女子急性単純性膀胱炎における抗菌剤治療効果のdose response に

女子急性単純性膀胱炎における抗菌剤治療効果のdose
に関する研究:Cinoxacinに
熊本悦明・西尾
response
おける検討
彰・生垣舜二・塚本泰司・酒井
茂
札幌医科人学泌尿器科
水戸
部勝
幸
酒田市立病院泌尿器科
本
間昭雄・腎山龍
旭川赤十宇病院泌尿器科
生
田宮
高宏・高塚慶次・宮本
砂川市立病院泌尿器科
慎一
村
政
博
雅生・江夏朝
王子総合病院泌尿器科
松
島
昭
吾・疋
田
札幌逓信病院泌尿器科
寺
田
児
玉
直
彦
市立室蘭総合病院泌尿器科
丹田
均・加藤修爾・大西
東札幌三樹会病院泌尿器科
古
屋
聖
茂樹
児
北見赤十字病院泌尿器科
三
宅
浩
次
(コントローラー)
札幌医科大学公衆衛生学教室
(昭和56年6月9日
女子急性単純性膀胱炎症例244例
100mg(2分
(1)尿
服)の4群
に対し,Cinoxacin1日
に分けて,治
中濃度は投与後12時
療効果のdoseresponse的
間後でもかなり高く,50mg投
2μg/ml,200mgで9±2μg/ml,400mgで20±4μg/mlで
(2)患
受付)
投与量を800mg,400mg,200mg,
検討を二重盲検法で施行した。
与で1±1μg/ml,100mgで3±
あった。
者尿分離起炎菌の大部分を占めるE.coliのMICは98.2%が3.13μg/ml以
25∼50μg/mlが1.8%で
あった。起炎菌の6%を
下であり
占めるグラム陽性球菌はすべて800μg/ml以
上
であった。
(3)総
合臨床効果ば800mg/日
%,100mg/日
98.0%,97.8%と
た。しかし,グ
群で91.3%で
群で100.0%,400mg/日
あり,グ
群で90.9%,200mg/日
群で96.1
ラム陽性球菌を除いた場合はそれぞれ100.0%,97.6%,
きわめて高い有効率であった。そして有意なdose
ラム陽性球菌も考慮すると800mg/日
responseは
認められなかっ
群がやや高い有効率を示している。
急性単純性膀胱炎は生体内の感染症の中で最も単純な
ればフラスコ状の粘膜性パック内に外因性細菌が侵入増
形態の臓器における急性感染症といえよう。たとえてみ
殖して発症した感染症である。炎症反応機構と各種の感
CHEMOTHERAPY
260
MAR.1982
染防御機構とを合わせ持ちはするが,極めて単純な内空
I.研
臓器である膀胱の炎症では,その生体反応と管腔内細菌
〔I〕
の状態とが極めて直接的な相関関係を示している。
(1)血
そのため本疾患での抗菌剤の治療効果は,試験管内で
究対象と方法
投与量決定のための検討
中濃度,尿
i)対
中濃度
象および方法:健
康成人男子ボランティア6例
の効果と薬物の吸収・排泄などを含む複雑な生体内での
(年齢は31歳
効果との中間的意味合いをもっている。複雑な生体での
170cm,平
治療効果を理論的に分析することは困難であり,現在の
kg)を
医学知識の中にあって,この中間的な感染モデルともい
カプセル,あ
える本疾患での検討は複雑な生体での感染治療学検討の
隔をあけ,50mgカ
ために極めて示唆に富んだKey
dataを提供してくれる
および200mgカ
プセル1コ
ものと考えられている。その意味で新しい抗菌剤の臨床
与後,1,2,4,6時
間に末梢静脈血,ま
∼43歳,平
対象とした。方法は,空
れの濃度を測定した。
そこでわれわれグループは本疾患での薬剤臨床効果研
究には,dose
responseを
ii)濃
検討してこそ意義あると考え
て,かねてから各種薬剤について,その検討を行なって
きている。
管内のそれにかなり近く,(a)薬剤濃度と,(b)感染菌の薬
剤感受性(MIC)と
からある程度推定が可能とも考えら
In
約4
倍の条件において治療効果が期待できるという知見をえ
ている。そのような解析が可能なところが急性単純性膀
胱炎の治療検討の興味ある点であると考えている。
今回,新
しく開発されたQuinolonecarboxylic
系抗菌剤Cinoxacin(構
造式はFig.1に
示す)の
i)使
acid
効果を検討する機会をえたので,そのような立場に立っ
て本薬剤の治療効果のdose
responseを
女子急性単純
性膀胱炎において検討し,治療効果が上述の尿中薬剤濃
度および感染菌の薬剤感受性とどのように結びつくかを
種々分析してみた。
Fig. 1
structure
of cinoxacin
model
systemに
用い
おける生菌数変化
NIHJ
ii)使
colony
用薬剤としては,
Lilly-塩野義製薬)を,使
6.25μg/ml
用菌株として
JC-2〔MIC:3.13μg/ml
(108cells/ml)〕
用培地:ABM-3
countに
は,
(106cells/
を用いた。
Broth(Difco)を
Brain
Heart
Infusion
用い,ま
た,
(Difco)を
用
いた。
iii)被検菌液の調整:ABM-3
接種し,37℃
期の菌を用い,実
107cells/mlと
iv)尿
BrothにE.coli
で3∼4時
NIHJ
間前培養した対数増殖
験開始時の菌量は105cells/mlお
よび
した。
中濃度にSimulateし
tem:前
記6名
mg,200mg投
たIn
vitro
model
sys-
のボランティアの空腹時1回50mg,
100
与時の尿中濃度より尿量を1分
と仮定し補正した尿中濃度に準拠したIn
systemを
Chemical
漿中濃度はモニトロール
リン酸緩衝液(pH7.0)を
用薬剤および使用菌株:使
JC-2を
治療
漿中および尿中濃度の測定は, E.
vitro
Cinoxacin(Eli
ml),
者らがすでに発表している
れぞ
実験
は,Ecoli
検討1)では,尿中薬剤濃度がMICの
た0∼2,2∼4,
た。
がその(a),(b)に何らかの因子が加わることも当然おこり
うる訳である。例えば,筆
ずつ経口投与し,投
検定菌とする寒天せん孔平板法で行なっ
中濃度は1/20M
れる。しかし,単純とはいえ生体であるが故に薬剤効果
Miloxacinの
プセル2コ,
を1回
た。標準希釈液の調整は,血
1,尿
50mg
間以上の間
間の尿を採取し,そ
度測定:血
(2)
膀胱の形態が単純なだけに抗菌剤の治療効果は,試験
プセルを1週
プセル1コ,50mgカ
る意義は深い。その意味においても,その検討が,対照
coli X-161を
均66
腹時にCinoxacin
るいは200mgカ
4∼6,6∼8,8∼10,10∼12時
を半減させていると私考している。
。身長は164cm∼
体重は59kg∼70kg,平
検討の第一段階として,本疾患での治療効果が検討され
薬との単純な治療検討に終るようでは,その検討の意義
均37歳
均167cm。
間1ml
vitro
model
v)生
作成した。
菌数の測定:培
ングし,10倍
地中より1時
希釈系列によるcolony
間ごとにサンプリ
count法
にて生菌
数を測定した。サンプリングした試料中に薬剤を含む場
合には,薬
剤除去を施した後測定に供した2)。
〔II〕二重盲検法によるdoseres
(1)対
1979年6月
Chemical
name:
1-ethyl-1,
4-dihydro-4-oxo
〔4,5-g〕cinnoline-3-carboxylic
Molecular
Molecular
Melting
formula:
weight:
point:
About
acid
C12H10N2O5
262.22
265•Ž
(Decomposition)
[1, 3] dioxolo-
Ponseの
検討
象
から1980年1月
施設外来を受診した16∼69歳
までの期間中に参加診療
の女子にみられた急性単
純性膀胱炎症例を対象とした。ただし次の条件を充たさ
ない症例は除外した。すなわち発症から14日
以内の他
VOL.30
CHEMOT
NO.3
Fig. 2
Dosage
schedule
HERAPY
261
験,製剤試験を星薬科た学薬剤学教室(永井恒司教授)
において実施した。
(3)
薬剤の割付け
あらかじめコントローラーが各投与群をおのおの2症
例づつ計8症例分を1組とし,35組280症
例分を無作
為に割付けした。
識別不能性,無作為割付け,Key
codeの
保管,Key
codeの開封および開封後のデータの不変翼,統
計処理
の公平性等に対する保証をコントローラーの札幌医得大
学公衆衛生学教室三宅浩次教授に依頼した。
(4)
観察項目
初診日(0日
目),投与終了後翌日(3日
目)に自覚症
状,膿尿検査,細菌学的検査を行なった。実施項目およ
びその記載はすべてUTI研
究会急性膀胱炎薬効評価基
準3)に従った。なお,3日
目が休診日などの場合は,4
日目の検査をもって代えることとした。
尿中細菌は各施設でウリカルト(R)(第1化学薬品)に
抗菌剤未使用のもので,尿路に形態および機能異常の考
えられない症例。尿所見が,(1)尿沈渣検鏡所見(400倍
て24時
視野)で白血球が10/hpf以
て,塩野義製薬(株)製造部微生物部門に送付し,同定,
ml以
上,(2)尿中細菌数が104cells/
上であるもの。また,妊娠または授乳中の患者や
重篤な肝腎機能障害を有する患者には投与を避けた。
(2)
MIC測
副作用が発現した場合,その種類,程度,発現日,処
含有したCinoxacinカ
ケジュールに従い,3日
置および経過を明記し,消失するまで観察した。
(5)
間連続投与した。Cinoxacinの
および50
Key
き,その他の症例はすべて評価対象とした。
データの解析には主としてX2検
定法およびKruskal
Wallisの順位和検定法を用いて行なった。なお有意水準
は禁止した。
割付け時にコントローラーが無作為に抜きとった試験
薬剤について,試
** Chemical
codeが開かれる前に上記判定を再確認した。なお,
安全性の評価についてはデータの完全欠落症例だけを除
たは副作用発現に影響を及ぼすと考えられる薬剤の併用
* 0<Trace<2
よび臨
床効果の判定を行ない,さらに各施設代表者によって,
の4投与群とした。なお,薬剤服用中,薬効ま
Table
症例の取扱いならびに解析方法
試験終了後,判定委員会にて,除外,脱落,お
示す投薬ス
の成績の項で示すような根拠に基づき,
400mg×2/日,200mg×2/日,100mg×2/日
mg×2/日
50mg,
プセルと賦形剤
のみのプラセポーカプセルを用い,Fig.2に
投与量は,後
定を施行した。なお,念のため,各施設でも別途
菌数計算,同定を行ない参考にした。
投与薬剤
大きさの同し2号硬カプセル中に,Cinoxacin
および200mgを
間培養後菌数算定し,分離されたものをすべ
験開始前,な
1
らびに終了後に含量試
Plasma levels of cinoxacin
after single
at fasting state by cross over method
.5μg/ml
assay
は,両側5%を
用いた。また,検討項目ごとの検定結果
には,有意水準も付した。
oral
administration
to 6 healthy
volunteers
(Mean±S.E.)
CHEMOTHERAPY
262
II.成
〔I〕
血中濃度は,Table
mg,100mg投
与例では,全
1に
なお,100mg投
与時の2時
考のため,よ
値1.8±0.7
た。また,別
間値1.3±0.3
腹時投与のデータ4)と,今
データをみると,血
responseが
60∼75%排
μg/ml)で
間および4時
間1
示した。以下の尿中濃度の資料は,す
間
あっ
泄され,尿
らかな
2に
示すように,12時
間で
かも,長
μg/ml,
ml, 50 mgで134±34
10∼12時
3±2
μg/m1と
μg/ml,1±
,対
も,Ecoliの
1μg/mlと
なっていた。
持っていることを考えると,1回50
での血中濃度は低いが,尿
なりなバラツキをみせるの
Urinary levels of cinoxacin
after single
at fasting state by cross over method
のpeakを
mg,100
mg投
研究の最低doseを1
vitro
model
administration
systemに
to 6 healthy
おける生菌数変化の
volunteers
(Mean±SE.)
Table
3
与
設定した。
〔五〕In
oral
か
述するよう
中濃度から充分治療効果を期
回50mgに
2
あり,し
μg/mlにMIC値
待できるのではないかと考え,本
Table
2μg/ml,
本剤に対する感受性分布は,後
11)1.56∼3.13
μg/
29μg/
μg/ml,9±
象疾患の起炎菌は殆どE.coliで
る。ただ尿中濃度は,実
験条件の差により大きく変動す
与で858±109
各投与量ともかなり高い。
時間ある程度の尿中濃度を保持できる特徴を示してい
る尿量の影響を受けて,か
べてこ
100 mgで292±
間の値もそれぞれ20±4
に(Table
中濃度が比較的高く,し
仮定した場合に補正した結果を
200 mgで599±49
一方
あった。
中にはTable
mlと
尿中濃度のピーク値は400mg投
ml,
回の100mg,
中濃度には,明
3に
の補正濃度を用いている。
あった。
μg/mlで
れを補正する必要があると考える。そこですべて
Table
物
間の検体を参
1982
尿量が1分
に行なった成人健康男子ボランティア12
名の400mg空
一方 ,尿
とも,生
り感度のよい蛍光法で測定すると,2時
μg/ml,4時
200 mgの
示すように,50
測定時点で6名
学的測定法での検出限界以下(<2.5
dose
で,そ
績
血中および尿中濃度
Cinoxacinの
MAR.
Urinary levels of cinoxacin after single oral administration to 6 healthy volunteers
at fasting state by cross over method (Urine volume was corrected to 1 ml/min.)
(Mean±S.E.)
VOL.30
CHEMOT
NO.3
Fig. 3
Surviving
HERAPY
263
E. coli NIHJ JC-2 after exposure
to cinoxacin
mlの時のように生菌数の急激な下降は認められなかっ
検討
In vitroに
おけるdose
responseを
たが,6時
確かめるため,前
間後には102cells/ml台
記尿中濃度推移を経時的に薬剤濃度としてsimulateし
9時間で101cells/ml台
た培地内において,生
度が細菌のMICよ
菌数変化がどのようなものになる
mg,100mgの
かを検討してみた。
成績はFig.3に
場合は3
dose
中濃度)と
示すように,接
種菌量105cells/mlの
(200mg,100mgお
も投与後2時
下にまで減少し,8時
いた。dose間
間で,生
よび50mg投
与の尿
菌数は102cells/ml以
間後には完全に消失してしまって
Table
* Not done
4
場合は3
doseと
Pharmaceutical
に達している。その後の薬剤濃
りわずかでも高く保たれている200
群では,ほぼその生菌数がそのまま保た
間にいたるが,10∼12時
を下回る50mgの
間で薬剤濃度がMIC
群では生菌数は徐々にゆるい上昇傾
向を示し始めていた。12時
間で薬剤freeに
なれば,
101∼2 cells/ml残存せる細菌は当然のことながら再増殖
がみられている。
に差は認められなかった。
接種菌量107cells/mlの
れ12時
のレベルまで減少し,
も105cells/
studies
on cinoxacin
しかし,これも薬剤濃度を12時
capsules
used
in the comparative
間ごとに繰り返して
trial
CHEMOTHERAPY
264
MAR.
1982
おれば,当然完全消失へもっていけることになりうる訳
MIC以
で,50mg×2/日
得にくいのではないかということが示唆されている。
でもin
vitro実験では,有効となると
上に最後まで維持しなければ充分な臨床効果が
推定された。しかし,本実験で(1)薬剤の殺菌効果が菌数
〔III〕二重盲検法によるdose
で大きく異なることと(2)この程度の尿中濃度の上昇と維
(1)検
持で,し
薬剤割付け時に,コ
かも菌数が多い時には尿中薬剤濃度を細菌の
Table
5
Number
Table
6
Table
of cases
Reasons
7
evaluated
for exclusion
Background
responseの
検討
討薬剤の含量試験
for clinical
ントローラーが無作為に抽出した
efficacy
and dropt-out
of patients
(1)
VOL.30
NO.3
CHEMOT
HERAPY
265
Table
8
Background of patients (2)
Table
9
Background
of patients
(3)
CHEMOTHERAPY
266
Table
*Higher
value
of
MIC
10
was
Sensitivity
selected
Table
11
in
distribution
mixed
Sensitivity
MAR.
of isolates
before
the treatment
infections
distribution
of isolated
organisms
1982
CHEMOT
VOL.30NO.3
Table12
Overall
(400
(
): cases
infected
with gram
Table13
positive
Overall
(200
( ): cases infected
with gram
clinical
mg •~
2/day,
positive
efficacy
3 days
of
cinoxacin
267
in
acute
simple
cystitis
treatment)
cocci
clinical
mg •~
HERAPY
2/day,
cocci
efficacy
3
days
of
cinoxacin
treatment)
in
acute
simple
cystitis
CHEMOTHERAPY
268
Table 14
Overall clinical efficacy of cinoxacin in acute simple cystitis
(100 mg x 2/day, 3 days treatment)
( ): cases infected with gram positive cocci
Table 15 Overall clinical efficacy of cinoxacin in acute simple cystitis
(50 mg X2/day, 3 days treatment)
( ): cases infected with gram positive cocci
MAR.
1982
CHEMOT
VOL.30NO.3
サンプルについて,試験開始前,お
HERAPY
よび試験終了後に,
269
があったが,他
星薬科大学薬剤学教室に依頼して薬剤の含量試験,製剤
集中していたoし
試験が行なわれた。その結果は,Table4の
μg/ml以
はかなり低い値で1.56∼3.13μg/mlに
よ4に,い
(4)
ずれも規格に合致するものであった。
(2)
かし,グ
ラム陽性疎菌けすべて800
上であった、
臨床効果
各投与群別に臨床効果を検討した結果をTable12∼
症例構成
薬剤を投与された総症例数は244例
で,各群60∼62
15に
示
した。また総症例を対象とした臨床効果を
例ずつであった。このうち臨床効果の検討対錬例とした
Table16に
のは,Table5に
効果を各投与群別に集計し,そ
示すように,各群44∼56例
除外,脱落症例の内訳は,Table6に
(3)
で,その
示した。自覚症状,膿
て,年齢.発症時
布と,In
もいえるが,50mg×2/日
均一性を検討したが,Table7,8に
いてCinoxacinの
示すように,各投与
果において,各
群間に有意差は認められなかった。
尿中分離菌の菌種別分布を示すとTable9の
ように
なり各投与群間に菌種分布に差はなかった。混合感染が
12例(6%)か
みられている。殆どがE. coliを中心とす
合感染の1例
も含めて
ろグラム陽性球菌が分離されている。そ
れら分離菌に対するCinoxacinのMIC分
10および11に
布をTable
示した。106cells/mlての分布でみると
グラム陰性桿菌の3株(E.
Table16
( ): cases infected
coli)は25∼50μg/mlの
もの
positive
cocci
vitro
model
system
を含めたすべての投与群にお
臨床効果は顕著てあった。総合臨床効
投与群とも有効率は91∼100%と
高く,
各投与群間に推計学的有意差は認められていない。な
お,MICの
高い球菌感染例を除いた有効率はさらに高
くなっており,97.6∼100%と
なお,投
Fig.7に
いうところまで達する。
与群間には前述のように有意差はないが,
みられるように800mg投
与群は他の投与群に
比較して行効奉が高い傾向を示唆している。
この結果をさらに分離菌に対するCinoxacinのMIC
値により高感受性群(0.78∼50μg/ml)お
Overall clinical efficacy of cinoxacin
(all cases, 3 days treatment)
with gram
示
における生菌数変化の検討成績からすれば当然の結果と
期および投与前の自覚症状,尿所見について背景要因の
6例(3%)に
の結果をFig.4∼7に
合臨床
した。
分離起炎菌のMIC分
るグラム陰性桿菌てあるが,混
菌尿,総
示した。
背景因子
臨床効果の評価対須となった197例
尿,細
in acute
simple
cystitis
よひ低感受性
270
CHEMOTHERAPY
Fig. 4
Efficacy
Fig. 5
Fig.
on
Efficacy
6
Efficacy
Fig. 7
Overall
MAR.
symptoms
on pyuria
on
bacteriuria
clinical
efficacy
1982
CHEMOT
VOL.30NO.3
Fig.8
群(800μg/ml≦)の2群
してみた。Fig.8に
MIC of cinoxacin
HERAPY
and overall clinical efficacy (106 cells/ml)
に区分し,総合臨床効果を検討
みられるように,800mg投
271
Fig.9
Correlation
clinical
与群は
of MICs,
efficacy
urinary
levels
and
of cinoxacin
他の投与量の少ない群に比較すると,高感受性菌分離症
例では差は認められていないが,低感受性菌分離症例に
おいては,有効率が著明に高くなっている。おそらく尿
中濃度との関係て,こ
のような成績となったのであろ
う。これは,Fig.7で
の800mg投
与群の高有効率の理
由を説明する一つのデータといえよう。
(5)臨
床効果と分離菌MIC分
布との関連性
尿中薬剤濃度が臨床効果に重要な意味をもつと考えら
れているが,実際に今回のtrialに
おけろ臨床効果と,
尿中薬剤濃度との関係がどのようになっているか興味あ
るところである。
そこで各doseで
得られる尿中濃度とそのdoseで
臨床効果が,分離細菌のMIC分
なるかをFig.9に
の
布とどのような関係に
示したような図を書いて検討してみ
た。
図中に示すように,まず分離菌のMIC累
画き,それに各doseに
積率曲線を
よって得られる薬剤尿中濃度
(左右が治療中の最高最低濃度を示す)と,そ
ため,薬剤のdose別
Table中
のdoseで
効果を分離細菌のMICと
にて検討してみた。そのまとめがTable17で
の関係
あるが,
にみられるように治療前分離菌のMICが800
の臨床効果の著効率と有効率を上下にとった有効率マス
μg/mlと高いものでは残存菌も同じ高い800μg/mlの
を書き入れてみた。各doseの
MICを
有効率マスがMIC累
積率
示していた(それらはすべてグラム陽性球菌で
曲線にほぼ重なっているという所見になっている。これ
ある)。ところが,治療前分離菌のMICが
は,丁度各doseで
療後菌が残存したものは大部分治療前の菌よりMICが
きるMICま
得られる薬剤尿中濃度でcoverで
での菌を分離する症例%に匹敵する臨床効
は,薬剤尿中濃
度と細菌除去率でつくる著効,有効率マスがMIC累
曲線と重ならず,薬剤濃度の1/2でcoverし
MICの
上と高値に上昇
している。このデータをみると,治療前分離菌MIC別
果上の有効率を得られることを示している訳である。
前にわれわれが報告したMiloxacinで
高くなっており,殆んどが100μg/ml以
低いもので治
積
ている
分離菌累積率相当の有効率しか得られていなか
有効率を云々しても,その菌はすべて消失してしまって
いて,別のMICの
高い菌が出ていたのでは正確な治療
前菌の消失率といえなくなってしまう。
ここで問題となるのは治療前の分離菌より高いMIC
上述のような成績
の菌が残存菌として出現することであり,その理由とし
を得られていることは本薬剤の臨床使用上の一つの有利
ては新たな菌による感染であるとするより,初めから感
な点となると考えられる。
染していたminor
ったことを比較すればCinoxacinが
ところで,この図の所見をさらに詳細に分析してみる
floraが治療でmajor
fioraの消失し
たあと増菌したと解釈する方が妥当であろう。
CHEMOTHERAPY
272
MAR.1982
Table 17 MIC of cinoxacin and efficacy on bacteriuria
(106 cells/ml)
* Urinary concentration of cinoxacin (see Table 3)
():
MIC of strains isolates after treatment
N.D.: Not done
しかもTable18に
まとめたように菌が103≦ に残存
評価する方が現実的なデータといえる。そこで強調して
していても尿中白血球所見や自覚症状の残存度がまちま
おきたいことは,このTable19の
ちである。菌がいるからなお炎症が残っているとはいい
示を試みると,それがすなわち前述のFig.9に
切れないデータである。一部の菌はただ残存するだけで
である。
病原性については疑わしいといえるものさえある。し
かも面白いことには,800mg/日
投与群では,菌
が残存
するにも拘らず臨床所見の改善例が多いという事実もあ
る。そこで,む
MICと
しろTable19の
ように,治
療前菌の
臨床効果との関係を薬剤の尿中濃度と比較でき
所見を別の形での図
なるの
このような図示により,臨床効果を検討してゆくこと
は,今後尿中濃度の定義を考えてゆく上に,種々な示唆
を与えるものと私考している。
(6)副
作用
Cinoxacin服
用により訴えられた副作用的愁訴をま
るような形で表示して検討する方が,臨床所見とより符
とめるとTable20に
示したようになる。主として
合する治療効果判定表となると考えている。このように
Quinolonecarboxylic
acid系抗菌剤に一般的な胃腸障害
VOL.
30
CHEMOT
NO.3
Table
*Treated
as "Eliminated"
18
HERAPY
Comparison
of symptom, pyuria
before and after treatment
in Table
273
and MICs
of isolates
17
が殆んどであり,すべて特に処置を施さずに薬剤の3日
間投与が可能で,症状は投与終了とともに消失した。副
れている5)。
本治療検討の対象とした女子急性単純性膀胱炎の主た
作用の発生頻度について,投与群間に推計学的な有意差
る起炎菌であるE.
は認められなかったが,や
106cells/mlで3.13μg/mlに
はり投与量が多くなるにつ
れ,多少多発化の傾向にある事を示唆するデータといえ
6.25μg/ml以
よう。
1idixic
III.
Cinoxacinの
あり,RNAへ
考
coliに
対するCinoxacinのMICは
ピークをもち,82%は
下に分布し,そ
acidと
のMICは
同系薬剤Na-
ほぼ同様な分布を示していると報告され
ている6)。
案
薬理作用は細菌のDNA合
between
成阻害作用で
の作用はほとんどなく,蛋白合成に対し
ても,あまり作用を示さず,人細胞には影響はないとさ
ただ,尿
lidixic
中回収率が12時
acidの7.6%よ
間で59.4%と
高く,Na-
りはるかに高い点が臨床上意義
あるところといえよう6)。そのため尿中濃度を充分な高
CHEMOTHERAPY
214
Table
*
Urinary concentration
N.D.: Not done
19
MIC of cinoxacin
and overall
efficacy
(106 cells/ml)
20
Side effect
P=0.355
さに長時間維持しうる訳で,今
mg投
clinical
1982
of cinoxacin (see Table 3)
Table
N.S.
MAR.
与でも12時
coliのMIC値
回の検討でも1回100
間までは4μg/mlを
与
保持していることも
明らかになっており,これが今回の成績で,1回50
投与でもかなり高い有効率が得られたこ
とを説明しているといえよう。起炎菌がEcoliで
を保持できていることは臨床的有用性を
高めている理由と考えられる。さらに,1回50mg投
でさえも10時
mg,1日2回
間後の尿中濃度が3μg/mlとE
ならば,そのMIC分
布から考え1日100mg投
ある
与でも
充分な臨床効果が得られる筈である。
ただ,本薬剤も他のQuinolonecarboxylic
抗菌剤と同様,グ
acid系合成
ラム陽性球菌に対するMICが
高いと
VOL.30
CHEMOT
NO.3
HERAPY
275
いう一つの問題点がある。ただ,最近は,そのグラム陽
きるといえる。これは臨床使用上心すべき点で,巷間,
性球菌が女子急性単純性膀胱炎の起炎菌として分離され
膀胱炎は水分を多量摂取し,排尿回数を増やす方が良い
る頻度は低下傾向にあり,10%以
と考える風潮なきにしもあらずであるが,そのような誤
下になりつつある。し
かし,本trialのように比較的大量の400mg1日2回
投
った考えを改めるべきであると指摘しておきたい。
与を行なった群では,かなり高い薬剤尿中濃度が得られ
尿中濃度の臨床的意義についてはSTAMEY(1974)9)ら
るため,そのグラム陽性球菌感染例でも推計学的有意差
もすでに指摘しているところでもあるが,尿路感染症の
はでなかったが,総合臨床効果判定上良成績を得ていた
有効性と尿中濃度とは極めて密接な関連性があり,それ
ことは,臨床上示唆にとんだデータといえよら。起炎菌
は今回のわれわれのデータでも,また,さきに発炎して
不明の場合,グラム陽性球菌感染例にも有効性を期待し
あるMiloxacinで
つつ治療しようとするならば,1口800mg投
ると考えている。
与が望ま
しいということになろう。ところで800mg投
与で,
もし使用上問題があるとするならば,それは副作用の発
現頻度であろう。本trialで
もdose
のデータでも明らかに証明されてい
response的
に投与
謝辞:In
vitro model systemに
検討およびMICの
量の増加とともに副作用発現頻度の増加傾向がみられて
薬(株)製造部微生物部門,加藤
いる。しかし,推計学的には有意差は出ていない。熊沢
軒末和氏に謝意を表します。
(1980)のCinoxacinの
群,800mg投
あり,1日400mg投
与
1)
(別論文で発表),800mg投
与群は,他の400mg投
3)
4)
得られたことから考えても,充分な治療効果を期待する
時は800mg投
要するに,本剤を臨床使用する場合,治療開始時の起
炎菌検査能力との関連で,投与doseに
考慮が必要であ
用で1.54±0.44時
をみる8)。また,Cinoxacin単
独の腎Clearance値
152.6±59.8ml/min/1.73m2で
あるのに比べ,proben-
ecid併用では65.8±8.7ml/min/1.73m2と
7)
大越正秋,
河村信夫(UTI研
神木照雄,
は
8)
濃度が高い程臨床有効率が高いという臨床的な観点から
Cinoxacinの
28 :
臨床第一相試
: 104∼123,
1980
of
RChe-
1978
日本化学療法学会東日本支部
新薬シソポジウム。Cinoxacin,
東京,
K.
S. ;
BRUNSON,
effect
18
: 491•`499,
STAMEY,
A.
Serum
trations
New.
量を抑えぎみにする方が,よ
1974
H.
R.
J. F.
:
the
M.
副作用(各
種尿路感染症
368∼
1980
WOLNEY
9)
Cinoxacinの
の検討)。Chemotherapy28(S-4):
ISRAEL,
すれば,本薬剤で治療中は,あまり水分摂取をせず,尿
り有効性をあげることがで
1980
究会代表) : UTI
688∼689,
第26回
熊沢浄一:
K.
高いことを意味する。
換算して尿量の影響の除去に努めた。尿中
山田秀雄:
大越正秋:
376,
なってい
その点を考慮して今回の検討での尿中濃度を尿量を1
殺菌効果
: 1887∼1894,
OTT, J. L. & R. S. GORDEE:
Inhibition
factor transfer
by
cinoxacin.
Current
906例
て8), このことは腎の近位尿細管よりの排泄率がかなり
分間1mlに
最新医学35(9)
1980
Sodiumの
1979
間とされている
間と著しい延長
Cephfalothin
(第2報)。
総会,
本薬剤の血中半減期は0.96±0.16時
: 563∼581,
博,他:
motherapy1:
6)
るということになろう。
が6),probenecid併
加藤
response
おける検討)。
験。Chemotherapy28(S-4)
5)
与が望ましいともいえる。
:女子急性単純性膀胱
(尿路感染症) 薬効評価基準。Chemotherapy
321∼341,
1980
与群
以下の少量投与群より再燃率がやや低いというデータが
設)
Chemotherapy28(4)
2)
また,本試験で3日間治療後菌消失例についてブラセ
ーボを7日間服用させた後の再燃率を検討したところ
献
他(9施
に関する研究(Miloxacinに
も問題はないと判断
してよいと考えている。
熊本悦明,
炎における抗菌剤治療効果のdose
与群の間に差異はなかったとされてい
る。その点を考えると,800mgで
博,西村欣也および三
文
全国集計7)でも全体として副作
用の発現頻度はわずか3.6%で
おける生菌数変化の
測定に際し,御協力戴いた塩野義製
BLACK,
NASH,
Cinoxacin
of
T.
R.
G.
L.
L.
NELSON,
BRIER
&
M.
J.
: Pharmacokinetics
probenecid.
D.
and
J. Clin.
Pharmacol.
1978
A.
;
MILLAR,
W.
G.
versus
R.
FAIR,
MIHARA
urinary
in
cure
of
Engl.
J.
Med.
&
M.
M.
TIMOTHY,
Y.
C.
LOWERY
antimicrobial
concen-
urinary-tract
291
(22)
infections.
:
1159•`1163,
:
CHEMOTHERAPY
276
A DOSE-RESPONSE
STUDY
ON ACUTE
MAR.
ON THE
SIMPLE
THERAPEUTIC
CYSTITIS
EXAMINATION
1982
EFFECT
IN WOMEN:
OF CINOXACIN
YOSHIAKI KUMAMOTO, AKIRA NISHIO, SYUNJI IKEGAKI,
TAIJI TSUKAMOTOand
Department
of Urology,
SHIGERU SAKAI
Sapporo Medical College
KATSUYUKI MITOBE
Department
of Urology,
Sakata Municipal
Hospital
AKIO HONMA and TATSUO AOYAMA
Department
of Urology,
Japan Red Cross Asahikawa
Hospital
TAKAHIRO TAMIYA, KEIJI TAKATSUKA and SHINICHI MIYAMOTO
Department
of Urology,
Sunagawa
SHOGO SHIMAMURAand
Department
of Urology,
of Urology,
Hospital
MASAHIRO HIKITA
Sapporo Teishin
MASAOKI TERADA and
Department
Municipal
Hospital
CHOSYO ENATSU
Tomakomai
Oji General Hospital
NAOHIKO KODAMA
Department
of Urology,
General Muroran
HITOSHI TANDA, SYUJI KATO and
Department
of Urology,
Department
of Urology,
Higashi
City Hospital
SHIGEKI OHNISHI
Sapporo Sanjukai
Hospital
SEIJI FURUYA
Japan Red Cross Kitami Hospital
HIROTSUGU MIYAKE
(Controller)
of Public Health, Sapporo Medical College
Department
A
dose
was
response
(1)
3•}2
(2)
less
major
(3)
the
than
clinical
And
group
100
the
and
dose
the
CINX
dose
of
from
MIC
causative
cinoxacin(CINX)
after
10-v12
CINX
400,
on
acute
simple
cystitis
in
women
urine
in
hours
in
200,
the
6
100
healthy
and
patients
50
was
male
mg
E.
volunteers
were
20
+4,
respectively.
coli,
and
98.
2%
of
those
E.
coil
values.
organisms
efficacy(effective
mg/day(b.
more
were
Gram(+)
cocci,
and
the
MIC
values
of
those
rate)
i. d.)
higher
as
of
100,
was
CINX
97.
100,
91,
96
respectively.
6,
98.0
and
and
With
97.
8%
for
91%
for
the
exception
the
each
the
each
of
dose
dose
group
Gram(+)
group
of
of
cocci,
800,
400,
respectively.
response
800
of
,ug/ml.
100
was
a
isolates
in
clinical
mg/day
of
of
effect
method.
of
for
,ug/ml
clinical
200
efficacy
and
therapeutic
blind
,ug/ml
800
Overall
400,
on
double
part
3. 13
of
higher
800,
the
1•}1
than
percents
were
a
concentrations
and
The
was
6
by
Urinary
9•}2,
200
study
performed
mg/day
of
CINX
showed
of
CINX
was
no
seen
significant
best
dosage
difference,
in
the
but
study.
considering
Gram
(+)
cocci,

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