小児の Respiratory syncytial virus感染症における細菌性二次感染に

248
小児の Respiratory
syncytial
virus感
染症における
細菌性二次感染に関する臨床的研究
帝京大学医学部小児科学教室
有
Key words:
益
(63年9月9日
受付)
(63年10月7日
受理)
RS virus, Secondary bacterial infection, Indiscriminate use of antibiotics
要
1978年から10年間に入院した Respiratory
菌性二次感染の有無について検討した.231例
認められた.細
修
約
syncytial virus (RSV)
中56例(24.2%)に
菌性二次感染の診断名は敗血症(2例),膿
鼻咽頭炎(2例)及
び尿路感染症(2例)で
あった.二
Streptococcus
pneumoniae,
β streptococci
二次感染と考えられる細菌性重感染が
胸(2例),肺
炎(41例),中
次感染の頻度は6ヵ
以上の乳幼児に高かった.超炎菌は乳児ではStaphylococcus
influenzae,
感染症の乳幼児231例において,細
aureusや
月未満の乳児よりも6ヵ
などが多かった.
(21/56,37.5%)は
生物質の投与を受けていた
生物質の投与を受けていなかった者(11/64,17.2%)よ
を示していた.中でも,macrolideあ
るいはpenicillinの
り高い二次感染率
いずれかが投与されていた者の細菌二次感染率
抗生物質非投与群のそれよりも統計学的に有意に高かった(p<0.025).以
感染症はそれ自体,細
月
腸内細菌,幼児ではHaemophilus
細菌二次感染率を入院前の抗生物質使用歴により比較検討したところ,抗
者(41/145,28.3%)は,抗
耳炎(7例),
菌性二次感染をきたすことがあるが,不
上よりRSV
適当な抗生物質の投与がさらに二次感染
率を高めていることが明らかにされた.
I. 序
Respiratory
文
syncytial virus (RSV)
感染について検討し,1988年
は乳幼児
の急性細気管支炎及び肺炎の最も重要な病因であ
までの合わせて10年
間231例
における臨床的研究を行った.そ
RSV感
染症そのものも細菌性二次感染を引き起
の結果,
り,わが国では毎年冬期を中心として流行を繰り
こすことがあるが,不
返している.RSV感
二次感染率はさらに高くなることが認められたの
染症は,ウイルス性疾患であ
るから,それだけでは抗生物質療法の対象とはな
らない.し
で報告する.
II.
かし,わが国のプライマリーケアの場
ではウイルスの病因診断はほとんど行われておら
対象
ず,病
対象は1978年12月
因不明のまま抗生物質が処方されているの
が現状である.
材料と方法
から1988年2月
学小児科病棟に入院し,RSV感
筆者は1984年までの6年
間に入院したRSV感
生後12日
から5歳
染症の小児における細菌性重感染について回顧的
RSV感
に分析し,二次感染が意外に多いことを報告し
community-acquired
た1).その後はprospectiveにRSVと
染の16例,他
別刷請求先:(〒173)東
適切な抗生物質投与により
細菌性二次
有益
修
virus
染症と診断された
までの小児である.こ
染症と診断された例は254例
1例,
infection
の間に
であったが,
ではない院内感
のウイルスあるいはマイコプラズマ
との重感染7例
京都板橋区加賀2-11-1
帝京大学医学部小児科
までに帝京大
(Cytomegalovirus
Adenovirus
1例,
2例,
Rotavirus
感染症学雑誌
Measles
2例,
第63巻第3号
小児のRSV感
Mycoplasma
pneumoniae
1例)
を除く231例を対
象とした.
方法
wash
(NW)
の採取法
炎菌に対する抗体測定
NW培
養により起炎菌を決定した例のうち9
抗体を測定した.1×106/mlにPBSで
首長ゴムスポイト(株式会社平沢)を用
いてHallら
の方法に従って採取した2).即ち,滅
菌ゴムスポイトに約10mlの
れ,鼻
(4)起
例においてペア血清を用い患者分離菌株に対する
(1)Nasal
NWは
249
染症における細菌性二次感染
減菌生理食塩水を入
咽頭の位置が前鼻穴の位置より少し低くな
者分離菌浮遊液をスライドグラスに塗抹,乾
アセトン固定したものを抗原とし,蛍
法により9),IgMお
は56℃30分
よびIgG抗
階希釈して用いた.FITCラ
置で固定するかベットに寝かせて顔を横に向け,
びIgGウ
片方の前鼻穴にスポイトをあて速やかに生理食塩
し,明
水全量を押し込む.そ
体価とした.な
咽頭の分泌物を十分に含んだNWが
反対側の前
1例
お,洗
dysgalactiae
した各1例
速やかにHEp-2細
胞
(5)血
断した2).RSVの
に塗抹,乾燥させ,ア
ライドグラス
セトン固定後,蛍
光抗体直
浄喀疾培養により診断した
pyogenes
(G群
清CRPの
Ortho
例)に
Diagnostic
よるNW中
Sytems
た9).成績を統一するため,後者の値を沈降法の値
III.
(1)NW培
はASOの
た例では上原らの方法5)に従って洗浄後培養し
でIgM抗
た.1984年11月
rhalis 検出例ではIgG抗
の場合,採
泌物が認められるNWだ
培
取した検体中に膿性分
けを対象とし,膿部分を
喀疾と同様に洗浄後培養した.そ
してコロニーの
90%以上を占める優勢菌として培養され,か
つ洗
全例でIgG抗
かったが,2例
共にIgM抗
Streptococcus
peumoniae
IgM抗
体もIgG抗
を発症した症例12の
菌とみなし6).菌の同定は Bergey's
231例中56例(24.2%)に
平成元年3月20日
体が陽性であった.
検出例では2例
経過をFig.1に
(2)細
に準じた7).
catar-
共に
院病日頃
によると考えられる気管支肺炎
球に貧食されている所見を伴っている場合を起炎
Bacteriology
Branhamella
体の上昇は見られな
急性細気管支炎のため入院し,第5入
に B.catarrhalis
Systematic
を
体も検出できなかった.
と同一と思われる菌が多量に鏡検でき,多核白血
of
出例で
体の有意上昇を認め,3例
体が陽性であった.
浄膿性分泌物を直接にグラム染色して培養された
Manual
1)
出例では洗浄喀疾で診断した1例
含む6例
以降は,喀疾に代わってNWの
績
るいはS.dysgalactiae検
咽頭スワブは常法により行った.喀疾が採取でき
養を行った.こ
∼6
有意上昇が認められた.Haemophilus
influenzae検
水,鼓膜穿刺液,尿,鼻
1(+)
養で診断した二次感染菌に対する
S.pyogenesあ
(3)細菌培養
細菌培養は,血液,胸
成
患者の抗体反応(Table
の抗原証明によった.
(±),
段階で表した.
ット,18例)
Inc. の抗血清使用,6
れ
以降はラテックス凝集法による定量法で測定し
(+)の
あるいは蛍光抗体直接法3)(デンカ生研または
(ASO)
測定
結合抗体測定3)における抗体の有意上昇(24例),
EIAキ
O
までは沈降法による半定量法,そ
に換算して全例の値を (-),
RSV
養に
を起炎菌と決定
antistreptolysin
接法で行った.一部の症例はペア血清による補体
酵素免疫法4)(Abbott
たNW培
あるいは Stnptococcus
streptococcus)
ずつでは,
1985年9月
めた場合,感染細胞を取り出し,ス
よ
の測定をもって抗体価測定とした.
チューブに接種して行うウイルス分離法により診
同定は特徴的細胞変性効果を認
段
より染色して観察
も同様に抗体を測定した.ま
受け取る.
染症の診断法
り2倍
ベル抗ヒトIgMお
サギ血清(Tago社)に
鼻穴から勢いよく出てくるのでこれを滅菌容器で
主として採取したNWを
て1:16よ
らかな蛍光を示す最大血清希釈の逆数を抗
て Streptococcus
(2)RSV感
燥,
光抗体間接
体を測定した.血清
非働化後PBSに
るように,患児を坐位にして顎をつき出させた位
うすると鼻腔後部および鼻
調整した患
示す.
菌性二次感染の頻度と起炎菌
臨床経過から二次感染
と考えられる細菌の重感染が認められた.細
菌性
有益
250
Table
Apn:
Alveolar
pneumonia,
1
Antibody
Bpn:
Responses
of Children
Bronchopneumonia,
Fig.1
The
case elicited
修
OM:
Clinical
IgM antibodies
against
Otitis
media,
the Superinfecting
Br:
Acute
Course
of Case
against
the superinfecting
Bacterium
bronchiolitis.
12
B. catarrhalis
isolate.
二次感染の診断名は,鼻咽頭炎2例(結
1例),中
耳炎7例(急
支肺炎22例(中
膿胸2例,敗
性咽頭炎合併2例),気
耳炎合併1例),肺
血症2例
膜炎合併
および尿路感染症2例
あった.なお,56例のRSV感
管
胞性肺炎19例,
で
染症そのものの臨床
診断名は,急性細気管支炎17例,気管支肺炎24例,
肺胞性肺炎15例であった.た
だし,肺炎は胸部X
線像を主な根拠として診断したため,重
いる細菌によるX線
感染して
所見も加味されている可能
性がある.
感染症学雑誌
第63巻
第3号
小児のRSV感
染症における細菌性二次感染
1例,
例),洗
二次感染の起炎菌は, S.pyogenes
galactiae
1例,
S.pneumoniae
coccus
aureus
philus
paminfluenzae
Escherichia
coaceticus
10例,
7例,H.influenzae
1例,
coli 2例
B.catarrhalis
4例,
cal-
2に示した.1例
刺で膿性胸水が得られたが,入
炎32例,う
ち1例
穿刺液培養陽性3例(中
耳炎3例),鼻
なお,こ
炎菌と臨床診
だけは胸腔穿
Table
2
Etiology
and diagnoses
あった.
れらのほかに臨床経過などからRSV
と診断した例が,231例
tmchomatis
養陰性のため起炎菌は不明で
液および胸水培養陽性1例(膿
中5例
感染症2例,百
あった(Chlamydia
日咳1例,Campy原大腸菌下痢症1
例).
血
胸1
(3)細菌性二次感染の男女比および年齢分布
of secondary
bacterial
infections
in children
with
RSV diseases
(56 cases)
Fig.2
Age
children
distribution
with
of the
incidence
RSV diseases
Age
平成元年3月20日
咽頭スワブ
よび尿培養菌量105/
路感染症2例)で
lobacter jejuni 腸炎1例,病
症2例),血
膜
よりも細菌の方が先に感染していた偶然の重感染
院前に抗生物質が
液培養陽性2例(敗
は鼓膜穿刺液か
検出,中耳炎4例),鼓
ml以上2例(尿
あった.
起炎菌の決定根拠は,血
炎10例),NW培
らも同一H.influenzae
培養陽性(鼻咽頭炎2例)お
以上の菌が優勢菌
として検出された例はなかった.起
投与されており,培
Haemo-
および Acinetobacter
浄喀疾培養陽性10例(肺
養陽性36例(肺
Staphylo-
28例,
1例であった.2種
断の関係をTable
S.dys-
251
of secondary
bacterial
infection
in
有益
252
RSV感
染症231例
であり,細
(36.2%)と,細
の男女比は142:89(1.6:1)
菌性二次感染は6ヵ月未満に少な
く,それ以降の年齢に多い傾向があった.
菌性二次感染合併例の男女比は36:
20(1.80:1)で,い
修
ずれも男児の比率が高かっ
年齢別に起炎菌の頻度をみると,S.auzeus, E.
coliは11ヵ月以下の乳児に,βstreptococci, S.
た.
RSV感
染症231例
年齢分布をFig.2に
満,6∼11ヵ
および細菌性二次感染56例
示した.年
月,1歳
齢により6ヵ
以上の3群
中10例(26.3%),1歳
月未
に分けると,6
ヵ月未満では99例中12例(12.1%),6∼11ヵ
は38例
の
月で
以上では94例
中34例
pneumoniae, Haemophilus
3
Age distribution
bacteria
in children
(4)血清CRP値(Fig.3)
RSV感
染症231例中229例で血清CRPが
された.細
of superinfecting
測定
菌性二次感染のなかった例の大部分は
が(-)∼3(+)で,5(+)以
かった.一方,細
with RSV diseases
以上に多い
傾向がみられた(Table3).
CRP値
Table
sp.は1歳
上はな
菌性二次感染のあった56例中30
例(53:6%)はCRPが4(+)以
(-)∼3(+)に
上であったが,
も広く分布していた.な
然の重感染として除外していた5例
お,偶
の値は細菌性
二次感染例と区別して図示した．細菌感染がある
のにCRPが
陰性だったのは,鼓膜穿刺液よりS.
auzeusが検出された中耳炎の8ヵ
の6ヵ月男児,C.trachomatis感
の女児および1歳
月男児,百日咳
染症の生後21日
女児であった.ま
(±)であったのはNWお
た,CRPが
よび鼓膜穿刺液より亙
influenzaeが検出された気管支肺炎+中
耳炎の1
歳男児であった.
(5)入院前の抗生物質療法の有無と細菌性二次
Fig. 3
Serum
CRP values
of children
with
diseases
RSV
感染合併率の関係
入院直前の抗生物質使用の有無に関する病歴は
N=229
231例中209例で明らかにすることができた.少
くとも1日以上抗生物質(併
剤,他
tion
な
が注射
はすべて経口剤)が使用されていた者は145
例(62.8%)で
Table
用も含み9例
4
あった.
Incidence
of secondary
in RSV diseases
of prior
antibiotic
of children:
bacterial
infec-
The influence
therapy
感染症学雑誌
第63巻
第3号
小児のRSV感
細菌性二次感染例56例をこの病歴別に分析した
ものをTable4に
示す.細
253
染症における細菌性二次感染
菌性二次感染は抗生物
ると,スウェーデンのWahlgrenら
症の50%の
は,RSV感
染
症例の鼻咽頭に何らかのpotential
質の前投与を受けていなかった者(11/64,17.2%)
bacterialpathogensを
検出し,これらの例では発
よりも,前投与を受けていた者(41/145,28.3%)
熱,白血球増多および血沈値の亢進を伴う例が多
に高い傾向が認められたが,統計学的には有意差
かったと報告している11).また,死亡した2例では
はなかった(x2検定でp<0.1).し
鼻咽頭で検出されたと同一の菌が肺炎病巣からも
かし,使用され
た抗生物質の種類別にみるとmacrolides(MLs)
検出されたという.ノルウェーのCarlsenら
と β-lactam剤の併用,MLs単
RSV感
cillins(PCs)単
これら3群,即
独あるいはpeni-
独の使用例の二次感染率が高く,
ちMLsかPCsの
少なくとも1剤
は,
染症に中耳炎を合併した例に鼻咽頭スワ
ブの細菌検査陽性例が多かったと報告してい
る12).アメリカのHallら
は,518例のRSV感
染症
が使用われていた例の細菌二次感染率(8+8+
で入院した小児の2.5%に
5/56,37.5%)は
時にみられたという13).いずれの報告でも検出菌
%)よ
抗生物質非投与群のそれ(17.2
りも有意に高かった(x2検
IV.考
定でp<0.025).
察
全身性細菌感染症が同
はH.inflluengaeやS.pneumoniaeが
あった.こ
主なもので
のように分析方法も異なるため一定の
従来から上気道の細菌検査は下気道炎の病因診
結論がでている訳ではないが,細菌性二次感染を
断法として信頼性が低いとされている10).今回,細
きたす例があることはいずれの研究でも認めてい
菌感染症の診断に主として用いたNWに
る.
よる細
菌検査法は目黒らが考案したものである6).本方
さて,RSV感
染症における細菌性二次感染の合
法で菌が検出された患者では,検出菌に対する有
併にはいくつかの要因が挙げられる.その1つは,
意な抗体反応が高率にみられたという今回の結果
RSVに
よる生体の感染防御機能の障害である.
は,本方法は十分信頼性が高いことを示している.
RSVは
周知のごとく鼻腔から細気管支,肺胞壁ま
従って特に喀痰採取が容易ではない乳幼児では簡
で広範囲に気道粘膜を強く損傷させる.そ
便で有用な方法と思われる.ただ,S.pneumoniae
感染防御の第一関門の1つである気道粘膜の破綻
検出例で抗体反応を伴わなかった点は今後さらに
がおこり,そこから直接細菌が侵入することがあ
りうる.また,強
検討する必要があろう.
入院を要したRSV感
%)に
染症231例中56例(24.2
何らかの細菌性二次感染を認めた.起炎菌
はmucociliary
い気管・気管支粘膜細胞の破綻
clearance
と考えられる.RSVは
し,乳児ではS.aureusや
球,マ
はHaemophilus
sp.S.pneumoniae,
cocci,B.catarrhalis, 特に前2者
RSV感
染症による入院は1∼2ヵ
βstreptoが主役であった.
月児にピーク
があるのに細菌性二次感染は生後6ヵ
かったことも,生後6ヵ
月以降に多
月未満は受働抗体により
各種細菌から防御されている細菌感染症に一般的
な現象と思われた.男児が多い点も同様である.
インフルエンザや麻疹で気道や時には全身性の
mechanismを
著しく
障害し,これが細菌性下気道炎合併の重要な要因
は細菌感染症の疫学におげる年齢分布とほぼ一致
腸内細菌などが,幼児で
のため
また一過性にTリ
ンパ
クロファージの機能を障害し,好中球の
chemotaxisを
抑制する14).筆者らはRSV感
の好中球機能検査の1つ
として,急
好中球のchemiluminescence能
染児
性期に末梢血
を3例
で測定し
たが正常対照と差はなく,殺菌能の低下は見出だ
せなかった(未発表成績).
今1つ
の要因として,このようなウイルスの直
接的影響のほかに人為的な抗生物質の使用が挙げ
られる.今回の対象症例の少なくとも62.8%は
入
細菌性二次感染をきたしやすいことはよく知られ
院前に抗生物質が投与されていた.そ
生
ている.しかし,RSVと
物質,特
細菌性二次感染の関連に
ついては十分な検討はなされておらず,筆
者の知
る限りわが国では報告はない.外国での報告をみ
平成元年3月20日
にMLsあ
るいはPCsの
して,抗
いずか1剤以上
が投与されていた例は,抗生物質非投与例に較べ
て有意に高率に細菌性二次感染を伴っていた.こ
有益
254
れは繰り返し指摘されてきたウイルス性上気道炎
に抗生物質を常用しても細菌性二次感染は防止し
得ない15)という事実と共通点のある結果であった
修
英典講師並びに藤井良知帝京大学名誉教授に深謝致しま
す.
文
1) 有益
献
修, 目黒英典, 藤井良知: 小児のRSウ
イル
が,単一ウイルスによる下気道炎における成績と
ス下気道炎における細菌性二次感染に関する検
いう点では新しい知見である.抗生物質投与が細
討. 第15回日本小児ウイルス病研究会, 1984. 11.
9 (長崎).
菌性二次感染を誘発する理由として,使用抗生物
質による上気道の有益な常在菌叢の抑制が,ウ
イ
ルスにより障害された気道粘膜上で使用された薬
剤に感受性が低くて病原性のある菌種の増殖を容
2) Hall, C.B. & Douglas, R. G. Jr.: Clinically
useful method for the isolation of respiratory
synchytial virus. J. Infect. Dis., 131: 1-5, 1975.
3) 沼崎義夫:
易にするためと思われる.口腔や咽頭の常在菌 α
streptococciが
病原性細菌を抑制する作用を有し
感受性が高いい.こ
れらの事実は筆者の成績でPCsやMLsを
4)
5)
力の弱いMLsの
よれば,国民1人
上原すゞ子,
6)
州の8倍位に
われる.
ただし,RSV感
染症においても抗生物質の必要
な例は少なくない.上気道に存在するpotential
pathogenが
その後の二次感染菌となる可能性が
あるから11)18),検出された菌に抗菌力のよい薬剤
を選択すればその菌による二次感染は未然に防ぐ
ことも十分可能である.実際には細菌性二次感染
の所見を認めてから抗生物質を開始するのが正し
い方法であろう13).RSV感
染症では血清CRP値
は一般に低値であったから,CRP高
値は細菌性二
次感染の存在を示すよい指標となる.従
ってウイ
ルス検査を施行し得ない場合でも乳幼児の急性下
気道炎においてCRP高
値は抗生物質療法を開始
する目安となろう.
謝辞:稿を終わるに臨み,御指導を賜った帝京大学医学
部小児科阿部敏明主任教授に深謝致します.また,本研究
に多大な御一
協力をいただき,直接御指導をいただいた目黒
周:
洗浄した痰からの起炎菌
新しい考え方による小児気道疾患の日
目黒英典,
p.25-32,
南山堂,
東京,
有益
修二急性下気道炎の細菌性病因
新生児,
乳
児の感染症の発症機構と制御に関する研究(昭
和
書.
7)
代表藤井良知),
Krieg,
ual
8)
もなると推定される17).筆者の成績はこのような
乱用に警告を発するものとしての意義もあると思
寺嶋
イルス抗原の
1987.
熟児,
61年度科学研究費補助金59440048研
が国
当たりの抗生物質使用量はわが
メリカの4∼5倍,欧
1152-1155,
の決定法などに関する研究.未
N. R.,
of
9)
Sneath,
P.H.
(ed):
Baltimore,
竹田美文, 清水洋子 (訳):
p.30-34,
近代出版,
富田
CRP(
38:
1397-1402,
1987.
Bergey'
Bacteriology,
Wilkins,
仁:
究成果報告
p.123-137,
Systematic
Williams
国の場合,ア
28:
p.42-53,
1987.
1982.
sp.の増殖をきたしやすいことも知られている.
の抗生物質の使い過ぎが指摘されている.藤井に
東京,
常診療 (久保政治編).
使用は鼻咽頭にHaemophilus
欧米とわが国との大きな違いの1つに,わ
ウイルス・クラミジァ・
酵素免疫法によるRSウ
小児科,
の決め方.
使用さ
対する抗菌
目黒英典:
検出.
れていた者に二次感染が多かった点を説明するも
のである.また,Haemophilussp.に
イルス.
日本公衆衛生協会,
ている事はすでに知られている16).αstreptococciは一般的にPCsやMLsに
RSウ
リケッチア検査 (厚生省監修) 第3版.
s Man-
Vol.1,
2,
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東京,
C-Reactive
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tract
55: 552-556,
染症における細菌性二次感染
infection
17)
日本に於ける抗生物質使用の動向.
床と研究,
16) 増田真理子: 口腔内鎖球菌の病原細菌に対する発
18)
56:
目黒英典,
1829-1834,
有益
修,
白石裕昭,
菅又久美子,
井良知:
気道ウイルスと細菌の重感染.
成績.感染症学雑誌, 59: 559-599,
イルス,
15:
Studies
Secondary
(RSV)
infection
bacterial
infection
possibly
pyothorax
Dual
than
gram-negatives
Branhamella
years
to secondary
infections
6
months.
in
infants,
catarrhalis
was
10
(2), pneumonias
bacterial
younger
due
the
otitis
more
The
and
studied
since
on
main
in children
over
Of
children
the
invasion.
media
(7),
frequent
Haemophilus
231
1987.
bacterial
(41),
were
藤
臨床とウ
1987.
in Respiratory
Osamu ARIMASU
of Pediatrics, Teikyo University School of Medicine
infection
in
159-163,
on the Secondary
Bacterial
Infection
Syncytial
Virus Infection
of Children
Department
virus
1985.
臨
1979.
育阻止作用: 急性気道感染症患児の咽頭における
Clinical
(2),
藤井良知:
1975.
255
in
etiologic
231
The
admitted
agents
influenzae,
56
diagnoses
nasopharyngitis
infants
and
were
with
children,
of
(2)
children
had
bacterial
and
over
Staphylococcus
Streptococcus
Respiratory
(24.2%)
Syncytial
dual
disease
urinary
tract
6 months
aureus
sepsis
infection
than
pneumoniae, ƒÀstreptococci
bacterial
were
in
and
(2).
infants
enteric
and
1 year.
The incidence of secondary bacterial infection was compared according to the usage of antibiotics
just before admission. Patients who had been administered with penicillins or macrolides before
admission had a significantly higher percentage of secondary bacterial infection (21/56, 37.5%) than
those of no previous antibiotic therapy (11/64, 17.2%, p<0.025). The results indicate that the RSV
infection itself sometimes predisposes to secondary bacterial infections, but indiscriminate use of
antibiotics further increases the risk of secondary bacterial infections.
平成元年3月20日

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