2011 年・生命倫理（佐藤） 臨床試験（治験）② 【到達目標】●治験におけるインフォームド・コンセントの必要性を説明できる。 ●治験に際し、被験者に説明すべき項目を列挙できる。 ●治験（第Ⅰ～Ⅲ相）の内容を説明できる。 ●治験におけるプラセボ使用の必要性を説明できる。 １ １． ．イ イン ンフ フォ ォー ーム ムド ド・ ・コ コン ンセ セン ント ト 医療においては、患者の自己決定権を基本とし、インフォームド・コンセントによる説 明、理解と同意、並びにインフォームド・コンセントに基づく医療の選択が重要となる。 しかし、末期がん患者等に対する告知（病状説明）では、患者への説明を回避せざるを得 ないケースもある。また、小児や認知症の高齢者等の同意能力を欠く患者への説明におい ては、家族等の代諾者が話を聞き、同意を行う必要がある。このような場合であっても、 可能な限り本人の賛意（インフォームド・アセント）を得ることが望ましいとされている。 未承認薬をヒトに投与し、有効性及び安全性のデータを収集する治験においては被験者 のインフォームド・コンセントが最も重要となる。 【Check Point：インフォームド・コンセントとインフォームド・アセント】 ●インフォームド・コンセント (Informed Consent) 各国の法律や規則の規制を受けるため、義務として実施する。 法的規制を受けない、患者への説明及び同意取得のこと。自発 的に患者に対して治療に関する説明及び同意を行う。 (例) 小児医療 ●インフォームド・アセント 小児医療では、親や保護者を対象とするインフォームド・コ (Informed Assent) ンセントだけではなく、子どもを対象とした「インフォーム ド・アセント」という考え方が重要である。「インフォーム ド・アセント」とは、これから実施する行為等について、医 療従事者が子どもに理解できるよう分かりやすく説明し、そ の内容について子どもの納得を得ることを指している。 ➊ 治験におけるインフォームド・コンセントの取得 治験に参加する被験者に対し、あらかじめ治験の内容及びその他の治験に関する事項に ついて、文書により適切な説明を行い、被験者がこれを十分に理解し、治験に参加するか しないかは、誰からも強制されることなく、自分の意思で決める。説明を受けたその場で 決めず、説明文書を持ち帰って家族に相談してから決めることもできる。 参加することに同意する場合は、「同意文書」に患者と治験を担当する医師が自筆で署名 を行い、同意文書の控えと説明文書が患者に渡される。「十分な説明、理解と同意」のこと 10 2011 年・生命倫理（佐藤） を、インフォームド・コンセント（IC：Informed Consent）という。被験者が同意の能力 を欠く場合は、代諾者の同意を取得しなければならない（GCP 第 50 条）。 GCP はヘルシンキ宣言（人間を対象とする医学研究の倫理的原則）に基づいて作成され ている。GCP は、被験者の人権保護と安全性の確保、治験の質の確保、データの信頼性の 確保、責任と役割分担の明確化、記録の保存などに関して規定している。 【Check Point】 ●「ヘルシンキ宣言」：人間を対象とする医学研究の倫理的原則の遵 守 治験と生命倫理 ●インフォームド・コンセントと自己決定の重要性 ●「医薬品の臨床試験の実施の基準」（ＧＣＰ）の遵守 ●治験の科学性、倫理性 ➋ インフォームド・コンセントにおいて説明すべき項目 治験への被験者の参加に関する説明文書に記載する事項は、GCP 第 51 条に規定されて いる。治験責任医師等（治験分担医師を含む）は治験コーディネーター（CRC：Clinical Research Coordinator）とともに被験者（患者）に対し必要事項を記載してある説明文書 に基づいた説明を行い、その文書を交付しなければならない（図 6）。 被験者 （患者） ＣＲＣ 治験依頼者 治験責任医師等 図 6 CRC（治験コーディネーター）の幅広い業務 ＜GCP 第 51 条＞ 治験責任医師等は、前条第 1 項の説明を行うときは、次に掲げる事項を記載した説明文 書を交付しなければならない。 1)当該治験が試験を目的とするものである旨 2)治験の目的 11 2011 年・生命倫理（佐藤） 3)治験責任医師の氏名、職名及び連絡先 4)治験の方法 5)予測される治験薬の効果及び予測される被験者に対する不利益 6)他の治療方法に関する事項 7)治験に参加する期間 8)治験の参加を何時でも取りやめることができる旨 9)治験に参加しないこと、又は参加を取りやめることにより被験者が不利益な取扱いを受 けない旨 10)被験者の秘密が保全されることを条件に、モニター、監査担当者及び治験審査委員会 が原資料を閲覧できる旨 11)被験者に係る秘密が保全される旨 12)健康被害が発生した場合における実施医療機関の連絡先 13)健康被害が発生した場合に必要な治療が行われる旨 14)健康被害の補償に関する事項 15)当該治験に係る必要な事項 2 （省略） 3 説明文書には、できる限り平易な表現を用いなければならない。 【Check Point】 ●治験が研究を伴うこと ●被験者にとって予期される臨床上の利益及び危険性又は不便のある こと インフォームド・コン ●他の治療方法の有無 セントにおける主な説 ●治験への参加は被験者の自由意思であり、治験への参加をいつでも 明事項 拒否又は撤回できること ●治験に参加しない場合であっても不利益を受けないこと ●治験の結果が公表される場合であっても被験者の秘密は保全される こと 同意取得 ➌ ●自由意思による治験への参加に同意 ●書面によって確認（書面同意） インフォームド・コンセント取得の困難性 治験薬を用いた治療法が既存の最善の治療法（標準療法）よりも優れていることが考え られる場合で医療上のメリットが高いような場合には、インフォームド・コンセントによ る同意取得は困難ではない。 しかしながら、治験薬は、効き目や安全性が確定しているわけではないことより、治験 12 2011 年・生命倫理（佐藤） に参加する患者にとっては、自分の治療に役立つとは限らない。予測される副作用等を説 明した上での同意取得には、取得の困難性が伴う。その主な理由は次のようなものである。 1) 治験の意義についての社会的な理解が十分ではない。 2) 国民皆保険制度の下では、患者が治験に参加するメリットが少ない。 3) 二重盲検比較試験においてプラセボ群に入る可能性のあることに納得できない。 治験は、参加する自分には直接の利益がなくとも、子供や孫の世代もふくめた将来の患 者たちには、大きな利益をもたらす可能性がある。現在、病気やけがの治療に使用されて いるくすりは、すべて先人たちの参加した治験によってつくられてきたものである。治験 は、「くすり」の開発には欠かすことのできない臨床試験であり、社会的にも非常に意義の 高いものである。今日のくすりではなく、明日のくすりをつくることに協力するというボ ランティア精神が、治験を支えているといえる（製薬協資料より引用し、一部改変）。 ２ ２． ．治 治験 験の の 33 段 段階 階（ （ス ステ テッ ップ プ） ）を をよ より り具 具体 体化 化す する ると と ➊ 第Ⅰ相試験から第Ⅲ相試験への開発の流れ 治験は、通常 3 つのステップ（相）を踏んで進められる。非臨床試験を通過した「くす りの候補」（治験薬）が、安全で実際にヒトに役立つかどうかを調べる最終的な確認が臨床 試験（治験）である。治験は 3 つのステップ（第Ⅰ相試験、第Ⅱ相試験、第Ⅲ相試験）に 分かれ、病院等の医療機関で、健康な人や患者を対象に同意を得た上で実施される。 3 つのステップを終了したところで、くすりを開発している製薬企業がそれらのデータを 全てまとめて厚生労働省にくすりとして認めてもらうよう申請を行う。厚生労働省（審査・ 調査は独立行政法人医薬品医療機器総合機構が行う）及び薬事・食品衛生審議会の厳正な 審査をパスし、厚生労働大臣の承認を受けることによって初めて「くすりの候補」が「く すり」となる。 治験は、ヒトを対象として有効性と安全性を調べるもので、くすりの研究開発の最終的 な段階にあたる。非臨床試験をクリアし、有効性と安全性をかなり認められたくすりの候 補が、実際にヒトに役立つくすりかどうか、治験ではその真価が問われることになる。治 験は、病院などの医療施設において、倫理性と科学性を重視しつつ、次のような 3 つのス テップにわたり実施される（図 7）。 13 2011 年・生命倫理（佐藤） 第Ⅰ相試験 臨床薬理試験 前期第Ⅱ 第 Ⅱ 相試験 ● ヒトでの最初の試験（安全性をみる） ● 薬物動態を検討する ● 少数の患者を対象とする 探索的試験 ● 瀬踏み試験（有効性・安全性を探索的に 相 試 験 検討する） 後期第Ⅱ 相試験 用量設定試験 ● より多くの患者を対象とする ● 至適用量を決定する ● 多くの患者を対象とする 第Ⅲ相試験 検証的試験 ● 二重盲検比較試験 ● 有効性及び安全性を確認する ● 用法・用量を確認する 図 7 臨床開発段階における治験の進め方 ３ ３． ．１ １つ つの の治 治験 験の の流 流れ れと とル ルー ール ル 治験は、薬事法に基づいて厚生省が定めた「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」の ルールに従って、次のような手続きと仕組みの下で行われる（製薬協ホームページより引 用し、一部改変）。 ➀ 治験の内容を国に届け出ること 製薬会社は、治験を担当する医師が合意した「治験実施計画書」を厚生労働省（実際 の業務を行うのは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構）に届け出る。これを｢治験計 画届｣という。厚生労働省（独立行政法人医薬品医療機器総合機構）がこの内容を調査し、 問題があれば変更などの指示を出す。 ➁ 治験審査委員会においてあらかじめ治験実施計画の内容を審査すること 治験審査委員会（5 名以上）では「治験実施計画書」が、治験に参加する被験者（患者） の人権と福祉を守って「くすりの候補」の持つ効果を科学的に調べられる計画になって いるか、治験を行う医師は適切か、参加する患者に治験の内容を正しく説明するように なっているかなどを審査する。 治験審査委員会には、医療を専門としない者と、医療機関と利害関係がない者が必ず 参加しなければならない。製薬会社から治験を依頼された医療機関は、この委員会の審 査を受けて、その指示に従わなければならない。 ➂ 同意が得られた患者を治験に参加させること 14 2011 年・生命倫理（佐藤） 治験の目的、方法、期待される効果、予測される副作用などの不利益、治験に参加し ない場合の治療法などを文書で説明し、文書による患者の同意を得なければならない。 ➃ 重大な副作用は国に報告すること 治験中に発生したこれまでに知られていない重大な副作用は、治験を依頼した製薬会 社から厚生労働省（独立行政法人医薬品医療機器総合機構）に報告され、参加している 患者の安全を確保するため必要に応じて治験計画の見直しなどを行う。 ➄ 製薬会社は、治験が適正に行われていることを確認すること 治験を依頼した製薬会社の臨床開発担当者（モニター）は、治験の進行を調査して「治 験実施計画書」や GCP の規則を守って適正に行われていることを確認する。 ４ ４． ．第 第Ⅲ Ⅲ相 相試 試験 験に にお おけ ける る代 代表 表的 的な な治 治験 験デ デザ ザイ イン ン 乳糖やでんぷんなど、くすりとしての効き目のないもので錠剤やカプセル剤をつくり、 患者に本物のくすりとして服用してもらうと、くすり（に似たもの）を飲んだという安心 感によって病気が治ってしまうこともある。これを「プラセボ効果」という。プラセボは、 一般に偽薬（ぎやく）と訳されている。 ➊ 標準薬（標準的治療法）との比較 第Ⅲ相試験確認の方法は、現在使われている最善と証明されているくすり（標準薬）が ある場合にはそれを対照薬として比較し、標準薬がないときにはプラセボ（偽薬）との比 較を行う場合がある。比較試験は偏りなく公平に行われるべきで、治験に参加される患者 をどの処置に割り付けるかは、くじを引くような方法で決め（無作為化割付）、その上、治 験を行う医師や患者のいずれにも、どの処置が割り付けられているのかが分からないよう にする方法（二重盲検試験＝DBT：Double Blind Trial）が採用されることが多い。 【Check Point】 無作為化割付 単盲検法 患者を無作為（ランダム）に治療群と対照群（標準薬又は偽薬）に偏 りなく割付けること。 臨床試験(治験)に参加する患者が投与される薬剤の中身を知らない場 合をいう。医師は内容を知っている。 15 2011 年・生命倫理（佐藤） 臨床試験(治験)に参加する医師及び患者の双方が共に投与される薬剤 の中身を知らない場合をいう。例えば、患者を二群に分け、一方には 有効成分の入っている薬剤を、他方には有効成分が入っていない偽薬 二重盲検法 （プラセボ）を投与する方法である。医師にも患者にもどちらが投与 されているのか分からないようにすることにより、思い込みによる効 果（プラセボ効果）を排除して信頼性のあるデータを採る。試験の終 了後に、各データを薬剤群と偽薬群に分けて、統計的な手法で解析を 行い、効果の確認を行う。 ➋ 二重盲検並行群間比較試験 最も一般的な比較試験デザインが並行群間比較試験である（図 8）。被験者は二重盲検下 に治験薬群又は対照薬群に無作為に割り付けられ、いずれか一方の薬剤が投与される。制 約が少なく、得られる情報が多いといわれている。対照薬に標準薬を選定する場合は、治 験薬の標準薬に対する同等性又は非劣性を確認する試験となることより、同等性（又は非 劣性）試験とも呼ばれる。一方、対照薬にプラセボを選定するプラセボ対照試験の場合は、 治験薬のプラセボに対する優越性を確認する試験となる。 二重盲検下で実施 治験薬群 無作為割付け 対照薬群（標準薬又はプラセボ） 図 8 並行群間比較試験 ➌ プラセボ効果 治験では､インフォームド・コンセントの取得に際して、｢治験薬か､プラセボか､どちら に当たるかわからない｣ことを説明しておくことが必要である。 治験の対照としてプラセボを用いるのは､｢薬を飲んだ｣ことによる心理的影響(プラセボ 効果)を排除し､薬の効果だけを純粋に抽出するためである｡効果は､｢病状の自然変動｣＋｢プ ラセボ効果｣＋｢真の効き目（絶対効果）｣の和として得られることより、｢真の効き目（絶 対効果）｣だけを検出するためには､治験薬群とプラセボ対照群との差を求めて、絶対効果 をみなければならない｡一般に、プラセボ対照を用いなければ､正確に薬効を判定すること はできないと考えられる（図 9）。 16 2011 年・生命倫理（佐藤） 真の効果 (絶対 効果) 自然変動 なし プラセボ プラセボ 効果 効果 自然変動 自然変動 プラセボ群 実薬群 図 9 プラセボ効果と絶対効果 ５ ５． ．プ プラ ラセ セボ ボの の使 使用 用と とヘ ヘル ルシ シン ンキ キ宣 宣言 言 ➊ ヘルシンキ宣言におけるプラセボ使用の明確化 臨床試験は（治験）は科学的に妥当であると同時に、治験に参加する被験者の人権、安 全及び福祉に対して最も配慮しなければならない。2000 年 10 月に、英国エジンバラで開 催された第 52 回世界医師会総会において、治験におけるプラセボの使用に関する議論を踏 まえ、第 29 項目に「証明された予防、診断および治療方法が存在しない場合の研究におい て、プラセボの使用または治療しないことの選択を排除するものではない」 （日本医師会訳） ことが記述された。また、2002 年 10 月、米国において開催された世界医師会ワシントン 総会において第 29 項目明確化のための注釈が加えられ、プラセボの使用に関する記載が追 加された。さらに、2008 年 10 月の世界医師会ソウル総会において、第 29 項目明確化のた めの注釈が本文に組み入れられた（表 4）。 表 4 WMA ヘルシンキ宣言第 32 項目（日本医師会訳） 32．新しい治療行為の利益、リスク、負担および有効性は、現在最善と証明されている治 療行為と比較考慮されなければならない。ただし、以下の場合にはプラセボの使用ま たは無治療が認められる。 ・ 現在証明された治療行為が存在しない場合、または、 ・ やむを得ない、科学的に健全な方法論的理由により、プラセボ使用が、その治療行 為の有効性あるいは安全性を決定するために必要であり、かつプラセボ治療または 無治療となる患者に重篤または回復できない損害のリスクが生じないと考えられ る場合。この手法の乱用を避けるために十分な配慮が必要である。 17 2011 年・生命倫理（佐藤） ➋ 治験においてプラセボ使用または無治療を選択できる場合 治験において、プラセボ対照を選択する目的は、①治験の科学性（治験薬の有効性及び 安全性の適切な評価）の観点からであり、②治験薬の絶対効果を証明するためにはプラセ ボ対照が必要となる。 2008 年 10 月におけるヘルシンキ宣言ソウル改訂を踏まえると、治験においてプラセボ 使用または無治療を選択できる場合は以下のとおりである（図 10）。 Q:現在証明された治療行為が存在 No A:プラセボ使用または無治療 するか？ Yes Q:プラセボ使用が、その治療行為 No A:現在証明された治療 の有効性あるいは安全性を決定 するために必要か？ Yes Q:プラセボ治療または無治療とな る患者に重篤または回復できな No A:現在証明された治療 い損害のリスクが生じないと考 えられるか？ Yes A:プラセボ使用または無治療 図 10 治験においてプラセボ使用または無治療を選択する場合のアルゴリズム ６ ６． ．ま まと とめ め ● 治験におけるインフォームド・コンセントの重要性 ● インフォームド・コンセントにおいて説明すべき項目 ● 第Ⅲ相試験における代表的な治験デザインとしての二重盲検並行群間比較試験 ● プラセボの使用とヘルシンキ宣言 ● 治験においてプラセボ使用が選択できる場合 18 2011 年・生命倫理（佐藤） 【演習問題】 問1 GCP 作成の基本となった医学研究の被験者保護に関するものはどれか。 ①ヒポクラテスの誓い ②リスボン宣言 ③ジュネーブ宣言 ④ニュルンベルク綱領 ⑤ヘルシンキ宣言 問 2 治験に参加する被験者に対するインフォームド・コンセントについての記述のうち、 誤っているのはどれか。 ①治験責任医師は被験者に対し、あらかじめ治験の内容及びその他の治験に関する事項 について、文書により説明を行う。 ②被験者が治験への参加を決めた場合、途中で拒否又は撤回することはできない。 ③被験者は、治験について説明を受けたその場で決めず、説明文書を持ち帰って家族に 相談してから決めることもできる。 ④被験者が参加することに同意する場合は、「同意文書」に患者（被験者）と治験を担当 する医師が自筆で署名する。 ⑤被験者は説明された内容を十分に理解した上で、治験に参加するかしないかは、誰か らも強制されることなく、自分の意思で決める。 問 3 被験者が治験に参加する際に、インフォームド・コンセントにおいて説明を受ける べき内容に関する記述のうち、誤っているものはどれか。 ①治験が研究を伴うこと。 ②被験者にとって予期される臨床上の利益及び危険性又は不便のあること ③治験への参加は被験者の自由意思であり、治験への参加をいつでも拒否又は撤回でき ること。 ④治験に参加しない場合であっても不利益を受けないこと。 ⑤治験の結果は公表されないこと。 問 4 治験は３つのステップに分けられて段階的に実施される。フェーズⅢ（第Ⅲ相）試 験として正しいものはどれか。 ①検証的試験 ②瀬踏み試験（有効性・安全性を探索的に検討する） ③至適用量を決定する試験 ④ヒトでの最初の試験（安全性をみる） ⑤薬物動態を検討する試験 19
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