液体窒素ビーズミル LNM型による 超低温粉砕の事例紹介 2015.7.3 インターフェックス2015 アイメックス株式会社 会社紹介～ビーズミルのパイオニア AIMEX～ ［社名］ ［創立／創業］ ［設立］ ［資本金］ ［発行株式数］ ［総員数］ ［営業品目］ アイメックス株式会社／AIMEX Co.,Ltd. 1950（昭和25）年4月1日 1961（昭和36）年1月1日 45,000千円 90,000株 4１名 （1）湿式超微粒粉砕・分散装置 （2）プラスチック押出成形システム装置 サンドグラインダー1号機 （1963年） 縦型ビーズミルSLG型 横型ビーズミルUVM型 横型ビーズミルNVM型 縦型ビーズミルAM型 ラボ用縦型ビーズミルRMB型 ターボ撹拌機TKV型 2軸撹拌機DKW型 3本ロールミルBR型 ビーズミルの原理 ビーズと処理粒子 横型ビーズミルNVM ディスク回転により運動エネルギーを得たビーズが スラリー中の処理粒子を捕捉し粉砕する 運動エネルギー ディスク ビーズ （メディア） 処理物捕捉 粉砕・分散 ビーズミルの原理 凝 集 解 砕 ビーズ ほぐされた状態へ ビーズの動き ・高機能化 処理品 （凝集体） 粗 粒 子 ・メカノケミカル 効果 粉 砕 ・反応性向上 微粒化 ビーズ ・新機能付加 ビーズの動き 処理品 液体窒素ビーズミル（LNM） 従来の粉砕・分散の悩み • • • • • • • ビーズミルのコンタミが悩み 温度上昇させたくない 不活性環境中で処理したい 微粉砕したいけれども濡らしたくない 樹脂を粉砕したい 凝集物をソフトに解したい 乾式の粉砕限界を突破したい ・・・etc. LNM型 液体窒素ビーズミル：超低温媒体粉砕 ドライアイスビーズ （ジルコニアビーズ） クリーン 粉砕 液体窒素を溶媒 ・粉砕後回収物はパウダー ・-196℃で熱変性防止 ・脆性破壊 ・不活性環境中での粉砕 原理：従来ビーズミルと同じ ドライアイスビーズ （ジルコニアビーズ） 液体窒素を溶媒 ビーズ間の相互作用で粉砕・分散 処理中は湿式 回収物は乾式（粉） クリーン粉砕 ドライアイスビーズ 液体窒素を溶媒 ビーズ・溶媒は消えてなくなる ビーズのコンタミが「ゼロ」 液体窒素とドライアイスの性質 液体窒素 ドライアイス ・低反応性、低溶解能、低粘性 ・昇華点は-79℃ ・表面張力は水の7分の1（高浸透性） ・LN2中で安定した固体となり、 ビーズ機能を発揮できる ・沸点-196℃の極低温液体 ・常温で容易に気化 ・密度0.81 g/cm3 ・常温で容易に昇華 ・密度1.56 g/cm3 ※ドライアイスをビーズ状に加工して使用する 装置概要 ミル内LN2量フィードバック フィードバック制御 N2 N2 N2 N2 液体窒素ビーズミルのメリット 原理はビーズミル＝優れた微粒子化性能 粉砕後はパウダー回収 ドライアイスビーズ使用でクリーン粉砕（コンタミフリー） -196℃で熱変性防止・脆性破壊 凝集物をソフトに解砕 完全窒素（不活性）環境中での粉砕 飛散・分離の改善⇒液体という限られた空間に粉を留める ⇒設備環境に対してクリーン・高効率処理 工程省力化（乾燥工程省力化） 従来フロー例1 原料 粉砕 分級 微粉 粗大粒子 従来フロー例2 原料 湿式粉砕 乾燥 LNMフロー 原料 粉砕 微粉 乾式分散 微粉 医薬品の粉砕：粒子径 資料提供 名城大学 薬学部 製剤学研究室 丹羽教授 処理物: フェニトイン 18 16 14 12 Original Bulk Dryice Beads Milled 10 8 6 4 Dryice Beads Milled x5000 2 0 0.01 0.1 1 10 100 D10 D50 D90 nano% Original Bulk 5.37 11.48 20.43 2.14 Dryice Beads Milled 0.52 0.90 1.67 60.70 レーザー回析式粒度測定装置(湿式/島津製作所 SALD2100) Dryice Beads Milled x10000 1000 医薬品の粉砕：結晶性① 0 50 液体窒素ミルとジェットミル粉砕品 と比較した。 XRPD 100 150 200 250 300 350 OriB Endothermic 処理物：フェニトイン 資料提供 名城大学 薬学部 製剤学研究室 丹羽教授 LN2 Jet 5000 Intensity (cps) 4000 DSC Jet 3000 LN2 2000 OriB 1000 ∆H (J/g) Xc (%) Original Bulk 129.69 100 LN2 Beads Milled 131.22 101 Jet Milled 105.48 81 Samples DSC-60(島津製作所) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 XRPD(リガク) 医薬品の粉砕：結晶性② 粉砕前後の結晶性を比較 資料提供 名城大学 薬学部 製剤学研究室 丹羽教授 Material : Indomethacin 吸熱 DSC-60(島津製作所) 融点における吸熱開始温度に変化はなく，結晶転移は生じていない。 また融点ピーク面積は原末に対し97.8%であり、結晶化度の低下はごくわずかであった。 医薬品の粉砕：溶出性 資料提供 名城大学 薬学部 製剤学研究室 丹羽教授 Material Phenytoin 1 : 1 PVP 共粉砕後、人工腸液での溶出性をパドル法にて測定した。 液体窒素ビーズミル粉砕 ドライアイスビーズ使用 《評価方法》 USP 50mM pH6.8リン酸緩衝液900mLに過飽 和薬物分の粉砕物を加え75rpmにて溶出試験 （パドル法）を実施した。 超低温媒体粉砕技術を用いて原薬と添加剤を共粉砕す ることで、人工腸液での溶出性が劇的に向上した。 資料提供 名城大学 薬学部 製剤学研究室 丹羽教授 医薬品の粉砕：混合均一性 Material Phenytoin 1 : 1 PVP 共粉砕後の平均含量の変動係数（RSD値）を測定した。 (%) 実用領域 1.0 1.3 測定回数：上・中・下層のそれぞれ3箇所から合計9検体を採取した。 含量のばらつきは少なく、RSD(1%程度) は実用範囲を示す。 乾燥装置の有効性 乾燥装置による噴霧乾燥 静置して常温乾燥 噴霧乾燥品 常温乾燥品 乾燥装置の有効性 常温乾燥品 乾燥装置で乾燥品 粉砕事例～塩～ 35 D50: 600 μm 頻度 % 30 粉砕前 25 粉砕5 min 20 粉砕60 min 15 10 D50: 3.24 μm D50: 10.6 μm 5 0 0.1 1 10 粒子径 μm 100 1000 粉砕事例～コーヒー～ 粉砕事例～ゼラチン～ 10 9 Frequency[%] 8 befored milling after milling D50: 580 μm 7 6 5 D50: 16 μm 4 3 2 1 0 0.01 1 100 Particle size[µm] 10000 粉砕事例～キチン～ Frequency[%] 10 9 処理前 8 処理後 7 6 D50: 3 μm D50: 21μm 5 4 3 2 1 0 0.01 1 100 Particle size[µm] 10000 金属＋添加物の解砕・混合 －扁平化の防止と混合均一性－ 粉砕事例～金属珪素～ 被粉砕物 Si（金属珪素） 15 g ビーズ ジルコニアΦ0.3 周速 7.2 m/s 7h処理後 D50: 261 nm 処理前 D50: 1.017 μm 6h処理後 D50: 324 nm ・乾粉回収、酸化抑制 粉砕事例 ～ゼオライト～ ゼオライト 8 7 頻度[%] 6 5 処理後：3µm 4 40min 3 2 処理前：11µm 処理物 ゼオライト 型式 LNM ビーズ Φ1.0mmｼﾞﾙｺﾆｱ 試料 100 g 周速 12m/s 処理前 D10:2.993 µm D50:11.14 µm D90:19.58 µm 処理後 D10:1.259 µm D50:2.980 µm D90:8.506 µm 1 0 0.1 1 粒径[µｍ] 10 100 ウレタン樹脂の粉砕 脆性破壊による粉砕 液体窒素ミルでの主な処理物 無機物： セラミック、酸化マンガン、カーボン、マンガン、シアニン 顔料、炭酸カルシウム、ゼオライト、グラファイト 有機物： 医薬品、食品、結晶性高分子材料、セルロース、ポリエ ステル、ポリカーボネート、ウレタン樹脂、ＳＥ（スチレン 系エラストマー）樹脂、ナイロン、アクリル 装置外観 窒素ガスの排気循環機構 で結露抑制＆窒息防止 取外し可能シャフト だから簡単洗浄 液体窒素を自動充填 真空断熱容器で 安全に取扱可 試料10～200 g の少量粉砕 テスト・試作受付中 まとめ 液体窒素ビーズミルは、ナノテク主要機種のビーズミルの技術を活用 ⇒優れた微粒子化性能 & 湿式＋乾式を融合したミル 回収物はパウダー 液体窒素＋ドライアイスビーズでクリーン粉砕 -196℃が保証された温度環境⇒熱変性防止＆脆性破壊 完全窒素（不活性環境）雰囲気での粉砕 凝集物をソフトに解砕 乾燥工程省力化 飛散・分離の改善⇒液体という限られた空間に粉を留める ⇒設備環境に対してクリーン・高効率処理 ビーズミルの紹介 バッチ式卓上型ビーズミル イージーナノ 手軽に実験が可能 分解組立30秒＆ベッセル取外し10秒 前処理無しで処理可能 省スペース ノーメンテナンスでOK 必要工具は六角レンチ1本 100V電源対応 途中サンプル採取可能 分解・組立30秒！ 少量処理が可能 最少20ml~処理可能 低コスト イニシャル・ランニングコストはクラス最小 オプション事例 各種カスタマイズ可能 防爆対応 安全カバーインターロック 各種ベッセルサイズ選択可能 ビーズ分離装置 簡易密閉蓋 粉体 溶媒 ビーズ イージーナノ 粉体＆溶媒＆ビーズを 入れて回すだけ！ ユーザーが設定可能かつ結果に影響を与える因子 • ビーズ材質 高比重のものが分散効果が高い。コンタミネーションの最も多い箇所。製品特性、 摩耗、コストを考えて選定する必要がある。ジルコニアかガラスが一般的。 • ビーズ量 粉砕室の85vol%が一般的。ビーズ量に比例して処理効率が上昇する傾向にある が、同時に異常発熱や摩耗の原因となる。 • ビーズ径 処理前粒子径の10倍、目標粒子径の1000倍の大きさが目安。 硬い試料の場合は大きいビーズで大きなエネルギーを与えなければ良い結果が得 られない場合がある。 大きいエネルギーを必要としない分散処理、あるいはナノレベルまでの分散などで 大きいエネルギーを与えたくない場合においては、微小ビーズが有効である。 • ディスク周速 対象物によって適正周速は異なる。高周速は凝集原因の１つでもあり、発熱、摩耗 のことを考えればできる限り低周速での処理が望ましい。 ユーザーが設定可能かつ結果に影響を与える因子 • スラリー配合 凝集や増粘などミル処理によって生じる現象は、機械的条件で回避可能な場合もあ るが、ウエイトの大部分は配合にかかっている。特に、ナノレベルの分散は添加剤に よる影響が大きい。生産効率と分散効率にも大きく影響する。 固形分濃度変化によっても分散効率は変化し、生産効率を踏まえた決定が必要。 • スラリー粘度 スラリー配合によって増粘する場合もあるが、処理前からの極度の高粘度はミルの 安定運転上好ましくない。圧力上昇や効率低下の原因にもなる。 • ポンプ吐出量 循環運転方式の場合、吐出量を多く設定し、循環回数を増やした方が粒度分布が シャープになる傾向がある。圧力変化を伴うファクターであり、増やし過ぎるとビーズ の偏りを引き起こしたりする。メカシール圧とのバランスも重要。 複雑に絡むビーズミルの性能因子 ～どのように条件を決定するか？～ STEP１．粉砕 or 解砕の見極め 粉砕：処理強度重視 解砕：処理頻度重視 着眼点：投入エネルギーに対して粒径進捗の反応が良いか？ （例：周速を上げるほど微粒子化が進捗する≒粉砕） ・経験則として、粉砕処理のほとんどの場合でΦ0.1mm以下のビーズは効果薄 STEP２．ビーズ径の選定 着眼点①：目安は目標粒子径の1000倍（目標0.5μm⇒ビーズΦ0.5mm） 着眼点②：処理前粒子径（最大径も考慮）と目標粒子径の比 着眼点③：粘度 高粘度処理で小径ビーズの使用は効果薄 着眼点④：エネルギー過多で結晶構造は変化しないか？ ・一般的に、数百μm～ミリオーダーの粒子粉砕には Φ1.0mm以上が必要 ・ビーズの動きが極端に悪くなるようでは× 粘度 mPa・s ビーズ径 mm 100以下 Φ0.05以下 100～1000 Φ0.1～0.5 1000以上 Φ0.3～2.0 粘度と対応ビーズ径の目安 複雑に絡むビーズミルの性能因子 ～どのように条件を決定するか？～ STEP３．濃度の決定 着眼点①：処理経過によって極端に増粘するか？ 増粘が極端な場合：同一ビーズで処理可能か？圧力・温度は大丈夫か？ 着眼点②：濃度によって到達限界粒子径が変わるか？ 一般的に、濃厚系の方が分散速度が遅いが、生産効率は高い。 濃度が到達限界粒子径へ影響することも多々ある。 STEP４．周速（回転数）の設定 着眼点①：結晶構造は変化しないか？ 着眼点②：再凝集しないか？ 着眼点③：温度制限はクリアできるか？ ・ナノ分散において、結晶性の維持・再凝集防止のために低周速運転が主流 ・ビーズの動きが極端に悪くなるようでは× ・粉砕の場合は高周速が基本。 発熱・コンタミの問題から、どれだけ低周速で高効率処理できる装置か？ が問われる。 複雑に絡むビーズミルの性能因子 ～どのように条件を決定するか？～ STEP５．送液量の決定、運転方式の決定（パス or 循環） 着眼点：目標までの到達時間（パス回数）は？ ・目標までの到達時間が長い（10パス以上）場合：大流量循環運転が主流 一般的に、送液量は多いほうが良いとされているが、注意点も多い。 方式 管理方法 メリット デメリット・注意点 大流量 循環運転 時間 ・処理効率アップ ・シャープな粒度分布（注意） ・タンク１つで手間いらず ・圧力上昇 ・温度上昇 ・ビーズの偏り ・摩耗増 ・目標までの循環回数 ・粗大粒子残の可能性 ・N倍処理≠時間N倍 パス運転 パス回数 ・1パス処理でシンプルな生産ライン ・N倍処理＝時間N倍 ・未処理粒子がない ・多パス運転時はタンク切替が必要（自動化可能） ・初期コスト（撹拌機、タンク等）増 ビーズミル ビーズミル P P 複雑に絡むビーズミルの性能因子 ～どのように条件を決定するか？～ STEP６．結果分析（一例のご紹介） 途中から増粘が顕著だった ・過分散で再凝集したか？ ・増粘によってビーズの動きが悪くなった？ ・濃度を下げないと処理できないか？ ・大径ビーズを使用すれば期待できるか？ 途中で進捗が頭打ちになった （粒径進捗が極端に遅い） ・もっと小径のビーズの方が効果的？ ・進捗が遅いのはエネルギー不足か？ ・希薄系にしたら分散できるかも？ 粗大粒子が残っている もっとシャープな分布にしたい ・循環回数が不足していたか？ ・送液量はこれ以上増やせないか？ ・パス運転で確認するか？ ・選定したビーズ径では 粗大粒子に対してエネルギー不足？ AIMEXはバッチ式による条件検討テストを推奨します 理由１：迅速なデータ収集 分解30秒 ・圧倒的に部品点数が少なく、 分解洗浄が楽（洗浄10分、分解組立30秒） ・水道水での冷却も可。 100V電源と簡単操作で設置後すぐに運転開始。 ・多筒同時運転可（最大6条件同時処理） 組立30秒 理由２：送液不要 ポンプがあると。。。 ・高密度試料などで沈降滞留物が悪影響する！？（配管詰まりなど） ・「送液量L/min」によっては余計なトラブルも発生！？ （発熱・圧力上昇） ・条件数が減って検討しやすくなる 理由３：ビーズ径不問 ・対応ビーズ径を気にしなくて良いため、柔軟な検討が可能 ・ビーズは後からフィルタリングで除去 イージーナノTSG-4U型 イージーナノ 理由４：少量OK！ ・30mLから処理可能で、高価な試料にも最適！ ・装置内残留スラリーによるロスも最低限に！ １／４Ｇ（８００ｃｃ） 傾向をつかむ⇒後々の生産条件検討の迅速化 ビーズ分離装置 BFU-08 LNM試作の様子 ③RMBに装着 ①ビーズ・試料投入 ⑤LN2 満杯状態で運転 ②半密閉蓋の取付 ④LN2投入 ⑥ビーズ分離容器内で LN2フラッシングし、粉回収 ※重量でLN２量管理 イージーナノ 連続式循環ユニット イージーナノに取り付け可能 少量連続処理 1~数ℓまでの処理に最適 ユニットの付け替えのみでバッチ式から連続式へ 誰でも簡単に作業 マルチに対応 工具は六角レンチ１つ。連続式でも簡易差は失われません。 マイクロビーズから大径ビーズまで使用可能。 オートクレープなどの対応も可能。 基本構成 ※本体（駆動部）・タンク・ポンプは別売です その他、ご要望がございましたら ご相談ください！！ タンク ・ ビーカー M 概略仕様 ポンプ 項目 内容 EC-06：0.6 L MV-03：0.3L 対応ビーズ径 EC-06型：φ0.03～0.5 MV-03型：φ0.5～2.0 ビーズ分離 EC-06型：遠心分離 MV-03型：ギャップ式 粉砕室材質 各種セラミック、SUS ､､､etc 配管接続 ヘルール 粉砕室容量 アルファミル アイメックス独自のナノ分散専用ディスクを使用 循環流・収縮流によるビーズ運動制御により高効率・ナノ分散をを実現 高効率処理 アイメックス独自の遠心ポンプを付与した ナノ分散専用ディスクにより、 循環流・収縮流を発生。 ビーズの動きを強制的に制御します。 ナノ分散 ソフト分散から強粉砕まで 多様な条件に適用可能 大流量循環運転 流路をこれまでになく広くとっているため、 目詰まりなし。 大流量循環でシャープな粒度分布の確保。 摩耗コンタミネーションの低減 AM-03L 撹拌部材から突起物を排除。 摩耗による性能低下を抑制できます。 部材のロングライフ化も実現。 マイクロビーズ対応 Φ0.015 mm~Φ0.5 mmまでのビーズ径に対応 機種 実効容量 AM-10L AM-03L AM-1L 230 mL 700 mL AM-3L 2.2 L AM-10L 9.7 L アルファミル スラリー 出口 スラリー 入口 分離ゾーン 遠心分離 ビーズ 分散ゾーン 収縮流 循環流 ●循環流 ・効率よくビーズを循環させることで エネルギー効率を改善しました。 ・ビーズの運動を活性化し、 ビーズの局所密集・停滞現象を 防ぎます。 ・マイクロビーズを使用することで、 ナノ分散、ソフト分散を実現します。 ●収縮流 ・流路に広／狭スペースを 設計したことで ビーズの速度差（せん断力）を 確保しました。 ・これにより、ビーズの共回りによる 効率低下を防止し、 更なる処理効率UPを実現します。 ・大きめのビーズを使用することで 強粉砕も可能です。 循環流（横面） 循環構造あり 循環構造なし 透明アクリルベッセルによるビーズ挙動観察 循環構造なしでは下部でビーズが停滞・ビーズ流れが水平 循環構造ありでは停滞ビーズなし・ビーズ流れが斜下 循環流（下面） 循環構造あり 循環構造なし 透明アクリルベッセルによるビーズ挙動観察 循環構造なしではビーズが停滞 循環構造ありではビーズが活発に運動 →分散ディスク構造がビーズ運動に貢献 摩耗しても性能を維持 部材摩耗による効率低下概念図 110 100 アルファミルはロングライフ！ 効率 90 80 突起物摩耗 ⇒形状変化大 ⇒効率低下 部品交換タイミング 70 60 50 従来型部材 性能低下が顕著 アルファミル 運転時間 分散事例 ～アルミナ～ 45 Frequency[%] 40 35 before milling after milling 30 25 D50: 13.7 nm 20 D50: 2.47 μm 15 10 5 0 0.0001 0.001 0.01 0.1 Particle size[µm] 1 透明に変化するアルミナ 10 処理物 Processing Subject アルミナ Alumina 形式 Model Type AM-03L ビーズ Beads ジルコニア Zirconia Φ0.03 mm 周速 Stirrer tip speed 5.5 m/s 流量 Flow rate 0.3 L/min 処理前 Before milling D10: 2.0454 µm D50: 2.4735 µm D90: 3.0438 µm 処理後 After milling D10: 0.0090 µm D50: 0.0137 µm D90: 0.0235 µm 分散事例 ～カーボンブラック～ 20 18 16 頻度〔％〕 14 8 6 45 min 0 0.01 型式 AM-3L ビーズ Φ0.3 mmｼﾞﾙｺﾆｱ 周速 15.2 m/s 吐出 700mL/min 処理量 スラリー15kg 処理前 D10: 0.1459 µm D50:0.3381 µm D90:0.8127 µm 処理後 D10: 0.1037 µm D50: 0.1806 µm D90: 0.4072 µm 処理前：340nm 10 2 カーボンブラック 処理後：180nm 12 4 処理物 0.1 粒径〔µm〕 1 10 3本ロールミル １．回転するロールの間に処理品を投入。 ２．圧縮力で処理品を粉砕・混練・分散・脱泡 （仕込ロール・仕上ロールが可動し、 ロール隙間を調整。） ３．せん断力で処理物を粉砕・混練・分散・脱泡 （３本のロール回転速度比が異なります。） ４．ドクターブレードで処理品をカキトリ回収。 圧縮力 ＋ せん断力 ＝ 粉砕・混練・分散・脱泡 高粘度厚膜ペーストの処理に適しています。 BR-100V 3本ロールミル運転の様子 3本ロールミル ３本ロールミル 高粘度処理液の 練肉・粉砕・分散に使用可能 BR-150V ・小型から大型まで 豊富なラインナップ ・ロールの隙間調節に 1.ネジ式 2.スプリング加圧式 3.油圧式 ・ロールの加温・冷却可能 処理例 ●スクリーン印刷用厚膜ペーストの分散 ●導電性ペーストの分散 ●エポキシ樹脂にシリカ・アルミナを分散 ●封止材 ●顔料・インク・墨汁の分散 ●樹脂へのフィラー練り込み ●チョコレート、ピーナッツクリーム等、食品の混練り 手回しハンドルによる回転機構で 安全に洗浄可能 展示ブースのご案内 アイメックス ブース: 3-9 ご来場 お待ちしております。
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