第 3 回 岐阜イノベーション講演会 国際シンポジウム 小児医薬品開発のために －過去、現在、未来－ 主催者挨拶 一般に小児を対象とした医薬品開発は、その特殊性や患者数の少なさから、成人の医薬 品開発に比し後手に回っています。医療現場では小児患者を救うために様々な治療がなさ れており、止むを得ず小児に関する記載が添付上に無い医薬品も適応外使用されています。 しかし機能的にも形態的にも未発達である小児は成人のスケールダウンではなく、一義的 に成人に承認された医薬品を使用することは有効性の面でも安全性の面でも問題が有りま す。さらに適応外使用は、保険償還、有害事象発生、副作用救済などの問題を含んでいる のみならず、治療を躊躇する原因ともなり、小児患者が不利益を被る可能性があります。 このような「Therapeutic Orphan」となっている現状を改善すべく、様々な取り組みがな されています。我が国においては、 「新薬創出・適応外薬解消等促進加算」の導入後、小児 を対象とした臨床試験実施数が増加しており、また、医療上の必要性の高い未承認薬・適 応外薬検討会議による勧告によって、小児適応を有する医薬品の承認数は増加しています が、全体の 2 割程度と依然として成人医薬品開発の後塵を拝しています。このように臨床 試験・研究の実施が難しい小児医薬品開発領域は、希少疾患などと同様にアカデミアが牽 引していくべき領域ではないでしょうか。我々は、必要としている全ての小児患者に適切 な医薬品を届けること、同時に不必要な臨床試験に小児患者が晒されないようにするため に、何ができるのでしょうか。次世代を担う子供たちに、本当に有益な医薬品を提供する 行動を起こさねばなりません。 今回、法的枠組みにより小児医薬品開発を推進している欧米、そして我が国の現状を共 有し、今後の展望、期待を議論することにより、この難題に英知を結集して立ち向うこと を目的として本シンポジウムを開催します。医薬品開発が困難な小児領域の情報は、希少 疾患を含め他領域の医薬品開発にとっても有益な情報が多く含まれていることでしょう。 岐阜薬科大学 グローバル・レギュラトリー・サイエンス寄附講座 特任教授 -1- 塚本 桂 第 3 回 岐阜イノベーション講演会 国際シンポジウム 小児医薬品開発のために －過去、現在、未来－ プログラム 12:20 開会のことば 稲垣隆司 先生（岐阜薬科大学学長） 12:25 講演 1（イントロダクション） 小児医薬品開発のために何ができるか－過去、現在、未来－ 塚本桂 特任教授（岐阜薬科大学 グローバル・レギュラトリー・サイエンス） 12:40 講演 2 欧州における医薬品開発のための小児規制体制 ダニエル・ブラッスール 教授（ブリュッセル自由大学、EMA 元 PDCO 議長） 13:25 講演 3 日本における小児医薬品開発の現状：これまで何がなされ、今後何をすべきか 中村秀文 先生（国立成育医療研究センター 臨床研究開発センター 開発企画 部 開発企画主幹） 14:05 休憩 14:15 講演 3 小児医薬品開発の実例−製薬企業の視点から 越阪部正徳 先生（ノーベルファーマ株式会社 研究開発本部長） 14:45 講演 4 小児医薬品開発のために−3D モーションキャプチャーの活用 加藤善一郎 教授（岐阜大学大学院連合創薬医療情報研究科、大学院医学系研究 科（小児病態学） ） 15:15 講演 5 小児臨床試験からの学び ケリー・A・キャロル 先生（アン＆ロバート・ルーリー記念シカゴ小児病院） 16:00 休憩 16:10 総合討論 16:50 閉会のことば -2- 第 3 回 岐阜イノベーション講演会 国際シンポジウム 小児医薬品開発のために －過去、現在、未来－ 講演要旨集 1. 小児医薬品開発のために何ができるか－過去、現在、未来－ 塚本桂 特任教授（岐阜薬科大学グローバル・レギュラトリー・サイエンス寄附講座） 一般的に小児に使用される多くの医薬品は小児において十分検証されていない。この様 な適応外使用は、副作用のリスクを増大させ、有効性の過不足が生じる原因となる。国内 外の規制当局はこの問題を解決するために様々な取り組みを実施してきているが、実施上 の困難さや利益性の低さが開発を困難とさせている。現在、日本では少子高齢化に直面し ており、医療を含め子育て環境を改善することが重要である。2010 年に厚生労働省から出 された新薬創出・適応外薬解消等促進加算は、小児医薬品開発を改善する行政的なインセ ンティブである。筆者らの調査では、2010 年以降日本における小児臨床試験実施数が、以 前と比較してヨーロッパの実施数に近づいているが、承認薬の 20％未満しか小児臨床デー タは提出されていないことが明らかとなった。小児患者人口の少なさが一因であり、国際 共同治験の実施などが必要であるが、各国間での体重差や小児年齢定義の違いなど克服す べき課題は多い。日欧米の小児医薬品開発に関わる問題、規制、知識を共有、議論するこ とで、内外のこの分野の人々が協力し、さらに発展していくことを期待する思いを紹介す る。 2. 欧州における医薬品開発のための小児規制体制 ダニエル・ブラッスール 教授（ブリュッセル自由大学、EMA CHMP&PDCO メンバー） 小児規制の主要目的は子供向けの医薬品開発を促進することと情報に基づく使用の確立 である。この法律の施行により欧州委員会および EMA は製薬産業やアカデミアによる申請 のための詳細なガイドラインを発出した。この規制の施行はこの分野の経験の無さにより 難しい状況に陥った。元来のアイデアは、産業界が義務から逃れるための如何なる企ても 許さない厳格な体制において、初期の小児開発計画（PIP）を包括することであった。しか し、各国規制当局に課せられる仕事量、困難な臨床試験を実施せねばならないアカデミア の負担、特別な製剤開発や動物試験に加え成功可能性の低い臨床試験を実施せねばならな い製薬企業の負担は膨大であり、当初の規制では壁にぶつかり、やがてもっと柔軟な第二 段階に移行している。現在の PIP 申請は、ローリング審査の対象ではないが、より柔軟な タイムテーブルを受け入れ、成人医薬品開発を阻害しない、より現実に即したシステムに なっている。幾つかの成功事例がある一方、小児医薬品開発に必要な小児の特に新生児の 臨床試験組み入れ数や、規制上のハードルの高さから企業が欧州市場での開発を諦めてい る可能性は、まだ明らかになっていない。それでも全ての関係者たちの考え方は既に変わ っている。単に考え方が変わっているだけでなく、実際に子供たちに直接利益となる小児 情報を含む添付文書量が明らかに増大している。この傾向は今後も続き、さらなる情報が この規制のインパクトと今後の改善点を示唆するだろう。 -3- 第 3 回 岐阜イノベーション講演会 国際シンポジウム 小児医薬品開発のために －過去、現在、未来－ 3. 日本における小児医薬品開発の現状：これまで何がなされ、今後何をすべきか 中村秀文 先生（国立成育医療研究センター・臨床研究開発センター 開発企画主幹） 欧米と異なり、日本には企業に小児医薬品開発を強制する規制が存在しない。今のとこ ろ、薬価加算による開発奨励の他、臨床試験実施や医療革新に向けた取り組みが、行政に よって行われている。2010 年に厚生労働省は新薬創出・適応外薬解消等促進加算を導入し た。これは、(1)後発医薬品が無い医薬品について、(2)企業が厚生労働省の医療上の必要性 の高い未承認薬・適応外薬検討会議の検討結果を踏まえた国の要請に基づき開発に取り組 み、(3)タイムリーな承認に結び付けるための、かなり強力なインセンティブである。これ らの未承認薬・適応外薬には多くの小児医薬品が含まれており、このインセンティブは日 本における小児医薬品開発の後押しに重要な役割を果たし始めている。一方アカデミアで は、1998 年に日本小児学会薬事委員会の主要メンバーの働きかけによって、厚生労働科学 研究の枠組みの中で 20 の小児専門学会はおよび 4 つの関連学会が連携体制を構築し、適応 外・未承認薬の網羅的調査を行うのみならず、小児医薬品の早期承認や安全性確保のため の活動を継続的に行っている。この連携体制の中で領域ごとの適応外薬・未承認薬のプラ イオリティリストが作成され、これらを活用して検討会議に対する要望が行われている。 また参加メンバーの中には、多施設臨床試験の企画・実施を通して新生児領域、循環器領 域、腎臓領域などの医薬品開発の基盤整備に関わっている者もおり、その成果も併せて関 係者間で共有している。薬事委員会はこの連携体制も活用して、小児臨床試験と医薬品の 推進や承認プロセスの加速等に向けての提言を行っている。2002 年に薬事法が改正され医 師主導治験が可能となった。薬事委員会はそのアクションプランの中で医師主導治験への 積極的参加を促しており、 小児科領域ではこれまでにおよそ 20 本の治験が実施されている。 国立成育医療研究センターでは 2016 年末までにさらに 6-8 本の治験を開始する予定である。 また全国の主要小児施設を含む小児臨床試験ネットワークが構築され、国立成育医療研究 センターに事務局が設置され中央 IRB が運営されている。さらに、当センターは、2013 年 より小児医薬品、医療機器開発の ARO 機能を補強するために、革新的医療技術創出拠点に 指定されており、2015 年には臨床研究開発センターが設立された。前述の学会間連携体制 も活用した「小児医薬品の早期実用化に資するレギュラトリーサイエンス研究班」ではア カデミア、日本製薬工業協会および医薬品医療機器総合機構の小児 WG メンバー等が連携 して、(1)必要と考えられる規制と基盤、(2)M＆S の方法論、(3)製剤開発、(4)研究倫理等に ついてのリフレクションペーパーを 2016 年前半までに作成する予定である。本シンポジウ ムではこの様な日本の小児医薬品開発の現状と問題点について紹介し、また今後の状況改 善のために、研究班が提言予定としている内容等についても紹介したい。 4. 小児医薬品開発の実例−製薬企業の視点から 越阪部正徳 先生（ノーベルファーマ株式会社 研究開発本部長） 一般的に様々な面で小児医薬品の臨床開発は極めて難しいことが知られている。このシ ンポジウムでは、筆者らの日本における小児医薬品開発および承認経験の幾つかを紹介す -4- 第 3 回 岐阜イノベーション講演会 国際シンポジウム 小児医薬品開発のために －過去、現在、未来－ る。ノーベルファーマは 2003 年に設立された小児希少疾患を含む希少疾患領域に特化した 新しいスペシャリティーファーマであり、そのミッションは必要なのに顧みられない医薬 品や医療機器を提供することで社会に貢献することである。この企業ポリシーの下、これ までに 11 品目を上市し、そのうち 7 品目は厚生労働省から希少医薬品に指定されている。 本シンポジウムでは、筆者らの実際的な経験を共有し、将来の小児医薬品開発プログラム の良い解決策を見いだしたい。 5. 小児医薬品開発のために−3D モーションキャプチャーの活用 加藤善一郎 教授（岐阜大学大学院連合創薬医療情報研究科、大学院医学系研究科（小児 病態学） ） 医薬品開発において臨床試験のアウトカム測定は極めて重要な課題である。脊髄性筋萎 縮症（SMA）に対応するアウトカム計測は課題や議論が多いと言われている。機能的運動 スケール評価は、現時点で最も良い臨床的に意味のある変化を捉える評価の一つであるが、 異なった専門家からなる多施設の評価者間確実性の調整に多大な労力を要する。スケール は一般に順序データに代表される複数の異なった項目で形成されるため、順序データを距 離的計測に変換する際に、スケール間の差を見出し、また重複項目を防ぐ、神経筋機能ス ケールのための新しい分析手法が必要とされている。これらの問題に対応し、甲状腺刺激 ホルモン放出ホルモン（TRH）の SMA における治療有効性を評価するために、筆者らは 新しい 3D モーションキャプチャー解析を開発している。この方法はモーションキャプチャ ーシステムを利用することで歩行可能な SMA タイプ III 患者の測定のみならず、歩行不能 な SMA タイプ II 患者の上腕運動機能を空間分散と方向偏差により測定することができる。 この方法により、TRH 治療前後の運動機能改善を的確にとらえることがで、その結果は医 師の臨床感覚と一致していた。また、同法による健常小児および成人の同様のデータを将 来的な標準値として集積している。この新しい評価方法は、臨床試験において全ての研究 者が簡単に実施でき、客観的で定量的なデータを得ることのできるものである。我々は、 小児医薬品開発のために 3D モーションキャプチャー評価を行うことが出来る。 6. 小児臨床試験からの学び ケリー・A・キャロル 先生（アン＆ロバート・ルーリー記念シカゴ小児病院） 臨床試験の実施には、それが米国であろうと、欧州であろうと、日本であろうと多くの 課題に挑まなければならい。これらの課題は、臨床試験の範囲を小児に拡大するとき、よ り一層困難さを増す。他の演者からは規制当局の課題や製薬企業としての小児臨床試験へ の対応を議論されるので、筆者からは一般的な臨床試験実施運営上の、試験を成功または 失敗に導く可能性のある課題について、事例を交えて論じたい。また、特に小児臨床試験 特有の課題にも触れたい。現場において実施可能性評価、試験デザイン、患者リクルート と脱落防止、小児特有の臨床診断法、正確な予算の必要性など実現可能な解を見出すこと と提供することにより実践的な対応がもたらされる。小児臨床試験管理上の課題にどのよ -5- 第 3 回 岐阜イノベーション講演会 国際シンポジウム 小児医薬品開発のために －過去、現在、未来－ うに対応するかについて、米国における経験をもとに幾つかのヒントや裏技とともにツー ルキットを提供する予定である。 -6- 第 3 回 岐阜イノベーション講演会 国際シンポジウム 小児医薬品開発のために －過去、現在、未来－ 講師紹介（順不同） ケリー・A・キャロル 先生（アン＆ロバート・ルーリー記念シカゴ小児病院） 1985 年バルパライソ大学卒業、1988 年アーカンソー大学大学院修了、1993 年アーカン ソー大学にて博士（心理学）を取得後、シカゴ大学、ノースウェスタン大学において心理 学や臨床試験コーディネートなどを教育・研究に従事。2009 年からはノースウェスタン大 学大学院レギュラトリーコンプライアンスサイエンスのインストラクターおよびディレク ター（現在は教授） 。2014 年よりシカゴ小児病院にてリサーチ・サイエンス・ナビゲーター として臨床研究全般をサポートしている。また、IRB 委員、カリキュラム委員会、臨床研 究専門教育委員会等のメンバーとして活躍している。その間、ケンブリッジ・チューター 賞、ノースウェスタン・ベスト・プラクティス賞などの表彰を受けている。 ダニエル・ブラッスール 教授（ブリュッセル自由大学、EMA CHMP&PDCO メンバー） 1976 年ブリュッセル自由大学にて博士（医学）を取得後、同大学病院小児科で研修医と して勤務され、1981 年小児科医のライセンスを取得。なお 1979-1981 年はコンゴおよびル ワンダにてユニセフ・WHO の活動に従事。1982 年から同大学病院小児救急部門長、1988 年から教授兼小児栄養・代謝病部門長として勤務。この間、新生児栄養、新生児感染症な どに関連した、学内および EU 内研究を主導。臨床、教育および研究の傍ら 1992 年よりベ ルギー保健省の専門員、1997 年から EMEA の CHMP メンバー（2001-2007 年は議長）、 2007 年から 7 年間 PDCO 議長を務め、EU での小児医療専門家として活躍中。 中村秀文 先生（国立成育医療研究センター・臨床研究開発センター 開発企画主幹） 1987 年九州大学にて博士（医学）を、1991 年久留米大学にて博士（医科学）を、また同 年小児専門医を取得後、1991 年から 6 年間カナダ・トロント大学小児病院に留学。カナダ、 米国医師資格を取得し、1996-1999 年にケース・ウェスタン・リザーブ大学レインボー乳 児小児病院にてクリニカル・フェロー。帰国後、久留米大学小児科助手、医薬品医療機器 審査センターを経て、2002 年より国立成育医療研究センターで臨床および研究に従事する とともに小児医薬品開発などのコンサルテーションを実施。同時に PMDA 専門委員、厚生 労働省専門委員を務め、2010 年より未承認薬・適応外薬検討会議の議長も務める。また、 日本小児科学会、日本小児臨床薬理学会など関連学会の理事などとしても活躍中。 加藤善一郎 教授（岐阜大学大学院連合創薬医療情報研究科、大学院医学系研究科（小児 病態学） ） 1990 年岐阜大学医学部卒業、同小児科に入局し臨床医として研鑽。1997 年岐阜大学にて 博士（医学）を取得後、同大学病院に勤務、1997-2000 年奈良先端科学技術大学院大学に て、NMR によるタンパク立体構造解析について学ぶ。2005-2008 年ハーバード大学分子細 胞生物学に留学し、帰国後 2010 年より岐阜大学医学部附属病院小児科准教授、2011 年同 -7- 第 3 回 岐阜イノベーション講演会 国際シンポジウム 小児医薬品開発のために －過去、現在、未来－ 大学院医学系研究科臨床教授、2014 年より現職。小児神経発達学の臨床、神経難病などの 病因タンパク原子解像度立体構造解析・構造基盤創薬研究を進める一方、特に、神経難病 治療評価法としての 3 次元運動解析法の確立を岐阜薬科大学とともに進めている。 越阪部正徳 先生（ノーベルファーマ株式会社 研究開発本部長） 1982 年東京大学薬学部を卒業、1984 年東京大学にて修士（薬学）を修了後、三菱化成工 業株式会社（現三菱ケミカルホールディングス）に入社。1989 年まで薬理研究者として血 液凝固系研究に従事。1989 年から抗トロンビン薬の臨床開発・申請業務に従事。その後、 プロジェクトマネージャー、グループマネージャーを経て 2003 年よりグローバルプロジェ クト部部長として抗トロンビン薬などの欧州開発を手掛ける。2008 年より田辺三菱製薬株 式会社の米国開発子会社社長。2010 年帰国後、各部部門長を歴任。2014 年同社を退社しノ ーベルファーマ入社。現職としてワクチンを含む幾つかの医薬品開発に従事。 塚本桂 特任教授（岐阜薬科大学グローバル・レギュラトリー・サイエンス寄附講座） 1989 年岐阜薬科大学卒業後、株式会社三和化学研究所に入社。薬理研究者として、創薬 探索研究から開発市販後研究まで従事。この間、2001 年岐阜薬科大学にて博士（薬学）を 取得。2003 年から大分医科大学薬理学教室研究員、2004 年から 2 年間ベルギー・ルーヴ ェン大学医学部生化学博士後研究員として、膵β細胞生理学・分子生物学に従事。2006 年 帰国後より主任研究員として膵β細胞再生医療基礎研究、研究所チームリーダーとして DPP4 阻害剤の市販後研究、高尿酸血症治療剤の申請などに従事。2013 年同社退職し、現 職就任。 -8-
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