799 昭 和57年9月20日 Ara-Aに よ る単 純 ヘ ル ペ ス ウ イ ル ス脳 炎 治 療 の 臨 床試 験成 績 単純ヘルペ ス脳炎研究会 東京大学医科学研究所感染症研究部 (代表)大 谷 杉 士 東京大学医科学研究所病理学研究部 青 山 友 三 倉 田 毅 埼玉医科大学細菌学教室 甲 野 禮 作 順天堂 大学 医学部脳神経 内科 佐 藤 猛 久留米大学 医学部 第一・内科 庄 司 紘 史 日本大学 医学 部神経 内科 高 須 俊 明 東京医科歯科大学医学部 神経内科 塚 越 廣 東京大学医学部神経内科 萬 年 徹 関東逓信病院附属医用情報研究所 ウイル ス研究部 水 Key words: Herpes 谷 裕 迫 (昭和57年2月7日 受付) (昭和57年3月9日 受理) simplex encephalitis, 要 全 国 の病 院 に入 院 したHSV脳 Ara-A, ELISA system 旨 炎 症 例 を対 象 と し て,Ara-A投 与 の 有用 性 を 評 価 す るた め の 臨床 試 験 を行 な った の ウイ ル ス血 清 学 的 検 査 成 績 を 中 心 と した 診 断 基準 に従 っ て,研 究 会 でHSV脳 す る薬 効評 価 試 験 では,対 照 群(43例)の 致 死 率 が33%で あ った.従 っ て治 療 群 の致 死 率 は,有 意 の 差(p<0.05)で,対 した後 遺症 の程 度 につ い て も,Ara-A投 Ara-A投 炎 と判 定 した 症 例 群 を 対 象 と あ った のに 対 して,Ara-A投 与 群 の 致 死 率 は8%で 照 群 のそ れ よ り低 か った.投 与 後90日 で 判 定 与 群 が軽 か っ た. 与 群 内 層 別 を行 ない,各 層 間 の 致 死 率,後 別 刷 請 求 先:(〒152) 大谷 杉士 遺症 の 程 度 に関 す る 検 定 を 行 な った.層 別因子のなか 感染症学雑誌 800 で,Ara-Aの 薬 効 に 影 響 す る もの は,投 与 開始 病 日で あ った.従 第56巻 第9号 って,早 期 投 与 の 励 行 に よ り,Ara-A投 与の 効 果 は更 に強 め られ る も の と考 え られ る. 今 回 の 臨床 試 験 では,Ara-A投 緒 National Institute Diseases 言 of Collaborative NIAID)グ 結 論 を 出す に は 対 照 群 を 置 い て の 臨 床 試 験 が 必 要 Allergy Antiviral ル ー プ は,Ara-A投 状 庖 疹1)な 与 全 症 例 を 調 査 した が,重 篤 な 副作 用 は 認 め られ な か った 。 and Infectious (略 し て Study 与 が,水 痘 お よ び 帯 で あ る と 主 張 して い る.Stevensら に よって 行 な わ れ た 帯 状 庖 疹 に 対 す るAra-C投 与 試 験14)の 結 論 は,Ara-C投 与 群 の 予 後 が 生 理 食 塩 水 を投 与 され た 対 照 群 の それ よ り 悪 い と言 うもの で あ っ ら び に 単 純 ヘ ル ペ ス ウ イ ル ス(HSV) 脳 炎2)3)の 治 療 に 有 効 で あ る と の 臨 床 試 験 成 績 を た.宿 公 表 し,FDAは ら ざ る働 き が,Ara-Cの そ の 主 張 を 認 め て,Ara-A製 剤 を 市 販 す る こ と を 許 可 し た. HSV脳 る.そ 生例 数 の最 の 予 後 の 最 も重 篤 な ウ イ ル ス 脳 炎 で あ 後 がAra-C投 与 に よ って 悪 化 した と 言 うのが 著 者 らの 推 定 で あ っ た.こ の 見 解 はGrifHth 15),Baringer こ で 我 々 は,日 本 の 医 療 状 況 の な か で も, よ っ て も支 持 さ れ て い る.彼 与 がHSV脳 炎 治 療 に 期 待 どお りの効 果 験 的HSV脳 Ara-A投 望 ま しか 病 原 ウ イ ル ス増 殖 阻 止 作 用 の 効 果 を 上 回 っ た 結 果,予 炎 は 我 が 国 に 於 て 現 在,発 も 多 く,そ 主 の 免 疫 能 を 阻 害 す るAra-Cの 16)の 実 験 に ら の 実 験 結 果 は,実 炎 の 動 物 にAra-Cを 投 与 す る と, を 挙 げ うるか 否 か を 検 討 す るた め の 臨 床試 験 を行 当 初 は 脳 組 織 の ウ イ ル ス 量 は 減 る が,後 になる な っ た.以 下 に そ の 結 論 の 要 旨 を 報 告 す る. と,Ara-Cの の動 物 被 検 薬 剤 な ら び にplacebo の 脳 組 織 ウ イ ル ス 量 が,無 Ara-Aは9-β-D上Arabinofuranosyl―adenineの 造 を も ち,in 構 vitro 4)な ら び に 動 物 実 験5)で,HSV 免 疫 能 阻 害 作 用 の た め に,そ 治 療 対 照 群 動 物 の それ よ り大 き くな る と い う も の で あ っ た.人 もAra-C投 与 に よ り,第1次,第2次 の場 合 で 免疫反応 と 増 殖 抑 制 効 果 を も つ こ と が 立 証 さ れ て い る.こ の も に 抑 制 さ れ る と い う報 告17)も あ る か ら,Ara-C 効 果 は,細 な はHSV脳 胞 内 で 活 性 化 さ れ て 三 燐 酸Ara-Aと っ た 薬 剤 が,ヘ 炎 治 療 剤 と して は 適 当 で な い と判 断 せ ざ る を え な い.γ-グ ル ペ ス ウ イ ル ス 。DNA-polymerase の 活 動 を 阻害 す るた め で あ る と 説 明 され て い は,意 る6)。 こ れ は お そ ら く,ウ NIAIDグ ル ー プ は,最 初,対 と し て 生 理 食 塩 水 を 投 与 し た.そ の 対 照 群HSV脳 炎 の7例 は 対 照 群 を 置 か な い で,彼 に は重 等 が 脳 生 検 に よ って あ る と の 前 提 を 置 い て 効 果 判 定 を 行 な っ て い る3). 我 々 は,二 与 と同 程 度 の 効 果 が 期 待 で き る も の が 望 ま し い と の 立 場 か ら,こ さ れ たAra-C7),γ-グ イ ド剤9),そ の 他10)に つ い て 検 討 し た.1例 与 例 を 検 討 し た 複 数 の 論 文11)12)で は,効 の 否 定 さ れ たIdUR グ ロ ブ リ ン投 与 の 効 果 は 専 ら 免 疫 不 全 症 々 例 で のHSV感 染 発 症 阻 止(postexposure seroprophyla- xis)18)に つ い て の み 検 討 さ れ て 来 た こ と に よ る で 々 も こ れ ま で の 日 本 で の 投 与 例19)∼22) に つ い て 検 討 した が,Ara-A投 与 の 代 りに ロ ブ リ ン 髄 腔 内 投 与 を 行 な う こ と を,主 γ-グ 治 医 に納 れ まで報 告 ロ ブ リ ン8),副 腎 皮 質 ス テ ロ の 自 得 させ るに 足 りるほ どの報 告 を集 め る こ とは 出来 な か っ た.副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド剤 の 投 与 は,開 術 な ど と同 じ く,脳 験 例 で の 印 象 を 述 べ て い る 論 文 は 別 と して,AraC投 実質 で 細 胞 性 免 疫 反 応 で あ る と の 考 え 方 が 一 般 的 で,γ- あ ろ う.我 重 盲 検 試 験 の た め に対 照 群 に投 与 さ れ る 薬 剤 は,Ara-A投 イ ル ス 脳 炎 の 場 合,脳 そ の なか で治 癒 機 転 に 主 と して 関与 して い る の は 目の臨 床試 験 で 炎 と 診 断 し た 症 例 の 致 死 率 は70%で 識 的 に そ の 可 否 を 検 討 し た 試 み が な い. 早 期 に ウ イ ル ス に 対 す る 免 疫 反 応 が 起 き て お り, の 結 果,10例 は 死 亡 し,2例 い 後 遺 症 が 認 め られ た2).第2回 HSV脳 照 群 にplacebo ロ ブ リン 投 与 効 果 につ い て 果 13)に 比 べ る と利 点 が あ る が, 頭 炎 症例 の 脳圧 降 下 の た め の 対 症 療 法 と見 な す べ き で あ ろ う と我 々 は 考 え た.要 す る に 我 々 と し て は,現 在 の と こ ろ,Ara-A投 与 801 昭和57年9月20日 臨 床試 験 の 際 に,placeboと た 症 例 を 対 象 と してAra-A投 して 対 照 群HSV脳 与 の 効果判定のた 炎 症例 に 投 与 す る こ とが許 され る薬 剤 を見 出 し得 め の 臨 床試 験 を 行 な うこ とに した理 由 は次 の よ う なか った の で あ る. な も の で あ る. 以 上 の理 由に よ り,我 々は,Ara-A投 死 率 と,過 去5年 間 に,そ れ,Ara-A投 与 群 の致 れ らの病 院 で診 療 さ 与 以 外 の 治療 を受 け たHSV脳 炎症 mgを 与 に際 して は,体 重kgあ 用 時,適 た り10∼15 当 な溶 剤 に 溶 解 し,点 滴 静 脈 内注 入 を 行 った.注 入 速 度 は輸 液500m1あ 炎 の 最 初 の 報 告 例28)∼30)以 来,ウ イ ル ス ・血 清 学 的 検 索 を 診 断 基 準 と し て 来 た.小 川 論 文28)は,死 亡 例,生 か らな る 報 告 で あ る が,先 例群 の 致 死 率 とを 比 較 す る方法 を採 用 した. Ara-A投 我 が 国 で は,HSV脳 た り2∼4 存 例 そ れ ぞ れ1例 ず 死 亡例 の剖 検 脳 組織 像 か ら ウ イ ル ス 脳 炎 を 想 定 し29)そ こ か ら分 離 し た ウ イ ル ス を 検 索 して ヘ ル ペ ス ウ イ ル ス と 同 定 し た30).そ の 後 で 入 院 し た 第2例 の 場 合 は,患 者 の 時 間 と し,投 与 は10日 間 連 続 して 行 なつ た.な 血 清 ・髄 液 の 此 の ウ イ ル ス に 対 す る 抗 体 価 の 動 き お,症 状,副 作 用 の 程 度 に よ り,投 与 量 を適 宣 増 を 根 拠 と し て,HSV脳 減 した 症例 で あ る. 報 告 以 来,幾 臨 床 試 験 の 対 象-Ara-A投 NIAIDグ つ か の 技 術 的 改 良 は 加 え られ た が, 国 で は 広 く行 な わ れ て 来 た. こ の 立 場 を 批 判 す るNIAIDグ イ ル ス粒 子 が 検 出 され た症 例 」23)のみ を対 象 と し す る 研 究 者 た ち は,ウ てAra-A投 は,早 らはCT 撮 影 に よ り 病 巣 部 位 の 決定 し うる症 例.言 いか ル ー プを 中 心 と イ ル ス血 清 学 的診 断手 技 で 期 に 正 確 な 診 断 が 出来 な い か ら脳 生 検 材 料 の 電 子 顕 微 鏡 的 検 索 法 を 用 い よ と 主 張 す るの え る と,急 性 壊 死 性 脳 炎 の病 理 像 を もつ症 例 を選 で あ る31)∼33).然 し,そ ん で24)25)脳生 検 を 行 な っ て い る.而 早 期 診 断 を 行 な っ た 報 告34)も あ り,Wayne も此 の 診 断 Studyグ 者併用 で State 法 はBarza 26)に よる と 偽 陽 性 率 が10%程 度 だ か ら,「biopsy ウ イ ル ス 血 清 学 的 検 査 法 の 改 良 に よ っ てHSV脳 炎 のな Cooperative れ に 対 して,両 University proved」 の症例 は,HSV脳 の 基 本 的 に は 此 の ウイ ル ス血 清 学 的 診 断 基 準 が我 が 与群 と 対 照 群,群 内 層 別 と背 景 因子ル ー プは 「採 取 した 脳 生 検 材 料 で ウ 与 の 有 効 性 を 立 証 した.彼 炎 と 診 断 し て い る.こ ル ー プ の よ う に, うに厳 選 され た 症 例 を 対 象 と して,致 死 率 とい う 炎 の 早 期 診 断 に 努 め て い る 研 究 者 た ち も 多 い35)∼ 37) .こ の 二 派 の 間 の 論 争 は 引 続 い て 行 な わ れ て い 客 観 性 に 富 む数 値 で判 定 す る 場 合 で も偶 然 の 入 る38). か の極 く一 部 の重 症 例 とい うこ とに な る.こ の よ りこむ 余 地 は あ る.た HSV脳 炎 症 例 が,誤 とえ ば,昏 睡状態 に 在 る 嚥 に 由来 す る 嚥 下 性 肺 炎 で こ の よ うな 状 況 下 で は,我 的 手 法 に よ っ てHSV脳 々は ウイ ル ス血 清 学 炎 と判 定 さ れ た 症 例 を 臨 死 亡 した場 合 な どで あ る.こ の よ うな死 亡 例 が, Ara-A投 与 群 に属 す るか,対 照 群 に属 す るか は単 床 試 験 の 対 象 とす べ き で あ る と 判 断 した. な る偶 然 だ が,例 数 の少 な い場 合 に は致 死 率 に 及 第1病 ぼす 影 響 は甚 大 で あ る.そ の よ うな根 拠 か らTa- ウ イ ル ス を 接 種 し,日 を 追 って 中枢 神経 組 織 の 各 9er27)はNIAIDグ 部 分,延 脳 な どの ウイ ル ス量 を測 定 対 して,有 ル ー プ の第1回 の 臨 床 試 験 に 効 との 結 論 を 引 き 出す に は 対 象 例 数 が 少 な過 ぎ る と 批 判 して い る.従 って,NIAID Ara-A投 与 開 始 は 出 来 る だ け 早 期,少 週 で あ る こ と が 望 ま し い.角 髄,大 脳,小 膜 にヘルペス し た マ ウ ス で の 実 験 結 果 に よ る と,接 最 大 量 に 達 し,そ な くとも 種 後6日 で の 後 は 無 処 置 群 で も速 や か に 低 グ ル ー プの 第2回 臨床 試 験 の成 績 が 発 表 され た 後 下 す る39).患 者 の 場 合 に も,こ で,同 期 段 階 で,脳 組 織 に お け る一 過 性 の ヘ ル ペ ス ウイ じ方 法 に よる臨 床 試 験 を,脳 生 検 を 行 な う 態 勢 の な い我 が 国で,繰 り返 す こ とは意 義 が 少 な 我 々が ウ イル ス 血 清 学 的 にHSV脳 ル ス の 激 しい 増 殖 が あ る とす る と,そ Ara-Aが い と我 々は判 断 した. 炎 と確 定 し れ と 同 じ よ うに 初 の時 期 に 脳 組 織 に 存 在 す る か 否 か に よ っ て,症 の 予 後 は 大 き く左 右 さ れ る で あ ろ う. 例 感 染 症学 雑 誌 802 HSV脳 炎 の 早期 診 断 につ い て の 我 が 国 の 医 療 第56巻 第9号 見 が 急 性 局 在 性 脳 炎 の そ れ と一 致 し,血 清,髄 事 情 は外 国 の そ れ と多 少 ちが って い る.諸 外 国 で の抗 ウ イ ルス 抗 体価 がHSV脳 は,今 呈 し,髄 液 そ の 他 の 一般 的 症 状所 見 に もHSV脳 とな れ ば 有害 と判 定 され て い るIdUR40)41) あ る い はAra-Cを 採 りあ げ て,早 期 に投 与 す れ ぽ 有 効 な筈 だ か ら,脳 生 検 をや っ てで も早 期 診 断 液 炎 に特 有 な動 きを 炎 と して 矛 盾 す る もの が な い. 診 断分 類B:抗 ウイ ル ス 抗 体 価 の 動 きはHSV をつ け よ うと試 み て来 た42).だ が,我 が 国 で は そ 脳炎 の そ れ と一 致 す るが,急 性 局 在 性 ウイ ル ス脳 の よ うな試 み は な され な か っ た の で あ る. 炎 と して の精 神 神 経 症 状,CT所 技 術 的 に は,ウ イ ル ス病 の第4∼8病 日に病 原 ウ イ ルス に 対 す る抗 体産 生 が 検 出 で き る43)と言 わ れ て い るが,我 が 国 の場 合,臨 床 医 が 検 体 を 提 出 して か ら成 績 を知 る まで に1週 間 を 要 す るの が 一 般 で あ り,HSV脳 炎 と 思 わ れ るEEG所 した症 例 の診 断 を確 定 す る た め に,「 同定,抗 見を呈 ビー ル スの 体価 測 定 の た め 髄 液 と血 清 を 提 出 した が,結 果 は得 られず じま い で あ った 」44)とい う事 診 断分 類C:ウ イ ル ス 脳 炎 で は あ るが,HSV に対 す る 抗 体 価 の 有意 の 上 昇 が な い.そ 試 験 の対 象 と したC2群 とした.我 は,そ の 全 てが 水 痘(帯 イ ル ス脳 炎 とは判 定 しえ なか っ た症 例 の うち,中 枢 神 経 系 血 管 障 害 の ご と く,病 名 の確 定 で き た症 例 をD2群,で D1群 剖 検 例 の ば あ い,脳 組 織 か ら,HSV粒 連絡 す る こ とに よ り,出 来 る だ け早 期 診 断 が 可 能 に な る よ う努 め た.(そ 症 例,免 疫 蛍 光 法 でHSV特 上 の ご とき方 針 きな か った例 を と した. 子 顕 微 鏡 で検 出 され た 症例,HSVが か ら報 告 され る予 定 で あ る.)以 々が 臨 床 状 ヘ ル ペ ス)ウ イ ル ス脳 炎 で あ った 。 ス テ ムに よ る血 清 ・髄 液 の抗 体 価 測 定 の 態 勢 を 整 の成 果 は別 に分 担 研 究 者 のな か で,病 原 ウ イ ルス の 同定 が で きな か った症 例 をC1 群,同 定 で きた症 例 をC2群 従 って我 々は,最 も感 度 が よい と思 わ れ るEnzyme-Linked Immunoadsorbent Assay, ELISAシ え,検 体 を送 付 され れ ば直 ち に測 定 し,主 治 医 に 見 検 索 に 不充 分 な 点 が あ る. 診 断分 類D:ウ 態 さえ 起 き うる. 見,EEG所 な どの一 部 に非 定 型 的 な も のが あ る.あ るい は, 子が電 分 離 され た 異 抗 原 が 検 出 され た 症 例 は,診 断分 類Aに 位 置 づ け た.長 い経 過 の後 の も とに,全 国 の100床 以 上 の 国 公 立 病 院,300床 に 死 亡 した た め に,HSV脳 以 上 の 共 済 組 合 と赤 十字 病 院,500床 か で な い剖 検 例 は,特 に 矛 盾 す る組 織 学 的 所 見 の 病 院,計1,074ヵ 以上の 私立 所 と関係 診 療 科 長2,770名 に 連 絡 し,我 々の 臨 床試 験 へ の 参 加 を 求 め た.そ 果,Ara-A投 の結 与 が行 なわ れ た 症 例 が92例 あ った. 同 じ経 路 で,そ れ ぞれ の病 院 で過 去5年 間 に 診 療 したHSV脳 炎 につ いて の 情 報 を 求 め,58例 例 報 告 を えた.そ の症 の うち22例 は,Ara-C,γ-グ ロ な い限 り,生 前 の診 断 に 従 って分 類 した. 臨 床 試 験 の対 象 とした 全 症例 の 診 断分 類 の 比 率 をTable 1に 示 した.数 字 は 症例 実数,括 弧 内 の 数 字 は比 率(%)を あ る. Ara-A投 りの36例 は 対 症 療 法 に 終 始 して い た. A+B診 臨 床 像,EEG所 検 査 所 見,ウ 見,CT所 見,神 経放射線学的 イ ル ス血 清 学 的 検 査 成 績 を 再 検 討 示 す. 個 々 の症 例 につ いて の記 載 はTable ブ リンあ るい は そ の 両 方 の投 与 を受 け て お り,残 臨 床 試 験 を 行 な うに 当 り,我 々 は 対 象 と した Ara。A投 与群 と非 投 与群 の 全 て の 症例 に つ い て, 炎 の特 異 的 所 見 の 明 2に 纒 め て 与群 のば あ い に 比 べ る と,対 照 群 で 断 分 類 に属 す る症 例 の 占 め る率 が 高 い の は,対 照 群 の 症 例 は全 経 過 を 観 察 した 後 にHSV 脳 炎 と 確 定 した もの で あ り,前 者 はAra-A投 のた め 病 気 の 初 期 段 階 で,HSV脳 与 炎 うた が い し,各 症例 を 次 の 診 断 分 類 の 何 れ か に 位 置 づ け と の暫 定 診 断 を 附 して送 られ た 症 例 だ か らで あ た. る. 診 断 分 類A:精 神 神 経 症 状,CT所 見,EEG所 薬 効 評 価 の対 象 と して は,診 断分 類Aな らび に 803 昭 和57年9o月20日 Table 1) 2) * 1 Diagnosis classification of all patients in clinical study encephalitis by Varicella-Zoster virus excluded, as inappropriate for of efficacy evaluation because of the treatment in too late stage of illness. Figures in parentheses show percentage. Bに 属 す る症 例 の み を 用 い,副 作 用 判 定 の対 象 と 炎 の 最 も重 要 な症 候 群 で,予 後 に最 も深 い関 係 を して は,診 有 す る意 識 障 害45)の第10病 日に於 け る重 さを指 標 断分 類 に 関 係 な くAra-A投 与全症例 として 検 定 して み る と,両 群 の病 気 の重 さに は有 を用 いた. 1.薬 意 な 差 は な か った. 効 評 価 の対 象 の整 理 我 々が 診 断 分 類Aな た症 例(以 後,HSV脳 は,Ara-A投 炎 認 定 症 例 と 記 載 す る) 与 群55例,対 照群51例 で あ り,対 照 群 は 「Ara-C/γ-グロ ブ リ ン 投 与群 」 と 「対 症 療 法 群 」 とに分 け られ て い る. Ara-C,γ-グ ロブ リンが30病 日以後 に 投 与 さ れ た ば あい は,理 論 的 に も薬 効 は期 待 で き な い の で, 経 過 を 追 って 治 療 効 果 を 観 察 す る ば あ い の算 定 の起 点 は,治 療群 で は薬 剤 投 与 開始 の 日,対 照 群 終 始 した 症 例 のば あ いに は,Ara-A投 症療法 に 与群 での平 均 投 与 開 始 日 で あ る 第11病 日 をplacebo投 与開 始 日の代 り と して,経 過 観 察 の起 点 とした.従 てHSV脳 炎 認 定 症 例 の うち,11病 っ 日以 前 に 死 亡 した症 例 は薬 効 評 価 の対 象 か ら除 外 した. 定 症 例 のAra-A投 景 因子 分 析 結 果 がTable 効 評 価 の方 法 と成 績 の表 現法 異 な る 治 療 群 に 属 す るHSV脳 炎認定症例 の i)致 死 率,ii)後 遺 症 の 程 度,iii)担 当 医 師 に よ 全 性 評 価,v)有 用 性評 価 に つ い て有 意 差 検 定 を行 な った. 図表 の なか では,有 意 差 判 定 の 危 険 率 が,1% ば あ い は*,10%の は+で 示 し,有 意 差 の な い ば あ い はNSと ばあい 表現 し た. これ 迄 の報 告47)∼102)を 総 合 して 判 断 す る と,我 が 国 のHVS脳 加 療 の後,退 炎症 例 の多 くは3∼5ヵ 月 の入 院 院 して 自宅 あ るい は別 の施 設 に移 さ れ,死 亡 した 場 合 に も正 確 な 剖 検 所 見 が 得 られ ず,HSV脳 炎 に よる 死 亡 か,偶 発的合併症 に よ る死 亡 か 明確 で な い症 例 が 少 な くな い.そ の状 況 は現 在 も変 っ ては いな い の で,比 較 検 定 の た め の 2。 背 景 因 子 HSV認 1)薬 与群 と対 照群 の 比 較 の ば あ い は**,5%の そ の 症例 は 薬 効評 価 の対 象 か ら除 外 した. 与 開始 の 日 と した.対 1.Ara-A投 る 改 善 度評 価,iv)安 ウ イ ルス 増 殖 阻 止 を 目的 とす る 薬剤,Ara-A, で はplacebo投 臨床 試 験 項 目 らび にBに 属 す る と認 定 し 与 群 と対 照群 との 背 3に 掲 げ て あ る.30歳 を境 と して分 け た場 合 の年 齢 分 布 に有 意 の差 は な い が,男 女 比 は 両群 で 逆 にな って い る.HSV脳 観 察 は,症 例 の多 くが 入 院 加 療 中 のAra-A投 与 後90日 で打 ち切 り,そ の後 の経 過 は参 考 と して 記 録 す るに 止 め た: 2)薬 効評 価成績 感 染 症学 雑 誌 804 Table 2a Summary of clinical courses of all patients treated with Ara-A 第56巻 第9号 昭 和57年9月20日 805 806 1) 感 染 症学 雑 誌 diagnosis classification, vid. Table 1 2) Evaluation of improvement after treatment 卅:Markedly improved 廾:Improved +:Slightly improved 0:Nochange ×:Aggravation 3) 4) Table Global evaluation of activities 1: work or study ordinarily 2: take care of himself but not to work 3: in bed not all day, but need some help to take care of himself 4: in bed all day Outcome S: Survived D: Died 2b Summary of clinical courses 5) 第56巻 第9号 Evaluation of safety 1: no side effects 2: continuous treatment with slight side effects 3: necessity of some therapy against side effects 4: discontinuance of treatment because of side effects 6) Evaluation of clinical utility 1: Extremely useful 2: Very useful 3: Slightly useful 4: Useless 5: Harmful 7) Excluded from mortality analysis because of death by complications *: Ara-A started later than 31 st day of illness of control group 昭 和57年9月20日 807 808 感 染 症学 雑 誌 1) diagnosis classification, vid, Table 1. 2), 3), 4), 5), 6) vid, Table 2a #) Treatment*: S: symptomaticday y-gl: y-globulin Ara-C: cytosine Table (1) Figures 3 Back ground data in each treatment Treatment started of illness **: arabinoside group of patients Died within in parentheses show (2) percentage Sex Figures in parentheses show percentage (3) Figures Level of consciousness on around 10 th day of illness in parentheses show per centage later 第9号 than 31 st 11 th day of illness with HSV encephalitis Age 第56巻 昭 和57年9.月20日 i)致 809 死 率 に及 ぼす 影 響 治 療 開 始 後,30日,60日,90日 の 致 死 率 も,Fig.1に の そ れ は,対 い.我 の,何 れ の期 間 示 す ご と く,Ara-A投 与 群 症 療 法 群 の そ れ よ り有 意 の 差 を も っ て 低 く,Ara-C/γ-グ ロ ブ リソ 投 与 群 の そ れ よ りは 低 い 傾 向 を も つ こ と が 明 らか に な っ て い る. 々 は其 の 測 定評 価 を 出 来 るだ け 客観 的 に行 な うた め に,a)12項 有 無,c)担 1 uation Comparison of mortality of each eval- period (1) (2) 失禁 の 当 医 師 に よ る 「日 常 生 活 状 態 の 総 合 評 価 」 の 三 項 目を 検 討 した. Ara-A投 に,投 与 の 後 遺 症 に 及 ぼす 影 響 を 知 るた め 与 後90日 で 各 群 の 後 遺 症 の 程 度 を 比 較 検 討 し た.後 Fig. 目 の 能 力 評 価,b)尿 遺 症 の 程 度 は 其 の 後 も変 動 し て い る が, 90日 以 後 の 経 過 は,看 護,リ ハ ビ リテ ー シ ョ ン を 含 む 環 境 因 子 に 左 右 さ れ る傾 向 が 強 い.従 って 薬 (3) 剤 自体 の 後 遺 症 に 及 ぼす 影 響 を 判定 す るた め に は,投 与 後90日 a)12項 を 適 当 と判 断 し た. 目の能 力 評 価 12項 目 とは(1)ベ ッ ト上 で の 動 作,(2)立 り座 っ た りす る 動 作,(3)歩 降,(5)用 便,(6)話 り,各 項 目に つ き,正 場 合 は4点 と し て,障 人 の話 し 付 の 記 憶,(9)計 銘 力,(11)機 嫌,(12)身 った 段 の昇 し の 内 容,(7)他 を 理 解 す る 能 力,(8)日 力,(10)記 行,(4)階 算 能 体 の調 子 で あ 常 な ら1点,全 くで き な い 害 の 程 度 を担 当 医 に判 定 し て 貰 っ た. そ の12項 目の平 均 点 を 各群 に つ い て 比 較 した の がTable4で,Ara-A投 (1) 30 days after treatment (2) 60 13) 90 days after treatment days after treatment 与 群 の29.0%が 活 が 出 来 る よ うに な っ た の に 対 し て,Ara-C/γ-グ ロ ブ リ ン投 与 」 群 の10.0%,対 日常 生 活 に 復 帰 で き た.逆 (a) Ara—A (b) Ara-C (c) treatment and/or r-globulin Symptomatic 普 通 の生 の は,Ara-A投 treatment treatment 症 療 法 群 の5.6%が に,寝 与 群 の9.7%に た き りに な っ た 対 し て,Ara-C/γ- グ ロ ブ リ ン投 与 群 の60.0%,対 症 療 法 群 の38.9% で あ っ て 有 意 の 差 が 認 め ら れ る. ii)後 遺 症 の 程 度 に 及 ぼす 影 響 b)尿 1970年 以 降,我 Ara-A投 11SV脳 が 国 の 学 術 雑 誌 に 報 告 され た 炎 症 例47)∼102)を集 計 した と ころ で は,回 失 禁 の 有無 与 群 は 他 の 群 に 比 べ る と,尿 態 に 陥 る 傾 向 が 少 な い と言 え る(Table5). 復 後,病 前 の状 態 に社 会 復 帰 で きた症 例 は全 体 の c)担 15%に す ぎな い.そ 以 下 の4段 こで,Ara-A投 与 の評 価 の項 目に,「 後 遺症 の程 度 に及 ぼ す影 響 」 を加 え た. 中 枢 神 経 系 感 染 症 の後 遺 症 は,極 め て複 雑 で数 事,家 当 医 師 に よ る 「日 常 生 活 状 態 の 総 合 評 価 」 事,勉 始 末 は 出 来 る が,仕 (3)身 も含 む寝 た き りの状 態 」 「病 室 内 で の 生活 に 介助 は な い.(4)寝 社 会 復 帰 は 無 理 な 状 態 」 「元 の 生 活 に 戻 り うる 状 態 」 な どの大 まか な分 類 しか 出 来 な い こ とが 多 階 に 分 け ら れ た.(1)普 学 に 従 事 して い る.(2)身 量 化 した表 現 が 困 難 な の で,「 植 物 人 間的 状 態 を を必 要 とす る状 態 」 「身 の廻 りの 処 理 は 出来 るが 失禁 の状 事,家 事,勉 通 に,仕 の廻 りの 学 は 出 来 な い. の 廻 りの 始 末 に 介 助 を 要 す る が 寝 た き り で た き り の 生 活. そ の 評 価 の 結 論 は,当 然 の こ と な が ら,12項 目 評 価 に 近 い 成 績 に な っ て い る(Table6). Ara-A投 与 群 で は30.0%が 普 通 の,元 の生活に 感 染 症学 雑 誌 810 Table Figures 4 Comparison in parentheses Table 5 Figures Table Figures in 6 show %で parentheses show of residual show damages の2群 damages ロ ブ リ ン群 と 対 症 療 著 明改 善 」 score patients—Urinary patients—Global of 12 items incontinence— evaluation of activities 与 群 で は10.0%で ある あ っ た. 「や や 改 善 」 前 後 の評 価 「改 善 」 以 上 の 評 価 を 受 け た 症 例 はAra-A投 与 群78.4%,Ara-C/γ-グ ロ ブ リ ン群16.7%,無 療 群15.0%で,Ara-A投 与 群 は 後2者 有 意 に 良 い 評 価 を え て い る.ま 与 開始 時 に比 べ て の改 「改 善 」 変 」 「悪 化 」 と評 価 し て 貰 っ た. a)60日 に 寝 た き りの 生 活 を して い る の 担 当 医 師 に 依 頼 し て,投 on survived on survived iii)担 当 医 師 に よ る 改 善 度 評 価 善 度 を,「 evaluation percentage で は そ れ ぞ れ60.0%と38.9%で の に 対 し て,Ara-A投 patients—Mean percentage れ が 可 能 な の は そ れ ぞ れ20.0%と11.1 あ っ た.逆 は,後 of residual in parentheses Comparison of survived 第9号 percentage Comparison 復 帰 し て い る が,Ara-C/γ-グ 法 群 で,そ of residuals 第56巻 「不 で は 治 に 比 して た,Ara-A投 与群 「悪 化 」 は 認 め られ な い の に 対 し てAra-C/ γ-グ ロ ブ リ ン投 与 群,対 症 療 法 群 で は そ れ ぞ れ, 811 昭 和57年9月20日 Table Figures in 7 parentheses Table Figures Comparison 8 show b)90日 show evaluation by physicians-60 days after treatment evaluation by physicians-90 days after treatment percentage Comparison in parentheses 25.0%,15.0%が of improvement of improvement percentage め に 投 与 を 中 止 せ ざ る を え な い 例 が36.4%で 「悪 化 」 し て い る(Table7). 前後の評価 60日 前 後 の 評 価 た の に 対 し て,Ara-A投 とほ と ん ど 同 じ こ と が 言 え る v)有 (Table8). iv)安 例 は5.7%で,そ 全性評価 与 群 で は,そ の 間 に 有 意 の 差 が 認 め ら れ た. 用性評価 有 用 性 は,「 極 め て 有 用 」,「 か な り有 用 」,「や 安 全 性 の 表 現 は,「 副 作 用 な し 」,「 軽 い 副 作 用 や 有 用 」,「 無 用 」,「 有 害 」 の5段 度 副 作 用)」,「 副作 当 医 に 評 価 して 貰 っ た.Ara-A投 用 に 対 す る 医 学 的 処 置 が 必 要 で あ っ た(中 等度 与(γ-グ は あ る が 治 療 は 続 け え た(軽 副 作 用)」,「 用)」 の4段 Ara-A投 副 作 用 の た め 投 与 中 止(高 階 と し,担 γ-グ ロ ブ リ ン併 用 を 含 む),γ-グ ブ リ ン投 与 の2群 炎)症 度副作 当 医 師 に 評 価 し て 貰 っ た. で あ る.各 ロ 群 のA+B(HSV脳 Ara-A投 与 の 安 全 性 は,軽 度 の 副 作 用 を も含 め て 全 体 的 に 評 価 す る と,Ara-Cの そ れ との 間 に 有 意 の 差 は な く,γ 一グ ロ ブ リ ン投 与 よ りは 有 意 に 低 出 して 検 定 し た の がTable て い る.「 例(62.296)で 10で 与 群 で は,重 篤 な副 作 用 のた ロブリ の 評価 を とり あ る. 与 の 有 用 性 が 高 く 評 価 され か な り 有 用 」 以 上 はAra-A群 で は28 あ っ た の に 対 し て,Ara-C(γ-グ は 夫 々3例(33.3%),0例 と い う 評 価 はAra-C投 ロ ブ リン投 与群 で で あ っ た.尚,有 害 与 のば あい に のみ 行 な わ れ て い る. 2.Ara-A投 い(Table9). しか し,Ara-C投 炎)層 ロ ブ リ ン併 用 も 含 む)群,γ-グ 例 層 を 対 象 と し た. 階 の表 現 で担 与 群,Ara-C投 ロ ブ リ ン 併 用 例 を 含 む)群,γ-グ ン投 与 群 のA+B(HSV脳 明 ら か にAra-A投 与 群 の 対 照 と して 選 ん だ の は,Ara-C投 与(Ara-Cと あっ の よ うな症 検定 与群 症 例 の 層 別 化 に よる群 内比 較 812 感 染 症学 雑 誌 Table Figures in parentheses show 1)層 show of safety Evaluation of clinical utility percentage Fig. 投 与 を 受 け たHSV認 定 の 症 例 群 を, を 境 と し た 年 齢,ii)Ara-A投 の 意 識 障 害 の 程 度,iii)20日 2 patients 与 開始 時 Comparison of mortality treated with (2) (1) of each Ara-A (3) を 境 と し たAra-A 投 与 開 始 病 日 を 指 標 と し て 層 別 し,a)死 b)後 10 別 の 方法 Ara-Aの i)30歳 in parentheses Evaluation 亡率 と 遺 症 に つ い て 比 較 し た. 2)層 別比較検定成績 i)若 年(30歳 以 下)層 と高 齢(31歳 以 上)層 の 有意 差 検 定 a)死 亡 率 に つ い て は,例 数 の 少 な い こ と もあ っ て 層 間 に 有 意 な 差 は 現 れ て い な い.最 率 は,若 %)で b)後 年 層1/15(6.7%),高 遺 症 の 程 度 の う ち,「12項 目の 能 力評 価 」 と 「日常 生 活 状 態 の 総 合 評 価 」 で,若 (Talbe 終 死亡 齢 層 で3/32(9.4 あ っ た(Fig.2). が 高 齢 層 の そ れ に 比 べ て,有 11).若 %以 下 で あ っ た.「 年 層 の成 績 意 の差 で優 れ て いた 年 層 の45.5%が で き た の に 対 し て,高 第9号 percentage Table Figures 9 第56巻 社 会生 活 に 復 帰 齢 層 で そ れ が 出 来 た の は20 尿 失 禁 の 有 無 」 に つ い て は, 年 齢 に よ る 差 は 認 め ら れ な か っ た. (a) 30> (1) cummulative years old mortality (b)>30 30 days after years old treatment (2) cummulative mortality 60 days after treatment (3) cummulative mortality 90 days after treatment period of 昭 和57年9月20日 813 Table 11 -Classified Comarison by age- of residual (1) Mean evaluation score of 12 items (2) Urinary incontinence (UI) (3) Global evaluation of activities Figures Figures in parentheses in parentheses show show damages on each group of survived patients treated percentage percentage Figures in parentheses show percentage (Statistic significance in Fisher's two tailed) Fig. 3 Comparison Ara-A -Classified treatment- (1) with (2) of mortality by level in each group of patients of consciousness at the treated beginning with of (3) (1) mortality 30 days after treatment (2) mortality 60 days after treatment (3) mortality 90 days after treatment (a) clear and lethargic (b) semicoma and coma Ara-A 感染症学雑誌 814 Table 12 Comparison ―Classified (1) by of level residual of damages consciousness in at the each group beginning of of survived patients treated with 第56巻 第9号 Ara-A treatment― Mean evaluation score of 12 items Figures in parentheses show percentage (2) Urinary incontinence (UI) Figures in parentheses show percentage (3) Global evaluation of activities Figures in parentheses show percentage ii)軽 度 意 識 障 害(清 明 十嗜 眠)層 と重 度 意 識 障 害(半 昏 睡+昏 睡)層 との 有 意 差 検定 a)死 亡 例 数 の 少 な い こ と もあ っ て 死亡 率 につ 有無 」 に つ い て は差 が 認 め られ な か った. iii)早 期(20病 日以 前)投 与 層 と晩 期(21病 日 以後)投 与 層 の 有意 差 検 定 いて は 両 層 の 間 に 有 意 の差 は 認 め られ な か っ た a)致 死 率 につ いて は 両 方 の層 の間 に 有 意 差 が が,意 識 障 害 の軽 度 な 層 か らは 死 亡例 が 出 な か っ 認 め られ な か った(Fig.4) b)後 遺 症 評 価 の うち,「12項 目の能 力 評 価 」 と た の に 対 して,重 度意 識 障害 層 の 死 亡 率 は4/34 (11.8%)で あ った(Fig.3). b)後 遺 症 は,軽 度 意 識 障 害 層 で 軽 く,重 度 意 識 障 害 層 で 重 い傾 向 が 認 め られ た(Table12). は22.3%で あ った.「 投 与 層 が 有 意 の差 で 晩期 投 与 層 よ り優 れ て い る. 「尿 失 禁 の無 い 」症 例 は,早 期 投 与 層 で70%,晩 例 えぽ,「12項 目の 能 力評 価 」で重 篤(3.01∼4.00) な 後 遺 症 を残 した 症例 は前 者 で は0%で,後 「日常 生 活 状態 の総 合 評 価 」 とにつ い て は,早 期 期投 与 層 で50%で 有意 の差 は な い(Table13). 者で 死 亡例 数 の少 な い た め に,致 死 率 に つ いて の層 日常 生 活 状 態 の総 合 評 価 」 間 有 意差 は認 め られ なか っ たが,後 遺 症 の程 度 に つ い て は 明か に有 意 の差 が あ った .極 く初 期 に投 に つ い て もそ の傾 向が 認 め られ た が,「 尿 失 禁 の 815 昭 和57年9月20日 Fig. 4 Comparison ―Classified (1) (a) Table 13 the day (b) (a) Cmparioson by the each group when the (a) (b) of residual day in illness of patients treatment treated started of illness Urinary incontinence (UI) in parentheses show Ara-A Ara-A― damages when (1) 30 days after treatment (2) 60 days after treatm ent (3) 90 days after treatment (a) before 20th day of illness (b) after 20 th day of illness (b) in each group of survived treatment started with percentage patients Ara-A― Mean evaluation score of 12 items Figures with with (3) Figures in parentheses show percentage (2) of (2) ―Classified (1) of mortality by * (Fisher's two tailed) treated with Ara-A 816 感染症学雑誌 (3) 第56巻 第9号 Global evaluation of activities Figures in parentheses show percentage (Fisher's two tailed) 与 を 開始 した症 例 が 少 なか った の で,20病 日を境 に 層別 せ ざ る を 得 なか っ たが,NIAIDグ ルー プ Table 14 Summary of side effects の報 告2)3)によれ ば,臨 界 点 は 昏 睡 出 現 の時 期 ら し い か ら,7-10病 日を 境 に 層 別 して 比較 す る に充 分 な ほ ど早 期 症 例 が ふ えれ ば,投 与 開始 時 期 に よ る層 問 の差 は更 に 明確 に な るで あ ろ う.今 回 の臨 床 試 験 で も,第7病 日以 前 に 投 与 を 開始 した層 で は5096が 社 会 復 帰 で きた が,8-20病 始 した層 で は26.3%,21病 た 層 で は10.0%が 3.診 日に投 与 開 日以 後 に投 与 を 開始 し 12 of 92 cases (13%) presented side effects 社 会 復 帰 し えた の み で あ った. 断分 類C症 例 群 に 対 す るAra-A投 与成 と同 時 に 現 れ た 発 熱 績 について 此 の群 の症 例 数 は全 体 に少 な く,Ara-A投 与の 発 疹 な ど で あ ろ う.振 い う報 告 が あ っ た が,担 薬 効 評 価 は統 計 学 的 に不 可 能 であ るが,投 与 例 の を 多 数 使 用 し て い た の で,Ara-A投 予後 は極 め て 良か った.此 の現 象 は,他 の ウ イル ス脳 炎 の 予後 がHSV脳 炎 の そ れ よ り一般 的 に 良 係 は 不 明 と の こ と で あ っ た. い こ と,診 は,消 断分 類C症 例 の 中 にAra-A感 受性 ウ イル ス(例 え ば水 痘 一 帯 状疸 疹 ウ イル ス)に よる こ れ ま で 報 告 さ れ て い るAra-A投 化 器 症 状,骨 症103)104),腎 脳炎 症例 が含 ま れ て い る こ とな どに よ る もの で あ と くに,一 ろ う. は,必 Ara-A投 与 の副 作 用 症例 全 部 を 対象 と して 調 査 した.症 例 の 自覚 症 状,理 学 的 診 察 で認 め られ た 副 作用,投 与 時 の各 種 検 査 値 の変 動 につ い て調 査 した.重 症 例 で は, 投与 時 に意 識 障 害 の あ る こ とが 多 い の で,自 覚 的 与 の副 作 用 髄 機 能 障 害 と くに巨 大 赤 芽 球 与 を 中 止す る 程 で 胞 性 免 疫機 能 を 傷 害 す る こ とも な 々 の 経 験 で も,臨 る 副 作 用 は 殆 ど な く,検 床 症 状 とな って 現 れ 査 所 見 に僅 か な変 動 が 認 め られ る の み の 症 例 が 多 か っ た. Ara-A投 与 に よ る各 種 検 査 値 の 変 動 我 々 はAra-A投 与 前,投 与 中,投 症 状 と して の 副作 用 は殆 ど訴 え が 無 く,Table14 終 了1週 に 集 計 され た もの は殆 どが 軽 症例 の 訴 え た症 状 で ビ ン,ヘ あ る.此 の な か で注 目に値 す る のは,Ara-A投 の 骨 髄 系 検 査,GOT,GPT,LDH,Al-p,γ-GTP, 与 与 との因 果 関 過 性 失 語 症 状105)な ど で あ る.そ の 程 度 は な く106),細 副作 用 は診 断 分 類 に関 係 な しに,投 与 を受 け た 剤 機 能 障 害 の あ る 例 で の 神 経 毒 作 用, 要 な 症 例 へ のAra-A投 い107).我 戦 と 当 医 師 の 意 見 で は,他 間 後,1ヵ 月 後 に,赤 マ トク リ ッ ト,白 与 終 了 直 後, 血 球 数,ヘ モグ ロ 血球数 、血小板 な ど 817 昭 和57年9月20日 Fig. 5 Changes of clinical laboratory findings (GOT) Fig. 6 Changes of clinical laboratory findings (GPT) 818 感 染 症学 雑 誌 Fig. 7 LAP,総 ビ リル ビ ン,総 BUN,Creatinine,尿 蛋 白 な ど の 肝 機 能 検 査, 酸 な どの 腎機 能検 査 を 行 っ 例 に つ い て,投 と,赤 る も の で あ り,特 はHSV脳 査 値 が 正 常範 囲 に在 っ た症 与 中 と投 与 終 了 直 後 の 数 値 を み る 血 球 数 は66例 中20例(30.3%),ヘ ビ ン は61例 中19例(31.1%),ヘ 炎 の 診 断,そ モグ 戸 マ トク リ ッ ト値 し,そ の重 篤 度 の 推 定 に 役 立 つ 差 が あ る.こ くに重 症 例 で は 白血 め で あ る か,あ っ た27例 に つ い て み る と,そ 常範囲に在 の4例(14.8%)が 正 常 範 囲 以 下 と な っ て い る.血 つ い て,投 で,Ara-Aの 減 少 し と 与 開始 時 っ た.つ ま り,Ara-A投 HSV脳 正 常範 囲 を越 え て増 加 し 下 で,投 常 範 囲 内 に 復 し て い る.ま 査 値 は,HSV脳 中24例(40.7%), し そ の 増 加 の 上 限 はGOT500,GPT 300,γ-GTP400以 与 終 了1ヵ イ ルス 脳炎 自体 の た 症例 で は何 等 か の理 由 副 作用 が現 れ 易 い こ とに 由来 す るの 月後 に は 正 た これ らの酵 素 学 的 検 炎 そ の もの に よって も上 昇 し う 察 我 々 の 臨 床 試 験 で は,対 々,51例 て い る.但 る い は,重 致 死 率 は33%で,Ara-A投 型 のHSV脳 32例 中10例(31.3%)が 群 の 間 に 明 らか な れ らの 差 が,ウ 考 正 常 範 囲 内 に 在 っ た も の に つ い て 検 討 す る と,夫 中14例(27.5%),59例 は,両 じく 機 能 を 測 る た め の 酵 素 学 的 検 査 法,た え ばGOT,GPT,γ-GTPに りの 症 例 群 の 検 査 値 か は 明 らか で な い. 小 板 数 は,同 正 常 範 囲 に 在 っ た48例 中4例(8.3%)が 与を受け と 比 較 し て み る と,GoT(Fig.5),GPT(Fig. 6)γ-GTP(Fig.7)で 減 少 が 認 め られ た. 球 増 多 症 が み ら れ る も の で あ る が,正 み に,Ara-A投 の 群 の 検 査 成 績 を,残 で は64例 中21例(32.8%)に 炎 症 例 の 大 部 分,と 上昇 た全 対 象 例 か ら ウイ ル ス脳 炎 重 症例 だ け を 抜 きだ HSV脳 た.肝 に 髄 液 中 のGOT,GPTの と の 報 告49)さ え あ る.試 与 時 に,検 第9号 Changes of clinical laboratory findings (7-GTP) た. Ara-A投 第56巻 照 群HSV脳 炎症例 の 与 群 の そ れ は8%で 与 は,急 炎 の み な らず,非 あ 性壊死性脳炎の 定型症例 も含 む 炎 全 体 に 対 し て 救 命 効 果 を 有 す る .投 与 開 始 後90日 で 判 定 し た 後 遺 症 の 比 較 検 定 に お い て も,Ara-C/γ-グ ロ ブ リ ン 投 与 群 で(3.01∼4.00) と い う評 点 の 重 症 例 が60%で あ っ た の に 対 し て, Ara-A投 らず で あ っ た と こ ろ 与 群 の そ れ が10%た か らみ て も,Ara-A投 与 が有 効 で あ る こ とは 明 ら 昭和57年9月20日 819 脳 炎 の 臨床 像 を 構 成 す る 諸症 状,た か で あ る. 群 内層 別 比 較 の投 与 開始 病 日に 関す る項 で,私 熱,意 識 障害,痙 牽,麻 とえ ば,発 痺 な どの諸 症 状 の 推 移 た ち は第20病 日を境 に して,其 の前 後 を比 較 して 一 応 の差 が あ る こ とを 見 出 した.我 々が行 な った にAra-A投 与 が与 え る 影 響 を 検 討 しな け れ ば な らな い.痙 牽 症 状 は 消 失 しやす く麻 痺 は 治 り難 動 物 実 験 の成 績119)か ら推 定 す る と,此 い111)∼n3)と 言 わ れ る よ うに,HSV脳 境 界 を7∼10日 の層 別 の に置 くこ とが 出来 た な らば,そ の 炎 の諸 症 状 は無 処 置 例 の ば あ い で も,夫 々の特 有 な経 過 を辿 前 後 の差 は 更 に 明 確 な もの に な った で あ ろ う.同 る.し か し,こ れ ら の症 例 は 夫 々ち が った発 生 病 じ く ウイ ル ス脳 炎 で もHSV脳 理 を もち,或 る も のは 細 胞 内 の ウ イル ス増 殖 に, 炎 は,例 えば 麻疹 他 の もの はそ れ に対 す る免 疫反 応 に 由来 す る もの ウイ ルス に よ る 亜 急 性 硬 化 性 汎 脳 炎(SSPE)に 比 べ る と,病 原 ウ イル スが 急 速 に 脳 組織 全 体 に拡 で あ るか ら,抗 ウイ ル ス剤 であ るAra-Aの 投 与 に が る 時 期 が 明確 であ る.従 対 して は夫 々 ちが った 反応 を示 す で あ ろ う.従 っ が って,Ara-A投 与 が,其 の 時 点 の前 で あ るか 後 で あ るか は,お そ ら て発 病 阻 止 の場 合 は 別 と して,発 病 して しま っ た くは 時 間 き ざみ で,治 HSV脳 療 効 果 に 影 響 す るで あ ろ 炎 の 治療 の た め に は,Ara-A投 対 症 療 法,例 う. 従 ってHSV脳 炎 は,破 傷 風 とお な じ く,救 急 医療 の 対 象 と して 取 り 扱 か わ れ るべ き 疾 患 で あ る.つ ま り,正 確 な迅 速 診 断 手 技 が 確 立 され る必 え ば,副 与 は他 の 腎 皮 質 ス テ ロイ ド療 法114) な ど と併 用 され る こ とが望 ま しい のは 言 を侯 た な い. ヘ ルペ ス ウ イル ス が潜 在 性 感 染 を起 こす こ とは 要 が あ る と同時 に,臨 床 医 が 必 要 に応 じて速 か に 周 知 の こ とで あ り,HSV脳 検 査 成 績 を知 り,治 療 を 始 め うる仕 組 が整 っ て い して い る症例 の 体 内 に ウイ ル スが 残 存 す るか 否 か な い と,Ara-A投 が 当 然 問 題 とな る.我 々 も,こ の臨 床 試 験 の 対 象 与 の 効 果 は 充 分 に は発 揮 さ れ な い で あ ろ う. 炎 か ら回 復 し,生 存 とな った 症例 群 の長 期 観 察 結 果 を後 日報 告 す る予 検 査 手 技 につ いて 言 え ば,こ れ ま で行 なわ れ て 定 であ る が,当 面 問題 に な る のは,「 再 燃 性HSV 来 た ウイ ル ス血 清 学 的 検 査 手法 を更 に精 密 化 し, 脳 炎 」115)116)であ る.我 と くに髄 液 中 の微 量 の 抗 体 を 検 出 す る手 法 を確 立 も,後 遺 症 の症 状 が動 揺 した 症 例 は あ った が,明 す る努 力 を す る一 方 で,髄 液,あ か な 「再 燃 性 脳 炎 」 と呼 ぶべ き症 例 は無 か った. るい は,其 の中 の細 胞108)109),あるい は,皮 膚生 検 材 料110)から, 免 疫 蛍 光 法 そ の 他 の 手法 でHSV特 異抗原を検出 す る方 法 を 普 及 さぜ な くて は な らな い.こ れ らの 検 査 法 の陽 性 率 は 極 め て 低 いが,陽 は,早 期 にHSV脳 性 の場 合 に 炎 の 診 断 が 確 定 してAra-A 最 近 に な ってKoenigら117)は,脳 生検 に よ り HSV脳 炎 と 診 断 され た 症例 が,Ara-A投 与によ り治癒 して後,暫 く して 再 び 脳 炎 の臨 床 像 を 呈 し,脳 生 検 で 調 べ た と ころ,HSV脳 型 に つ いて の 群 内 層 別 評 価 のた め, 炎 ではな く て脱 髄 性 脳 炎 で あ っ た とい う 症 例 を 報 告 して い る.実 験 的 に はマ ウスHSV脳 投 与 を 行 な い うるか らで あ る. 症 状,病 々の 臨 床試 験 の 症 例 に 炎 の 際 に脱 髄 現 象 が起 き る こ とが知 られ て い る118)が,Koenigの Ara-A投 与 時 の意 識 障 害 の程 度 に よ り対 象 症 例 を 脱 髄 脳 炎 がHSV感 二 分 して 夫 々の 予後 を比 較 した.死 亡 例 の 少 な い か,Ara-A投 こ ともあ って 致 死 率 の差 は 明 らか に しえな か った れ るべ き 問題 で あ ろ う.何 が,後 遺 症 の程 度 は重 度 意 識 障 害 層 の そ れ が よ り はAra-A投 重 篤 で あ った.重 症 症 例 層 の後 遺 症 が,軽 症 症例 に避 け て 通 る ことは 出来 な い重 要 な 課 題 で あ ろ 層 の そ れ よ り重 い の は 当然 で あ り,Ara-A投 う. 与は 意 識 障 害 の 軽 い うち に 開始 す べ きで あ る. Ara-A投 与 の 効果 を詳 細 に知 る ため には,HSV 染 そ の もの の 結 果 で あ る 与 の影 響 で あ るか は,今 与HSV脳 後解 明 さ れ に して も この 問 題 炎 の後 遺 症 を検 討 す る際 結 論 全 国 の病 院 に入 院 したHSV脳 炎 症 例 を対 象 と 感染症学雑誌 820 して,Ara-A投 与 の 有用 性 を評 価 す る た め の臨 床 ment Neurol., 試 験 を行 な った. 8) ウイ ル ス血 清 学 的 検 査成 績 を 中心 と した 診 断 基 準 に従 っ て,研 究 会 でHSV脳 例)の 致 死率 が33%で 投 与 群 の致 死 率 は8%で 致 死率 は,有 照 群(43 あ った の に 対 して,Ara-A あ った.従 意 の差(P<0.05)で,対 って 治療 群 の 照群 のそ れ よ り低 か った.投 与 後90日 で判 定 した 後 遺症 の 程 度 に つ い て も,Ara-A投 与 群 が 軽 か った. Ara-A投 与 群 内 層別 を 行 な い,各 層 間 の 致 死 率,後 遺 症 の程 度 に 関 す る検 定 を行 な った.層 別 因 子 の なか で,Ara-Aの 薬 効 に影 響 す る もの は, 投 与 開 始 病 日で あ った.従 に よ り,Ara-A投 って,早 期 投 与 の励 行 与 の 効果 は更 に強 め られ る もの と考 え られ る. 今 回 の臨 床 試 験 では,Ara-A投 与 全 症 例 を調 査 した が,重 篤 な副 作 用 は認 め られ な か った. 引用文献 1) National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study: Adenine arabinoside therapy of herpes zoster in the immunosuppressed. N. Engl. J. Med., 294: 1193-1199, 1976. 2) Whitley, R. 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In 106 cases of HSV encephalitis proved by clinico-serological findings , Ara-A treatment reduced cummurative mortality at the 90th day of observation from 33 to 8 per cent (p<0.05) and 80 per cent of treated survivors had no or only moderately debiliating residual damages . This improvement was achieved without evidence of acute drug toxicity. The prognosis was markedly influenced by the day of illness when the patient was started on Ara-A treatment among several factors other than drug. Therefore, the need for rapid and accurate diagnosis in suspected encephalitis must be emphasized.
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