-H), 5.76 (1H, s, 2-H), 4.72 (1H, t, J = 2.7
Hz, 10-H), 4.56 (1H, t, J = 3.9 Hz, 12-H), 4.01
(1H, ddd, J = 13.6, 6.8, 3.9 Hz, 13-H), 3.94 (1H, dt, J = 13.6, 3.9
Hz, 13-H), 3.29 (1H, dd, J = 15.1, 2.4 Hz, 6-H), 3.15 (1H, tt, J =
10.7, 2.4 Hz, 6a-H), 3.04 (1H, d, J = 10.9 Hz, 9-H), 2.82 (1H, d, J
= 10.2 Hz, 7-H), 2.48 (1H, dd, J = 15.1, 10.7 Hz, 6-H), 2.41 (3H, s,
NHCOCOCH3), 2.36 (1H, dd, J = 10.9, 2.7 Hz, 9-H), 2.27 (3H, s,
4-CH3), 2.12 (3H, s, N-CH3), 1.82 (1H, t, J = 10.7 Hz, 7-H).
13C-NMR
(100 MHz, C5D5N)d: 196.8 (s, C-16), 161.4 (s, C-15),
1 4 6 . 6 ( s , C - 5 ) , 1 4 4 . 2 ( s , C - 3 a ) , 1 3 6 . 2 ( s , C - 1 2 b ) , 11 7 . 8 ( s , 1 0 - C N ) ,
11 4 . 8 ( s , C - 5 a ) , 11 3 . 6 ( s , C - 1 2 a ) , 1 0 7 . 3 ( s , C - 4 ) , 1 0 0 . 2 ( t , C - 2 ) ,
60.7 (t, C-7), 56.5 (d, C-12), 56.1 (t, C-9), 51.9 (d, C-6a), 51.7 (d,
C-10), 44.5 (q, N-CH3), 41.3 (t, C-13), 28.1 (t, C-6), 23.9 (q,
NHCOCOCH3), 9.0 (q, 4-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 9 0 , 2 9 4 3 , 2 8 8 7 , 2 2 2 8 , 1 6 8 2 , 1 4 6 0 , 1 4 3 5 ,
11 6 9 , 11 0 5 .
EI-MS m/z (%) : 400 (M+, 0.5), 373 (13), 300 (31), 273 (100), 216
(6).
293
HR-EI-MS : Calcd for C20H24N4O5 : 400.1747. Found : 400.1742.
N - ( ( ( 4 R * , 6 R * , 11 a S * ) - 4 - C y a n o - 8 - h y d r o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 7 , 1 0 d i o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 7 , 1 0 , 11 , 11 a - o c t a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o quinolin-6-yl)methyl)-2-oxopropanamide (141)
141 : 赤 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.09 (1H, br s,
N-H), 7.05 (1H, br s, 8-OH), 4.18 (1H, t, J =
2.3 Hz, 4-H), 4.00 (1H, br s, 6-H), 3.90 (1H,
ddd, J = 14.6, 8.7, 1.7 Hz, 12 -H), 3.40 (1H, dt,
J = 1 4 . 6 , 4 . 5 H z , 1 2 - H ) , 3 . 1 0 ( 1 H , d t , J = 11 . 6 , 2 . 3 H z , 3 - H ) , 2 . 9 6
( 1 H , d t , J = 11 . 1 , 2 . 3 H z , 1 - H ) , 2 . 8 0 ( 1 H , m , 11 a - H ) , 2 . 7 9 ( 1 H , d d ,
J = 1 7 . 5 , 1 . 4 H z , 11 - H ) , a r o u n d 2 . 3 6 - 2 . 3 9 ( 1 H , m , 3 - H ) , 2 . 3 9 ( 3 H ,
s, NHCOCOCH3), 2.36 (3H, s, N-CH3), 1.95 (3H, s, 9 -CH3), 1.89
( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 1 . 8 9 ( 1 H , d d d , J = 1 7 . 5 , 11 . 1 , 3 . 4 H z , 11 - H ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3)d: 196.7 (s, C-15), 185.2 (s, C-10),
181.0 (s, C-7), 160.5 (s, C-14), 151.3 (s, C-8), 143.8 (s, C-6a or
C - 1 0 a ) , 1 3 4 . 3 ( s , C - 6 a o r C - 1 0 a ) , 11 7 . 0 ( s , C - 9 ) , 11 6 . 8 ( s , 4 - C N ) ,
60.6 (t, C-1), 56.5 (t, C-3), 56.5 (d, C-6), 50.9 (d, C-4), 50.2 (d,
C - 11 a ) , 4 5 . 5 ( q , N - C H 3 ) , 3 9 . 9 ( t , C - 1 2 ) , 2 6 . 6 ( t , C - 11 ) , 2 4 . 5 ( q ,
NHCOCOCH3), 8.1 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 7 0 , 2 9 2 8 , 2 8 5 3 , 2 2 3 0 , 1 6 8 4 , 1 6 6 1 , 1 6 4 3 ,
1341.
EI-MS m/z (%) : 386 (M+, 4), 359 (9), 287 (100), 286 (99), 259 (50),
294
243(15), 218 (10), 190 (15), 96 (10).
HR-EI-MS : Calcd for C19H22N4O5 : 386.1590. Found : 386.1591.
((6aS*,10R*,12S*)-10-Cyano-5-hydroxy-4,8-dimethyl-6,6a,7,9,
10,12-hexahydro-8H-[1,3]dioxolo[4,5-h]pyrazino[1,2-b]isoquinolin-12-yl)methyl (Z)-2-methylbut-2-enoate (136b)
98b (35.1 mg, 0.085 mmol) を CH2Cl2 (215 mL) に 溶 解 さ せ Ar 雰
囲 気 下 、 18W 蛍 光 灯 を 照 射 し な が ら 3 時 間 激 し く 撹 拌 し た 。 原 料
の 消 失 を 確 認 し 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 を 留 去 し 、 残 渣 40.9 mg
(理 論 値 35.1 mg) を 得 た 。 残 渣 を シ リ カ ゲ ル (7 g) の カ ラ ム ク ロ
マ ト に て 精 製 し て AcOEt : MeOH : 28%NH3 水 溶 液 (20 : 0.9 : 0.1)
溶 出 部 よ り 目 的 物 (31.2 mg, 89%) を 得 た 。
136b : 紫 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d : 6.07 (1H, qq, J =
7.1, 1.5 Hz, 17-H), 5.93 (1H, d, J = 1.0 Hz, 2-H),
5.89 (1H, d, J = 1.0 Hz, 2-H), 4.54 (1H, dd, J =
11 . 5 , 9 . 6 H z , 1 3 - H ) , 4 . 4 3 ( 1 H , b r s , 5 - O H ) , 4 . 2 9
( 1 H , d d , J = 9 . 6 , 3 . 4 H z , 1 2 - H ) , 4 . 2 0 ( 1 H , d d , J = 11 . 5 , 3 . 4 H z ,
13-H), 3.82 (1H, t, J = 3.4 Hz, 10-H), 3.42 (1H, dq, J = 12.2, 4.2
Hz, 6a-H), 3.16 (1H, dd, J = 16.1, 12.2 Hz, 6-H), 2.82 (1H, dd, J =
1 0 . 7 , 3 . 4 H z , 9 - H ) , 2 . 6 5 ( 1 H , b r d d , J = 11 . 2 , 4 . 2 H z , 7 - H ) ,
2.49-2.44 (1H, m, 7-H, overlapped with 6-H and 9-H), 2.48 (1H,
dd, J = 10.7, 3.4 Hz, 9-H), 2.43 ( 1H, dd, J = 16.1, 4.2 Hz, 6-H),
2.34 (3H, s, N-CH3), 2.12 (3H, s, 4 -CH3), 1.98 (3H, dq, J = 7.1,
295
1.4 Hz, C17-H3), 1.90 (3H, quint, J = 1.4 Hz, 16-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) d : 167.7 (s, C-15), 146.1 (s, C-5),
144.1 (s, C-3a), 137.8 (d, C-17), 137.3 (s, C-12b), 127.8 (s, C-16),
11 9 . 9 ( s , 1 0 - C N ) , 11 3 . 2 ( s , C - 5 a ) , 11 0 . 6 ( s , C - 1 2 a ) , 1 0 6 . 5 , ( s , C - 4 ) ,
101.0 (t, C-2), 62.3 (t, C-13), 59.2 (t, C-7), 57.9 (t, C-9), 57.7 (d,
C-12), 50.4 (d, C-10), 47.0 (d, C-6a), 45.9 (q, N-CH3), 23.0 (t,
C-6), 20.6 (q, 16 -CH3), 15.8 (q, C-18), 8.8 (q, 4-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 2 0 , 2 6 11 , 2 2 2 5 , 1 7 0 1 , 1 4 5 4 , 1 4 3 5 , 1 3 8 7 ,
1 2 6 1 , 1 2 4 4 , 11 5 3 , 1 0 9 8 , 1 0 7 6 , 1 0 4 7 .
EI-MS m/z (%) : 413 (M+, 0.2), 386 (26), 273 (100).
HR-EI-MS : Calcd for C22H27N3O5 : 413.1951. Found : 413.1952.
N-(((6aS*,10R*,12S*)-10-Cyano-5-hydroxy-4,8-dimethyl-6,6a,7,
9,10,12-hexahydro-8H-[1,3]dioxolo[4,5-h]pyrazino[1,2-b]isoquinolin-12-yl)methyl)-2-oxopropanamide (140b)
11 6 b ( 1 2 . 0 m g , 0 . 0 3 m m o l ) を C H 2 C l 2 ( 7 6 m L ) に 溶 解 さ せ A r 雰
囲 気 下 、 18W 蛍 光 灯 を 照 射 し な が ら 5 時 間 激 し く 撹 拌 し た 。 原 料
の 消 失 を 確 認 し 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 を 留 去 し 、 残 渣 13.2 mg
(理 論 値 12.0 mg) を 得 た 。 残 渣 を シ リ カ ゲ ル (6 g) の カ ラ ム ク ロ
マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH (30 : 1) 溶 出 部 よ り 140b (10.6
mg, 88%) を 得 た 。
140b : 淡 赤 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.36 (1H, br s,
N-H), 5.95 (1H, d, J =1.3 Hz, 2-H), 5.89 (1H,
296
d, J = 1.3 Hz, 2-H), 4.53 (1H, br s, 5-OH), 3.95 (1H, dd, J = 10.1,
4.6 Hz, 12-H), 3.85 (1H, ddd, J = 16.6, 8.0, 4.6 Hz, 13 -H), 3.76
( 1 H , t , J = 2 . 6 H z , 1 0 - H ) , 3 . 3 2 ( 1 H , d , J = 11 . 8 H z , 6 - H ) , 3 . 3 4 ( 1 H ,
br s, 6a-H), 3.23 (1H, ddd, J = 16.6, 10.1, 4.6 Hz, 13 -H), 2.93 (1H,
d t , J = 11 . 4 , 2 . 6 H z , 9 - H ) , 2 . 8 1 ( 1 H , d , J = 1 2 . 6 H z , 7 - H ) , 2 . 4 9 ( 3 H ,
s, NHCOCOCH3), 2.44-2.47 (1H, m, 9-H), 2.45 (1H, dd, J = 12.6,
3 . 0 H z , 7 - H ) , 2 . 4 1 ( 1 H , d d , J = 11 . 8 , 3 . 2 H z , 6 - H ) , 2 . 3 7 ( 3 H , s ,
N - C H 3 ) , 2 . 11 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 197.2 (s, NHCOCOCH3), 160.0 (s,
NHCOCOCH3), 146.2 (s, C-5), 144.1 (s, C-3a), 137.3 (s, C-12b),
11 9 . 9 ( s , 1 0 - C N ) , 11 2 . 9 ( s , C - 1 2 a ) , 111 . 2 ( s , C - 5 a ) , 1 0 6 . 7 ( s , C - 4 ) ,
101.0 (t, C-2), 58.7 (t, C-7), 58.3 (d, C-12), 57.7 (t, C-9), 50.3 (d,
C-10), 46.6 (d, C-6a), 45.9 (q, N-CH3), 40.4 (t, C-13), 24.6 (q,
NHCOCOCH3), 22.3 (t, C-6), 8.8 (q, 4-CH3).
IR (KBr) cm-1 : 3372, 2926, 2855, 2803, 2228, 1724, 1682, 1530,
1 4 6 0 , 1 4 3 1 , 11 0 3 .
EI-MS m/z (%) : 400 (M+, 0.4), 373 (13), 300 (50), 273 (100), 216
(6).
HR-EI-MS : Calcd for C20H24N4O5 : 400.1747. Found : 400.1736.
((6aS*,10R*,12R*)-5-Acetoxy-10-cyano-4,8-dimethyl-6,6a,7,9,10
,12-hexahydro-8H-[1,3]dioxolo[4,5-h]pyrazino[1,2-b]isoquinolin-12-yl)methyl (Z)-2-methylbut-2-enoate (142a)
136a (14.5 mg, 0.035 mmol ) の CH2Cl2 (2 mL) 溶 液 に 0 ºC に て
297
Et3N (10.0 L, 0.07 mmol ), AcCl (5.0 mL, 0.07 mmol) を 加 え 室 温
に て 撹 拌 し た 。 30 分 後 原 料 の 消 失 を 確 認 し 後 処 理 を 開 始 し た 。 飽
和 NaHCO3 水 溶 液 (20 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ CH2Cl2 (20
mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (20 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、
溶 媒 留 去 。残 渣 1 9 . 0 m g ( 理 論 値 1 5 . 2 m g ) を 残 渣 シ リ カ ゲ ル ( 4 g )
の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH (100 : 1) 溶 出 部 よ
り 目 的 物 (14.1 mg, 93%) を 得 た 。
142a : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d : 6.06 (1H, qq, J
= 7.6, 1.5 Hz, 17-H), 6.02 (1H, d, J = 1.4 Hz,
2-H), 5.94 (1H, d, J = 1.4 Hz, 2-H), 4.63 (1H,
d d , J = 11 . 3 , 3 . 8 H z , 1 3 - H ) , 4 . 2 7 ( 1 H , b r t , J =
2.2 Hz, 10-H), 4.23 (1H, br t, J = 3.8 Hz, 12-H), 4.16 (1H, dd, J =
11 . 3 , 3 . 8 H z , 1 3 - H ) , 3 . 0 2 ( 1 H , d t , J = 9 . 2 , 2 . 2 H z , 9 - H ) , 2 . 9 4 ( 1 H ,
t t , J = 1 0 . 4 , 2 . 3 H z , 6 a - H ) , 2 . 8 8 ( 1 H , d t , J = 11 . 7 , 2 . 3 H z , 7 - H ) ,
2.46 (1H, br d, J = 14.2 Hz, 6-H), 2.36 (1H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz,
9-H), 2.32 (3H, s, N-CH3), 2.31 (3H, s, OAc), 2.16 (1H, dd, J =
14.2, 10.4 Hz, 6 -H), 2.02 (3H, s, 9 -CH3), 1.92 (3H, dq, J = 7.6, 1.5
H z , C 1 8 - H 3 ) , 1 . 8 5 ( 1 H , b r d d , J = 11 . 7 , 1 0 . 4 H z , 7 - H ) , 1 . 8 0 ( 3 H ,
quint, J = 1.5 Hz, 16-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) d : 168.8 (s, OCOCH3), 167.6 (s,
C-15), 144.7 (s, C-3a), 140.9 (s, C-12b), 140.4 (s, C-5), 139.0 (d,
C - 1 7 ) , 1 2 7 . 4 ( s , C - 1 6 ) , 11 9 . 9 ( s , C - 5 a ) , 11 7 . 5 ( s , 1 0 - C N ) , 11 3 . 1 ( s ,
C - 1 2 a ) , 111 . 8 ( s , C - 4 ) , 1 0 1 . 6 ( t , C - 2 ) , 6 4 . 3 ( t , C - 1 3 ) , 6 1 . 2 ( t , C - 7 ) ,
298
56.5 (t, C-9), 56.2 (d, C-12), 52.3 (d, C-10), 51.6 (d, C-6a), 45.6 (q,
N-CH3), 27.9 (t, C-6), 20.6 (q, 16-CH3), 20.3 (s, OCOCH3), 15.8 (q,
C-18), 9.5 (q, 4-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 3 , 2 2 2 8 , 1 7 6 3 , 1 7 1 7 , 1 4 6 0 , 1 2 3 1 , 11 9 6 ,
11 5 2 .
EI-MS m/z (%) : 455 (M+, 0.8), 428 (9), 342 (100), 315 (33), 273
(6).
HR-EI-MS : Calcd for C24H29N3O6 : 455.2056. Found : 455.2055.
((6aS*,10R*,12S*)-5-Acetoxy-10-cyano-4,8-dimethyl-6,6a,7,9,10
,12-hexahydro-8H-[1,3]dioxolo[4,5-h]pyrazino[1,2-b]isoquinolin
-12-yl)methyl (Z)-2-methylbut-2-enoate (142b)
136b (31.2 mg, 0.076 mmol ) の CH2Cl2 (5 mL) 溶 液 に 0 ºC に て
E t 3 N ( 11 . 6  L , 8 3 . 1  m o l ) , A c C l ( 5 . 6  L , 8 3 . 1  m o l ) を 加 え 、 室
温 に て 撹 拌 し た 。 1 0 分 後 原 料 が 残 っ て い た た め 、 E t 3 N ( 11 . 6  L ,
83.1 mol), AcCl (5.6 L, 83.1 mol) を 追 加 し た 。 30 分 後 原 料 の
消 失 を 確 認 し 後 処 理 を 開 始 し た 。飽 和 N a H C O 3 水 溶 液 ( 2 0 m L ) を
加 え て 反 応 を 停 止 さ せ C H 2 C l 2 ( 2 0 m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、
飽 和 食 塩 水 ( 2 0 m L ) 乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 3 9 . 9 m g , 理 論 値 3 4 . 3 5
mg) を シ リ カ ゲ ル (4 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て Hexane :
AcOEt (3 : 2) 溶 出 部 よ り 142b (28.1 mg, 82%)
を得た。
142b : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d : 6.07 (1H, qq, J
299
= 7.4, 1.5 Hz, 17-H), 6.00 (1H, d, J = 1.5 Hz, 2-H), 5.96 (1H, d, J
= 1 . 5 H z , 2 - H ) , 4 . 5 3 ( 1 H , d d , J = 11 . 7 , 9 . 3 H z , 1 3 - H ) , 4 . 3 2 ( 1 H , b r
s , 1 2 - H ) , 4 . 2 3 ( 1 H , d d , J = 11 . 7 , 3 . 4 H z , 1 3 - H ) , 3 . 8 4 ( 1 H , b r s ,
10-H), 3.37 (1H, dt, J = 4.3, 3.3 Hz, 9 -H), 3.09 (1H, br s, 6 -H),
2.80 (1H, dd, J = 10.0, 3.4 Hz, 9-H), 2.58 (1H, br d, J = 10.5 Hz,
7-H), 2.48 (1H, br t, J = 10.5 Hz, 7-H), 2.59-2.45 (1H, m, 9-H),
2.34 (3H, s, N-CH3), 2.32 (3H, s, OAc), 2.25 (1H, m, 6 -H), 2.01
(3H, s, 4-CH3), 1.98 (3H, dq, J = 7.4, 1.5 Hz, C18-H3), 1.89 (3H,
quint, J = 1.5 Hz, 16-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3) d : 169.0 (s, OCOCH3), 167.5 (s,
C-15), 144.2 (s, C-3a), 141.7 (s, C-5), 141.3 (s, C-12b), 137.9 (d,
C - 1 7 ) , 1 2 7 . 7 ( s , C - 1 6 ) , 1 2 0 . 4 ( s , C - 5 a ) , 11 9 . 5 ( s , 1 0 - C N ) , 11 2 . 4 ( s ,
C - 4 ) , 111 . 1 ( s , C - 1 2 a ) , 1 0 1 . 6 ( t , C - 2 ) , 6 2 . 1 ( t , C - 1 3 ) , 5 9 . 0 ( t , C - 7 ) ,
57.7 (t, C-9), 57.3 (d, C-12), 50.2 (d, C-10), 46.8 (d, C-6a), 45.8 (q,
N-CH3), 23.5 (t, C-6), 20.6 (q, 16-CH3), 20.4 (s, OCOCH3), 15.8 (q,
C-18), 9.5 (q, 4-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 4 5 , 2 8 0 3 , 2 2 2 6 , 1 7 6 3 , 1 7 1 7 , 1 4 5 8 , 1 4 3 7 ,
1 2 3 1 , 1 2 0 4 , 11 5 3 , 1 0 7 6 .
EI-MS m/z (%) : 455 (M+, 0.8), 428 (28), 342 (95), 315 (100), 273
(14).
HR-EI-MS : Calcd for C24H29N3O6 : 455.1056. Found : 455.2055.
(6aS*,10R*,12R*)-10-Cyano-4,8-dimethyl-12-((2-oxopropanamido)methyl)-6,6a,7,9,10,12-hexahydro-8H-[1,3]dioxolo[4,5-h]300
pyrazino[1,2-b]isoquinolin-5-yl acetate (143a)
11 6 a ( 1 2 . 0 m g , 0 . 0 3 m m o l ) を C H 2 C l 2 ( 7 6 m L ) に 溶 解 さ せ 、 A r 雰
囲 気 下 、 18W 蛍 光 灯 を 照 射 し な が ら 2 時 間 激 し く 撹 拌 し た 。 原 料
の 消 失 を 確 認 し 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 を 留 去 し 、 残 渣 13.0 mg
(理 論 値 12.0 mg) を 得 た 。 こ の 残 渣 の CH2Cl2 (5 mL) 溶 液 に 0 ºC
に て Et3N (4.6 L, 0.033 mmol ), AcCl (2.3 L, 0.033 mmol) を 加
え 、室 温 に て 撹 拌 し た 。1 時 間 後 原 料 が 残 っ て い た た め 、E t 3 N ( 4 . 6
L, 0.033 mmol ), AcCl (2.3 L, 0.033 mmol) を 追 加 し 、 さ ら に 1
時間攪拌したところ原料の消失を確認したので後処理を開始した。
5% NaHCO3 水 溶 液 (20 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ CH2Cl2 (20
mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (20 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、
溶 媒 留 去 。 残 渣 13.9 mg (理 論 値 13.3 mg) を シ リ カ ゲ ル (6 g) の
カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH : 28%NH3 水 溶 液
( 2 0 0 : 0 . 9 : 0 . 1 ) 溶 出 部 よ り 1 4 3 a 含 有 フ ラ ク シ ョ ン ( 11 . 3 m g )
を
得 た 。 143a 含 有 フ ラ ク シ ョ ン を 再 度 シ リ カ ゲ ル (6 g) の カ ラ ム ク
ロ マ ト に て 精 製 し て Hexane : AcOEt (3 : 7) ~ AcOEt only 溶 出 部
よ り 143a (8.0 mg, 収 率 60%)を 得 た 。
143a : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl 3) d: 7.09 (1H, br t,
J = 5.5 Hz, N-H), 6.06 (1H, d, J = 1.6 Hz,
2-H), 5.96 (1H, d, J = 1.6 Hz, 2-H), 4.20 (1H,
br s, 10-H), 4.17 (1H, br dd, J = 5.5, 1.8 Hz,
12-H), 3.85 (1H, ddd, J = 14.1, 5.5, 1.8 Hz,
1 3 - H ) , 3 . 4 7 ( 1 H , b r d t , J = 1 4 . 1 , 5 . 5 H z , 1 3 - H ) , 3 . 11 ( 1 H , b r d , J =
301
11 . 2 H z , 9 - H ) , 2 . 9 5 ( 1 H , m , 6 a - H ) , 2 . 9 5 ( 1 H , b r d , J = 1 0 . 1 H z ,
7-H), 2.46 (1H, br d, J = 15.5 Hz, 6-H), 2.39 (3H, s,
NHCOCOCH3), around 2.37 (1H, m, 9-H, overlapped with N-CH3),
2.37 (3H, br s, N-CH3), 2.30 (3H, s, OCOCH3), 2.08 (1H, dd, J =
15.5, 10.9 Hz, 6 -H), 2.01 (3H, s, 4-CH3), 1.90 (1H, br t, J = 10.1
Hz, 7-H).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl 3) d: 196.8 (s, C-16), 168.7 (s, O COCH3),
160.4 (s, C-15), 144.9 (s, C-3a), 140.9 (s, C-12b), 140.5 (s, C-5),
11 9 . 7 ( s , C - 5 a ) , 11 7 . 2 ( s , 1 0 - C N ) , 11 3 . 2 ( s , C - 1 2 a ) , 11 2 . 2 ( s , C - 4 ) ,
101.7 (t, C-2), 61.0 (t, C-7), 56.7 (d, C-12), 56.6 (t, C-9), 51.4 (d,
C-10), 51.2 (d, C-6a), 45.6 (q, N-CH3), 40.5 (t, C-13), 28.0 (t, C-6),
24.4 (q, NHCOCOCH3), 20.3 (q, OCOCH3), 9.4 (q, 4-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 9 9 , 2 9 4 1 , 2 2 2 8 , 1 7 6 1 , 1 6 8 8 , 1 4 6 0 , 1 2 0 6 ,
11 9 6 , 11 0 7 .
EI-MS m/z (%) : 測 定 依 頼 中 .
HR-EI-MS : 測 定 依 頼 中 .
(6aS*,10R*,12S*)-10-Cyano-4,8-dimethyl-12-((2-oxopropanamido)methyl)-6,6a,7,9,10,12-hexahydro-8H-[1,3]dioxolo[4,5-h]pyrazino[1,2-b]isoquinolin-5-yl acetate (143b)
11 6 b ( 1 2 . 0 m g , 0 . 0 3 m m o l ) を C H 2 C l 2 ( 7 6 m L ) に 溶 解 さ せ A r 雰
囲 気 下 、 18W 蛍 光 灯 を 照 射 し な が ら 2 時 間 激 し く 撹 拌 し た 。 原 料
の 消 失 を 確 認 し 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 を 留 去 し 、 残 渣 14.1 mg
(理 論 値 12.0 mg) を 得 た 。 こ の 残 渣 の CH2Cl2 (5 mL) 溶 液 に 0 ºC
302
に て Et3N (4.6 L, 0.033 mmol ), AcCl (2.3 L, 0.033 mmol) を 加
え 室 温 に て 撹 拌 し た 。1 0 分 後 原 料 が 残 っ て い た た め 、E t 3 N ( 4 . 6  L ,
0.033 mmol), AcCl (2.3 L, 0.033 mmol) を 追 加 し 、 さ ら に 30 分
攪拌させたところ、原料の消失を確認したので後処理を開始した。
5%NaHCO3 水 溶 液 (20 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 さ せ CH2Cl2 (20
mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (20 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、
溶 媒 留 去 。 残 渣 13.3 mg (理 論 値 13.3 mg) を シ リ カ ゲ ル (5 g) の
カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH : 28%NH3 水 溶 液
(100 : 0.9 : 0.1) 溶 出 部 よ り 143b 含 有 フ ラ ク シ ョ ン (9.5 mg)
を
得 た 。 こ の 143b 含 有 フ ラ ク シ ョ ン を 再 度 シ リ カ ゲ ル (6 g) の カ ラ
ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て Hexane : AcOEt (3 : 7) ~ AcOEt : MeOH
(9 : 1) 溶 出 部 よ り 143b (8.3 mg, 収 率 63%) を 得 た 。
143b : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(500 MHz, CDCl3) d : 7.34 (1H, t, J =
5.6 Hz, N-H), 6.03
(1H, d, J = 1.5 Hz, 2-H),
5.97 (1H, d, J = 1.5 Hz, 2-H), 4.01 (1H, br s,
1 2 - H ) , 3 . 8 6 ( 1 H , d t , J = 11 . 2 , 5 . 6 H z , 1 3 - H ) ,
3 . 7 8 ( 1 H , b r s , 1 0 - H ) , 3 . 3 2 ( 3 H , b r s , 11 - H , 11 a - H , 1 3 - H ) , 2 . 9 3
(1H, d, J = 10.8 Hz, 9-H), 2.74 (1H, br d, J = 9.1 Hz, 7-H),
2.32-2.49 (3H, m, 7-H, 9-H, 6-H, overlapped with N-CH3), 2.49
(3H, s, NHCOCOCH3), 2.39 (3H, s, N-CH3), 2.32 (3H, s, OCOCH3),
2.01 (3H, s, 4-CH3).
13C-NMR
(125 MHz, CDCl3)d : 197.1 (s, NHCOCOCH3), 169.1 (s,
OCOCH3), 160.0 (s, NHCOCOCH3), 144.4 (s, C-3a), 141.8 (s, C-5),
303
1 4 1 . 4 ( s , C - 1 2 b ) , 11 9 . 7 ( s , 1 0 - C N ) , 11 9 . 7 ( s , C - 5 a ) , 11 2 . 6 ( s , C - 4 ) ,
111 . 7 ( s , C - 1 2 a ) , 1 0 1 . 7 ( t , C - 2 ) , 5 8 . 3 ( t , C - 7 ) , 5 7 . 8 ( d , C - 1 2 ) , 5 7 . 6
(t, C-9), 50.1 (d, C-10), 46.5 (d, C-6a), 45.8 (q, N-CH3), 40.3 (t,
C-13), 24.5 (q, NHCOCOCH3), 22.7 (t, C-6), 20.4 (q, OCOCH3),
9.5 (q, 4-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 8 1 , 2 9 4 0 , 2 8 5 3 , 2 8 0 3 , 2 2 2 6 , 1 7 6 1 , 1 7 2 2 ,
1 6 8 6 , 1 5 2 6 , 1 4 6 0 , 1 4 3 1 , 1 3 7 1 , 1 2 0 4 , 11 7 5 , 11 0 7 , 1 0 7 6 .
L R - M S ( FA B + ) : 4 4 3 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 2 2 H 2 7 N 4 O 6 , 4 4 3 . 1 9 3 0 F o u n d :
443.1931.
( ( 6 S * , 11 a S * ) - 8 - M e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 4 , 7 , 1 0 - t e t r a o x o - 1 , 3 , 4 , 6 ,
7 , 1 0 , 11 , 11 a - o c t a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 6 - y l ) methyl acetate (153)
52b(10.0 mg, 0.03 mmol) を Ac2O (0.75 mL) に 溶 解 さ せ 、 室 温 に
て 攪 拌 開 始 し た 。 反 応 1 時 間 後 TLC に て 原 料 の 消 失 が 認 め ら れ 、
標品との直接比較によりアセチル化された化合物の生成を確認し
た 。さ ら に 室 温 に て 1 2 時 間 攪 拌 を 続 け 、反 応 に 変 化 が 無 い 事 を T L C
に て 確 認 し た 後 に AcOH (0.75 mL) を 加 え た 。 1.5 時 間 後 の TLC
に て 、変 化 が 無 か っ た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。反 応 液 を 水 ( 2 0 m L )
に あ け 、 1 時 間 攪 拌 。 次 い で 飽 和 NaHCO3 水 溶 液 (20 mL) を 加 え
た の ち に AcOEt (40 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 洗
浄 、乾 燥 。残 渣 ( 1 0 . 9 m g , 理 論 値 11 . 3 m g ) を シ リ カ ゲ ル ( 5 g ) の
304
カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt (only) 溶 出 部 よ り 153b(9.1
mg, 収 率 81 %) を 得 た 。
153b : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 5.82 (1H, br
dtd, J = 5.1, 2.6, 1.0 Hz, 6-H), 4.70 (1H, dd,
J = 11 . 9 , 5 . 1 H z , 1 2 - H ) , 4 . 4 5 ( 1 H , d d , J =
11 . 9 , 4 . 3 H z , 11 a - H ) , 4 . 2 9 ( 1 H , d d , J = 11 . 9 ,
2.9 Hz, 12-H), 4.05 (2H, s, 3 -H x 2), 4.05 (3H, s, 8 -OCH3), 3.40
( 1 H , d d d , J = 1 9 . 7 , 4 . 3 , 1 . 0 H z , 11 - H ) , 3 . 0 3 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 4 5
( 1 H , d d d , J = 1 9 . 7 , 11 . 9 , 2 . 7 H z , 11 - H ) , 2 . 0 2 ( 3 H , s , 1 4 - C H 3 ) , 1 . 9 6
(3H, s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 185.4 (s, C-10), 180.3 (s, C-7),
170.3 (s, C-14), 163.7 (s, C-1), 161.4 (s, C-4), 155.7 (s, C-8),
140.2 (s, C-10a), 134.6 (s, C-6a), 128.3 (s, C-9), 64.8 (t, C-12),
6 1 . 0 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 2 . 6 ( d , C - 11 a ) , 5 1 . 2 ( t , C - 3 ) , 4 8 . 2 ( d , C - 6 ) , 3 3 . 6
( q , N - C H 3 ) , 2 8 . 4 ( t , C - 11 ) , 2 1 . 0 ( q , C - 1 5 ) , 8 . 9 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 3 0 , 1 7 4 4 , 1 6 6 3 , 1 2 2 7 c m - 1 .
EI-MS m/z (%) : 376 (M+, 8), 303 (100), 275 (14), 204 (24).
HR-EI-MS : Calcd for C18H20N2O7, 376.1271. Found : 376.1271.
6-(Acetoxymethyl)-8-methoxy-2,9-dimethyl-1,4-dioxo-1,3,4,6tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-b]isoquinoline-7,10-diyl diacetate
(154)
305
52b (10.0 mg, 0.03 mmol) の Ac2O (375 L) 溶 液 に 室 温 に て
pridine (1.5 mL) を 加 え 20 時 間 攪 拌 し た 。 ピ リ ジ ン を 減 圧 留 去 、
残 留 物 に 飽 和 N a H C O 3 水 溶 液 ( 3 0 m L ) を 加 え 、C H C l 3 ( 3 0 m L x 3 )
抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 3 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。
残 渣 ( 1 3 . 8 m g , 理 論 値 1 3 . 8 m g ) を シ リ カ ゲ ル ( 11 g ) の カ ラ ム
ク ロ マ ト に て 精 製 し て Hexane : AcOEt (3 : 7)
溶 出 部 よ り 154
( 11 . 6 m g , 収 率 8 3 % ) を 得 た 。
154 : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 6.95 (1H, s,
11 - H ) , 6 . 2 6 ( 1 H , d d , J = 9 . 8 , 3 . 4 H z , 6 - H ) ,
4 . 2 5 ( 1 H , d d , J = 11 . 7 , 3 . 4 H z , 1 2 - H ) , 4 . 1 5
(1H, d, J = 17.6 Hz, 3-H), 4.07 (1H, d, J =
1 7 . 6 H z , 3 - H ) , 3 . 8 0 ( 1 H , d d , J = 11 . 7 , 9 . 8 H z , 1 2 - H ) , 3 . 7 8 ( 3 H , s ,
8-OCH3), 3.08 (3H, s, N-CH3), 2.49 (3H, s, 10 or 7-OCH3), 2.40
(3H, s, 10 or 7-OCH3), 2.09 (3H, s, 9-CH3), 2.00 (3H, s, 14-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 170.8 (s, C-14), 169.1 (s, 7 or
10-OCH3), 168.6 (s, 7 or 10-OCH3), 162.2 (s, C-4), 158.6 (s, C-1),
152.0 (s, C-8), 144.0 (s, C-10), 138.9 (s, C-7), 126.6 (s, 6a or 9 or
1 0 a o r 11 a ) , 1 2 6 . 6 ( s , 6 a o r 9 o r 1 0 a o r 11 a ) , 1 2 0 . 6 ( s , 6 a o r 9 o r
1 0 a o r 11 a ) , 11 9 . 2 ( s , 6 a o r 9 o r 1 0 a o r 11 a ) , 1 0 8 . 8 ( d , C - 11 ) , 6 2 . 8
(t, C-2), 61.1 (q, 8-OCH3), 51.9 (t, C-3), 47.6 (d, C-6), 33.8 (q,
N-CH3), 20.7 (q, C-15), 20.6 (q, 7 or 10-OCOCH3), 20.5 (q, 7 or
10-OCOCH3), 10.1 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 3 8 , 1 7 6 5 , 1 6 9 4 , 1 3 7 9 , 11 8 4 , 1 0 5 7 .
306
EI-MS m/z (%) : 460 (M+, 13), 387 (100), 345 (61), 317 (24), 204
(14).
HR-EI-MS : Calcd for C22H24N2O9, 460.1481. Found : 460.1481.
(Z)-8-Methoxy-2,9-dimethyl-6-(((2-methylbut-2-enoyl)oxy)methyl)-1,4-dioxo-1,3,4,6-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-b]isoquinoline-7,10-diyl diacetate (155)
54b (12.5 mg, 0.03 mmol) の Ac2O (375 L) 溶 液 に 室 温 に て
pridine (1.5 mL) を 加 え 20 時 間 攪 拌 し た 。 ピ リ ジ ン を 減 圧 留 去 、
残 留 物 に 飽 和 N a H C O 3 水 溶 液 ( 3 0 m L ) を 加 え 、C H C l 3 ( 3 0 m L x 3 )
抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 3 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。
残 渣 (16.9 mg, 理 論 値 15.0 mg)を シ リ カ ゲ ル (12 g) の カ ラ ム ク
ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt : Benzene (3 : 7) 溶 出 部 よ り 155 (13.0
mg, 収 率 87 %) を 得 た 。
155 : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 6.95 (1H, s,
11 - H ) , 6 . 2 9 ( 1 H , d d , J = 8 . 8 , 2 . 9 H z , 6 - H ) ,
6.07 (1H, q, J = 7.3 Hz, 16-H), 4.29 (1H, d,
J = 11 . 7 , 2 . 9 H z , 1 2 - H ) , 4 . 1 4 ( 1 H , d , J = 1 7 . 8 H z , 3 - H ) , 4 . 0 2 ( 1 H ,
d , J = 1 7 . 8 , H z , 3 - H ) , 3 . 9 4 ( 1 H , d d , J = 11 . 7 , 8 . 8 H z , C 1 2 - H ) , 3 . 7 8
(3H, s, 8-OCH3), 3.06 (3H, s, N-CH3), 2.50 (3H, s, 7 or 10-OCH3),
2.40 (3H, s, 7 or 10-OCH3), 2.10 (3H, s, 9-CH3), 1.95 (3H, d, J =
7.3 Hz, 16-CH3), 1.80 (3H, s, 15 -CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 169.0 (s, 7 or 10 -OCOCH3), 168.5
307
(s, 7 or 10-OCOCH3), 167.1 (s, C-14), 162.1 (s, C-4), 158.7 (s,
C-1), 151.9 (s, C-8), 144.0 (s, C-10), 139.4 (d, C-16), 138.9 (s,
C - 7 ) , 1 2 7 . 1 ( 6 a o r 9 o r 1 0 a o r 11 a o r 1 5 ) , 1 2 6 . 7 ( 6 a o r 9 o r 1 0 a o r
11 a o r 1 5 ) , 1 2 6 . 5 ( 6 a o r 9 o r 1 0 a o r 11 a o r 1 5 ) , 1 2 0 . 9 ( 6 a o r 9 o r
1 0 a o r 11 a o r 1 5 ) , 11 9 . 3 ( 6 a o r 9 o r 1 0 a o r 11 a o r 1 5 ) , 1 0 8 . 8 ( d ,
C - 11 ) , 6 2 . 6 ( t , C - 1 2 ) , 6 1 . 1 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 1 . 9 ( t , C - 3 ) , 4 7 . 7 ( d , C - 6 ) ,
33.8 (q, N-CH3), 20.6 (q, 7 or 10-OCOCH3), 20.5 (q x 2, 15-CH3
and 7 or 10-OCOCH3), 15.7 (q, C-17), 10.1 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 5 3 , 1 7 6 9 , 1 6 9 3 , 1 6 2 6 , 1 3 8 4 , 11 8 4 .
EI-MS m/z (%) : 500 (M+, 9), 387 (100), 345 (48), 317 (16), 204
( 11 ) .
HR-EI-MS : Calcd for C25H28N2O9, 500.1795. Found : 500.1793.
6-(Acetamidomethyl)-8-methoxy-2,9-dimethyl-1,4-dioxo-1,3,4,6tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-b]isoquinoline-7,10-diyl diacetate
(156)
147b (23.2 mg, 0.05 mmol) の EtOH (1 mL) 懸 濁 液 に 室 温 に て ヒ
ド ラ ジ ン 一 水 和 物 ( 0 . 1 m L ) を 加 え 室 温 で 4 時 間 攪 拌 し た 。反 応 液
に ベ ン ゼ ン (30 mL) を 加 え て 希 釈 、 1N / HCl 水 溶 液 (30 mL) を
加 え て 分 液 操 作 を 行 っ た 。得 ら れ た 水 層 を 5 % N H 3 水 溶 液 に て p H 9
の ア ル カ リ 性 に し 、 CHCl3 (50 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽
和 食 塩 水 (60 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 し て 残 渣 (16.1 mg, 理 論
値 16.7 mg) を 得 た 。
148b : 緑 色 ア モ ル フ ァ ス (残 渣 を 測 定 )
308
1H-NMR
(300 MHz, CDCl3) d: 5.63 (1H, br
dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 6 -H), 4.47 (1H, dd, J =
11 . 8 , 4 . 3 H z , C - 11 a - H ) , 4 . 0 7 ( 2 H , s , 3 - H 2 ) ,
4.01 (3H, s, 8-OCH3), 3.33 (1H, dd, J = 19.6,
4 . 3 , 11 - H ) , 3 . 2 0 ( 1 H , d d , J = 1 3 . 6 , 3 . 5 H z , C - 1 2 - H ) , 3 . 0 2 ( 3 H , s ,
N-CH3), 2.88 (1H, dd, J = 13.6, 8.7 Hz, 12-H), 2.45 (1H, dd, J =
1 9 . 6 , 11 . 8 , 2 . 3 H z , 11 - H  ) , 1 . 9 5 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
上 記 の 残 渣 148b の Ac2O (0.5 mL) 溶 液 に 室 温 に て pridine (2.0
m L ) を 加 え 8 7 時 間 攪 拌 し た 。ピ リ ジ ン を 減 圧 留 去 、 残 留 物 に 飽 和
NaHCO3 水 溶 液 (30 mL) を 加 え 、 CHCl3 (30 mL x 3) 抽 出 、 有 機
層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 3 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 2 5 . 3
mg, 理 論 値 23.0 mg) を シ リ カ ゲ ル (8 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て
精 製 し て CHCl3 : MeOH (15 : 1) 溶 出 部 よ り 156 (18.4 mg, 収 率
80 %) を 得 た 。
156 : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(500 MHz, C5D5N) d: 9.13 (1H, t,
J = 6 . 2 H z , N - H ) , 7 . 2 7 ( 1 H , s , 11 - H ) , 6 . 6 4
(1H, dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 6-H), 4.13 (2H, s,
3-H2), 3.86 (1H, ddd, J = 13.5, 6.2, 3.3 Hz, 12 -H), 3.70 (3H, s,
8-OCH3), 3.39 (1H, ddd, J = 13.5, 8.5, 6.2 Hz, 12 -H), 2.74 (3H, s,
N-CH3), 2.52 (3H, s, 7 or 10-OAc), 2.26 (3H, s, 7 or 10 -OAc), 2.08
(3H, s, 9-CH3).
13C-NMR
(125 MHz, C5D5N)d: 171.1 (s, C-14), 169.4 (s, 7 or
10-OAc), 168.9 (s, 7 or 10 -OAc), 163.2 (s, C-4), 158.3 (s, C-1),
309
1 5 2 . 1 ( s , C - 8 ) , 1 4 4 . 2 ( s , C - 1 0 ) , 1 3 9 . 3 ( s , C - 6 a o r 1 0 a o r 11 a ) ,
1 2 8 . 5 ( s , C - 7 ) , 1 2 6 . 1 ( s , C - 9 ) , 1 2 3 . 1 - 1 2 3 . 9 ( s , C - 6 a o r 1 0 a o r 11 a ) ,
11 9 . 9 ( s , C - 6 a o r 1 0 a o r 11 a ) , 1 0 7 . 4 ( d , C - 11 ) , 6 1 . 0 ( q , 8 - O C H 3 ) ,
52.1 (t, C-3), 48.8 (d, C-6), 42.0 (t, C-12), 33.1 (q, N-CH3), 23.0 (q,
C-15), 20.5 (q, 7 or 10-OAc), 20.0 (q, 7 or 10-OAc), 10.1 (q,
9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 9 9 , 2 9 3 6 , 1 7 6 7 , 1 6 8 6 , 1 6 2 4 , 1 3 8 7 , 11 8 6 .
EI-MS m/z (%) : 459 (M+, 5), 387 (100), 345 (51), 317 (25), 274
(10), 204 (16).
HR-EI-MS : Calcd for C22H25N3O8, 459.1642. Found : 459.1643.
8-Methoxy-2,9-dimethyl-1,4-dioxo-6-((2-oxopropanamido)methyl)-1,3,4,6-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-b]isoquinoline-7,10
-diyl diacetate (157)
62b (16.1 mg, 0.04 mmol) の Ac2O (0.5 mL) 溶 液 に 室 温 に て
pridine (2.0 mL) を 加 え 51 時 間 攪 拌 し た 。 ピ リ ジ ン を 減 圧 留 去 、
残 留 物 に 飽 和 N a H C O 3 水 溶 液 ( 3 0 m L ) を 加 え 、C H C l 3 ( 3 0 m L x 3 )
抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (30 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留
去 。 残 渣 (25.1 mg, 理 論 値 19.5 mg) を シ リ カ ゲ ル (8 g) の カ ラ
ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CHCl3 : MeOH (9 : 1) 溶 出 部 よ り 157
(12.9 mg, 収 率 66 %) を 得 た 。
157 : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 7.13 (1H, br
t , J = 6 . 3 H z , N - H ) , 6 . 9 0 ( 1 H , s , 11 - H ) , 6 . 1 8
310
(1H, dd, J = 8.0, 3.4 Hz, 6 -H), 4.12 (1H, d, J = 17.7 Hz, 3-H), 4.04
(1H, d, 17.7 Hz, 3-H), 3.78 (3H, s, 8-OCH3), 3.56 (1H, ddd, J =
13.6, 6.3, 3.4 Hz, 12 -H), 3.20 (1H, br ddd, J = 13.6, 8.0, 6.3 Hz,
12-H), 3.06 (3H, s, N-CH3), 2.50 (3H, s, 7 or 10-OAc), 2.44 (3H, s,
15-CH3), 2.39 (3H, s, 7 or 10 -OAc), 2.10 (3H, s, 9 -CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 196.5 (s, C-15), 169.0 (s, 7 or
10-OAc), 168.5 (s, 7 or 10 -OAc), 162.4 (s, C-4), 160.9 (s, C-14),
158.5 (s, C-1), 151.9 (s, C-8), 144.1 (s, C-10), 138.7 (s, C-7),
1 2 6 . 7 ( s , C - 9 ) , 1 2 6 . 6 ( s , C - 1 0 a o r 11 a ) , 1 2 1 . 6 ( s , C - 6 a ) , 11 9 . 0 ( s ,
C - 1 0 a o r 11 a ) , 1 0 8 . 7 ( d , C - 11 ) , 6 1 . 1 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 1 . 8 ( t , C - 3 ) ,
47.7 (d, C-6), 41.7 (t, C-12), 33.8 (q, N-CH3), 24.3 (q, C-16), 20.6
(q, 7 or 10-OAc), 20.5 (q, 7 or 10 -OAc), 10.1 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 1 7 6 7 , 1 7 2 2 , 1 6 9 0 , 1 6 2 6 , 1 3 8 3 , 11 8 4 .
EI-MS m/z (%) : 487 (M+, 2), 387 (100), 345 (49), 317 (18), 303 (8),
274 (8), 204 (14).
HR-EI-MS : Calcd for C23H25N3O9, 487.1591. Found : 487.1589.
6-((1,3-Dioxoisoindolin-2-yl)methyl)-8-methoxy-2,9-dimethyl-1,
4-dioxo-1,3,4,6-tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-b]isoquinoline-7,10diyl diacetate (158)
147b (18.5 mg, 0.04 mmol) の Ac2O (0.5mL) 溶 液 に 室 温 に て
pridine (2 mL) を 加 え 21 時 間 攪 拌 し た 。 ピ リ ジ ン を 減 圧 留 去 、 残
留 物 に 飽 和 NaHCO3 水 溶 液 (30 mL) を 加 え 、 CHCl3 (30 mL x 3)
抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (30 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留
311
去 。 残 渣 (23.3 mg, 理 論 値 21.9 mg) を シ リ カ ゲ ル (10 g) の カ ラ
ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt : Hexane : Benzene (9 : 3 : 1) 溶
出 部 よ り 158 (20.4 mg, 93 %) を 得 た 。
158 : 淡 赤 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 7.83 (2H, dd,
J = 5.3, 2.9 Hz, 3'-H2), 7.71 (2H, dd, J = 5.3,
2 . 9 H z , 4 ' - H 2 ) , 7 . 0 4 ( 1 H , s , 11 - H ) , 6 . 2 8 ( 1 H ,
dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 6 -H), 4.04 (1H, dd, J =
12.1, 9.8 Hz, 12 -H), 3.99 (1H, d, J = 17.8 Hz, 3-H), 3.79 (3H, s,
8-OCH3), 3.76 (1H, d, J = 17.8 Hz, 3-H), 3.54 (1H, br d, J = 13.1
Hz, 12-H), 3.06 (3H, s, N-CH3), 2.61 (3H, s, 7 or 10-OAc), 2.39
(3H, s, 7 or 10-OAc), 2.10 (3H, s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 169.3 (s, 7 or 10 -OAc), 168.5 (s, 7
or 10-OAc), 168.1 (s, C-2'), 162.6 (s, C-4), 158.2 (s, C-1), 151.9 (s,
C-8), 144.1 (s, C-10), 138.7 (s, C-7), 134.0 (d, C-4'), 131.9 (s,
C - 2 a ' ) , 1 2 6 . 6 ( s , C - 9 a n d C - 1 0 a o r C - 11 a ) , 1 2 3 . 3 ( d , C - 3 ' ) , 1 2 1 . 5 ( s ,
C - 6 a ) , 11 9 . 0 ( s , C - 1 0 a o r 11 a ) , 1 0 8 . 8 ( d , C - 11 ) , 6 1 . 1 ( q , 8 - O C H 3 ) ,
51.7 (t, C-3), 47.8 (d, C-6), 39.1 (t, C-12), 33.8 (q, N-CH3), 20.7 (q,
7 or 10-OAc), 20.5 (q, 7 or 10-OAc), 10.1 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 3 2 , 1 7 7 3 , 1 7 1 7 , 1 6 8 8 , 1 6 2 6 , 1 4 0 0 , 11 8 4 .
EI-MS m/z (%) : 547 (M+, 7), 387 (100), 345 (37), 317 (12), 274 (8),
204 (12).
HR-EI-MS : Calcd for C28H25N3O9, 547.1591. Found : 547.1593.
312
55b の 部 分 脱 メ チ ル 化
55b (29.6 mg, 0.06 mmol) の CH2Cl2 (3.8 mL) 溶 液 に － 78 ºC に て
BBr3 の CH2Cl2 溶 液 (1mol/L, 0.45 mL, 0.45 mmol) を 滴 下 し 同 温
で 1 0 分 間 攪 拌 し 、2 時 間 4 0 分 か け て － 2 0 º C ま で 昇 温 し 、1 9 時 間
攪 拌 し た 。 反 応 液 に 5 %NaHCO3 水 溶 液 (20 mL) を 加 え 反 応 を 停
止 さ せ 、C H C l 3 ( 2 0 m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 2 0
mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (32.4 mg, 理 論 値 28.7 mg) を
シ リ カ ゲ ル (14 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CHCl3 : MeOH
(120 : 1) 溶 出 部 よ り (6.1 mg) を 得 、 CHCl3 : MeOH (10 : 1) 溶 出
部 よ り 145b (23.3 mg ) を そ れ ぞ れ 得 た 。 前 者 (6.1 mg) は 、 再 度
シ リ カ ゲ ル (16 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CHCl3 : MeOH
(120 : 1) 溶 出 部 よ り 原 料 (1.9 mg) を 回 収 、 同 溶 出 部 よ り 2 つ の
化 合 物 の 混 合 Fr (2.2mg)、 ま た CHCl3 : MeOH (10 : 1) 溶 出 部 よ
り 145b (1.5 mg ) を 得 た 。 さ ら に 混 合 フ ラ ク シ ョ ン (2.2mg) を 再
度 シ リ カ ゲ ル (25 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て EtOH :
Hexane (2 : 8) 溶 出 部 よ り 原 料 (1.1 mg)、 CHCl3 : MeOH (10 : 1)
溶 出 部 よ り 146b (0.6 mg) を 得 た 。
以 上 を ま と め る と 145b (24.8 mg, 86 %)、 146b (0.6 mg, 2 %)、 原
料 (3.0 mg, 10 %) 得 た 。
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - ( ( 1 , 3 - D i o x o i s o i n d o l i n - 2 - y l ) m
ethyl)-10-hydroxy-7,8-dimethoxy-2,9-dime
t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 4 H - p y r a z i n o [1,2-b]isoquinoline-1,4(6H)-dione (145b)
145b : 淡 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
313
1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6) d: 8.40 (1H, s, 10-OH), 7.89 (2H,
dd, J = 5.3, 2.9 Hz, 3'-H2), 7.84 (2H, dd, J = 5.3, 2.9 Hz, 4'-H2),
5.88 (1H, dd, J = 10.7, 3.9 Hz, 6-H), 4.57 (1H, dd, J = 12.5, 4.4 Hz,
11 a - H ) , 4 . 0 5 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 1 , 3 . 9 H z , 1 2 - H ) , 3 . 9 6 ( 1 H , d d , J =
14.1, 10.7 Hz, 12-H), 3.96 (1H, d, J = 17.6 Hz, 3-H), 3.85 (3H, s,
7-OCH3), 3.70 (3H, s, 8-OCH3), 3.59 (1H, d, J = 17.6 Hz, 3-H),
3 . 2 3 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 6 , 4 . 4 H z , 11 - H  ) , 2 . 8 2 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 6 3
( 1 H , d d , J = 1 6 . 6 , 1 2 . 5 H z , 11 - H  ) , 2 . 0 7 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, DMSO-d6)d: 167.8 (s, C-2'), 164.5 (s, C-1),
162.4 (s, C-4), 149.4 (s, C-8), 148.8 (s, C-10), 142.5 (s, C-7),
134.5 (d, C-4'), 131.5 (s, C-2a'), 123.1 (d, C-3'), 122.7 (s, C-6a),
11 8 . 5 ( s , C - 9 ) , 11 6 . 8 ( s , C - 1 0 a ) , 6 0 . 3 ( q , 7 - O C H 3 ) , 5 9 . 9 ( q ,
8 - O C H 3 ) , 5 0 . 6 ( d , C - 11 a ) , 5 0 . 3 ( t , C - 3 ) , 4 7 . 4 ( d , C - 6 ) , 3 8 . 3 ( t ,
C - 1 2 ) , 3 2 . 6 ( q , N - C H 3 ) , 2 8 . 1 ( t , C - 11 ) , 9 . 5 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 2 1 , 2 9 4 3 , 1 7 7 3 , 1 7 1 7 , 1 6 6 3 , 1 3 9 5 .
EI-MS m/z (%) : 479 (M+, 7), 319 (100), 291 (7), 220 (4).
HR-EI-MS : Calcd for C25H25N3O7, 479.1693. Found : 479.1692.
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - ( ( 1 , 3 - D i o x o i s o i n d o l i n - 2 - y l ) m e t h y l ) - 8 - h y d r o x y - 7 ,
1 0 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 4 H - p y r a z i n o [1,2-b]isoquinoline-1,4(6H)-dione (146b)
146b : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 7.86 (2H, dd,
J = 5.3, 2.9 Hz, 3'-H2), 7.72 (2H, dd, J = 5.3,
2 . 9 H z , 4 ' - H 2 ) , 6 . 1 6 ( 1 H , d d , J = 11 . 0 , 3 . 4
314
Hz, 6-H), 5.70 (1H, s, 8-OH), 4.65 (1H, dd, J = 12.2, 4.2 Hz,
11 a - H ) , 4 . 3 4 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 1 , 3 . 4 H z , 1 2 - H ) , 4 . 0 3 ( 3 H , s ,
7 - O C H 3 ) , 3 . 9 2 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 1 , 11 . 0 H z , 1 2 - H ) , 3 . 8 6 ( 1 H , d , J =
17.6 Hz, 3-H), 3.69 (3H, s, 10 -OCH3), 3.69 (1H, d, J = 17.6 Hz,
3 - H ) , 3 . 5 7 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 6 , 4 . 2 H z , 11 - H a ) , 3 . 0 0 ( 3 H , s , N - C H 3 ) ,
2 . 7 5 ( 1 H , d d , J = 1 6 . 6 , 1 2 . 2 H z , 11 - H b ) , 2 . 2 1 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 168.4 (s, C-2'), 165.0 (s, C-1),
162.4 (s, C-4), 153.3 (s, C-10), 147.0 (s, C-8), 139.9 (s, C-7),
134.1 (d, C-4'), 132.0 (s, C-2a'), 123.4 (d, C-3'), 122.2 (s, C-6a or
1 0 a ) , 11 8 . 6 ( s , C - 9 ) , 11 7 . 7 ( s , C - 6 a o r 1 0 a ) , 6 1 . 4 ( q , 7 - O C H 3 ) , 6 0 . 2
( q , 1 0 - O C H 3 ) , 5 1 . 5 ( d , C - 11 a ) , 5 1 . 2 ( t , C - 3 ) , 4 8 . 4 ( d , C - 6 ) , 3 8 . 6 ( t ,
C - 1 2 ) , 3 3 . 5 ( q , N - C H 3 ) , 2 8 . 1 ( t , C - 11 ) , 9 . 2 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 3 5 , 2 9 3 0 , 1 7 7 3 , 1 7 1 7 , 1 6 6 3 , 1 3 9 5 .
EI-MS m/z (%) : 479 (M+, 7), 319 (100), 291 (7), 220 (3), 190 (6),
160 (6).
HR-EI-MS : Calcd for C25H25N3O7, 479.1693. Found : 479.1693.
( 6 S * , 11 a S * ) - 6 - ( ( 1 , 3 - D i o x o i s o i n d o l i n - 2 - y l ) m e t h y l ) - 8 - m e t h o x y - 2 , 9
- d i m e t h y l - 11 , 11 a - d i h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n e - 1 , 4 , 7 ,
10(3H,6H)-tetraone (147b)
145b (28.7 mg, 0.06 mmol) の CH3CN (9
mL) 溶 液 に － 18 ºC に て CAN (82.2 mg, 0.15
m m o l ) の 水 ( 1 . 4 m L ) 溶 液 を 滴 下 し た 。T L C
に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 30 分 後 に 後
315
処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液 に 5%NaHCO3 水 溶 液 (30 mL) を 加 え 反
応 を 停 止 し CH2Cl2 (30 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩
水 ( 3 0 m L ) 洗 浄 乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 3 6 . 4 m g ) を シ リ カ ゲ ル ( 7
g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て AcOEt 溶 出 部 よ り 147b (25.7
mg, 93 %) を 得 た 。
147b : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 7.84 (2H, dd, J = 5.3, 2.9 Hz,
4'-H2), 7.73 (2H, dd, J = 5.3, 2.9 Hz, 3'-H2), 5.84 (1H, m, 6 -H),
4 . 3 8 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 5 , 3 . 7 H z , 1 2 - H ) , 4 . 2 1 ( 1 H , d d , J = 11 . 6 , 4 . 4
H z , 11 a - H ) , 4 . 1 5 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 4 . 0 0 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 5 , 6 . 6 H z ,
12-H), 3.97 (1H, dd, J =17.9, 1.5 Hz, 3-H), 3.91 (1H, dd, J = 17.9,
1 . 3 H z , 3 - H ) , 3 . 3 8 ( 1 H , d d d , J = 1 9 . 6 , 4 . 4 , 1 . 0 H z , 11 - H  ) , 3 . 0 0
( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 4 1 ( 1 H , d d d , J = 1 9 . 6 , 11 . 6 , 2 . 7 H z , 11 - H  ) , 1 . 9 7
(3H, s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 185.7 (s, C-10), 180.7 (s, C-7),
168.4 (s, C-2'), 163.7 (s, C-1), 162.2 (s, C-4), 156.1 (s, C-8), 140.0
(s, C-10a), 135.3 (s, C-6a), 134.4 (d, C-4'), 131.7 (s, C-2a'), 128.2
( s , C - 9 ) , 1 2 3 . 7 ( d , C - 3 ' ) , 6 1 . 0 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 1 . 7 ( d , C - 11 a ) , 5 1 . 0 ( t ,
C - 3 ) , 4 8 . 5 ( d , C - 6 ) , 3 8 . 9 ( t , C - 1 2 ) , 3 3 . 5 ( q , N - C H 3 ) , 2 8 . 1 ( t , C - 11 ) ,
8.7 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 2 9 2 0 , 2 8 5 1 , 1 7 7 1 , 1 7 0 9 , 1 6 6 8 , 1 6 3 4 , 1 4 6 6 ,
1400.
EI-MS m/z (%) : 463 (M+, 44), 303 (100), 301 (31), 273 (51), 202
(25).
316
HR-EI-MS : Calcd for C24H21N3O7, 463.1380. Found : 463.1381.
N - ( ( ( 6 S * , 11 a S * ) - 8 - M e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 4 , 7 , 1 0 - t e t r a o x o - 1 , 3 , 4
, 6 , 7 , 1 0 , 11 , 11 a - o c t a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 6 - y l ) methyl)acetamide (149b)
147b (23.2 mg, 0.05 mmol) の EtOH (1.0 mL) 溶 液 に 室 温 に て ヒ
ド ラ ジ ン 一 水 和 物 ( 1 0 0  L ) を 加 え 室 温 で 4 時 間 攪 拌 し た 。反 応 液
を 氷 冷 し 、 ベ ン ゼ ン (30 mL) で 希 釈 し 、 1N / HCl 水 溶 液 (30 mL)
を 加 え て 分 配 し た 。 得 ら れ た 水 層 を 5%NH3 水 溶 液 に て pH 9 の ア
ル カ リ 性 に し 、 CHCl3 (30 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食
塩 水 (50 mL) 洗 浄 、 芒 硝 乾 燥 、 溶 媒 留 去 を 行 い 、 残 渣 148b (15.5
mg) を 得 た 。
先 に 得 た 残 渣 の AcOEt (0.5 mL) 溶 液 に ピ リ ジ ン (2mL) を 加 え 室
温 に て 攪 拌 を 開 始 し た 。 5 分 後 の TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た
の で 後 処 理 を 開 始 し た 。反 応 液 を C H C l 3 ( 3 0 m L ) で 希 釈 後 1 N / H C l
水 溶 液 を ( 3 0 m L ) 加 え 、C H C l 3 ( 3 0 m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、
飽 和 NaHCO3 水 溶 液 (30 mL)、 飽 和 食 塩 水 (30 mL) 洗 浄 、 乾 燥 、
溶 媒 留 去 。 残 渣 (15.4 mg, 理 論 値 18.8 mg) を シ リ カ ゲ ル (6 g)
の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CHCl3 : MeOH (30 : 1) 溶 出 部 よ り
149b (12.1 mg, 65 %) を 得 た 。
149b : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 6.14 (1H, dd,
J = 8.9, 3.9 Hz, N-H), 5.96 (1H, ddd, J = 8.9,
4 . 2 , 2 . 4 H z , 6 - H ) , 4 . 5 4 ( 1 H , d d , J = 11 . 7 , 4 . 4
H z , 11 a - H ) , 4 . 0 2 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 3 . 9 9 ( 2 H ,
317
s, 3-H2), 3.87 (1H, dt, J = 14.7, 8.9 Hz, 12-H), 3.40 (1H, dd, J =
2 0 . 0 , 4 . 4 H z , 11 - H  ) , 3 . 3 6 ( 1 H , d t , J = 1 4 . 7 , 3 . 9 H z , 1 2 - H ) , 3 . 0 1
( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 4 7 ( 1 H , d d d , J = 2 0 . 0 , 11 . 7 , 2 . 4 H z , 11 - H  ) , 1 . 9 6
(3H, s, 9-CH3), 1.94 (3H, s, 14-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 185.8 (s, C-10), 181.0 (s, C-7),
171.0 (s, C-14), 163.9 (s, C-1), 162.4 (s, C-4), 155.7 (s, C-8),
140.1 (s, C-10a), 135.8 (s, C-6a), 129.0 (s, C-9), 61.0 (q, 8-OCH3),
5 1 . 1 3 ( t , C - 3 ) , 5 1 . 0 8 ( d , C - 11 a ) , 4 9 . 0 ( d , C - 6 ) , 4 1 . 3 ( t , C - 1 2 ) , 3 3 . 4
( q , N - C H 3 ) , 2 8 . 4 ( t , C - 11 ) , 2 3 . 1 ( q , C - 1 5 ) , 8 . 8 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 0 6 , 2 9 4 5 , 1 7 6 1 , 1 6 6 1 , 1 4 6 6 , 1 3 4 1 , 1 2 8 5 ,
1227.
EI-MS m/z (%) : 375 (M+, 10), 345 (58), 303 (100), 275 (27), 232
(19), 204 (26).
HR-EI-MS : Calcd for C18H21N3O6, 375.1430. Found : 375.1424.
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - ( ( 1 , 3 - D i o x o i s o i n d o l i n - 2 - y l ) m e t h y l ) - 1 0 - h y d r o x y - 7 ,
8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 4 H - p y r a z i n o [1,2-b]isoquinoline-1,4(6H)-dione (145a)
55a (29.6 mg, 0.06 mmol) の CH2Cl2 (3.8 mL) 溶 液 に 、 BBr3 の
CH2Cl2 溶 液 (1mol/L, 0.27 mL, 0.27 mmol) を － 78 ºC に て 滴 下 し
た 。同 温 で 1 0 分 間 攪 拌 し た 後 、2 時 間 か け て 反 応 容 器 を － 2 0 º C に
昇 温 し た 。4 5 時 間 後 の T L C に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処 理
を 開 始 し た 。 反 応 液 に 5%NaHCO3 水 溶 液 (20 mL)を 加 え て 反 応 を
停 止 さ せ た 後 CHCl3 (20 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食
318
塩 水 ( 2 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 2 7 . 8 m g , 理 論 値 2 8 . 7
mg) を シ リ カ ゲ ル (7 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て 145a
(23.7 mg, 収 率 83 %) を 得 た 。
145a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, C5D5N) d: 10.75
(1H, br s, 10-OH), 7.78 (2H, dd, J = 5.3,
2.9, 3'-H2), 7.51 (2H, dd, J = 5.3, 2.9 Hz,
4'-H2), 6.60 (1H, t, J = 6.8 Hz, 6-H), 4.50
( 1 H , d d , J = 1 6 . 0 , 3 . 9 H z , 11 - H  ) , 4 . 1 7
( 1 H , d d , J = 1 2 . 7 , 3 . 9 H z , 11 a - H ) , 4 . 1 3 ( 2 H , d , J = 6 . 8 H z , 1 2 - H 2 ) ,
4.12 (1H, d, J = 16.6, 3-H), 3.92 (3H, s, 7-OCH3), 3.87 (1H, d, J =
16.6 Hz, 3-H), 3.67 (3H, s, 8-OCH3), 3.40 (1H, s, dd, J = 16.0,
1 2 . 7 H z , 11 - H  ) , 2 . 9 6 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 4 4 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, C5D5N)d: 167.4 (s, C-2'), 166.5 (s, C-1),
166.2 (s, C-4), 149.9 (s, C-8), 148.7-149.3 (s, C-10, overlapped
with pyridine), 142.6 (s, C-7), 133.1 (d, C-4'), 131.9 (s, C-2a'),
1 2 3 . 9 ( s , C - 6 a ) , 1 2 2 . 2 ( d , C - 3 ' ) , 11 9 . 6 ( s , C - 9 ) , 11 7 . 1 ( s , C - 1 0 a ) ,
6 0 . 2 ( q , 7 - O C H 3 ) , 5 9 . 1 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 4 . 7 ( d , C - 11 a ) , 5 1 . 8 ( t , C - 3 ) ,
4 7 . 9 ( d , C - 6 ) , 4 1 . 6 ( t , C - 1 2 ) , 3 2 . 5 ( q , N - C H 3 ) , 2 3 . 9 ( t , C - 11 ) , 9 . 4 ( q ,
9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 1 0 , 2 9 2 6 , 1 7 7 1 , 1 7 1 3 , 1 6 6 1 , 1 3 9 3 .
EI-MS m/z (%) : 479 (M+, 7), 319 (100), 291 (7), 220 (5).
HR-EI-MS : Calcd for C25H25N3O7, 479.1693. Found : 479.1695.
319
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - ( ( 1 , 3 - D i o x o i s o i n d o l i n - 2 - y l ) m e t h y l ) - 8 - m e t h o x y - 2 , 9
- d i m e t h y l - 11 , 11 a - d i h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n e - 1 , 4 , 7 ,
10(3H,6H)-tetraone (147a)
145a (121.8 mg, 254 mol) の CH3CN (38 mL) 懸 濁 液 に CAN (348
mg, 635 mol)の H2O (5.7 mL) 溶 液 を － 18 ºC に て 滴 下 し た 。 15
分 後 の TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 30 分 後 に 後 処 理 を 開 始
し た 。 反 応 液 に 5%NaHCO3 水 溶 液 (100 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止
さ せ た 後 CH2Cl2 (100 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩
水 ( 1 0 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、溶 媒 留 去 。残 渣 ( 11 4 . 4 m g , 理 論 値 11 7 . 6
mg) を シ リ カ ゲ ル (7 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト
に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH (80 : 1) 溶 出
部 よ り 、 147a (92.0 mg, 収 率 78%)を 得 た 。
147a : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 7.76 (2H, dd,
J = 5.8, 2.9 Hz, 3'-H2), 7.70 (2H, dd, J = 5.8, 2.9 Hz, 4'-H2),1.91
( 1 H , d d d , J = 1 8 . 5 , 11 . 4 , 2 . 2 H z , 11 - H  ) , 5 . 5 5 ( 1 H , b r d d d , J = 3 . 4 ,
2.9, 2.2 Hz, 6 -H), 4.60 (1H, dd, J = 14.6, 3.4 Hz, 12 -H), 4.13 (3H,
s, 8-OCH3), 4.12 (2H, s, 3-H2), 3.85 (1H, dd, J = 14.6, 2.9 Hz,
1 2 - H ) , 3 . 8 4 ( 1 H , d d , J = 11 . 4 , 4 . 7 H z , 11 a - H ) , 3 . 4 8 ( 1 H , d d , J =
1 8 . 5 , 4 . 7 H z , 11 - H  ) , 3 . 0 7 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 1 . 9 8 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d:185.1 (s, C-10), 180.3 (s, C-7),
168.3 (s, C-2'), 166.2 (s, C-4), 164.8 (s, C-1), 156.2 (s, C-8), 139.1
(s, C-10a), 136.1 (s, C-6a), 134.4 (d, C-4'), 131.3 (s, C-2a'), 128.4
( s , C - 9 ) , 1 2 3 . 6 ( d , C - 3 ' ) , 6 1 . 1 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 2 . 8 ( d , C - 11 a ) , 5 2 . 0 ( t ,
320
C - 3 ) , 5 0 . 9 ( d , C - 6 ) , 3 9 . 4 ( t , C - 1 2 ) , 3 3 . 8 ( q , N - C H 3 ) , 2 3 . 7 ( t , C - 11 ) ,
8.8 (q, 9-CH3).
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 4 6 8 , 2 9 2 6 , 1 7 7 1 , 1 7 1 3 , 1 6 7 4 , 1 6 2 6 , 1 3 8 9 .
EI-MS m/z (%) : 463 (M+, 55), 303 (60), 204 (17), 160 (100).
HR-EI-MS : Calcd for C24H21N3O7, 463.1380. Found : 463.1377.
147a の ヒ ド ラ ジ ン 処 理
147a (4.6 mg, 0.01 mmol) の EtOH (0.2 mL) 懸 濁 液 に 室 温 に て ヒ
ド ラ ジ ン 一 水 和 物 ( 2 0  L ) を 加 え た 。4 時 間 後 、反 応 液 は 白 く 懸 濁
し 、 TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応
溶 液 を ベ ン ゼ ン ( 2 0 m L ) で 希 釈 し 、1 N / H C l 水 溶 液 ( 2 0 m L ) に て
抽 出 、水 層 を 合 わ せ 、5 % N H 3 水 溶 液 に て p H 9 の ア ル カ リ 性 に し た
後 、C H C l 3 ( 2 0 m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 2 0 m L )
洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (4.8 mg, 理 論 値 3.3 mg) を シ リ カ
ゲ ル (5 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CHCl3 : MeOH (100 :
1) 溶 出 部 よ り 150a (1.0 mg, 収 率 32%) を 得 た 。
150a : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
( 6 a S * , 11 a R * ) - 3 - M e t h o x y - 4 , 8 - d i m e t h y l - 6 , 8 , 9 , 11 a - t e t r a h y d r o - 1 H pyrazino[1,2-b]pyrrolo[2,3,4-ij]isoquinoline-5,7,10(6aH)-trione
(150)
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 5.21 (1H, dd,
J = 18.0, 6.6 Hz, 12-H), 4.43 (1H, dd, J =
18.0, 4.9 Hz, 12 -H), 4.35 (1H, br dt, J = 7.8,
3.9 Hz, 6-H), 4.24 (1H, dd, J = 10.8, 4.8 Hz,
321
11 a - H ) , 4 . 2 3 ( 3 H , s , 8 - O C H 3 ) , 4 . 1 2 ( 1 H , d , J = 1 8 . 0 H z , 3 - H ) , 3 . 9 9
( 1 H , d , J = 1 8 . 0 H z , 3 - H ) , 3 . 3 3 ( 1 H , d t , J = 1 8 . 9 , 4 . 8 H z , 11 - H ) ,
3.02 (3H, s, N-CH3), 2.72 (1H, dddd, J = 18.9, 10.8, 3.9, 1.0 Hz,
11 - H  ) , 1 . 9 6 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) .
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 185.2 (s, C-10), 165.1 (s, C-4),
164.3 (s, C-1), 160.8 (s, C-7), 155.4 (s, C-8), 144.4 (s, C-6a),
127.9 (s, C-10a), 125.2 (s, C-9), 67.5 (t, C-12), 60.4 (q, 8-OCH3),
5 6 . 8 ( d , C - 11 a ) , 5 6 . 5 ( d , C - 6 ) , 5 1 . 6 ( t , C - 3 ) , 3 3 . 6 ( q , N - C H 3 ) , 2 7 . 0
( t , C - 11 ) , 9 . 0 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : p e n d i n g .
EI-MS m/z (%) : 315 (M+, 100), 244 (13), 229 (36), 216 (12), 201
(25), 190 (17).
HR-EI-MS : Calcd for C16H17N3O4, 315.1219. Found : 315.1222.
( 6 R * , 11 a S * ) - 6 - ( A m i n o m e t h y l ) - 1 0 - h y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 2 , 3 , 11 , 11 a - t e t r a h y d r o - 4 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n e - 1 ,
4(6H)-dione (151a)
145a (8.9 mg, 18.58 mol) の EtOH (0.4 mL ) 懸 濁 液 に 室 温 に て ヒ
ド ラ ジ ン 一 水 和 物 ( 4 0  L ) を 加 え た 。6 . 5 時 間 後 、反 応 液 は 白 く 懸
濁 し 、 TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 後 処 理 を 開 始 し た 。 反
応 溶 液 を ベ ン ゼ ン (20 mL)で 希 釈 し 、 1N / HCl 水 溶 液 (20 mL)に
て 抽 出 、水 層 を 合 わ せ 、5 % N H 3 水 溶 液 に て p H 9 の ア ル カ リ 性 に し
た 後 、 CHCl3 (20 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (20
mL) 洗 浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (7.8 mg, 理 論 値 6.5 mg) を シ
322
リ カ ゲ ル (5 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CHCl3 : MeOH
(10 : 1) 溶 出 部 よ り 151a (5.7 mg, 収 率 88%) を 得 た 。
151a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 6.16 (1H, t, J
= 5.8 Hz, 6-H), 4.45 (1H, dd, J = 15.8, 4.0
H z , 11 - H a ) , 4 . 2 1 ( 1 H , d , J = 1 6 . 6 H z , 3 - H ) ,
4 . 1 5 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 6 , 4 . 0 H z , 11 a - H ) , 4 . 0 5
(1H, d, J = 16.6 Hz, 3-H), 3.80 (3H, s, 7-OCH3), 3.78 (3H, s,
8-OCH3), 3.32 (1H, dd, J = 13.2, 5.8 Hz, 12-H), 3.27 (1H, dd, J =
1 5 . 8 , 1 2 . 6 , H z , 11 - H b ) , 3 . 2 1 ( 1 H , d d , J = 1 3 . 2 , 5 . 8 H z , 1 2 - H ) , 2 . 8 6
(3H, s, N-CH3), 2.47 (3H, s, 9-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 166.6 (s, C-1), 166.3 (s, C-4),
149.9 (s, C-8), 148.7-149.3 (s, C-10, overlapped with pyridine),
1 4 2 . 4 ( s , C - 7 ) , 1 2 5 . 3 ( s , C - 9 ) , 11 8 . 7 ( s , C - 1 0 a o r 6 a ) , 11 7 . 3 ( s ,
C - 1 0 a o r 6 a ) , 5 9 . 8 ( q , 7 - O C H 3 ) , 5 9 . 2 ( q , 8 - O C H 3 ) , 5 4 . 8 ( d , C - 11 a ) ,
52.5 (d, C-6), 51.9 (t, C-3), 47.9 (t, C-12), 32.3 (q, N-CH3), 24.6 (t,
C - 11 ) , 9 . 4 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 6 6 , 3 3 2 7 , 3 2 8 7 , 2 9 2 8 , 1 6 5 1 , 1 5 8 5 , 1 4 1 8 ,
1067.
EI-MS m/z (%) : 349 (M+, 3), 331 (100), 320 (42), 300 (15), 220
(16).
HR-EI-MS : Calcd for C17H23N3O5, 349.1638. Found : 349.1634.
323
N - ( ( ( 6 R * , 11 a S * ) - 1 0 - H y d r o x y - 7 , 8 - d i m e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 4 - d i o x o - 1 , 3 , 4 , 6 , 11 , 11 a - h e x a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 6 yl)methyl)acetamide (152a)
151a (5.3 mg, 0.015 mmol) の CH2Cl2 (1.4 mL) 懸 濁 液 に 、 0 ºC に
て E t 3 N の C H 2 C l 2 溶 液 ( 0 . 0 5 m o l / L , 3 0 0  L ) を 加 え 、続 い て A c C l
の CH2Cl2 溶 液 (0.05 mol/L, 315 L) を 加 え た 。 5 分 後 の TLC に
て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 30 分 後 に 後 処 理 を 開 始 し た 。 反 応 液
に 0 ºC に て 5%NaHCO3 水 溶 液 (30 mL) を 加 え て 反 応 を 停 止 し
CHCl3 (30 mL x 3) 抽 出 、 有 機 層 を 合 わ せ 、 飽 和 食 塩 水 (30 mL) 洗
浄 、 乾 燥 、 溶 媒 留 去 。 残 渣 (8.0 mg, 理 論 値 5.9 mg) を シ リ カ ゲ
ル (5 g) の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て 151a (5.9 mg, 定 量 的 収
率) を得た。
152a : 無 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 10.60 (1H,
br s, OH), 8.60 (1H, t, J = 5.9 Hz, N-H),
6.26 (1H, t, J = 5.9 Hz, 6-H), 4.45 (1H, dd, J = 15.6, 3.9 Hz,
11 - H a ) , 4 . 1 9 ( 1 H , d t , J = 1 3 . 2 , 5 . 9 H z , 1 2 - H ) , 4 . 1 9 ( 1 H , d , J = 1 6 . 6 ,
3 - H ) , 4 . 1 4 ( 1 H , d d , J = 1 2 . 7 , 3 . 9 H z , 11 a - H ) , 4 . 0 5 ( 1 H , d , J = 1 6 . 6
Hz, 3-H), 3.85 (3H, s, 7-OCH3), 3.75 (3H, s, 8-OCH3), 3.75 (1H,
dt, J = 13.2, 5.9 Hz, 12-H), 3.31 (1H, dd, J = 15.6, 12.7 Hz,
11 - H b ) , 2 . 8 2 ( 3 H , s , N - C H 3 ) , 2 . 4 1 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 1 . 9 3 ( 3 H , s ,
14-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 169.3 (s, C-14), 166.5 (s, C-1),
166.1 (s, C-4), 149.8 (s, C-8), 148.7-149.3 (s, C-10), 142.5 (s, C-7),
324
1 2 5 . 0 ( s , C - 6 a o r, 9 o r 1 0 a ) , 11 8 . 9 ( s , C - 6 a o r 9 o r 1 0 a ) , 11 7 . 3 ( s ,
C-6a or 9 or 10a), 59.9 (q, 7 -OCH3), 59.2 (q, 8-OCH3), 54.6 (d,
C - 11 a ) , 5 1 . 8 ( t , C - 3 ) , 5 0 . 1 ( d , C - 6 ) , 4 3 . 9 ( t , C - 1 2 ) , 3 2 . 4 ( q , N - C H 3 ) ,
2 4 . 5 ( t , C - 11 ) , 2 2 . 2 ( q , C - 1 5 ) , 9 . 4 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 1 0 , 2 9 2 6 , 1 6 6 8 , 1 6 5 5 , 1 5 4 9 , 1 4 6 0 .
E I - M S m / z ( % ) : 3 9 1 ( M + , 4 ) , 3 1 9 ( 1 0 0 ) , 2 9 1 ( 11 ) , 2 2 0 ( 6 ) .
HR-EI-MS : Calcd for C19H25N3O6, 391.1743. Found : 391.1737.
N - ( ( ( 6 R , 11 a S ) - 8 - M e t h o x y - 2 , 9 - d i m e t h y l - 1 , 4 , 7 , 1 0 - t e t r a o x o - 1 , 3 , 4 , 6
, 7 , 1 0 , 11 , 11 a - o c t a h y d r o - 2 H - p y r a z i n o [ 1 , 2 - b ] i s o q u i n o l i n - 6 - y l ) methyl)acetamide (149a)
152a (41.1 mg, 105 mol) の CH3CN (17.5 mL) 懸 濁 液 に CAN
(144 mg, 263 mol) の H2O (3.5 mL) 溶 液 を － 18 ºC に て 滴 下 し た 。
5 分 後 の TLC に て 原 料 の 消 失 を 確 認 し た の で 15 分 後 に 後 処 理 を 開
始 し た 。反 応 液 に 5 % N a H C O 3 水 溶 液 ( 4 0 m L ) を 加 え 、C H 2 C l 2 ( 4 0
m L x 3 ) 抽 出 、有 機 層 を 合 わ せ 、飽 和 食 塩 水 ( 4 0 m L ) 洗 浄 、乾 燥 、
溶 媒 留 去 。 残 渣 (45.0 mg, 理 論 値 39.4 mg) を シ リ カ ゲ ル (6 g)
の カ ラ ム ク ロ マ ト に て 精 製 し て CH2Cl2 : MeOH (20 : 1) 溶 出 部 よ
り 149a (33.9 mg, 収 率 86 %) を 得 た 。
149a : 黄 色 ア モ ル フ ァ ス
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3) d: 6.19 (1H, t, J
= 6.5 Hz, N-H), 5.38 (1H, td, J = 4.2, 1.5 Hz,
6-H), 4.15 (1H, d, J = 17.1 Hz, 3-H), 4.06
(3H, s, 8-OCH3), 3.96 (1H, d, J = 17.1 Hz, 3-H), 3.86 (1H, dd, J =
325
11 . 7 , 4 . 4 H z , 11 a - H ) , 3 . 6 5 ( 1 H , d d , J = 1 7 . 4 , 4 . 4 H z , 11 - H  ) , 3 . 6 0
(2H, dd, J = 6.5, 4.2 Hz, 12-H2), 3.05 (3H, s, N-CH3), 2.45 (1H,
d d d , J = 1 7 . 4 , 11 . 7 , 1 . 5 H z , 11 - H  ) , 1 . 9 7 ( 3 H , s , 9 - C H 3 ) , 1 . 8 6 ( 3 H ,
s, 14-CH3).
13C-NMR
(100 MHz, CDCl3)d: 185.2 (s, C-10), 180.3 (s, C-7),
170.9 (s, C-14), 166.7 (s, C-4), 165.5 (s, C-1), 156.2 (s, C-8),
138.6 (s, C-10a), 137.1 (s, C-6a), 128.2 (s, C-9), 61.0 (q, 8-OCH3),
5 3 . 4 ( d , C - 11 a ) , 5 2 . 2 ( t , C - 3 ) , 5 1 . 3 ( d , C - 6 ) , 4 2 . 8 ( t , C - 1 2 ) , 3 3 . 8 ( q ,
N - C H 3 ) , 2 3 . 3 ( t , C - 11 ) , 2 2 . 9 ( q , C - 1 5 ) , 8 . 8 ( q , 9 - C H 3 ) .
F T- I R ( K B r ) c m - 1 : 3 3 0 7 , 2 9 4 5 , 1 6 6 3 , 1 4 3 1 , 1 2 8 5 , 1 2 2 9 .
L R - M S ( FA B + ) : 3 7 6 [ M + H ] + .
H R - M S ( FA B + ) : C a l c d f o r C 1 8 H 2 2 N 3 O 6 , 3 7 6 . 1 5 0 8 . F o u n d :
376.1505.
326
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330

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