人工弁 - 日本人工臓器学会

●人工臓器 ─最近の進歩
人工弁
倉敷中央病院心臓病センター心臓血管外科
恒吉裕史，小宮達彦
Hiroshi TSUNEYOSHI, Tatsuhiko KOMIYA
1.
その使用頻度が大きく変わってきた。背景には，対象患者
はじめに
の高齢化と，生体弁の耐久性の向上，ワルファリン服用を
心臓には大動脈弁，僧帽弁，肺動脈弁，三尖弁の 4 つの弁
好まない患者の増加などがある。従来は機械弁優位の使用
が存在し，各弁に機能不全を生じ手術が必要な場合，弁形
頻度であったが，近年，生体弁の使用頻度が大幅に増加し
成術が困難であれば，人工弁による弁置換術の適応となる。
ており，日本胸部外科学会統計によると，1997 年の生体
人工弁は人工材料から作られた機械弁と動物の生体材料を
弁：機械弁使用比＝ 1：7 1) から 2011 年には 2：1 2) となっ
用いた生体弁の 2 種類に分けられる。1960 年代より初めて
ている。この傾向は現在も続いており，冒頭に述べた TAVI
臨床応用された機械弁である Starr-Edwards ball 弁，ウシ心
が出現したことも影響している。初回開胸手術時に生体弁
膜やブタの心臓弁を利用した生体弁が弁置換手術に使われ
を選択していれば，生体弁劣化の際に，TAVI による valve-
てきた。機械弁，生体弁は時代とともに耐久性が向上して
in-valve で再手術を回避できる可能性もあるからである（現
おり，弁置換手術後の遠隔成績も改善してきた。従来弁置
在のところ TAVI による valve-in-valve は保険適用となって
換手術は，開胸を行い，人工心肺を用いて心停止下に弁を
いない）
。
交換する必要があり，弁置換の恩恵を受けるのは心臓手術
2）機械弁
に耐えうることができる人のみであった。近年，カテーテ
1961 年より使用された Starr-Edwards ball 弁 3) が，一般
ルにより生体弁を折りたたんだ状態で大動脈弁位へ導き，
的に使用可能となった最初の機械弁であるが，その後 1966
本来の自己弁の中に留置する経カテーテル的大動脈弁留置
年頃より傾斜開放型 disk 弁である Björk-Shiley 弁 4) が使わ
術（transcatheter aortic valve implantation: TAVI）が開発さ
れるようになった。傾斜開放型 disk 弁は，弁口内の血流速
れ，世界的に普及しつつある。我が国においても，2010 年
度が速いので血栓塞栓症の発生率は少なかったが，disk が
に当院を含めた 3 病院で臨床治験が開始され，2013 年 10
傾くことによる開閉では，流体力学的に血流抵抗が上昇し，
月より保険償還が可能となったため，全国で TAVI の臨床
特に大動脈弁位での左室と大動脈の圧格差が高くなってし
治療が開始された。本稿では，従来の機械弁，生体弁の最
まう傾向がある。大動脈弁の狭小弁輪例では PPM（patient
近の進歩と，新たに始まった TAVI による人工弁留置につ
prosthesis mismatch）を生じやすいなどの問題もあった。
いて概説する。
その後，傾斜角度を改良した Omniscience 弁や Medtronic
2.
Hall 弁などの一葉弁が開発されたが，流体力学上一葉弁
開胸手術時に使用する人工弁の進歩
は不利であり，1977 年頃，二葉弁である SJM（St. Jude
1）最近の人工弁使用頻度
Medical）弁 5) が開発された。二葉弁は，弁の開放時に弁口
人工弁は機械弁と生体弁の 2 種類に分けられるが，最近，
中央部の血流障害がないため，圧格差を低くできる。有効
■著者連絡先
倉敷中央病院心臓病センター心臓血管外科
（〒 710-8602 岡山県倉敷市美和 1-1-1）
E-mail. [email protected]
弁口面積を拡大できるため，大動脈弁位では PPM を生じ
る可能性も低くなり，また一葉弁と比べ開放時の流出側の
弁突出が二葉弁の場合少ない。これにより，二葉弁を僧帽
弁位に使用した場合，乳頭筋などの弁下組織と接触するこ
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(a)
(b)
図 1 On-X 弁（On-X Life Technologies）
（a）最大 90°の開放角度，フレア型ハウジング，（b）On-X ConformX 大動脈弁。
とによる弁機能不全も生じにくい利点がある。現在も機械
normalized ratio）で 2.0 ∼ 3.0 とするように推奨されている
弁の主流は，二葉弁のスタイルである。その後，SJM 弁は
が，On-X 弁の優れた抗血栓性により，術後の INR を 1.5 ∼
弁のローテーション機能を追加し，また，より大きな有効
2.0 の低抗凝固療法を施行した群を設定し，従来の INR 2.0
弁口面積を得られる Regent シリーズなども追加された。
∼ 3.0 のコントロール群と比較検討した。その結果，約 4 年
SJM 弁とならび代表的な二葉機械弁が Carbomedics 弁で
間のフォローアップで，脳梗塞や TIA（transient ischemic
あり，1986 年に発売が開始された。名前のごとく，弁をカー
attack）などの発生率に両群間で有意差はなかったが，出血
ボン被覆のグラファイトで作製し，抗血栓に優れたピボッ
性イベントの頻度が術後 INR 1.5 ∼ 2.0 の群でコントロー
ト構造を有する機械弁である。その後，有効弁口面積を大
ル群に比べて 50％以上減少したことが分かった。この結
きくした大動脈弁位の Supra-annular 用の Top Hat シリーズ
果をふまえて，2014 年 1 月より，ヨーロッパでは On-X 弁を
などが発売された。
用いた大動脈弁置換の際にワルファリン量の減量が可能で
機械弁の性能向上には，有効弁口面積の拡大と，抗血栓
あり，INR 1.5 ∼ 2.0 でよいとの指針を発表した。現在のと
性能の向上が重要であり，抗血栓性能を改善するために各
ころ，この指針はヨーロッパ諸国内のみの指針であり，ま
社，さまざまな工夫を加えている。ATS 弁は二葉弁である
た我が国では認められていない。しかし，今後，大動脈弁
が，弁とハウジングの接触部分であるヒンジ部分の構造を
置換に On-X 弁を用いた場合は，術後のワルファリン量を
従来の弁が窪んだ形状から半球形の突出した形状とし，窪
減量できる可能性が示唆されたため，それに伴いワルファ
んだ部分内での血栓形成を来さない抗血栓性に優れた弁で
リンに関連する出血性トラブルの軽減が期待でき，患者に
ある。
とって非常に大きな恩恵となる。
Sorin Bicarbon 弁は二葉弁のスタイルをとるが，弁をフ
3）生体弁
ラットではなく，湾曲した形状とすることにより，広い有
生体弁の開発の歴史は 1950 年代の同種大動脈弁から始
効弁口面積を可能とし，弁開放時に二弁間が円形に近づく
まり 7)，1970 年代にはブタ大動脈弁をグルタールアルデヒ
ことで，スムーズな血液の流出が可能となった。
ド処理した Hancock 弁，Carpentier-Edwards 弁が臨床使用
近年開発された新たな機械弁が On-X 弁（図 1）である。
されるようになってきた。しかし，初期の生体弁の耐久性
最大 90°
の開放角度を有し，また弁のハウジングをフレア
は非常に低く，植え込み後 7 ∼ 8 年で弁組織の亀裂や石灰
型にすることにより，スタックバルブの原因となるパンヌ
化による弁機能不全を来し，再手術が必要となった。その
スの侵入を防ぎ，さらに，逆流血液による洗浄効果が期待
後，ウシ心膜を用いた Hancock pericardial 弁，Mitroflow
できるようにピボット部分の形状を滑らかな特殊な構造と
pericardial 弁などが発売され，現在臨床使用されてい
した弁で，抗血栓性に優れているとされている。On-X 弁の
る弁では，Carpenter-Edwards PERIMOUNT MAGNA 弁
抗血栓性を検証するため，2006 年より FDA（Food and
（MAGNA 弁），St. Jude Medical 社の Trifecta 弁，Sorin 社の
Dr ug Administration）が米国で PROACT（Prospective
Mitroflow 弁がウシ心膜弁である。また，弁組織の抗石灰
Randomized On-X Anticoagulation Clinical Trial）6) を実施し
化処理方法の改善でブタ弁の耐久性も著しく向上してお
た。ACC/AHA（American College of Cardiology/American
り，ブタ弁である Medtronic 社の Mosaic 弁，St. Jude
Hear t Association）のガイドラインでは大動脈弁位の機械
Medical 社の Epic 弁は優れた遠隔期成績が報告されてい
弁置換術後にはワルファリン量を INR（inter national
る。抗石灰化処理と並んで，生体弁の製品向上に重要な要
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(a)
(b)
(a)
(b)
図 2 外巻き生体弁
（a）Mitroflow 弁（Sorin），（b）Trifecta 弁（St. Jude Medical）。
（b）
：Reprinted with permission of St. Jude Medical, ©2014 All rights reserved.
図 3 TAVI で使用される生体弁
（a）Ed w ar d s S APIEN X T 弁（Ed w a r d s Lifescien c es），（b）Co r e Va l v e
（Medtronic）。
（a）
：エドワーズライフサイエンス株式会社提供。
素として，有効弁口面積の拡大が挙げられる。MAGNA 弁
は前モデルである Carpenter-Edwards PERIMOUNT 弁
者である，SAPIEN 弁と CoreValve について述べる（図 3）
。
1） SAPIEN 弁
（CEP 弁）のステント構造を改良し，True Supra-Annular デ
Edwards Lifesciences 社は，世界で初めて TAVI を臨床成
ザインを採用して，弁輪縫着部を小径化することで，CEP
功させた Cribier 教授とともに，ステンレススチームフレー
弁と比べて同じ有効弁口面積を one size down の弁で得る
ムにウシ心膜組織をマウントさせたステント型生体弁を開
事が可能となった。Trifecta 弁，Mitroflow 弁はウシ心膜弁
発し，2007 年 Edwards SAPIEN 弁を発表，ヨーロッパでの
をステントの外に縫着することにより，ステント内の有効
CE マークを取得し臨床使用が開始された。同年，米国が
弁口面積を最大限に生かせるデザインを採用している（外
中心となって Edwards SAPIEN 弁を用いた大動脈弁狭窄症
巻き生体弁）
（図 2）
。
患者に対する大規模前向き無作為試験〔PAR TNER
前述した生体弁はすべて骨格となるステントを有してい
（Placement of Aortic Transcatheter Valves）trial〕を開始し
るが，ステントがないステントレス弁（Medtronic Freestyle
た。PARTNER A では，開胸手術が非常にハイリスク（STS
弁，Edwards Prima Plus 弁）も発売されている。ステント
スコア 10 以上）だが手術可能な大動脈弁狭窄症患者 699 名
レス弁の特徴としては，固い部分がなく弁の柔軟性が保た
を従来の大動脈弁置換術（AVR）群と TAVI 群に無作為に振
れており，弁の開閉がより生理的であることと，sewing
り分けた。PAR TNER B は外科的弁置換術が不可能と判断
cuf f がないため有効弁口面積をステント付き生体弁よりも
された 358 名を TAVI 治療群と薬物治療などの Standard
大きくできることが挙げられる。しかし，ステントレス弁
therapy 群に無作為に振り分けた。PARTNER A では，TAVI
は通常のステント付き生体弁よりも，置換時の手術手技が
群の術後 30 日脳梗塞・TIA 発生率が 5.5％と外科的 AVR の
複雑であり，当初期待されていた優れた生体適合性と遠隔
2.4％よりも有意に高く，術後 1 年での発生率も TAVI 8.3％，
成績は，ステント付き弁と比べて有意な差はないとの報告
AVR 4.3％と TAVI 群で有意に高かった。しかし，術後 30 日
が多く 8),9)，現在のところステントレス弁の使用は限定的
の死亡率 TAVI 3.4％，AVR 6.5％，術後 1 年の死亡率 TAVI
である。
24.2％，AVR 26.8％と両群間で差はなかった 11) 。手術不能
3.
群である PAR TNER B では，生存率，心関連死亡回避率の
TAVI
いずれも，TAVI 群が Standard therapy よりも有意に高いこ
最近の人工弁における最大の進歩の一つが TAVI である。
2002 年にフランスの Cribier らによって最初の臨床成功例
とが示され，TAVI が重症大動脈弁治療として有用である
ことが証明された。
が報告された 10) 。その後，急速に TAVI 治療に使用さ
その後，2010 年にはステントの形状をステンレスから X
れる人工弁の開発が進められ，現在臨床現場において
線不透過のコバルト−クロムフレームへ変更し，グルター
Edwards SAPIEN 弁（Edwards Lifesciences 社）と CoreValve
ルアルデヒド処理したウシ心膜弁の coaptation を向上させ
（Medtronic 社）が数多く使用されている。今後，他社の
るため弁尖をセミクローズとなる形状へ変更した Edwards
TAVI 弁が発売される予定であるが，本稿においては先駆
SAPIEN XT 弁を発表した。Edwards SAPIEN XT 弁を
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用いた臨床治験 PREVAIL（Transfemoral & Transapical
であり，その結果が注目されている。
Placement of Aor tic Balloon Expandable Transcatheter
Valves Trial）Japan が 2010 年より，当院を含め我が国の 3
本稿のすべての著者には規定された COI はない。
病院で開始され，2013 年 10 月より施設基準をみたす全国
の病院で保険償還が可能となった。Edwards SAPIEN XT
弁による TAVI は経大腿（腸骨）動脈から行う逆行性アプ
ローチと，左前側方小開胸で左室心尖部から挿入する順行
性アプローチの 2 つの方法があるが，今後挿入時に使用す
るシース径がさらに小さくなる予定であり，経大腿アプ
ローチが増加すると予想される。
2） CoreValve
Medtronic 社の CoreValve は自己拡張型ステントに生体
弁を内挿したシステムである。2007 年に CE マークを取得
した後，ヨーロッパを中心に多くの埋め込み実績がある。
CoreValve のステントはナイチノール製で，ブタ心膜由来
の生体弁がマウントされ，ステント上部が上行大動脈内で
アンカーし，ステント下部の radial force で大動脈弁輪部に
固定される。構造上，左室流出路にステント下部が圧着し，
房室伝動への圧排を生じることがあるため，術後のペース
メーカー挿入率が 20 ∼ 30％ 12),13) と高くなっている。ま
た CoreValve のシステムは逆行性アプローチのみとなって
おり，Edwards SAPIEN XT 弁のように経心尖部アプローチ
には対応していない。
2010 年から米国にて CoreValve の大規模臨床試験
（CoreValve US Pivotal Trial）が行われた。平均年齢 83 歳，
平均 STS スコア 7.4 の大動脈弁狭窄症患者 795 例を 1：1 で
CoreValve を用いた TAVI，外科的 AVR に無作為に振り分け
た結果，術後 1 年間の死亡率が CoreValve 群で 14.2％，外科
的 AVR 群で 19.1％と，有意に CoreValve 使用の TAVI 群が良
好であったと報告されている 14) 。
我が国でも 2011 年より臨床治験が開始され，近い将来
CoreValve による TAVI 治療も保険償還の対象となる予定で
ある。
おわりに
4.
人工臓器の中で，人工弁の分野は日々進化しており，弁
膜症に対する治療戦略は劇的に変化している。特に TAVI
が可能となったことは，高齢のハイリスク大動脈弁狭窄症
患者にとって画期的なことである。従来の外科的弁置換術
も，より低侵襲化しており，今後，弁置換手術の際に縫着
結紮が不要な Sutureless 弁なども登場する予定である。現
文　献
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