VOL. 25 CHEMOTHERAPY NO.7 Aminoglycoside系 抗 生 物 質: 1863 第2報 KW-1062に 関 す る薬 理 学 的 研究 生 体 内 動 態 荒 谷 春 恵 ・山 中 康 光 ・建 石 英 樹 ・河 野 静 子 広 島大学医学 部薬 理学 教室 新Aminoglycoside系 抗 生 物 質KW-1062に 関する 薬 理 学 的 研 究 に つ い て,第1報1)で は,一 般 薬 理 作 用 を 検 討 し,そ の結 果 をGentamicinな ど の そ れ と比 較 し た。 つづ い て,第2報 と し て,そ の体 内消 長 を ラ ッ トお よび マ ウス で の体 内分 布,尿 中排 泄,胎 仔 内 移 行,さ ら ア ン モ ニ ア= 1:1:1の 下 層 を展 開剤 と して,16∼18 間 展 開(10∼11 て得 ら れ た 薄 層 を,B. PCI 219株 cm)し 洋濾 紙No.51 Aを で16∼18時 め,標 準 品 のRfと lifeを 体 内 消 長 を 知 る一 つ の指 標 と して, 4. と,さ らに,Gentamicin2)と 射 後,2時 1. 供 試 薬 物: KW-1062(協 用 い,使 す る際 に は,蒸 留 水,生 食 水 ま た はM/15燐 (pH 8.0)で 2. 用 酸緩 衝 液 後(週 齢 6∼7)の 重209前 健 常 雄 性Wistar系 ラ ッ トお よ び 体 後(週 齢 5∼6)の 健 常 雄 性ddN系 マ ウス の そ れ ぞ れ1群5∼7匹 に つ い て,KW-1062の5お 10 mg/kg(原 よ び2mg/ml)を 液1お mg/kgを 間 に,頸 動 脈 を 切 断 して採 血 後,す よ う留 意 した),胎 よび 離 じみ 出 る血 清 を毛 細 管 で 集 め た)お 秤 量 し,M/15燐 酸 緩 衝 液 で ホ モ ジ ネ ー ト(20%)と し,遠 心 分 離 して得 ら れ た上 清 お よび血 清 に つ い て,生 物 学 的 活 性 を 測 定 した 。 尾 静 脈 内,大 腿 5. 結 合 率 に つ い て の 実 験:ヒ 分,20分, とKW-1062の 60分 お よび120分 よ び 他 側 の 大腿 筋 肉),経 回 腸 を 摘 出 し,出 で)後,M/15燐 20%)を 後 に,頸 動 脈 を 筋 肉(注 射 部 位 お 口投 与 群 で は十 二 指腸 お よび 酸緩 衝 液 を 加 え て,ホ モ ジ ネ ー ト(5∼ 作 り,3,000rpm (950×g)で15分 (Size 間遠心分離 8/32)(直 して 得 られ た 上 清 な らび に血 清 に つ い て,生 物 学 的 活 性 尿 中 排 泄 に 関 す る実 験 は,ラ ッ トに 予 め,ほ ぼ15ml 1062の10 μg/ml, ル ム,ま ml)を,尾 mg/ 静 脈 内 あ る い は大 腿 筋 肉 内 に 注 射 し,0∼30 入 れ,予 離 て,線 し た。 内 に 入 れ,氷 mg/kg適 用 ラ ッ トの蓄 尿 を 試 料 と して,ス ポ ッ トフ ィル ム(東 京 化 成)に5μ1塗 布 し,ク ロ ロ ホ ル ム:メ タ ノー ル:濃 合率 お よび 再 生 率 を 求 め た 。 M/15燐 栓 付 遠 心 管 に,KW- 酸 緩 衝 液(pH 2.0∼9.7) 間 放 置 し,液 lipidは,再 rpm,15分 間遠心分離 し の 操 作 を,水 層が無色 とな 繰 り返 し,上 室 に 保 存 し,使 層 のlipidを 用 の 際 に は,室 状 と な っ た も の を 用 い た 。1度 び 氷 室 に 保 存 し な か っ た)1mlを 壷 機 で60回/分,1時 間,室 ッ トよ り 分 重量の生食水を加 えてホモ で5,000 維 組 織 な ど を 除 き,こ る ま で,約3∼4回 2 酸 緩 衝 液 を 飽 和 した ク ロ ロホ 摘 出 し た 脂 肪 組 織 に,等 よび8∼24時 間 の 蓄 尿 を 採 取 し,M/15燐 酸 緩 衝 液 で20 ∼200倍 に 稀 釈 した もの に つ い て ,生 物 学 的 活 性 を 測 定 60 液 お よび 残 液 とそ の 稀 釈 液 の生 めM/15燐 ジ ネ ー トを 作 り,4℃ 尿 中 代 謝 物 質:上 述 のKW-1062の50 me- た は ラ ッ ト よ り得 ら れ たlipid(ラ 分, 30分 ∼1時 間, 1∼2時 間, 2∼4時 間, 4∼8時 間 お 3. (Visking 用 い た 遠 心 限 外 濾 過 分(1,800×9, 分 配 係 数 に つ い て の 実 験:共 mlを 液1∼10 g/dl) tubing ミ コ ン ・ フ ァ ー ・イ ー ス ト ・ 行 な い,濾 物 学 的 活 性 か ら,結 分後 に,KW-1062の5∼50 g/dl) cellulose 1/2幅1.0cm) CF-25(ア リ ミ テ ッ ド)を の 常 水 を 経 口 ゾ ンデ を 用 い て,強 制 的 に 負 荷 し,20∼30 mg/kg(原 径0.6cm, cones 6. ト 血 漿(7.0 シ ア ル ブ ミ ン(3 用 い た 平 衡 透 析 法(4℃)とAmicon 分,4℃)で を 測 定 した。 g/dl),ウ 結 合 率 を,Seamless Company)を mbrane 来 るだ け す み や か に 秤 量(1mgま よび 羊 水 を 分 採 取 後,胎 仔 臓 器 は 同腹 の もの を 一 括 し,そ れ ぞ れ お よ び ウ シ 血 清(7.2 30分, みやかに め 滅 菌 し たpaper 仔 血 清(同 腹 の 胎 仔 の 頸 動脈 を 切 断 筋 肉 内 あ る い は背 部 皮 下 に注 射 また は 経 口 投 与 し,10 切 断 して 採血 後,肝 臓,腎 臓,肺 臓 尾静脈内 ま たは筋肉内注 discに 採 取 し,直 ちに 密 封 し,出 来 る だ け乾 燥 し な い し,に 溶 解 して 用 いた 。 体 内分 布 お よび 尿 中 排 泄 に つ い て:体 重200g前 もと 比 べ 同 定 した 。 開 腹 して,胎 盤,胎 仔,膀 帯 血(予 和 醸 酵)を 間浸 胎 仔 内 移 行:自 家 妊 娠 ラ ッ ト(第20日)1群5匹 に,KW-1062の5 実 験 材 料 お よび 実 験 方 法 で30分 間 培 養 し,菌 発 育 阻 止 像 か ら,Rfを 静 脈 内投 与 時 の血 清 内濃 度 の それ を,他 の投 与 路 の も の I. しい た 上に 重 ね,4℃ 透 させ た 後,濾 紙 お よび ス ポ ッ トフ ィル ムを 除 き,37℃ 分 配係 数 につ い て検 討 した 。 比 較 した。 subtilis を試 験 菌 と し た,薄 層 菌 寒 天 上 に,滅 菌 東 に,体 内 消 長 に深 い関 連 性 の あ る,血 清 蛋 白 との結 合, な お,half 時 密閉 容器 温 に2∼3時 液 状 に した 入 れ,振 温 に お い て 振 盪 し た も の を, CHEMOTHERAPY 1864 3,000 rpmで15分(4℃)間 遠 心 分 離 を 行 な い,水 層 の生 物 学 的 活 性 を,同 一 操 作 で 行 な ったM/15燐 … 酸緩衝 7. 生 物 学 的 活 性 測 定 法:検 定 菌B. subtilis PCI 子浮 遊 液)を 用 い た 薄 層 カ ップ法 お よ び薄 層 disc法 で,上 述 の試 料 に つ い て,そ そ の 際 の 消 去 係 数 は0.0842 お よ び0.0185 の生 物 学 的 活 性 を 測 定 した。 て,KW-1062は 実 験 成 μg/min (im-血 清 内 濃 度)な 績 b. 血 中 か らす み やか に 消失 し,ま た,筋 臓 器 内分 布:上 述 の ラ ッ トに お け る 臓 器 内 分 布 2お よびFig.1に ほ ぼhalf しめ す とお りで あ る。 lifeを しめ す 時 間,静 脈 内 注射 群 で は10 1. 体 内分 布 分 お よび 筋 肉 内 注 射 群 で は20分 1) ラ ッ トの場 合 脈 内 注 射 群 で は,血 清>腎 臓>肺 臓>筋 a. half life:体 重200g前 ラ ッ ト1群5∼7匹 後 の 健 常 雄 性Wistar系 に,KW-1062の5 脈 また は大 腿 筋 肉 内 に 注射 後,10分, 分 お よび120分 で のhalf 15分, 尾静 30分, lifeは,Table 60 1に 示 す とお りで あ る◎ 清 内濃 度 で は8.23分(iv)お た,筋 肉 内濃 度 で は20.56分 Table Table 2 1 Half よ び で あ り, life Distribution で の 臓 器 内濃 度 は,静 筋 肉 内 注射 群 で は,腎 臓>血 清>筋 の血 清 内 濃 度 お よび 注 射 部 位 筋 肉 内濃 度 half lifeは,血 37.26分(im),ま mg/kgを らび に あ った。 した が っ 肉 内 注 射 に よ り,す み や か に 吸 収 され る。 は,Table II. 1977 μg/min (iv-血 清 内濃 度) 0.0337 μg/min (im-筋 肉 内濃 度)で 液 の み の もの と比 較 し,分 配 係 数 を 算 出 した 。 219株(胞 SEPT. 臓>筋 肉>肝 臓 お よび 肉(注 射 部 位)>肺 肉>肝 臓 の 順 で あ る。 す なわ ち,腎 臓 を 除 き,臓 器 内 濃 度 は 血 清 内 濃 度 よ り 低 値 で あ り,と くに,肝 臓 内 濃 度 は きわ め て 低 い。 2) マ ウ ス の場 合 a. half life:体 重20g前 5∼7匹 of KW-1062 に,KW-1062の5 in rats of KW-1062 in rats 後 のddN系 mg/kgお マ ウ ス1群 よび10 mg/kgを and mice (5 mg/kg) (ƒÊg/m1 or g) VOL. 25 NO. CHEMOTHERAPY 7 Fig. 1 Distribution 1865 of KW-1062 in rats (5 mg/kg) i.m. i.V. Table 3 Distridution of KW-1062 in mice (ƒÊg/ml or g) CHEMOTHERAPY 1866 大 腿 筋 肉 内 ま た は 背 部 皮 下に 注 射,あ 後,10分, 20分, 30分, 60分 る い は 経 口投 与 お よ び120分 の 血清 内 濃 度 お よ び 注 射 部 筋 肉 内 濃 度 で の,halflifeはTable half lifeは,血 1 よ び18.24分 13.25分 mg/kg-im), 22.8分(5 (10 mg/kg-sc)な (5 mg/kg-im)お よ び21.66分 あ る 。 そ の 際 の 消 去 係 数 は,血 0.0221 μg/min kg-im), (5 mg/kg-im), 0.0303 μg/min μg/min (10 mg/kg-sc)な μg/min (5 mg/kg-im)お kg-im)で 24時 (10 mg/ ら び に 筋 肉 内 濃 度 で は0.0523 群 で は0∼2時 μg/min 以 上 の 成 績 を ラ ッ トの そ れ と 比 ら べ る と,ほ 皮 下<筋 lifeで の,投 (10 mg/ 肉 内 の 順 で あ り,消 る 結 果 で あ っ た 。 な お,投 ぼ同 与路 に よ る 差 は,静 あ ぎ ら か に 低 く,し の で,half b. life検 3に 77.39%で あ り,投 に よ る と 思 わ れ る 差 は,ほ 脈 内 注 射 群 で は,0∼30分 間 に そ れ ぞ れ,総 に,筋 と ん どみ ら 肉 内注 射 排 泄 蹟:の半量:が 排 泄 さ ぼ30%の 1062が も の は,24時 一程 50 mg/kg皮 下 注 射 し た ラ ッ トの 尿 に つ い て,薄 ロ マ ト グ ラ ム よ り,代 Fig. 2 Bioautograms of KW-1062 solvent ; CHC13 : CH3OH : N114011=1 : 1 : 1 (bottom layer) adsorbent ; Spot film (Tokyo Kasei) test org. ; B. subtilis PCI 219 の 述 の 投 与路 群 に 比 べ, 管 か らは 吸 収 され 難 い の マ ウ スに お け る 臓 器内 分 布 清 内 濃 度 は,10分 をpeak と して 漸 滅 し,臓 器 内濃 度 は ほ ぼ 血 清 内 濃 度 の そ れ に 比 例 し,腎 臓 で 血清 よ り高 値 で あ った 他 は,い ず れ も低 値 で あ った 。 血清 内 濃 度 で ほ ぼhalf 分 布 は,筋 lifeを しめ す 時 間 で の臓 器 内 肉 内 注 射 群 で,筋 >筋 肉>肺 臓>肝 臓 肉(注 射 部)≒ 腎 臓 ≒血 清 お よび 皮 下 注射 群 で,腎 臓>血 清 >肺 臓>筋 肉>肝 臓 の順 で あ った。 一 方 ,経 口投 与群 で は,血 清 内 お よび 臓 器 内 濃 度 は, 10∼120分 2. の 間 で ほ と ん ど 冶は み られ な か っだ, 尿中排泄 Table 4 Excretion of 間 KW-1062 into urine of 層 ク 謝 物 質 の 有 無 に つ い て 検 討 した。 示 す とお りで あ る。 筋 肉 内注 射 群 お よ び 皮 下注 射 群 の い ず れ も,血 伊後 採 尿 時 間 で の 濃 度 は 表1了誌 な か 討 の 対 象 とは しな か った 。 臓 器 内 分 布=L述 は,Table な お,投 述 の よ う に,KW- 与 量に よ る差 は ほ と ん ど み ら た が っ て,腸 間, 間の尿 以 上貯 留 す る も の と 考 え ら れ る。 去係数はそれをほぼ裏 付け μg/mlで,上 ∼1時 め 経 口的 に 水を 負 体 内 で 代 謝 さ れ 難 い の で,ほ 脈 内く 口 投if.の 際 の 血 清 内 濃 度 で は,10∼120分 間 で,1.90∼1.11 示 す とお りで あ る れ て い る 。 し か し な が ら,後 れ な か った 。 一 方 ,経 30分 間 お よび8∼24時 間 中 の 総 排 泄 吊:は,61.55∼ れ な い が,静 よ び0.0320 4∼8時 4に 与 路 お よ び 投与量 よ び0.0379 (5 mg/kg-sc)お 間, っ た 、, あ る。 度 で あ る 。half 2∼4時 荷 し た 。 し た が っ て,各 (10mg/kg- μg/min ラ ッ ト1群5 筋 肉 内 注 射 後,0∼30分, 間, 1977 静 脈 内 注 射 お よ び5- 締 時 間 で の 採 尿 を 必 要 と し た の で,予 清 内 濃 度 で は, 0.0238 mg/kgを 中 排 泄 は,Table mg/kgmg/kg-sc)お らび に 筋 肉 内濃 度 で は im)で 後 の 健 常 雄 性Wistar系 50 mg/kgを 1∼2時 清 内 濃 度 で は31.22分(5 29.0分(10 体 眞190g前 匹 に,KW-1062の5 に し め す と お り で あ る。 im), SEPT. rats Bioassay (%) VOL. 25 NO. CHEMOTHERAPY 7 Table 5 Migration of KW-1062 rats (5 mg/kg, 2 hrs) ラ ッ ト尿5μ1を to fetuses of Table 7 ロホ ル ム:メ タ ノー ル:濃 ア ンモ ニ ア=1:1:1の 間展 開 した もの に つ い て,生 of KW-1062 下層 物 学 内へ は成 熟 ラ ッ トの そ れ よ りも,さ らに 低 濃 度 がみ られ た に 過 ぎ な い。 4. 体 内分 布 に 関与 す る1, KW-1062の 間 で は,ほ ぼ 同一 位 置 に 阻 止 像 が み ら れ た。 3. coefficients B. a/P. c. (lipid) r =0.9060 B. a/P. c. (CHC13) r=0.3801 P. c. -CHCl3/lipid r=0.7492 ロ 的 測 定法 で,そ の菌 発 育 阻 止 像 を 求 め た。Fig.2は そ の 一 部である 。 対 照 と して 用 い たKW-1062のRf 0.333 に対 し,0∼2時 Partition (Bioassay) 塗 布 した ス ポ ッ トフ ィル ムを,ク を 用 い て,10∼18時 1867 2の 因 子 に つ い て。 体 内分 布 に も っ とも深 い 関 連 を もつ,血 清 蛋 白 と の結 合 お よび 分配 係 数 に つ い て 検 討 した 。 1) 胎 仔 内移 行 自家 妊 娠Wistar系 5 mg/kgを ラ ッ ト,1群5匹 に,KW-1062の 尾 静 脈 内 また は大 腿 筋 肉 内 に 注射 後,2時 討 したKW-1062と 間 で の母 体 血 清,胎 盤,膀 帯 血,胎 仔 血 清,胎 仔臓 器 お よび 羊 水 内濃 度 お よび 移 行 率 は,Table 血 清 蛋 白 との結 合 遠 心 限 外 濾 過 法(4℃)お ヒ ト血 漿,ウ ブ ミン と の結 合 状 態 は,Table 5に 示 す とお り で あ る。 KW-1062の10 μg/mlの 心 限 外 濾 過 法 で は10.57%で 静 脈 内注 射 群 で は,膀 帯 血>胎 盤>胎 仔 血 清>羊 水> よび 平 衡 透 析 法(4℃)で ア ル ブ ミンで は19.16%お 検 シ血 清 お よび ウ シ ア ル 6に 示 す とお りで あ る。 ヒ ト血 漿 との 結 合 率 は,遠 あ り,ウ シ血 清 お よび ウ シ よび27.82%で,そ の うち 胎 仔 肺 臓>胎 仔 腎 臓 の順 で あ り,筋 肉 内注 射 群 で も ほ ぼ の ほ ぼ30%が 蛋 白結 合 の解 離 に よっ て,生 物 学 的 活 性 同 様 で あ るが,胎 仔 臓 器 内 濃 度 は 痕 跡 程 度 で あ った 。 母 を 再 生 す る もの で あ つ た。 方 法 を 変 え て,平 衡 透 析 法 の 体 血 清 内 濃 度 との 比 か らみ た 移 行 率 は,膀 帯 血 で36.79 場 合 に は,結 合 率 は さ らに 少 な く,再 生 率 は ほ ぼ そ の % 30%で (im)お 14.67% よび66.55% (im)お って,KW-1062は (iv)な よ び26.69% ら び に 胎 仔 血清で は (iv)で あ った 。 し た が ラ ッ ト胎 仔 内へ は 移 行 す るが,臓 Table 6 Binding 器 あ った。 した が って,KW-1062は 血 清 蛋 白 と結 合 す る が,そ の 程 度 は きわ め て 少 な く,他 glycoside系 of KW-1062 to serum のAmino- 抗 生 物 質3)と 大 略 同 一 傾 向で あ る。 なお, protein CHEMOTHERAPY 1868 協 和醸 酵 の 研 究 陣4)は,ゲ で,ヒ SEPT. ラ ッ ト尿 中 代 謝 物 質 の証 明 は,ク ル濾過法 お よ び 平衡透 析法 トア ル ブ ミンお よび ウ シ ア ルブ ミ ン との結 合 状態 ー ル:濃 ア ン モ ニ ア=1:1:1(下 1977 ロ ロホ ル ム:メ タ ノ 層)を 展 開 剤 と した を検 討 し,ウ シ アル ブ ミンで は ヒ トア ルブ ミ ンの そ れ に 薄 層 ク ロマ トグ ラ ムか らは 出来 なか った 。 同様 の事 を 日 比 らべ,結 合 率 が 高 い と述 べ てお り,私 ど も の結 果 と同 一 傾 向 で あ った。 大 外 科6)お よび 協 和 醸 酵 の 研 究 陣7)に よ っ て も報 告 され 2) 分配 係数 ラ ッ ト胎 仔 内 移 行 率(2時 KW-1062の1ipid(ラ 9.7)お ッ ト)/燐酸 緩 衝 液(pH よび クロ ロ ホ ル ム/燐 酸 緩 衝 液(pH 対 す る分 配 係 数 は,Table pH2.0∼9.7で pHに て い る。 2.0∼9.7)に 6.0∼2.0で で あ り,最 高値 を しめ すpH8.0の な った。 分 配 係 数 で は,こ れ た が,ク は は ほ ぼ一 定 そ れ に 比 ら べ,ほ の生 物 学 的 活 性 と lipid(ラ ッ ト)/燐酸 緩 衝 液 との 間 で は,ほ ぼ相関がみ ら ロ ロホ ル ム/燐 酸 緩 衝 液 と の間 で は 必 ず し も KW-1062の ラ ッ トお よび マ ウ ス で の 体 内動 態 を検 討 で あ り,GM23) 分 に 比 べ,や 次 に,筋 mg/kg静 5 mg/kg静 は0.0842 0.0612 μg/minに 37.26分 lifeは5 脈 内 注射 群 脈 内注 射 群 の6.85 や長 くな る傾 向 が み られ た 。 そ の際 の 消去 係 数 はKW-1062で よ び36.79 らび に 胎 仔 血 清 内 濃 度 で26.69% (im)で (iv)お よ あ った 。 そ の 際,胎 仔 臓 器 内濃 度 お よび 羊 水 内 濃 度 は 低 値 で あ った 。 体 内 消 長 に 深 い 関 連 を もつ 血 清 蛋 白 との結 合 は,き わ め て 少 く,ま た,ヒ ト血 漿 と の結 合 率 は10.57%で の に 対 し,ウ シ血 清 で は19.16%で ある あ り,種 差 に よ る結 合 率 の 相 違 が み られ た 。 こ の よ うな,結 合 率 が低 く,ま た,種 差 の み られ る事 実 は,協 和 醸 酵 の研 究 陣 に よ る報 lipid(ラ 考 按 お よび 結 語 した 。 ラ ッ トで のhalf で8.23分 体 血 清 内濃 度 (iv)お 告 と同 一 傾 向 で あ る。 相 関 は み られ な か った。 III. (im)な び14.67% 8.0∼6.0で 間 値)は,母 の 比 よ り,膀 帯 血 中 濃 度 で66.55% % 7に 示 す と お りで あ る。 の 生 物 学 的 活 性 は,pH ほ ぼ 比 例 し て低 下 し,pH ぼ45%と 2.0∼ 比 らべ,高 μg/minで い値 を しめ した 。 肉 内 注射 群 の 血 清 内 濃 度 で のhalf お よび 注 射 部 位 で のhalf lifeは lifeは20.56分 緩 衝 液 に 対 す る分 配 係 数 は,そ れ ぞ れ0.26∼0.934お び0.1356∼0.4481で,い であ ず れ も1.0以 よ 下 で あ り,分 配 係数 か らみ て も脂 溶 性 の 少 い 事 が うか が わ れ るが,lipid (ラ ッ ト)/燐酸 緩 衝 液 で は,pHが も1.0に あ り,GMの ッ ト)(燐酸 緩 衝 液 お よ び クロ ロ ホ ル ム/燐酸 高 くな る と,分 配 係数 近づいた。 以 上 の 事 実 よ り,KW-1062は ラ ッ トお よび マ ウ スで, 筋 肉 内 注 射 で よ く吸 収 され,血 中か ら比較 的速 や か に 消 失 す るが,吸 収 の早 さ は静 脈 内注 射>皮 下 注 射>筋 肉内 り,筋 肉 内注 射 に よ りよ く吸 収 され る こ とが うか がわ れ 注 射 の 順 で あ り,血 清 内濃 度 お よび臓 器 内濃 度 は,投 与 た。 量 に ほ ぼ 比 例 し,血 清 内濃 度 に比 らべ 臓 器 内濃 度 は低 値 臓 器 内分 布 は,血 清 内 濃 度 よ りも低 値 で あ り,腎 臓 内 に 多 く,肝 臓 に は 僅 少 の もの が み られ た に 過 ぎ な か っ た 。 これ ら の成 績 は,放 射 性KW-1062を 用 い た実 験 結 で あ った 。 一 方,経 口投 与 に よ る吸収 は僅 少 で あ った 。 尿 中 排 泄 率(24時 量 は 早 期(2時 間)は 間)に あ り,そ の過 半 排 泄 さ れ た 。 ラ ッ ト尿 中 に,代 果5)と よ く一 致 して い る。 一方 ,マ ウ ス で の 筋 肉 内 注 射 お よ び 皮 下 注 射 群 の 物 質 が 証 明 され な か った 。 half lifeお よび 消 去 係 数 は,ラ は36.79∼66.55%で ッ トの そ れ に ほ ぼ 類 似 ほ ぼ70%で ラ ッ ト胎 仔 内 移 行 率(母 謝 体 血 清 内 濃 度 と の 比-2時 あ っ た 。 そ の 際,胎 間) 仔 臓器 内濃 度 し て い る。 投 与路 に よ る吸 収 の 早 さは,静 脈 内 注射 群> は き わ め て 低 値 で あ っ た 。 血 清 蛋 白 と の 結 合 率 は,ヒ 皮 下 注 射 群>筋 血 漿 で10.57%で を5∼10 肉 内 注 射 群 の 順 で あ り,さ らに,投 与 量 mg/kgと 度 は,peak値 した 際,血 で は,ほ 清 内濃 度 お よ び臓 器 内 濃 ぼ投 与 量 に 比 例 して い た。 しか lipidに あ り,ウ な る と 分 配 係 数 も1.0に き ら か に低 値 で あ 1) が うか が わ れ た。 静 脈 内注 射 群 お よ び筋 肉 内 注 射 群 の い ず れ に お い て も,ほ ぼ70%で 2) 分,お 間)に 排 泄 され る。 高 く 谷 春 恵:Ami関 す る薬 一 般 薬 理 作 用。 1851∼1862, 塚 正 行:抗 1977 生 物 質 併 用 に 関 す る基 礎 に生 体 内動 態 を 中心 に 第1報 GenSulbenicillinお よ び Cephacetrilの ば あ い 。Jap. 半量 は 投 与 後 早 期(静 脈 内注 射 群 で は0∼30 よび 筋 肉 内 注 射 群 で は0∼2時 25: 荒 谷 春 恵,中 的 研 究,特 tamicinと あ り,投 与量 あ る い は 投 与 路 に よ る差 はみ ら れ な か った。 そ の際,過 第1報 Chemotherapy mg/kgを 石 英 樹,荒 抗 生 物 質:KW-1062に 理 学 的研 究 あ り, 献 野 静 子,建 noglycoside系 っ た。 した が っ て,腸 管 か ら の吸 収 が きわ め て 少 な い 事 ラ ッ ト尿 中 排 泄 は,5∼50 山 中 康 光,河 下 で あ り,pHが 近 づ い た。 文 し な が ら,経 口投 与 群 で は,血 清 内 お よ び 臓 器 内 濃 度 は,上 述 の非 経 口投 与 群 に 比 らべ,あ シ 血 清 で は19.16%で 対 す る 分 配 係 数 は1.0以 ト J. Antibiotics 29: 1019∼1034, 1976 3) 橋 本 孝 夫:抗 生 物 質 の生 体 内 動 態 に関 す る基 礎 的 VOL. 25 CHEMOTHERAPY NO.7 研究 第1編 Chemotherapy 4) 佐藤 清,荒 ibid. 5) 25: 6) 血 清 蛋 白 と の 結 合 に つ い て。 21: 38∼44, 1973、 木 義 孝,福 noglycoside系 井 正 憲,丸 抗 生 物 質KW-1062の 1844∼1850, 坂部 睦 美,川 茂 博 大:Ami- 孝,中 山 一 誠,岩 辺 隆 道,大 の 抗 菌 力,吸 1977 佐藤 清,丸 満,村 井 重 富,鷹 田 郁 夫,杉 取 山 博 昭, 科 領 域 に お け るKW-1062 収 ・排 泄,代 す る 検 討 。ibid. 7) 本 英 男,岩 橋 水 足 裕 子,石 山 俊 次:外 抗 菌作用。 出 口 隆 志,石 井 昭 男,皆 刀胎 重,奥 村 修 造:KW1062標 識 体 の 吸 収 ・分 布 ・排 泄 。ibid. 25: 1880 ∼1887, 1869 25: 謝 お よ び臨 床 応 用 に 関 2108∼2117, 茂 博 大:KW-1062の 布 ・排 泄 ・代 謝 。ibid. 25: 1977 吸 収 ・体 内 分 1870∼1874, 1977 1977 PHARMACOLOGICAL STUDIES AMINOGLYCOSIDE II. DISTRIBUTION, FATE ON KW-1062, AN ANTIBIOTIC AND EXCRETION HARUE ARATANI, YASUMITSU YAMANAKA, HIDEKI TATEISHI and SHIZUKO KONO Department of Pharmacology, Hiroshima Hiroshima, University, School of Medicine Japan Distribution, fate and excretion of KW-1062, a new aminoglycoside antibiotic, were investigated in rats and mice. When rats were intravenously and intramuscularly injected KW-1062 at a dose of 5 mg/kg, biological half lives were 8. 23 and 37. 26 min, respectively. The biological half life of KW-1062 in the injected site of muscle was 20. 56 min. KW-1062 was well absorbed from muscle and rapidly eliminated from blood. The serum level and organ levels were proportionally increased with the doses applied, and all organ levels were lower than the serum level. KW-1062 was hardly absorbed from intestine. The total amount excreted in 24 hr urine of the rat was 70% of the injected amount. The cord blood levels were 36. 79 to 66. 55% of maternal serum levels in the pregnant rats. The fetal organ levels were very low. Approximately 10. 57 and 19. 16% of KW-1062 were bound to human plasma and to bovine serum, respectively.
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