• DuPont™ Tyvek® Medical Packaging Transition Project 3-Year Accelerated Aging Industry Summary Report June 2015 Bruce A. Yost, PhD Global MPTP Technical Director Michael H. Scholla, PhD Global MP Regulatory Director Jennifer H. Van Mullekom, PhD Senior Consulting Statistician デュポン™タイベック® ３年加速エージング試験結果サマリーレポートレポート内容 ●エグゼクティブサマリー ●デュポン™タイベック® メディカルパッケージング移行プロジェクト（MPTP）概略 ●試験と結果概要 ○シール強度(ASTM F88) ○バクテリアバリア性(ASTM F2638) ○パッケージの完全性試験(ASTM F1929) ●結論 ●別表 A：カテゴリー別結果 ○タイベック®1073B(コーティングあり) パウチ・バッグ ○タイベック®1073B(コーティングあり) フォーム・フィル・シール ○タイベック®1073B(コーティングあり) ハードトレー・ふた材 ○タイベック®1073B(コーティングなし) パウチ・バッグ ○タイベック®1059B(コーティングあり) フォーム・フィル・シール ○タイベック®1059B(コーティングなし) パウチ・バッグ ○タイベック®1059B(コーティングなし) フォーム・フィル・シールエグゼクティブサマリーデュポン™タイベック®メディカルパッケージング移行プロジェクト(MPTP)において第三者機関であるネルソンラボで行われた７８セルの 3 年加速エージング試験結果では、現行品のデュポン™タイベック®1073B 及び 1059B と移行プロトコル品の 1073B 及び 1059B は機能的に同一であることを示しています。この結論を裏付ける特定の試験データは、以下の 3 点が盛り込まれています。 ●シール強度(ASTM F88)：７9 のうち７8 の結果が機能的に同一である。 ●バクテリアバリア性(ASTM F2638)：７８のうち７８の結果全てにおいて同等である。 ●パッケージの完全性(ASTM F1929)：１,４０４のうち１,４０４の結果全てにおいて染料浸透せず。追加の詳細については以下の図、表を、カテゴリー別の試験結果については別表 A を参照してください。デュポン™タイベック® メディカルパッケージング移行プロジェクト（MPTP）概略 2014 年 11 月（修正版は２０１５年４月）に滅菌前、滅菌後試験結果サマリーレポートにおいてデュポン™タイベック® メディカルパッケージング移行プロジェクト(MPTP)の詳細な概要を提供しました。このレポートは www.areyouready.tyvek.com のウェブサイトの“Medical Packaging Transition Project Industry Reports（メディカルパッケージング移行プロジェクトインダストリーレポート）” にてご覧いただけます。（旭・デュポンフラッシュスパンプロダクツ株式会社のウェブサイト www.tyvek.co.jp/medical/protocol/でもご覧いただけます）。強調する重要な点は、以下の通りです。 ●機能的に同一であるとは、移行プロトコル品の特性が機能的、要求性能を満たしていることを意味します。 ●米国 FDA 移行プロトコルは、この検証計画は、有効なパッケージデザインと成形、シールおよび組み立て工程で６０の異なる医療機器／パッケージの組み合わせ（「セル」）を用いて現行品のタイベック®と移行プロトコル品を比較することにより、機能的同一性を証明するデータを取るための試験計画および統計分析の妥当な原則に基づいた検証計画です。表 1 に米国ＦＤＡ移行プロトコルの全６０セルをまとめたものです。 1 表１．米国 FDA 移行プロトコル６０セルのマトリックス Style Pouches and Bags Form-Fill-Seal EO Coated 1073B 1 2 3 4 5 6 EO Uncoated 1073B 22 23 24 25 26 27 Gamma Coated 1073B 28 29 30 Gamma Uncoated 1073B 40 41 42 Electron-beam Coated 1073B Electron-beam Uncoated 1073B EO Coated 1059B EO Uncoated 1059B 46 52 47 53 54 7 8 9 10 Rigid Trays 11 13 12 31 32 33 43 44 45 49 50 51 58 59 60 14 34 15 35 16 17 36 18 19 37 20 38 21 39 48 55 56 57 ●ファントムプロトコルでは、米国 FDA 移行プロトコルにおける評価範囲には含まれていませんが、リスク評価のために業界からの要請を請け、１８種類の追加的な医療機器・パッケージの作成と評価が盛り込まれています。表 2．ファントムプロトコル１８セルのマトリックス Style Pouches and Bags Form-Fill-Seal X75 EO Coated 1073B x74 EO Uncoated 1073B X61 Gamma Coated 1073B Gamma Uncoated 1073B Electron-beam Coated 1073B Electron-beam Uncoated 1073B EO Coated 1059B EO Uncoated 1059B Steam Coated 1073B Steam Uncoated 1073B Dry Heat Coated 1073B Low Temp. H2O2 Coated 1073B Low Temp. C2H4O3 Coated 1073B Gamma Coated 1059B X72 Electron-beam Coated 1059B X73 Rigid Trays X71 X78 X62 X63 X77 X65 X69 X66 X67 X70 X68 X76 X64 2 ●３年加速エージングは、５０℃、２３％RH の標準条件で行っています。加速エージング時間は、実経時エージング試験の公称温度である２５℃を基に計算されています。 ●各セルにおけるデータセット（現行品のタイベック®と移行プロトコル品）は、以下の試験から作成され、分析されています。 ○シール強度：ASTM F88 ○バクテリアバリア性：ASTM F2638 ○パッケージの完全性試験：ASTM F1929 ○目視検査：ASTM F1886M（滅菌前および滅菌後時点での報告のみです。エージングの目視検査結果の報告はありません。）このサマリーレポートには、全７８セルにおける３年加速エージングのデータがまとめられています。その他のエージングに対するサマリーレポートは、データが収集され、解析が完了しましたら公開されることになっています。また、サマリーレポートより詳細かつ包括的なレポートを準備しており、機密保持契約の下、米国 FDA やその他の規制機関に提出される予定です。米国 FDA に 1 年の実経時エージングテスト結果のレポートを提出後、機能的同一性を確認する通知を受け取ることに（２０１５年７～9 月になる見通し）なっています。試験と試験結果の概要３年加速エージングのデータについて、承認された検証デザインで３つの特性（シール強度、バクテリアバリア性およびパッケージの完全性）を詳細に分析しました。以下のセクションでは、検証デザインおよび関連する統計手法の概要を提示し、続いて試験結果のサマリーを示します。滅菌前と滅菌後時点では、各医療機器メーカー（「ＭＤＭ」）にて設定されたシール温度幅での３つのシール条件にて、テスト品（以下、テスト品または移行プロトコル品）とコントロール品（以下、コントロール品または現行品）の両方について試験しました。これら３つのシール条件は、下限、標準および上限で示します。しかし、加速エージングおよび実経時時点では、シール温度幅から 1 つのシール条件を設定して試験されています。このシール条件は、各セルの MDM によって設定され、MDM がパッケージ適性評価時に独自に設定している安定性試験のシール条件です。大多数のセルにおいて、エージング試験を行うパッケージは、標準のシール条件で作成されており、一方、その残りのセルにおいては、下限のシール条件が使用されています。いかなるエージングテストにおいても、上限のシール条件は使用されていません。シール強度(ASTM F88) シール強度は、MDM によって指定された測定方法にしたがい、ASTM F88 に準拠して試験しました。これらの測定方法の詳細には、 MDM 毎にシール強度の最大値を測定するのか、または平均値を測定するのかのどちらかの指定、ならびに試験装置／試料の保持の方法の指定が含まれます。その検証に用いた異なるシール強度の測定方法／技術の視覚的な説明は、図１を参照してください。 3 図１．シール強度の測定方法／技術の説明方法テール保持の仕方 A法サポートなし（「フリーテール」、角度は試験中変化） B法９０度サポート（角度は手またはその他のもので固定） C法タイベック®曲げ（１８０度サポート）タイベック®上側 D法フィルム曲げ（１８０度サポート）タイベック®下側 E法フリーテールタイベック®１８０度曲げ（トレー）選択されたシール条件で、移行プロトコル品と現行品のタイベック®の両方において４８のサンプルを試験しました。殆どのセルでは、１２のパッケージからそれぞれ４つずつ試験片を採取しました。しかし、いくつかのパッケージは、小さすぎて１つのパッケージから４つの試験片を採取することができないため、１つもしくは２つの試験片を採取しており、よって、それぞれの条件毎に４８および２４パッケージから採取しています。機能的同一性は、各セルが選択したシール条件での平均値の差（テスト品－コントロール品）が、予め定めた９０％の信頼区間に入っているかどうかを評価することで判断しました。もしこの平均値の差が、この９０％の信頼区間の範囲内に入っていた場合には、シール強度は機能的に同一であると言えます。移行プロトコル品は、現行品との機能的同一性の基準を満たす必要がある一方、移行プロトコル品のシール強度は MDM によって定められた最低限度のシール強度を現行品同様クリアする必要があります。以下の２つの図では、コントロール品におけるシール強度の平均値での変化率が計算されています。最大値の測定を指定した全てのセルについては図２に示します。図３は、平均値の測定を指定した全てのセルの結果を表します。この平均変化率は、個々のセルの変化率が計算されている点に注意してください。 4 変化率＝平均値（テスト品－コントロール品）／平均値（コントロール品）×１００そして、個々のセルの変化率の平均を取ります。３年加速エージングの最大値の平均変化率は、滅菌前、滅菌後のセルおよび１年加速エージングのセルで見られた平均変化率（４－６％）と同様です。一方、3 年加速エージングの平均値の平均変化率は２－７％であり、 1 年加速エージングの結果の３－７％とほぼ一致しており、滅菌前、滅菌後の結果よりおよそ 2％少ない値（５－９％）になりました。滅菌前、滅菌後試験結果サマリーレポートで述べたように、３つのセルのパッケージは、Vent bag、Kwikbreathe™ True Header、もしくは Weld Seal bags という構造であるため、ノンピーラブルシール（非剥離シール）であることに留意してください。ノンピーラブルシールは、シール強度の検証の範疇外であるため、これらのパッケージは変動率の計算に含めていません。また、最大値および平均値の図を作成する際に、５つのセルは２重パッケージであり、内側と外側の両方のパッケージのシール強度のデータが含まれていることにも留意してください。８０のピーラブルシールのシール強度の評価については前回のインダストリアルサマリーレポートにて報告されています。（５８＋２２＝合計８０、７８セルー３セル(ノンピーラブル)＋５セル（二重パッケージ）＝８０セルのデータポイントから計算）3 年加速エージングにおいては、７９のシール強度の評価を報告しています。なぜなら一つのセルにおいて、移行プロトコル品と現行品のタイベック®の両方において、シール不良の大部分が、シール剥離以外の不良モードに起因していたからです。図２．シール強度の最大値での変化率 N=５８ 5 図３．シール強度の平均値での変化率 N=２１ 6 各パッケージの構成、材料および滅菌方法の組み合わせについて試験した結果のサマリーを表３に示します。３年加速エージングのシール強度において、機能的同一性を示す７８の結果があります。ファントムプロトコルにおけるタイベック®1073B(コーティングなし) パウチ・バッグのセル以外のコートピーラブルシールを使用する全てのセルは機能的同一性の基準を満たしました。このセルでは、機能的同一性の基準を上限値から０．０６lb/in（０．１６N/15mm）だけ満たしませんでした。これは、移行プロトコル品が現行品のタイベック®より高いシール強度であったことを示しています。表３．シール強度の機能的同一性の結果のサマリー Industry Summary: MPTP Test Results after 3-Year Accelerated Aging, Pass/Fail Summary for Seal Strength* — ASTM F88 *Vent bag, Kwikbreathe™, True Header bag, weld seal bag に関してはシールがノンピーラブルシール（非剥離シール）であるため、シール強度測定には含まれない。 **移行プロトコル品と現行品のタイベック®の両方においてシール不良の大部分が剥離不良ではなかった。従ってこのセルのシール強度の結果は最終分析に含めない。（１セル） ***１つのパッケージが機能的同一性の基準の上限値を 0.06lb/in (0.16N/15mm) 超えた。これは移行プロトコル品のシール強度が現行品のタイベック®のシール強度より強かったことを意味する。 7 根本的原因解析（「RCFA」）は、機能的に同一ではない根本的な原因として、そのセルおいて指定された上限値での測定のばらつきが増加したことで起こった「テールのめくれ」現象と同定しました。「テールのめくれ」は図 4 に描写されており、唯一シール強度試験「C 法」において観察されています。「テールのめくれ」の原因として、滅菌方法、タイベック®のスタイルおよびコーティングなどの変動要因は考慮に入れませんでした。その調査は、あまり堅くない、軽いゲージのフィルムシステムであること、繊維配向の低さが、「C 法」や上限値の測定に関連して重要な影響を与えたと結論付けました。しかし、試験材料によってシール強度が高くなることは、パッケージの完全性を損なうものではなく、むしろ、パッケージの完全性が良くなる方向になります。このように、統計学的および物理的な証拠の論理的な並置は、デュポン社がシール強度の機能的同一性を結論付ける一因となっています。図４．テールのめくれ現象 Start of Peel 剥離開始 Tail begins to “flip” near end of peel 剥離終了間際でテールがめくれ始める Tail has flipped テールがめくれる End of peel 剥離終了バクテリアバリア性（ASTM F2638）バクテリアバリア性は、ASTM F2638 に準拠して試験しました。各セルのコントロール品とテスト品を３つの試験サンプルについてｐMax 値を測定し、コントロール品よりテスト品のｐMax 値は低い／小さい値で、より良いバクテリアバリア性を示しています。同等であるかの統計的検証において、テスト品は、コントロール品に比べ劣ることはありませんでした。スチューデントのｔ検定における９５％の上限信頼限界を計算し、検証計画から事前に確立した同等性の基準に基づいて比較しました。セル毎にｐMax 値の平均値（テスト品－コントロール品）の差を計算しました。その後、これらの差異をタイベック®のスタイル（1073B または 1059B）別およびコーティング状態（コーティングありまたはコーティングなし）別に分類しました。図 5 に示すバーの各々の終点は、ｐMax 値の平均値（テスト品－コントロール品）の最も高い差異および最も低い差異を表しています。平均値の差の０．００という値は、コントロール品とテスト品の平均値が同じであることを示しています。各バーの点線は、各グループの平均値の差異の平均を表しています。０．００を下回る（負の値）点線は、テスト品がコントロール品より低い／小さい平均値であることを示しています。（したがって、よりバクテリアバリア性が良いことを示しています。）3 年加速エージングにおいて全てのセルから採取した７８サンプルが、バクテリアバリア性は同等である／優れていることを証明しています。図 5 の縦軸のスケールは、別表にあるバクテリアバリア性のグラフの縦軸のスケールと同様に、非常に小さな数字であり、平均値も最小限の違いしか見られませんでした。さらに、タイベック®による優れたバクテリアバリア性により、差異を計算する際に使用される個々のｐMax 値も同様に、非常に小さい値であることに留意すべきです。 8 図５．全セルのタイベック®スタイル、滅菌前、滅菌後およびコーティング状態による平均ｐMax 値の差異パッケージの完全性試験（ASTM F1929）パッケージの完全性を評価するために ASTM F1929 の染料浸透試験を適用しました。３年加速エージングの段階の検証では、パッケージの完全性試験は、MDM によって決められた下限、標準のシール条件で行いました。各セルにおいて現行品のタイベック®および移行プロトコル品、それぞれ９個のパッケージを試験しました。図６は、サマリーを示しています。タイベック®の材料欠陥に起因する染料浸透試験の不合格品は出ませんでした。現行品のタイベック®および移行プロトコル品はそれぞれ７０２サンプル、合計１,４０４サンプルの染料浸透試験を行い、全て染料は浸透しませんでした。これらのデータ（パッケージの完全性の合格／不合格）の基準は、プロトコル終了時に再度評価することになっています。図６．パッケージの完全性試験のサマリー 9 結論３年加速エージング試験の結果は、要約すると以下の通りです。 ●シール強度(ASTM F88)：７９のうち７８の結果が機能的に同一である。 ●バクテリアバリア性(ASTM F2638)：７８のうち７８の結果全てにおいて同等である。 ●パッケージの完全性(ASTM F1929)：１,４０４のうち１,４０４の結果全てにおいて染料浸透せず。ファントムプロトコルの１つセルの 3 年加速エージングでは、シール強度において機能的同一性の基準を満たしませんでした。これは、移行プロトコル品のシール強度が現行品のタイベック®のシール強度より高かったことを示しており、パッケージの完全性を損なうものではありません。これは、シール強度試験「C 法」のみで観察された「テールのめくれ」現象により上限値測定のばらつきの増加が起因したものと考えられます。最終的には、バクテリアバリア性の結果と併せてシール強度の統計的および物理的な証拠の並置は、デュポン社がシール強度の機能的同一性を結論付ける一因になっています。パッケージの完全性の結果では、これまで材料起因による欠陥は見られませんが、この検証の終了時に評価されることになっています。 1 別表 A：カテゴリーごとの結果３年加速エージング試験の全体的な結果は、前のセクションで提示しました。別表 A では、この業界におけるリスク評価を軽減させるために、さらに詳細に分類し、すなわちカテゴリーごとに異なるフォーマットでデータを提示します。評価が行われたセル数は各図に示されています。３年加速エージング試験におけるシール強度、バクテリアバリア性、パッケージの完全性、および目視検査の結果は、以下のカテゴリーごとに示します。 ●タイベック®1073B(コーティングあり) パウチ・バッグ ●タイベック®1073B(コーティングあり) フォーム・フィル・シール ●タイベック®1073B(コーティングあり) ハードトレー・ふた材 ●タイベック®1073B(コーティングなし) パウチ・バッグ ●タイベック®1059B(コーティングあり) フォーム・フィル・シール ●タイベック®1059B(コーティングなし) パウチ・バッグ ●タイベック®1059B(コーティングなし) フォーム・フィル・シール 11 タイベック®1073B(コーティングあり) パウチ・バッグ図 A１．平均シール強度の平均変化率図 A２．ｐMax 平均値の差異 12 図 A３．パッケージの完全性試験のサマリータイベック®1073B(コーティングあり) フォーム・フィル・シール（自動機）図 A４．平均シール強度の平均変化率 13 図 A５．ｐMax 平均値の差異図 A６．パッケージの完全性試験のサマリー 14 タイベック®1073B(コーティングあり) ハードトレー・ふた材図 A７．平均シール強度の平均変化率図 A８．ｐMax 平均値の差異 15 図 A９．パッケージの完全性試験のサマリータイベック®1073B(コーティングなし) パウチ・バッグ図 A１０．平均シール強度の平均変化率 16 図 A１１．ｐMax 平均値の差異図 A１２．パッケージの完全性試験のサマリー 17 タイベック®1059B(コーティングあり) フォーム・フィル・シール（自動機）図 A１３．平均シール強度の平均変化率図 A１４．ｐMax 平均値の差異 18 図 A１５．パッケージの完全性試験のサマリータイベック®1059B(コーティングなし) パウチ・バッグ図 A１６．平均シール強度の平均変化率 19 図 A１７．ｐMax 平均値の差異図 A１８．パッケージの完全性試験のサマリー 20 タイベック®1059B(コーティングなし) フォーム・フィル・シール（自動機）図 A１９．平均シール強度の平均変化率図 A２０．ｐMax 平均値の差異 20 図 A２１．パッケージの完全性試験のサマリー Copyright©2014 DuPont. 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