2016 年 2 月改訂（第 6 版） 日本標準商品分類番号 874291 医薬品インタビューフォーム 日本病院薬剤師会の IF 記載要領 2013 年に準拠して作成 剤 形 点滴静注液 製 剤 の 規 制 区 分 生物由来製品、劇薬、処方箋医薬品 注意−医師等の処方箋により使用すること 規 格 ・ 量 アーゼラ点滴静注液 100mg： 1 バイアル（5mL）中にオファツムマブ（遺伝子組換え）を 100mg 含 有する アーゼラ点滴静注液 1000mg： 1 バイアル（50mL）中にオファツムマブ（遺伝子組換え）を 1000mg 含有する 一 般 名 和名：オファツムマブ（遺伝子組換え）（JAN） 洋名：Ofatumumab（Genetical Recombination）（JAN） 含 製造販売承認年月日 薬 価 基 準 収 載・ 発 売 年 月 日 製造販売承認年月日：2013年 3 月25日 薬価基準収載年月日：2013年 5 月24日 発 売 年 月 日：2013年 5 月24日 開発・製造販売（輸入） ・ 製造販売元： 提 携・ 販 売 会 社 名 医薬情報担当者の連絡先 問 い 合 わ せ 窓 口 ノバルティス ファーマ株式会社 ノバルティスダイレクト TEL：0120-003-293 受付時間：月∼金 9:00∼17:30（祝祭日及び当社休日を除く） 医療関係者向けホームページ http://www.novartis.co.jp Ｒ：登録商標 本 IF は 2015 年 11 月改訂の添付文書の記載に基づき作成した。 最新の添付文書情報は、医薬品医療機器情報提供ホームページ http://www.pmda.go.jp/ にてご確認ください。 IF 利用の手引きの概要―日本病院薬剤師会― 1．医薬品インタビューフォーム作成の経緯 医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書（以下、添付文書と略す）がある。医 療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には、添 付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合がある。 医療現場では、当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者等に情報の追加請求や質疑をして情報 を補完して対処してきている。この際に必要な情報を網羅的に入手するための情報リストとしてインタ ビューフォームが誕生した。 昭和 63 年に日本病院薬剤師会（以下、日病薬と略す）学術第 2 小委員会が「医薬品インタビューフォー ム」（以下、IF と略す）の位置付け並びに IF 記載様式を策定した。その後、医療従事者向け並びに患者 向け医薬品情報ニーズの変化を受けて、平成 10 年 9 月に日病薬学術第 3 小委員会において IF 記載要領 の改訂が行われた。 更に 10 年が経過し、医薬品情報の創り手である製薬企業、使い手である医療現場の薬剤師、双方にとっ て薬事・医療環境は大きく変化したことを受けて、平成 20 年 9 月に日病薬医薬情報委員会において IF 記載要領 2008 が策定された。 IF 記載要領 2008 では、IF を紙媒体の冊子として提供する方式から、PDF 等の電磁的データとして提 供すること（e-IF）が原則となった。この変更にあわせて、添付文書において「効能・効果の追加」、 「警 告・禁忌・重要な基本的注意の改訂」などの改訂があった場合に、改訂の根拠データを追加した最新版 の e-IF が提供されることとなった。 最新版の e-IF は、（独）医薬品医療機器総合機構の医薬品情報提供ホームページ（http://www.pmda. go.jp/）から一括して入手可能となっている。日本病院薬剤師会では、e-IF を掲載する医薬品情報提供ホー ムページが公的サイトであることに配慮して、薬価基準収載にあわせて e-IF の情報を検討する組織を設 置して、個々の IF が添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査・検討することとした。 2008 年より年 4 回のインタビューフォーム検討会を開催した中で指摘してきた事項を再評価し、製薬 企業にとっても、医師・薬剤師等にとっても、効率の良い情報源とすることを考えた。そこで今般、IF 記載要領の一部改訂を行い IF 記載要領 2013 として公表する運びとなった。 2．IF とは IF は「添付文書等の情報を補完し、薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な、医薬品の品質 管理のための情報、処方設計のための情報、調剤のための情報、医薬品の適正使用のための情報、薬学 的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策 定し、薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けら れる。 ただし、薬事法・製薬企業機密等に関わるもの、製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師自 らが評価・判断・提供すべき事項等は IF の記載事項とはならない。言い換えると、製薬企業から提供 された IF は、薬剤師自らが評価・判断・臨床適応するとともに、必要な補完をするものという認識を 持つことを前提としている。 ［IF の様式］ ①規格は A4 版、横書きとし、原則として 9 ポイント以上の字体（図表は除く）で記載し、一色刷りと する。ただし、添付文書で赤枠・赤字を用いた場合には、電子媒体ではこれに従うものとする。 ② IF 記載要領に基づき作成し、各項目名はゴシック体で記載する。 ③表紙の記載は統一し、表紙に続けて日病薬作成の「IF 利用の手引きの概要」の全文を記載するものと し、2 頁にまとめる。 ［IF の作成］ ① IF は原則として製剤の投与経路別（内用剤、注射剤、外用剤）に作成される。 ② IF に記載する項目及び配列は日病薬が策定した IF 記載要領に準拠する。 ③添付文書の内容を補完するとの IF の主旨に沿って必要な情報が記載される。 ④製薬企業の機密等に関するもの、製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師をはじめ医療従事 者自らが評価・判断・提供すべき事項については記載されない。 ⑤「医薬品インタビューフォーム記載要領 2013」（以下、「IF 記載要領 2013」と略す）により作成され た IF は、電子媒体での提供を基本とし、必要に応じて薬剤師が電子媒体（PDF）から印刷して使用す る。企業での製本は必須ではない。 ［IF の発行］ ①「IF 記載要領 2013」は、平成 25 年 10 月以降に承認された新医薬品から適用となる。 ②上記以外の医薬品については、「IF 記載要領 2013」による作成・提供は強制されるものではない。 ③使用上の注意の改訂、再審査結果又は再評価結果（臨床再評価）が公表された時点並びに適応症の拡 大等がなされ、記載すべき内容が大きく変わった場合には IF が改訂される。 3．IF の利用にあたって 「IF 記載要領 2013」においては、PDF ファイルによる電子媒体での提供を基本としている。情報を利 用する薬剤師は、電子媒体から印刷して利用することが原則である。 電子媒体の IF については、医薬品医療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホームページに掲載 場所が設定されている。 製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従って作成・提供するが、IF の原点を踏 まえ、医療現場に不足している情報や IF 作成時に記載し難い情報等については製薬企業の MR 等への インタビューにより薬剤師等自らが内容を充実させ、IF の利用性を高める必要がある。また、随時改訂 される使用上の注意等に関する事項に関しては、IF が改訂されるまでの間は、当該医薬品の製薬企業が 提供する添付文書やお知らせ文書等、あるいは医薬品医療機器情報配信サービス等により薬剤師等自ら が整備するとともに、IF の使用にあたっては、最新の添付文書を医薬品医療機器情報提供ホームページ で確認する。 なお、適正使用や安全性の確保の点から記載されている「臨床成績」や「主な外国での発売状況」に 関する項目等は承認事項に関わることがあり、その取扱いには十分留意すべきである。 4．利用に際しての留意点 IF を薬剤師等の日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用して頂きたい。しか し、薬事法や医療用医薬品プロモーションコード等による規制により、製薬企業が医薬品情報として提 供できる範囲には自ずと限界がある。IF は日病薬の記載要領を受けて、当該医薬品の製薬企業が作成・ 提供するものであることから、記載・表現には制約を受けざるを得ないことを認識しておかなければな らない。 また製薬企業は、IF があくまでも添付文書を補完する情報資材であり、インターネットでの公開等も 踏まえ、薬事法上の広告規制に抵触しないよう留意し作成されていることを理解して情報を活用する必 要がある。 （2013 年 4 月改訂） 目 次 Ⅰ．概要に関する項目……………………………………… 1 Ⅰ-1．開発の経緯 …………………………………………… 1 Ⅰ-2．製品の治療学的・製剤学的特性 …………………… 1 Ⅱ．名称に関する項目……………………………………… Ⅱ-1．販売名 ………………………………………………… （1）和名……………………………………………… （2）洋名……………………………………………… （3）名称の由来……………………………………… Ⅱ-2．一般名 ………………………………………………… （1）和名（命名法）………………………………… （2）洋名（命名法）………………………………… （3）ステム…………………………………………… Ⅱ-3．構造式又は示性式 …………………………………… Ⅱ-4．分子式及び分子量 …………………………………… Ⅱ-5．化学名（命名法） …………………………………… Ⅱ-6．慣用名、別名、略号、記号番号 …………………… Ⅱ-7．CAS 登録番号 ……………………………………… 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 Ⅲ．有効成分に関する項目………………………………… Ⅲ-1．物理化学的性質 ……………………………………… （1）外観・性状……………………………………… （2）溶解性…………………………………………… （3）吸湿性…………………………………………… （4）融点（分解点）、沸点、凝固点 ……………… （5）酸塩基解離定数………………………………… （6）分配係数………………………………………… （7）その他の主な示性値…………………………… Ⅲ-2．有効成分の各種条件下における安定性 …………… Ⅲ-3．有効成分の確認試験法 ……………………………… Ⅲ-4．有効成分の定量法 …………………………………… 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 Ⅳ．製剤に関する項目……………………………………… Ⅳ-1．剤形 …………………………………………………… （1）剤形の区別、外観及び性状…………………… （2）溶液及び溶解時の pH、浸透圧比、 粘度、比重、安定な pH 域等 ………………… （3）注射剤の容器中の特殊な気体の 有無及び種類…………………………………… Ⅳ-2．製剤の組成 …………………………………………… （1）有効成分（活性成分）の含量………………… （2）添加物…………………………………………… （3）電解質の濃度…………………………………… （4）添付溶解液の組成及び容量…………………… （5）その他…………………………………………… Ⅳ-3．注射剤の調製法 ……………………………………… Ⅳ-4．懸濁剤、乳剤の分散性に対する注意 ……………… Ⅳ-5．製剤の各種条件下における安定性 ………………… Ⅳ-6．溶解後の安定性 ……………………………………… Ⅳ-7．他剤との配合変化（物理化学的変化） …………… Ⅳ-8．生物学的試験法 ……………………………………… Ⅳ-9．製剤中の有効成分の確認試験法 …………………… Ⅳ-10．製剤中の有効成分の定量法 ………………………… Ⅳ-11．力価 …………………………………………………… Ⅳ-12．混入する可能性のある夾雑物 ……………………… Ⅳ-13．注意が必要な容器・外観が特殊な容器 に関する情報 ………………………………………… Ⅳ-14．その他 ………………………………………………… 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 Ⅴ．治療に関する項目……………………………………… 7 Ⅴ-1．効能又は効果 ………………………………………… 7 Ⅴ-2．用法及び用量 ………………………………………… 7 Ⅴ-3．臨床成績 ………………………………………………10 （1）臨床データパッケージ…………………………10 （2）臨床効果…………………………………………10 （3）臨床薬理試験……………………………………11 （4）探索的試験………………………………………14 （5）検証的試験………………………………………18 1）無作為化並行用量反応試験 ………………18 2）比較試験 ……………………………………18 3）安全性試験 …………………………………18 4）患者・病態別試験 …………………………18 （6）治療的使用………………………………………18 1）使用成績調査・特定使用成績調査 （特別調査）・製造販売後臨床試験 （市販後臨床試験）…………………………18 2）承認条件として実施予定の内容又は 実施した試験の概要 ………………………18 Ⅵ．薬効薬理に関する項目…………………………………19 Ⅵ-1．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 …………19 Ⅵ-2．薬理作用 ………………………………………………19 （1）作用部位・作用機序……………………………19 （2）薬効を裏付ける試験成績………………………19 （3）作用発現時間・持続時間………………………21 Ⅶ．薬物動態に関する項目…………………………………22 Ⅶ-1．血中濃度の推移・測定法 ……………………………22 （1）治療上有効な血中濃度…………………………22 （2）最高血中濃度到達時間…………………………22 （3）臨床試験で確認された血中濃度………………22 （4）中毒域……………………………………………23 （5）食事・併用薬の影響……………………………23 （6）母集団（ポピュレーション）解析 により判明した薬物体内動態変動要因………23 Ⅶ-2．薬物速度論的パラメータ ……………………………23 （1）解析方法…………………………………………23 （2）吸収速度定数……………………………………23 （3）バイオアベイラビリティ………………………23 （4）消失速度定数……………………………………23 （5）クリアランス……………………………………23 （6）分布容積…………………………………………23 （7）血漿蛋白結合率…………………………………23 Ⅶ-3．吸収 ……………………………………………………23 Ⅶ-4．分布 ……………………………………………………23 （1）血液−脳関門通過性……………………………23 （2）血液−胎盤関門通過性…………………………23 （3）乳汁への移行性…………………………………23 （4）髄液への移行性…………………………………23 （5）その他の組織への移行性………………………23 Ⅶ-5．代謝 ……………………………………………………24 （1）代謝部位及び代謝経路…………………………24 （2）代謝に関与する酵素（CYP450 等） の分子種…………………………………………24 （3）初回通過効果の有無及びその割合……………24 （4）代謝物の活性の有無及び比率…………………24 （5）活性代謝物の速度論的パラメータ……………24 Ⅶ-6．排泄 ……………………………………………………24 （1）排泄部位及び経路………………………………24 （2）排泄率……………………………………………24 （3）排泄速度…………………………………………24 Ⅶ-7．トランスポーターに関する情報 ……………………24 Ⅶ-8．透析等による除去率 …………………………………24 Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目……………25 Ⅷ-1．警告内容とその理由 …………………………………25 Ⅷ-2．禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む） …………25 Ⅷ-3．効能又は効果に関連する使用上の注意 とその理由 ……………………………………………26 Ⅷ-4．用法及び用量に関連する使用上の注意 とその理由 ……………………………………………26 Ⅷ-5．慎重投与内容とその理由 ……………………………26 Ⅷ-6．重要な基本的注意とその理由及び処置方法 ………27 Ⅷ-7．相互作用 ………………………………………………28 （1）併用禁忌とその理由……………………………28 （2）併用注意とその理由……………………………28 Ⅷ-8．副作用 …………………………………………………29 （1）副作用の概要……………………………………29 （2）重大な副作用と初期症状………………………29 （3）その他の副作用…………………………………35 （4）項目別副作用発現頻度及び臨床検査値 異常一覧…………………………………………35 （5）基礎疾患、合併症、重症度及び 手術の有無等背景別の副作用発現頻度………35 （6）薬物アレルギーに対する注意及び試験法……35 Ⅷ-9．高齢者への投与 ………………………………………35 Ⅷ-10．妊婦、産婦、授乳婦等への投与 ……………………36 Ⅷ-11．小児等への投与 ………………………………………36 Ⅷ-12．臨床検査結果に及ぼす影響 …………………………36 Ⅷ-13．過量投与 ………………………………………………36 Ⅷ-14．適用上の注意 …………………………………………36 Ⅷ-15．その他の注意 …………………………………………37 Ⅷ-16．その他 …………………………………………………37 Ⅸ．非臨床試験に関する項目………………………………38 Ⅸ-1．薬理試験 ………………………………………………38 （1）薬効薬理試験……………………………………38 （2）副次的薬理試験…………………………………38 （3）安全性薬理試験…………………………………38 （4）その他の薬理試験………………………………38 Ⅸ-2．毒性試験 ………………………………………………38 （1）単回投与毒性試験………………………………38 （2）反復投与毒性試験………………………………38 （3）生殖発生毒性試験………………………………39 （4）その他の特殊毒性………………………………39 Ⅹ．管理的事項に関する項目………………………………41 Ⅹ-1．規制区分 ………………………………………………41 Ⅹ-2．有効期間又は使用期限 ………………………………41 Ⅹ-3．貯法・保存条件 ………………………………………41 Ⅹ-4．薬剤取扱い上の注意点 ………………………………41 （1）薬局での取扱い上の留意点について…………41 （2）薬剤交付時の取扱いについて （患者等に留意すべき必須事項等）……………41 （3）調剤時の留意点について………………………41 Ⅹ-5．承認条件等 ……………………………………………41 Ⅹ-6．包装 ……………………………………………………41 Ⅹ-7．容器の材質 ……………………………………………41 Ⅹ-8．同一成分・同効薬 ……………………………………41 Ⅹ-9．国際誕生年月日 ………………………………………41 Ⅹ-10．製造販売承認年月日及び承認番号 …………………41 Ⅹ-11．薬価基準収載年月日 …………………………………41 Ⅹ-12．効能又は効果追加、用法及び用量 変更追加等の年月日及びその内容 …………………42 Ⅹ-13．再審査結果、再評価結果公表年月日 及びその内容 …………………………………………42 Ⅹ-14．再審査期間 ……………………………………………42 Ⅹ-15．投薬期間制限医薬品に関する情報 …………………42 Ⅹ-16．各種コード ……………………………………………42 Ⅹ-17．保険給付上の注意 ……………………………………42 Ⅺ．文献………………………………………………………43 Ⅺ-1．引用文献 ………………………………………………43 Ⅺ-2．その他の参考文献 ……………………………………43 Ⅻ．参考資料…………………………………………………44 Ⅻ-1．主な外国での発売状況 ………………………………44 Ⅻ-2．海外における臨床支援情報 …………………………45 ．備考………………………………………………………46 その他の関連資料……………………………………………46 〈別紙〉 国内第Ⅰ相試験（OMB111148 試験）におけ る副作用の種類別発現状況一覧……………………47 日韓共同第Ⅰ / Ⅱ相試験（OMB112758 試験） における副作用の種類別発現状況一覧……………47 海外第Ⅱ相試験（OMB111773 試験）におけ る副作用の種類別発現状況一覧……………………48 略語一覧 略語（略称） 定義・省略されていない名称 ADCC Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity（抗体依存性細胞介在性細胞傷害） AUC Area Under the blood concentration time Curve（血漿中濃度-時間曲線下面積） BFR フルダラビン抵抗性で巨大リンパ節腫大（>5cm）によりアレムツズマブ治療が適切でない CDC Complement Dependent Cytotoxicity（補体依存性細胞傷害） CL クリアランス CLL Chronic Lymphocytic Leukemia（慢性リンパ性白血病） Cmax 最高血中濃度 Cmin 最低血中濃度 CR Complete Response（完全寬解） CRi Complete Response indetermination（不確定完全寬解） DLT Dose Limiting Toxicity（用量制限毒性） DR フルダラビン及びアレムツズマブに抵抗性 ECOG Eastern Cooperative Oncology Group（米国東海岸癌臨床試験グループ） EVA Ethylene-Vinyl Acetate（ポリエチレンビニルアセテート） FL Follicular Lymphoma（濾胞性リンパ腫） HAHA Human anti-Human Antibody（抗ヒト抗体） HNE/ATc ヒト白血球エラスターゼ・α 1-アンチトリプシン複合体 HR Heart Rate（心拍数） IgG1 κ 免疫グロブリン G1κ IRC Independent Review Committee（独立評価委員会） IWCLL The International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia KLH Keyhole Limpet Hemocyanin（キーホールリンペットヘモシアニン） NCIWG National Cancer Institute Working Group（米国国立がん研究所ワーキンググループ） NE Not Evaluable（評価不能） NHL Non-Hodgikin Lymphoma（非ホジキンリンパ腫） OS Overall Survival（全生存期間） PAP Plasmin-α2Plasmin inhibiter complex（プラスミン・α 2-プラスミンインヒビター複合体） PD Progressive Disease（進行） PFS Progression Free Survival（無増悪生存期間） PK Pharmacokinetics（薬物動態） PR Partial Response（部分寬解） nPR 結節性部分寬解 PS 一般状態 RA 関節リウマチ SCID 重症複合型免疫不全 SD Stable Disease（安定） TAT トロンビン・アンチトロンビンⅢ複合体 t1/2 消失半減期 V1 分布容積 Vss 定常状態分布容積 Ⅰ．概要に関する項目 Ⅰ-1．開発の経緯 Ⅰ-2．製品の治療学的・製剤 学的特性 オファツムマブ（一般名：オファツムマブ（遺伝子組換え））は、Genmab 社によ り開発された CD20 分子エピトープを特異的に認識する新規のヒト型 IgG1κモノ クローナル抗体である。本剤は B リンパ球表面に発現した CD20 分子上の大小の 細胞外ループに局在する、リツキシマブ（遺伝子組換え）（以下、リツキシマブ） とは異なるエピトープを特異的に認識し、CD20 エピトープに高い親和性で結合す ること及び結合後の解離速度が遅いことを特徴とする。 本剤は、in vitro において補体依存性細胞傷害作用（CDC）及び抗体依存性細胞介 在性細胞傷害作用（ADCC）を誘発することにより、抗腫瘍効果を発揮することが 確認された。特に、本剤は補体 C1q との結合が強いため、CD20 低発現細胞に対し ても、リツキシマブより強力な CDC を誘発することが確認された。 海外ではフルダラビン及びアレムツズマブ（遺伝子組換え） （以下、アレムツズマブ） に抵抗性の慢性リンパ性白血病（CLL）患者又はフルダラビン抵抗性で巨大リンパ 節腫大によりアレムツズマブ治療が適切でない CLL 患者を対象として臨床試験が 実施され、フルダラビン及びアレムツズマブに抵抗性の CLL 患者に対する有効性 及び安全性が確認されたことから、米国では 2009 年 10 月に、また欧州では 2010 年 4 月にフルダラビン及びアレムツズマブに抵抗性の CLL を適応症として承認を 取得した。 本邦においては 2008 年 9 月より再発・難治性の CLL 患者を対象とした第Ⅰ相試験 を開始し、良好な忍容性が確認された。また、海外における第Ⅱ相試験において、 再発・難治性の CLL 患者を対象に有効性が確認されたことから、日本人 CLL 患者 を対象とした第Ⅰ / Ⅱ相試験を実施し、忍容性及び有効性が確認された。また、希 少疾病用医薬品の指定申請を行い、2011 年 9 月に指定を受けた。 本邦においては、2012 年 4 月に「既治療の慢性リンパ性白血病」の効能効果で承 認申請を行い、2013 年 3 月、承認された。 （1）本剤は、CLL に対する初めてのヒト型抗 CD20 モノクローナル抗体であり、B 細胞性 CLL 細胞などに発現する CD20 に特異的に結合し、CDC 及び ADCC を 介して細胞を溶解し抗腫瘍効果を発揮する。 （2）再発・難治性の CLL 患者に対して単剤での有用性が認められている。 （3）副作用 国内第Ⅰ相試験、日本及び韓国で実施した第Ⅰ / Ⅱ相試験の日本人の評価症例 15 例中全例（100.0％）に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。その主 なものは、infusion reaction 15 例（100.0％） 、好中球減少、白血球減少各 10 例 （66.7％）血中乳酸脱水素酵素増加 7 例（46.7％）であった。（承認時） 海外で実施した第Ⅱ相試験の評価症例 223 例中 149 例（66.8％）に臨床検査値 異 常 を 含 む 副 作 用 が 報 告 さ れ た。 そ の 主 な も の は、infusion reaction 111 例 （49.8％）、感染症 44 例（19.7％）、好中球減少 34 例（15.2％）であった。（承 認時） （4）重大な副作用 Infusion reaction、腫瘍崩壊症候群、進行性多巣性白質脳症（PML）、B 型肝炎 ウイルスによる劇症肝炎、肝炎の増悪、肝機能障害、黄疸、汎血球減少、白血 球減少、好中球減少、貧血、血小板減少、感染症、間質性肺炎、心障害、中毒 性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN） 、腸閉塞、重篤な腎障害 及び血圧下降が報告されている。 1 Ⅱ．名称に関する項目 Ⅱ-1．販売名 （1）和名 アーゼラⓇ点滴静注液 100mg アーゼラⓇ点滴静注液 1000mg （2）洋名 Arzerra Ⓡ for I.V. infusion （3）名称の由来 該当しない Ⅱ-2．一般名 （1）和名（命名法） オファツムマブ（遺伝子組換え）（JAN） （2）洋名（命名法） Ofatumumab（Genetical Recombination）（JAN） ofatumumab（INN） （3）ステム ヒト型モノクローナル抗体：-umab Ⅱ-3．構造式又は示性式 452 個のアミノ酸残基からなる H 鎖（γ1 鎖）2 分子及び 214 個のアミノ酸残基か らなる L 鎖（κ鎖）2 分子で構成される糖タンパク質（分子量：約 149,000）である。 【オファツムマブの模式図】 Ⅱ-4．分子式及び分子量 分子式：C6480H10022N1742O2020S44（糖鎖部分を含まない） 分子量：約 149,000 2 Ⅱ-5．化学名（命名法） （日本名） オファツムマブは、遺伝子組換えヒト抗ヒト CD20 モノクローナル抗体である IgG1 である。 オファツムマブは、マウスミエローマ（NS0）細胞により産生される。 オファツムマブは、452 個のアミノ酸残基からなる H 鎖（γ1 鎖）2 分子及び 214 個のアミノ酸残基からなる L 鎖（κ鎖）2 分子で構成される糖タンパク質（分子量： 約 149,000）である。 （英名） Ofatumumab is IgG1, a recombinant human anti-human CD20 monoclonal antibody. Ofatumumab is produced in mouse myeloma (NS0) cells. Ofatumumab is a glycoprotein (molecular weight: ca.149,000) composed of 2 H-chain ( γ 1-chain) molecules consisting of 452 amino acid residues each and 2 L-chain (κ-chain) molecules consisting of 214 amino acid residues each. Ⅱ-6．慣用名、別名、略号、 記号番号 HuMax–CD20、GSK1841157、2F2 Ⅱ-7．CAS 登録番号 679818-59-8 3 Ⅲ．有効成分に関する項目 Ⅲ-1．物理化学的性質 （1）外観・性状 オファツムマブの性状は、無色～微黄色の澄明又はわずかにたん白質特有の乳白光 を呈する液であり、微粒子をまれに認める。 （2）溶解性 該当しない （3）吸湿性 該当しない （4）融点（分解点）、沸点、 凝固点 該当しない （5）酸塩基解離定数 該当しない （6）分配係数 該当しない （7）その他の主な示性値 pH 5.3～5.7 Ⅲ-2．有効成分の各種条件下 における安定性 試験区分 保存条件 保存形態 注 2） 保存期間 試験結果 変化なし 5℃ 製バッグ EVA + アルミニウム袋 36ヵ月 － 40℃ EVA 製バッグ 48ヵ月 変化なし 加速試験 25℃ /60％ RH EVA 製バッグ + アルミニウム袋 6ヵ月 6ヵ月保存で、純度の低下 が認められた 苛酷試験 40℃ /75％ RH EVA 製バッグ + アルミニウム袋 3ヵ月 光安定性試験 曝光注 1） EVA 製バッグ — 冷凍時 安定性試験 － 20℃ EVA 製バッグ 3ヵ月 変化なし － 80℃ EVA 製バッグ 3ヵ月 変化なし 長期保存試験 3ヵ月保存で、純度及び力 価の低下、凝集体の増加が 認められた 凝集体の増加及び単量体の 減少、力価の低下が認めら れた 評価項目：性状、確認、pH、純度、定量（たん白質含量、力価） 注 1）光源としてキセノンランプを用い、総照度 180 万 lx・hr 及び総近紫外放射エネルギー として 250W・h/m2 を照射した。 注 2）EVA：ポリエチレンビニルアセテート Ⅲ-3．有効成分の確認試験法 キャピラリー等電点電気泳動、ペプチドマップ Ⅲ-4．有効成分の定量法 紫外可視吸光度測定法、蛍光光度法 4 Ⅳ．製剤に関する項目 Ⅳ-1．剤形 （1）剤形の区別、外観及 び性状 区別：注射剤（溶液） 外観・性状：無色～微黄色の澄明又はわずかにたん白質特有の乳白光を呈する液 （2） 溶 液 及 び 溶 解 時 の pH、浸透圧比、粘度、 比重、安定な pH 域 等 pH：5.3～5.7 浸透圧比：約 1（生理食塩液に対する比） （3）注射剤の容器中の特 殊な気体の有無及び 種類 該当しない Ⅳ-2．製剤の組成 （1）有効成分（活性成分） の含量 アーゼラ点滴静注液 100mg 販売名 容量（1 バイアル中） 有効成分 オファツムマブ（遺伝子組換え） アーゼラ点滴静注液 1000mg 5mL 50mL 100mg 1000mg 本剤はマウスミエローマ（NS0）細胞を用いて製造される。 マスターセルバンクの培地成分としてウシ胎児血清を使用している。 （2）添加物 販売名 酢酸ナトリウム水和物 エデト酸ナトリウム水和物 添加物 アーゼラ点滴静注液 100mg アーゼラ点滴静注液 1000mg 34mg 340mg 0.095mg 0.95mg ポリソルベート 80 1mg 10mg L-アルギニン 50mg 500mg その他、添加物として pH 調節剤及び等張化剤を含有する。 （3）電解質の濃度 該当資料なし （参考） 本剤は添加物として、酢酸ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物、pH 調 節剤及び等張化剤を含有する。（「Ⅳ-2（2）添加物」の項参照） （4）添付溶解液の組成及 び容量 該当しない （5）その他 該当しない Ⅳ-3．注射剤の調製法 本剤は生理食塩液にて以下に示すとおり用時希釈調製し使用すること 投与回数 Ⅳ-4．懸濁剤、乳剤の分散性 に対する注意 オファツムマブの用量／希釈後の総量 1 回目 300mg/1000mL 2～12 回目 2000mg/1000mL 該当しない 5 Ⅳ-5．製剤の各種条件下にお ける安定性 アーゼラ点滴静注液 100mg・1000mg 試験名 保存条件 保存期間 保存形態 結果 長期保存試験 5℃ 36ヵ月 ガラスバイアル 変化なし 加速試験 25℃ /60％ RH 6ヵ月 ガラスバイアル 6ヵ月保存で、純度の低下が認 められた 苛酷試験 40℃ /30％ RH 6ヵ月 ガラスバイアル 3ヵ月保存で、純度及び力価の 低下が認められた 光安定性試験 曝光注 1） ガラスバイアル 純度及び力価の低下が認められ た 試験項目：性状、pH、純度、定量（たん白質含量、力価）、無菌、容器及び施栓系の完全性、 採取容量、不溶性微粒子 注 1）光源としてキセノンランプを用い、総照度 180 万 lx・hr 及び総近紫外放射エネルギー として 250W・h/m2 を照射した。 Ⅳ-6．溶解後の安定性 本剤を生理食塩液に希釈し、室内光下、室温の条件で 24 時間保存した安定性試験 の結果、希釈した本剤の化学的、物理的、生物学的安定性が確認された。 Ⅳ-7．他剤との配合変化（物 理化学的変化） 輸液バッグ中で本剤を他の薬剤と混合することは推奨しない。 Ⅳ-8．生物学的試験法 該当しない Ⅳ-9．製剤中の有効成分の確 認試験法 キャピラリー等電点電気泳動法 Ⅳ-10．製 剤中の有効成分の 定量法 紫外可視吸光度測定法、蛍光光度法 Ⅳ-11．力価 該当しない Ⅳ-12．混 入する可能性のあ る夾雑物 製造工程でオファツムマブ由来の夾雑物が混入する可能性がある。 Ⅳ-13．注 意が必要な容器・ 外観が特殊な容器に 関する情報 該当しない Ⅳ-14．その他 該当しない 6 Ⅴ．治療に関する項目 Ⅴ-1．効能又は効果 再発又は難治性の CD20 陽性の慢性リンパ性白血病 〈効能又は効果に関連する使用上の注意〉 フローサイトメトリー法等により検査を行い、CD20 抗原が陽性であることが確 認された患者に使用すること。 （解説） 本剤はヒト型 IgG1κモノクローナル抗体であり、B 細胞性慢性リンパ性白血病細 胞などに発現する CD20 に特異的に結合し、補体依存性細胞傷害（CDC）及び抗体 依存性細胞介在性細胞傷害作用（ADCC）を介して細胞を溶解し抗腫瘍効果を発揮 する。そのため、フローサイトメトリー法等により検査を行い、CD20 抗原が陽性 であることが確認された患者に使用することが重要なことから設定した。本剤の使 用に際しては、疾患の診断について病理診断に十分な経験をもつ医師又は専門の医 療施設において実施をすること。 Ⅴ-2．用法及び用量 通常、成人には週 1 回、オファツムマブ（遺伝子組換え）として、初回は 300mg、 2 回目以降は 2000mg を点滴静注し、8 回目まで投与を繰り返す。8 回目の投与 4～ 5 週後から、4 週間に 1 回 2000mg を点滴静注し、12 回目まで投与を繰り返す。 （解説） 日韓共同第Ⅰ / Ⅱ相試験（OMB112758 試験）に基づいて、用法及び用量を設定した。 本試験は、再発又は難治性の慢性リンパ性白血病患者を対象とし、第 I 相パートに おいてオファツムマブ 2000mg 単剤療法時の日本人患者での忍容性を評価し、第 II 相パートにおいて日本人患者及び韓国人患者での有効性及び安全性を評価した。投 与方法は、以下のとおりだった。 ・オファツムマブを点滴静注 ・一週間間隔、8 回投与：初回は 300mg、2 回～8 回目は 2000mg ・8 回目の投与 4～5 週後、4 週間間隔：9～12 回目は 2000mg 〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉 1．本剤投与時に発現する infusion reaction（発熱、発疹、疼痛、咳嗽等）を軽減 させるために、本剤投与の 30 分から 2 時間前に、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛 剤及び副腎皮質ホルモン剤の前投与を行うこと。なお、3 回目以降の投与に おいて、副腎皮質ホルモン剤の前投与は、患者の状態により適宜実施すること。 （【警告】、「重要な基本的注意」及び「副作用（1）重大な副作用」の項参照） 2．本剤は生理食塩液を用い希釈後の総量として 1000mL となるよう、下記のと おり、用時希釈調製して使用すること。（「適用上の注意」の項参照） （1）初回投与時：300mg/1000mL （2）2 回目以降の投与時：2000mg/1000mL 3．本剤は下記の投与速度で投与すること。 （1）初回投与時：12mL/ 時の投与速度で点滴静注を開始し、患者の状態を十 分に観察しながら、投与速度を 30 分毎に上げることができるが、投与 速度の上限は 400mL/ 時とする。 時間 投与速度（mL/ 時） 0～30 分 12 31～60 分 25 61～90 分 50 91～120 分 100 121～150 分 200 151～180 分 300 181 分～ 400 7 （2）2 回目以降の投与時：直近の投与時に重度の infusion reaction が発現しな かった場合には、25mL/ 時の投与速度で点滴静注を開始することができ る。その後、患者の状態を十分に観察しながら、投与速度を 30 分毎に 上げることができるが、投与速度の上限は 400mL/ 時とする。 時間 0～30 分 31～60 分 61～90 分 91～120 分 121 分～ 投与速度（mL/ 時） 25 50 100 200 400 4．Infusion reaction が発現した場合には、直ちに投与を中断すること。投与を再 開する場合には、患者の状態が安定した後に、下記のとおり、投与速度を変 更すること。 （1）軽度又は中等度の infusion reaction が発現した場合： 中断時の半分の投与速度で投与を再開し、患者の状態を十分に観察しな がら、前項の投与速度の規定に従い投与速度を上げることができる。な お、中断時の投与速度が 12mL/ 時の場合には、12mL/ 時の速度で投与を 再開する。 （2）重度の infusion reaction が発現した場合： 12mL/ 時の速度で投与を再開し、患者の状態を十分に観察しながら、前 項の投与速度の規定に従い投与速度を上げることができる。 5．他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。 （解説） 1．Infusion reaction はモノクローナル抗体に特徴的な有害事象であることが知られ ている。Infusion reaction を抑制・軽減するために、日韓共同臨床試験等を参考 に、前投与について設定した。 1） 1 回目及び 2 回目の投与時：副腎皮質ホルモン剤をプレドニゾロン換算で 100mg 投与 2） 3～12 回目の投与時：2 回目の投与時に重度の infusion reaction が発現しな かった場合、医師の判断にて必要に応じて、副腎皮質ホルモン剤をプレドニ ゾロン換算で 0～100mg 投与 3）副腎皮質ホルモン剤以外の薬剤：解熱鎮痛剤（アセトアミノフェン 400mg）、 抗ヒスタミン剤（セチリジン 10mg 又は相当する薬剤） Infusion reaction に 関 連 す る 注 意 に つ い て は、 「Ⅷ-1．警 告 内 容 と そ の 理 由 」 、 「Ⅴ-2．用法及び用量」 、 「Ⅷ-6．重要な基本的注意とその理由及び処置方法」及び 「Ⅷ-8． （2）重大な副作用と初期症状」も参照すること。 2．希釈後の総量は本剤の用量にかかわらず 1000mL とすること。なお、生理食塩 液以外の溶液による本剤の希釈時の有効性及び安全性は確認されていない。 本剤投与回数 （用量） 使用する製剤 （容量） バイアル数 （容量） 必要な希釈液量 （生理食塩液） 総量 1 回目 （300mg） アーゼラ点滴静注液 100mg （5mL） 3 バイアル （15mL） 2～12 回目 （2000mg） アーゼラ点滴静注液 1000mg （50mL） 2 バイアル （100mL） 985mL 900mL 1000mL 3．Infusion reaction を抑制・軽減するために、日韓共同臨床試験等を参考に、投与 速度について設定した。参考までに投与スケジュール例を以下に示す。 8 4．Infusion reaction を軽減するために、海外臨床試験等を参考に、投与速度の管理 について設定した。 本剤の投与後に infusion reaction が発現し投与を中断した症例は、日韓共同第 I/ II 相試験（OMB112758 試験）では 8 例（80%）、海外第 II 相試験（OMB111773 試験）では 83 例（37%）だった。Infusion reaction により本剤の投与を中止した 症例は OMB111773 試験での 2 例のみだったが、本剤の投与を再開する場合は、 患者の状態が安定した後、投与速度に注意して本剤を投与すること。 （2012 年 11 月時点での集計） なお、infusion reaction の発現後に本剤投与を再開し、再び infusion reaction が発 現した場合についても、同様の投与速度に従って本剤の投与を再開すること。 Infusion reaction に関連する注意については、「Ⅷ-1. 警告内容とその理由」、「Ⅴ -2. 用法及び用量」、 「Ⅷ-6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法」及び「Ⅷ -8.（2）重大な副作用と初期症状」も参照すること。 5．本剤と他の抗悪性腫瘍薬剤の併用については使用経験が少なく、有効性及び安 全性は確認されていないことから設定した。 9 Ⅴ-3．臨床成績 （1）臨床データパッケー ジ 相 （試験番号） 国内 主要目的 Ⅰ （OMB111148） 忍容性 Ⅰ/Ⅱ （OMB112758） 忍容性 有効性 対象 デザイン 用法及び用量 300mg を 1 回、500mg を 1 週間間隔 再発・難 非盲検 で 7 回投与 治性 CLL 用量漸増 300mg を 1 回、1000mg を 1 週間間隔 で 7 回投与 300mg を 1 回、2000mg を 1 週間間隔 既治療 単群 で 7 回投与、さらに 4 週間間隔で 4 CLL 非盲検 回投与 海外 Ⅱ （OMB111773/ Hx-CD20-406） 有効性 Ⅰ/Ⅱ 有効性 （Hx-CD20-402） 安全性 Ⅱ 有効性 （Hx-CD20-407） 300mg を 1 回、2000mg を 1 週間間隔 で 7 回投与、さらに 4 週間間隔で 4 回投与 100mg を 1 回、500mg を 1 週間間隔 で 3 回投与 再発・難 非盲検 300mg を 1 回、1000mg を 1 週間間隔 治性 CLL 用量漸増 で 3 回投与 500mg を 1 回、2000mg を 1 週間間隔 で 3 回投与 FC 療法と併用で、300mg を 1 回、 非盲検 500mg を 1ヵ月間隔で 6 回投与 未治療 2 用量並 FC 療法と併用で、300mg を 1 回、 CLL 行群間 1000mg を 1ヵ月間隔で 6 回投与 難治性 CLL 単群 非盲検 症例数 資料 区分※ 500mg：3 例 1000mg：3 例 ◎ 2000mg：10 例 （日本人 9 例、 韓国人 1 例） ◎ 2000mg：223 例 ◎ 500mg：3 例 1000mg：3 例 2000mg：27 例 ◯ 500mg：14 例 1000mg：14 例 ◯ ※：◎評価資料、◯参考資料 注）本剤の効能又は効果は、 「再発又は難治性の CD20 陽性の慢性リンパ性白血病」 である。本剤の承認されている用法及び用量は、「通常、成人には週 ₁ 回、オ ファツムマブ（遺伝子組換え）として、初回は 300mg、2 回目以降は 2000mg を点滴静注し、8 回目まで投与を繰り返す。8 回目の投与 4～5 週後から、4 週間に 1 回 2000mg を点滴静注し、12 回目まで投与を繰り返す。」である。 （2）臨床効果 1）日韓共同臨床試験成績（OMB112758 試験）1,２） 再発又は難治性の慢性リンパ性白血病患者を対象として、臨床第Ⅰ / Ⅱ相試験を日 本及び韓国で実施した。全被験者 10 例（日本人 9 例）において、独立評価判定に より 7 例（日本人 7 例）が部分寛解と判定され、全被験者における奏効率は 70％［95％ 信頼区間：34.8～93.3％］であった。 2）海外臨床試験成績（OMB111773 試験）3-5） フルダラビン及びアレムツズマブに抵抗性の慢性リンパ性白血病患者（DR）又は フルダラビンに抵抗性で巨大リンパ節腫大（>5cm）によりアレムツズマブ治療が 適切でないと判断された慢性リンパ性白血病患者（BFR）を対象に海外で実施した 臨床第Ⅱ相試験での有効性は以下のとおりであった。 10 奏効：部分寛解以上 奏効例（奏効率、％） （95.3％信頼区間） 全生存期間 中央値、ヵ月 （95％信頼区間） 無増悪生存期間 中央値、ヵ月 （95％信頼区間） DR （N=95） BFR （N=112） 47（49） （39, 60） 48（43） （33, 53） 13.9 （9.9, 18.6） 17.4 （15.0, 24.0） 4.6 （3.9, 6.3） 5.5 （4.6, 6.4） （3）臨床薬理試験 1）国内第Ⅰ相試験（OMB111148 試験）6,7） 試験デザイン 非盲検、非ランダム化、多施設共同、第Ⅰ相試験 対象 CD20+ の FL 又は CLL 患者 主な登録基準 ・20 歳以上 80 歳未満。 ・ECOGPS が 0～2 である。 ・FL 患者は、再発・難治性の Grade1～3A の FL（WHO 分類、2001 年）であることが組織診によ り確認され、ベースライン時の CT スキャンにおいて境界が明瞭な長径 1.5cm 以上の病変が 1 つ 以上認められ、リンパ節の切開生検又は切除生検により CD20 陽性であることが確認された患者。 ・CLL 患者（WHO 分類、2001 年）は、フローサイトメトリーにより CD5+、CD19+、CD20+ 及び CD23+ であることが確認され、CLL に対する治療後に再発又は治療抵抗性となった患者。 ・スクリーニング時の好中球数が 1,500/mm3 以上、血小板数が 75,000/mm3 以上。 ・スクリーニング時に抗癌化学療法、放射線療法又は副腎皮質ホルモン剤投与（リンパ腫又は CLL 治療の目的にプレドニゾロン 10mg/ 日以下を投与した場合を除く）の終了日から 4 週間以 上経過しているか、あるいは放射免疫療法又はリツキシマブ投与の終了日から 12 週間以上経過 している患者。 主な除外基準 ・スクリーニング前の 5 年（1825 日）以内に FL 又は CLL 以外の癌（非侵襲性の皮膚基底細胞癌 又は無病期間が 5 年以上の癌は除く）の既往を有する患者。 試験方法 初 回 は オ フ ァ ツ ム マ ブ 300mg を 点 滴 静 注 し、 そ の 後 は 1 回 量 500mg（ 投 与 量 レ ベ ル 1） 又 は 1000mg（投与量レベル 2）を 1 週間間隔で 7 回点滴静注した（合計 8 回）。 投与量レベル 1 において忍容性が確認された場合、投与量レベル 2 に移行し、忍容性を評価する こととした。 忍容性の評価方法 注）本剤の効能又は効果は、 「再発又は難治性の CD20 陽性の慢性リンパ性白血病」 である。本剤の承認されている用法及び用量は、「通常、成人には週 ₁ 回、オ ファツムマブ（遺伝子組換え）として、初回は 300mg、2 回目以降は 2000mg を点滴静注し、8 回目まで投与を繰り返す。8 回目の投与 4～5 週後から、4 週間に 1 回 2000mg を点滴静注し、12 回目まで投与を繰り返す。」である。 11 試験方法 （つづき） 【用量制限毒性（Dose Limiting Toxicity：DLT）】の定義 ・本剤との因果関係があると判定された Grade3 又は 4 の非血液毒性（ただし、Grade3 の悪心及び 嘔吐は除く） ・本剤との因果関係があると判定された Grade4 の血液毒性（本剤との因果関係があると判定され た好中球減少症で 7 日間以上継続、発熱性好中球減少症、25,000/mm3 以下の血小板減少症 Infusion reaction が発現した場合は、一時的に本剤の投与速度を下げるか、又は投与を中断した。 前投薬として本剤の投与前に毎回アセトアミノフェン（経口）及び抗ヒスタミン剤（経口又は静 脈内）を投与し、初回と 2 回目の投与前に副腎皮質ホルモン剤を静脈内投与することとした。 主要評価項目 オファツムマブ単剤療法時における忍容性の評価 副次的評価項目 本剤投与開始後 9ヵ月間にわたる、オファツムマブ単剤療法の安全性、薬物動態（PK）及び有効 性の評価 結果 ＜有効性＞ 奏効率 本剤が投与された 6 例中 3 例が奏効と判定され、奏効率は 50％（95％信頼区間：11.8～88.2％）で あった。1000mg 群の 3 例全例が PR と判定され、このうち 2 例では 2ヵ月目に PR と判定された。 500mg 群では 1 例が SD、2 例が PD であり、奏効と判定された被験者はいなかった。 奏効率（全被験者集団） 500mg 群 （n=3） 0 （0.0, 70.8） 0 0 1（33） 2（67） 0 奏効率 奏効率 総合効果判定 CR+PR 正確な 95％信頼区間 CR PR SD PD NE 1000mg 群 （n=3） 3（100） （29.2, 100.0） 0 3（100） 0 0 0 合計 （n=6） 3（50） （11.8, 88.2） 0 3（50） 1（17） 2（33） 0 NE：測定不能 n（％） 無増悪生存期間（PFS） 治療期に 2 例（いずれも 500mg 群）が、 また追跡調査期に 3 例（500mg 群で 1 例、1000mg 群で 2 例） が PD と判定され、他の 1 例は追跡調査期終了時まで PD が認められず、打切り例となった。全被 験者における PFS の中央値は 32.1 週であり、オファツムマブ 500mg 群では 17.1 週、オファツム マブ 1000mg 群では 39.3 週であった。 PFS の Kaplan-Meier 曲線（全被験者集団） 12 結果（つづき） 奏効期間 奏効が認められた 3 例において、奏効期間はオファツムマブ 1000mg 群の 2 例で確認され、残りの 1 例（1000mg 群）はデータカットオフ時点で PR と判定された打切り例であった。 奏効期間の中央値は 30.8 週であった。 奏効期間の Kaplan-Meier 曲線（全被験者集団） ＜忍容性＞ DLT 本試験で DLT の定義に合致した被験者はいなかった。 投与量レベル 1（500mg）の 3 例で DLT 観察期間が終了した後、効果・安全性評価委員会が被験者 ごとに DLT に該当する毒性の有無を評価した。その結果、DLT の定義に合致した被験者は認めら れず、投与量レベル 1 における忍容性が確認され、投与量レベル 2（1000mg）へと移行した。 投与量レベル 2 の 3 例で DLT 観察期間が終了した後、効果・安全性評価委員会が被験者ごとに DLT に該当する毒性の有無を評価した。その結果、DLT の定義に合致した被験者は認められず、 投与量レベル 2 における忍容性が確認された。 ＜安全性＞ 有害事象 比較的多く認められた有害事象は、いずれの群でも蕁麻疹及び好中球減少症であった。これらの 事象は、本剤との因果関係がある有害事象の中で比較的よくみられた事象でもあった。 Grade3 の有害事象が 2 例に発現した。そのうち 1 例では Grade3 のリンパ球数減少が 2 件発現したが、 ベースライン時に Grade2 のリンパ球数減少がみられていた。他の 1 例では、Grade3 の好中球減少 症が発現したが、ベースライン時に Grade2 の好中球減少症がみられていた。それ以外の有害事象 はすべて Grade1 又は 2 であった。試験期間中に Grade4 又は 5 の有害事象が発現した被験者はいな かった。 13 （4）探索的試験 1,2） 1）日韓共同第Ⅰ / Ⅱ相試験（OMB112758 試験） 試験デザイン 非盲検、非対照、第Ⅰ / Ⅱ相試験 対象 既治療の CLL 患者 主な登録基準 ・20 歳以上。 ・ECOGPS が 0～2 である。 ・IWCLL ガイドライン（末梢血中リンパ球数が 5000/µL 以上、CD5+、CD19+、CD20+、CD23+）に 基づき、CLL と診断され、1 レジメン以上の CLL 治療を受けたが、その治療後に再発・難治性 であり、治療が必要と判断された患者。 ・スクリーニング時の臨床検査値が、好中球数が 500/mm3 以上、アラニン・アミノトランスフェラー ゼが施設基準値上限の 2.5 倍以下、クレアチニン及び総ビリルビンが施設基準値上限の 1.5 倍以 下であることとし、スクリーニング時に癌化学療法、癌放射線療法又は CLL 治療のための副腎 皮質ホルモン剤（プレドニゾロン 10mg/ 日以上）の投与終了日から 4 週間以上経過、あるいは 放射免疫療法・抗体療法の終了日から 12 週間以上経過している患者。 主な除外基準 ・抗がん剤による治療を必要とする CLL 以外の活動性の悪性腫瘍に罹患している患者。 ・リクター症候群であることが確認された患者。 ・スクリーニング検査日前 24 週以内に自家幹細胞移植を受けた患者あるいは同種幹細胞移植を受 けた患者。 試験方法 主要評価項目 本試験は、Part A 及び Part B の 2 つのパートから構成され、Part A でオファツムマブ 2000mg 投与 の忍容性が確認された後 Part B を開始した。 （Part A） 初回はオファツムマブ 300mg を点滴静注し、その後は 1 回量 2000mg を 1 週間間隔で 7 回点滴静 注した。 （Part B） 初回はオファツムマブ 300mg を点滴静注し、その後は 1 回量 2000mg を 1 週間間隔で 7 回、さらに、 4 週間間隔で 4 回点滴静注した。 Infusion reaction が発現した場合は、一時的に本剤の投与速度を下げるか、又は投与を中断した。 前投薬として本剤の投与前に毎回アセトアミノフェン（経口）及び抗ヒスタミン剤（経口又は静 脈内）を投与し、初回と 2 回目の投与前に副腎皮質ホルモン剤を静脈内投与することとした。 忍容性（Part A）及び奏効率（Part A + Part B）の評価 副次的評価項目 有効性、薬物動態（PK）及び安全性の評価 結果 ＜有効性＞ 奏効率 独立評価判定では、奏効率は 70％（95％信頼区間：34.8～93.3％）であり、奏効とされた 7 例の最 良総合効果はいずれも PR であった。治験責任医師判定による奏効率は 70％（95％信頼区間：34.8 ～93.3％）であり、奏効とされた 7 例の最良総合効果は 5 例が PR、2 例が CR であった。最良総合 効果が PD と判定された被験者は、独立評価判定及び治験責任医師判定のいずれにおいてもいな かった。 注）本剤の効能又は効果は、 「再発又は難治性の CD20 陽性の慢性リンパ性白血病」 である。本剤の承認されている用法及び用量は、「通常、成人には週 ₁ 回、オ ファツムマブ（遺伝子組換え）として、初回は 300mg、2 回目以降は 2000mg を点滴静注し、8 回目まで投与を繰り返す。8 回目の投与 4～5 週後から、4 週間に 1 回 2000mg を点滴静注し、12 回目まで投与を繰り返す。」である。 14 独立評価判定による奏効率（全被験者集団） 結果（つづき） 独立評価判定による 効率 最良総合効果 , n（％） CR CRi nPR PR SD PD 不明 奏効率 CR+CRi+nPR+PR, n（％） 95％信頼区間（％） 2000mg （N=10） 0 0 0 7（70） 3（30） 0 0 7（70） （34.8, 93.3） 治験責任医師判定による奏効率（全被験者集団） 治験責任医師判定による奏効率 最良総合効果 , n（％） 奏効率 CR CRi nPR PR SD PD 不明 CR+CRi+nPR+PR, n（％） 95％信頼区間（％） 2000mg （N=10） 2（20） 0 0 5（50） 3（30） 0 0 7（70） （34.8, 93.3） 無増悪生存期間 治験期間中に 2 例が PD と判定された。他の 8 例については PD、死亡ともに確認されなかったた め観察を打ち切ったことから、PFS の中央値は推定できなかった。 奏効期間 7 例の奏効例のうち、解析対象期間中に PD となった被験者はいなかった。 本試験において奏効期間の中央値は推定できなかった。 ＜忍容性＞ DLT DLT は認められなかった。 ＜安全性＞ 有害事象 比較的多く認められた有害事象は、血中乳酸脱水素酵素増加、発疹（各 5/10 例、50％）、好中球減 少症、注入に伴う反応（各 4/10 例、40％）、白血球減少症、リンパ球減少症、リンパ球数減少、白 血球数減少、鼻咽頭炎、末梢性感覚ニューロパチー（各 3/10 例、30％）であった。 本剤との因果関係があると判定されたおもな有害事象は、血中乳酸脱水素酵素増加（5/10 例、 50％）、好中球減少症、発疹、注入に伴う反応（各 4/10 例、40％）、リンパ球数減少、白血球数減少、 白血球減少症、リンパ球減少症、末梢性感覚ニューロパチー（各 3/10 例、30％）であった。 2）海外第Ⅱ相試験（OMB111773 試験）3-5） 試験デザイン 単一用量、多施設共同、第Ⅱ相試験 対象 フルダラビン及びアレムツズマブに抵抗性の CLL 患者、又は、フルダラビン抵抗性で、巨大リン パ節腫大によりアレムツズマブ治療が適切でないと判断された CLL 患者 主な登録基準 ・18 歳以上。 ・ECOG PS が 0～2 である。 ・腫瘍細胞の表現型が CD5+、CD20+ 及び CD23+ の B-CLL 患者。 15 主な登録基準 （つづき） ・NCIWG ガイドラインによって規定された次の徴候・症状のいずれか 1 つが認められ、治療が必 要とされる活動性の B-CLL 患者。 1）貧血又は血小板減少症の発現又は悪化を症状とする進行性の骨髄不全の所見 2）巨脾（左季肋部下≧ 6cm）又は進行性の脾腫 3）巨大なリンパ節（最長径≧ 10cm）又は進行性のリンパ節腫大 4）2ヵ月で増加率が 50％を超える、又は倍増期間が 6ヵ月未満と予測される進行性のリンパ球 増加症 5）以下の CLL 随伴症状のいずれか 1 つが認められる。 i） 過去 6ヵ月以内の体重減少率が 10％以上である。 ii） 感染症を伴わない 38℃以上の発熱が 2 週間以上持続している。 iii）感染症の所見を伴わない盗汗が認められる。 ・フルダラビンを含む 1 種以上の治療レジメン（最低 2 サイクル投与）が無効であった患者 ・アレムツズマブを含む 1 種以上の治療レジメン（最低 12 回投与）が無効であった患者。 この場合の無効とは次の 1）又は 2）のいずれかと定義する。 1）アレムツズマブを含む 1 種類の治療レジメンに抵抗性であった。 2）5cm を超える巨大リンパ節腫大が認められ、アレムツズマブ治療は適切でないと判断された。 ・少なくとも 6ヵ月間の生存が予測される患者。 ・試験開始前に本試験について口頭及び文書での説明を行い、文書にて同意した患者。 主な除外基準 ・6 週間以内にアレムツズマブによる治療を受けた患者 ・6ヵ月以内に自家幹細胞移植を行った患者 ・同種幹細胞移植患者 ・放射免疫治療を受けた患者 試験方法 オ フ ァ ツ ム マ ブ を 1 週 間 間 隔 で 8 回 点 滴 静 注 し た（ 初 回 用 量 は 300mg、2～8 回 目 の 用 量 は 2000mg）。その後 1ヵ月間隔で 4 回点滴静注した（用量は 2000mg）。 本試験は 3 つの被験者集団で実施した。 DR 集団は、フルダラビン及びアレムツズマブに抵抗性の被験者集団（フルダラビンを 2 サイクル 以上、またアレムツズマブを含む治療薬を 12 回以上投与）、BFR 集団はフルダラビン抵抗性（フ ルダラビンを 2 サイクル以上投与）で巨大リンパ節腫大（>5cm）によりアレムツズマブ治療が適 切でない集団とした。また、DR 集団及び BFR 集団に該当しない被験者を Other 集団とした。 前投与として、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン剤及び副腎皮質ホルモン剤をオファツムマブ 投与の 30 分から 2 時間前までに投与した。アセトアミノフェンは、1000mg 又は同等量を経口投 与した。抗ヒスタミン剤は、セチリジン 10mg 又は同等量を経口又は静脈内投与した。副腎皮質ホ ルモン剤は、プレドニゾロン換算 100mg の同等量を静脈内に投与した。なお、2 回目の投与時に Grade3 以上の有害事象が発現しなかった場合は、治験責任医師の判断により 3～8 回目の副腎皮質 ホルモン剤の前投薬を減量することが可能であった。また、9 回目の投与時に Grade3 以上の有害 事象が発現しなかった場合、10～12 回目の投与前に前投与薬としての副腎皮質ホルモン剤を 50mg まで減量することを可能とした。 主要評価項目 有効性の評価（投与開始 24 週後までの奏効率） 副次的評価項目 安全性、宿主免疫反応及び薬物動態（PK）の評価 結果 ＜有効性＞ 奏効率 IRC（Independent endpoints Review Committee）及び治験責任医師による奏効率は以下の通りである。 IRC 及び治験責任医師判定による奏効率（FAS） IRC 判定 奏効率 , n（％） 95.3％ CI（％） 治験責任医師判定 奏効率 , n（％） 95.3％ CI（％） 一致率 , n（％） 16 DR （N=95） BFR （N=112） Other （N=16） 合計 （N=223） 47（49） （39, 60） 48（43） （33, 53） 10（63） （35, 85） 105（47） （40, 54） 34（36） （26, 46） 74（78） 43（38） （29, 48） 83（74） 9（56） （30, 80） 13（81） 86（39） （32, 45） 170（76） 結果（つづき） 効果発現までの期間及び奏効期間 効果発現までの期間の中央値は DR 集団で 1.1ヵ月、BFR 集団で 1.6ヵ月であり、いずれも 2ヵ月未 満であった。奏効期間の中央値はオファツムマブの予定投与期間である 6ヵ月とほぼ同程度であっ た。 効果発現までの期間及び奏効期間（FAS） 効果発現までの期間 効果発現までの期間（中央値、ヵ月） 95％ CI 奏効期間 進行又は死亡した被験者 打切り数 奏効期間（中央値、ヵ月） 95％ CI DR （N=47） BFR （N=48） Other （N=10） 合計 （N=105） 1.1 （0.9, 1.8） 1.6 （1.0, 1.8） 1.6 （0.9, 3.0） 1.4 （1.0, 1.8） 41 6 5.5 （3.7, 7.2） 40 8 6.4 （4.6, 7.0） 7 3 7.4 （2.8, 12.4） 88 17 6.0 （5.1, 7.0） 無増悪生存期間 188 例において死亡又は疾患増悪が確認され、残りの 35 例は打切りとなった。また、PFS の感度 分析として、組入れから以下のイベントのいずれか早い時点までの期間について解析を行った：1． 治験責任医師による疾患増悪の確認、2．有害事象、3．治験薬投与中止（理由を問わない、進行 によるものを含む）、4．CLL に対する一次治療、5．治験薬による毒性、6．死亡。 無増悪生存期間（FAS） 主解析 死亡又は進行した被験者 打切り数 PFS（中央値、ヵ月） 95％ CI PFS の感度分析 イベン卜 a に到達した被験者 打切り数 PFS（中央値、ヵ月） 95％ CI DR （N=95） BFR （N=112） Other （N=16） 合計 （N=223） 80 15 4.6 （3.9, 6.3） 96 16 5.5 （4.6, 6.4） 12 4 8.9 （3.7, 11.8） 188 35 5.5 （4.6, 6.0） 94 1 4.1 （3.7, 5.5） 112 0 5.0 （3.9, 5.6） 16 0 8.3 （3.4, 8.9） 222 1 4.6 （3.9, 5.5） a：1．治験責任医師による疾患増悪の確認、2．有害事象、3．治験薬投与中止（理由を問わない、 進行によるものを含む）、4．CLL に対する一次治療、5．治験薬による毒性、6．死亡のいずれか。 全生存期間（OS） OS の中央値は各集団で同程度であり、1 年を超えていた。データカットオフ時点（2011 年 7 月 26 日）で、合計 150 例（DR 集団 68 例、BFR 集団 72 例、Other 集団 10 例）が死亡した。 OS（FAS） DR BFR Other 合計 （N=95） （N=112） （N=16） （N=223） 68 72 10 150 27 40 6 73 13.9 17.4 28.3 17.3 （9.9, 18.6） （15.0, 24.0） （19.0, 45.0） （14.7, 21.8） 死亡した被験者数 打切り数 OS（中央値、ヵ月） 95％ CI 17 結果（つづき） ＜安全性＞ 有害事象 本試験の有害事象の発現率は、DR 集団、BFR 集団及び Other 集団で同程度であった。 全体において多く認められた有害事象は咳嗽（52/223 例、23％）で、次いで発熱（47/223 例、 21％）、 貧 血（39/223 例、17％）、 下 痢、 好 中 球 減 少 症（ 各 37/223 例、17％）、 疲 労（35/223 例、 16％）、呼吸困難及び肺炎（各 34/223 例、15％）であった。 本剤との因果関係があると判定された有害事象のうち、発現率が 10％以上であった事象は好中球 減少症のみであった［全体 13％（30/223 例）；DR 集団 18％（17/95 例）、BFR 集団 7％（8/112 例）、 Other 集団 31％（5/16 例）］。 その他によくみられた本剤との因果関係があると判定された有害事象は、悪寒（21/223 例、9％）、 発疹（20/223 例、9％）、発熱（15/223 例、7％）、疲労（15/223 例、7％）及び蕁麻疹（15/223 例、7％） であった。 Grade3 の有害事象は、110 例（49％）［DR 集団 52 例（55％）、BFR 集団 47 例（42％）、Other 集団 11 例（69％） ］で認められた。Grade4 の有害事象は、55 例（25％）［DR 集団 29 例（31％）、BFR 集団 20 例（18％）、Other 集団 6 例（38％）］で認められた。Grade5 の有害事象が 35 例（16％）で 認 め ら れ た［DR 集 団 17 例（18％）、BFR 集 団 17 例（15％）、Other 集 団 1 例（6％）］。 ま た、 Grade3 又は 4 の有害事象のうち 3 例（いずれも DR 集団）では、その転帰は死亡であった。転帰 が死亡の Grade3 又は 4 の有害事象は、乳癌（Grade4）、慢性リンパ性白血病急性転化（Grade4）及 び慢性リンパ性白血病（Grade3）であった。 抗オファツムマブ抗体の産生 抗オファツムマブ抗体検査をベースライン時、12 週目、9、12、18 及び 24ヵ月目に実施した。本 剤投与後に、抗オファツムマブ抗体検査結果で陽性を示した被験者はいなかった。 （5）検証的試験 1）無作為化並行用量反 応試験 該当資料なし 2）比較試験 該当資料なし 3）安全性試験 4）患者・病態別試験 「Ⅴ-3.（3）臨床薬理試験」及び「Ⅴ-3.（4）探索的試験」の項参照 該当資料なし （6）治療的使用 1）使用成績調査・特定 使用成績調査（特別 調査）・製造販売後 臨床試験（市販後臨 床試験） 該当資料なし 2）承認条件として実施 予定の内容又は実施 した試験の概要 承認条件： 国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係 るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することに より、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関 するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。 承認条件により、特定使用成績調査（全例調査）を実施中。 18 Ⅵ．薬効薬理に関する項目 Ⅵ-1．薬理学的に関連ある化 合物又は化合物群 リツキシマブ Ⅵ-2．薬理作用 （1）作用部位・作用機序 CD20 は 297 アミノ酸（33～37kDa）からなる非グリコシル化リン酸化蛋白質であり、 細胞膜を 4 回貫通する構造を有すると考えられている（下図参照）8）。CD20 の機 能は十分に解明されていないが、最近の知見から細胞内へのカルシウム流入、B 細 胞の活性化及び増殖への関与が考えられている 8-10）。CD20 は Pre-B 細胞段階で初 めて発現し、形質細胞様免疫芽細胞段階に至る B 細胞活性化過程全体を通して発 現しており 8）、B 細胞性慢性リンパ性白血病（CLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL） などを含む複数の B 細胞性腫瘍にも発現する 11-13）。 オファツムマブはヒト型 IgG1κモノクローナル抗体であり、CLL 細胞などの CD20+ 細胞に発現する CD20 分子中の小ループ及び大ループの一部をエピトープと して認識して特異的に結合し、CDC 及び ADCC を誘発することで CD20+ 腫瘍細胞 を溶解し、抗腫瘍効果を発揮する 14）。 オファツムマブは CD20 の小ループ及び大ループの一部をエピトープと認識して結合する。 一方、リツキシマブは別の部位をエピトープと認識して結合する。 CD20 の構造とオファツムマブの結合に関与するエピトープ （2）薬効を裏付ける試験 成績 1）CDC 及び ADCC オファツムマブは、B 細胞性腫瘍細胞株を用いた in vitro 試験において、オファツ ムマブ濃度（0.01～10µg/mL）及び血清濃度（0.25～20％）依存的に CDC を誘発し、 最大の CDC を誘発する条件（オファツムマブ濃度 10µg/mL、血清濃度 20％）でい ずれの B 細胞性腫瘍細胞株に対しても、血清添加の 10 分以内に 70％以上の高い CDC を示した。 遺伝子工学的に CD20 を発現させた CEM T 細胞を用いて CD20 の発現レベルと CDC の関係を詳細に検討した結果、オファツムマブ誘発の CDC は CD20 発現量依 存的であり、低レベルの CD20 発現細胞でも検出可能であった。また CD20 高発現 細胞では 80％以上の CDC が誘発された。一方、リツキシマブも CD20 発現量に依 存的に CDC を誘発したが、その反応はオファツムマブより明らかに低かった。 19 抗 CD20 抗体誘発の CDC と標的細胞における CD20 発現レベル 種々の初代培養 B 細胞性腫瘍細胞を用いた in vitro 試験で、オファツムマブは B-CLL 細胞を含め検討したいずれの細胞に対しても CDC を誘発し、その多くで CDC と同程度以下の ADCC を誘発した。リツキシマブも同様に CDC 及び ADCC を誘発したが、細胞によっては ADCC しか誘発しないなどの違いが認められた。 全般的に、オファツムマブ誘発の細胞溶解活性（ADCC+CDC）はリツキシマブよ りも強かった。 B 細胞性腫瘍細胞株を用いた in vitro 試験で、ADCC 及び CDC と CD20 結合との濃 度反応曲線を比較した結果、ADCC は CDC よりも低濃度で誘発され、標的細胞の CD20 の 50％にオファツムマブが結合する濃度（0.13µg/mL）付近で最大に達した。 一方、CDC は CD20 のほぼ 100％にオファツムマブが結合する濃度（約 5µg/mL） 付近（約 5～10µg/mL）で最大に達した。 オファツムマブの ADCC 及び CDC の濃度反応曲線 2）マウス異種移植モデルにおける有効性 B 細胞性白血病細胞株（Tanoue 細胞）の重症複合型免疫不全（SCID）マウス異種 移植モデルにおいて、オファツムマブ（100µg/ マウス）はリツキシマブよりも長 期間にわたって高い生存率を示し、試験終了後も 60％の動物は生存した（媒体群 及びリツキシマブ群は試験終了前に全例死亡） 。Daudi 細胞（バーキットリンパ腫 由来）の異種移植モデルにおいては、オファツムマブ（2.0、5.0 及び 20µg/ マウス） は用量依存的に生存期間を延長したのに対して、リツキシマブの生存期間延長作用 は小さく用量依存性も認められなかった。外部光学イメージング法を用いて、 Daudi 細胞移植 SCID マウスにおける播種性増殖の時間経過を検討した結果、オファ ツムマブ（10µg、0.5mg/kg）は day 5、8 及び 14 のいずれに投与しても、播種性増 殖を抑制し、より早期の day 5 に投与したときの抑制効果がもっとも強かった 15）。 全体的にオファツムマブの効果はリツキシマブと同程度であった。 20 3）CD20 への結合及び解離 ヒト B 細胞を用いた in vitro 試験で、オファツムマブは濃度依存的に B 細胞に結合し、 その結合を 50％阻害する濃度（EC50）は 287 ± 12.7ng/mL（平均値±標準偏差）であっ た。また、オファツムマブの 125I 標識 F（ab’）2 フラグメントの細胞表面 CD20 か らの解離は t1/2 が約 3 時間であり、リツキシマブの 125I 標識 F（ab’ ）2 フラグメント の t1/2（約 90 分）に比べて遅かった。 I 標識抗 CD20F（ab’）2 抗体フラグメントの EHRB 細胞からの解離 125 （3）作用発現時間・持続 時間 ヒト B 細胞を用いた in vitro 試験において、オファツムマブの CD20 からの解離速 度はリツキシマブよりも遅かった。オファツムマブの CDC はリツキシマブよりも 持続的であり、細胞との 10 分間のインキュベーションののち洗浄しても、6 時間 後まで 90％以上の高い CDC を維持した。 21 Ⅶ．薬物動態に関する項目 Ⅶ-1．血中濃度の推移・測定 法 （1）治療上有効な血中濃 度 該当資料なし （参考） in vitro 薬理試験で CD20 がほぼ 100％占有される濃度は約 5µg/mL であった。 （「Ⅵ-2． （2）薬効を裏付ける試験成績」の項参照） （2）最高血中濃度到達時 間 日本及び韓国の既治療 CLL 患者において、初回投与時に本剤 300mg を点滴静注し た後に 1 週間間隔で 2000mg を 7 回点滴静注し、その 5 週後から 4 週間間隔で 2000mg を 4 回点滴静注した時、最高血中濃度への到達は 1 週間間隔で 2000mg を 7 回点滴静注終了後であった。 （3）臨床試験で確認され た血中濃度 ＜日本人及び韓国人での成績＞ 既治療 CLL 患者を対象に日本及び韓国で実施した第Ⅰ / Ⅱ相臨床試験での本剤の 薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった。 なお、本治験では初回投与時に 300mg を点滴静注後に 1 週間間隔で 2000mg を 7 回 点滴静注（第 1～8 回投与）した。さらに、その 5 週後から 4 週間間隔で 2000mg を 4 回点滴静注（第 9～12 回投与）した。オファツムマブの血漿中濃度の投与前値 は 1 週間間隔の投与（第 2～8 回投与）により上昇したが、4 週間間隔で投与（第 9 ～12 回投与）した場合には投与回数の増加に伴う上昇は認められず、分布容積は ヒト血漿容量（体重 70kg：3000mL）と同程度の値を示した 1,2）。 第Ⅰ / Ⅱ相臨床試験における本剤の薬物動態パラメータ 投与回数 投与量 n Cmax （µg/mL） t1/2 （hr） 69 （62） 1670 （28） 865 （30） 10 （90） 331 （50） 300 （58） 1 回目（Day 1） 8a 300mg 8 回目（Week 7） 8a 2000mg 12 回目（Week 24） b 7 2000mg AUC0-∞ CL （µg·hr/mL） （mL/hr） 1506 （157） 716925 （91） 302327 （126） Vss （mL） 199.2 （156.6） 10.0 （45.5） 9.2 （78.4） 3667.9 （58.9） 1333.8 （45.4） 3069.2 （41.5） 幾何平均値【変動係数、（％）】 a. 日本人 n=7、韓国人 n=1 b. 日本人 n=6、韓国人 n=1 投与回数 Cmin（µg/mL） 第2回a 2.2, 1.8 第3回 150 ± 109 第8回 931 ± 460 第9回 313 ± 254 第 12 回 238 ± 181 平均値±標準偏差（Cmin、投与前値） a. 定量下限（0.1µg/mL）未満の 6 例を除外 既治療の日本人及び韓国人慢性リンパ性白血病患者に反復点滴静注 したときのオファツムマブの血漿中濃度推移（平均値 + 標準偏差） （日本人 n=7、韓国人 n=1） 22 （4）中毒域 該当資料なし （5）食事・併用薬の影響 該当資料なし （6）母集団（ポピュレー ション）解析により 判明した薬物体内動 態変動要因 外国人の CLL 患者 177 例、FL 患者 38 例及び RA 患者 187 例で母集団薬物動態を 解析した結果、本剤のクリアランスに対する有意な変動要因は認められなかったが、 体重及び身長は中央コンパートメントの分布容積（V1）に対し、有意な変動要因 であった（V1 は身長が 1cm 伸びると 0.9％、体重が 10kg 増えると 4％大きくなった）。 しかしながら臨床的に有意ではなかったことから、体重及び身長による用量の調整 は必要ないと考えられた 16）。 Ⅶ-2．薬物速度論的パラメー タ （1）解析方法 外国人の CLL 患者 177 例、FL 患者 38 例及び RA 患者 187 例で母集団薬物動態を 解析した結果、血漿中オファツムマブ濃度推移は 2– コンパートメントモデルにもっ とも良く適合した 16）。 （2）吸収速度定数 該当しない （3）バイオアベイラビリ ティ 該当しない （4）消失速度定数 該当資料なし （5）クリアランス 「Ⅶ-1．（3）臨床試験で確認された血中濃度」の項参照 （6）分布容積 「Ⅶ-1．（3）臨床試験で確認された血中濃度」の項参照 （7）血漿蛋白結合率 Ⅶ-3．吸収 該当資料なし 該当しない Ⅶ-4．分布 （1）血液－脳関門通過性 該当資料なし （2）血液－胎盤関門通過 性 該当資料なし ＜参考＞動物データ サルの胚・胎児発生に関する試験において、20 及び 100mg/kg/ 日の 30 分間持続静 脈内投与により臍帯血血清中にオファツムマブが検出されたことから、本薬は胎盤 を通過すると考えられた。 （3）乳汁への移行性 該当資料なし ＜参考＞ オファツムマブが乳汁中に移行するかどうかは不明であるが、ヒト IgG は母乳中 に移行することが知られている。 （4）髄液への移行性 該当資料なし （5）その他の組織への移 行性 該当資料なし 23 Ⅶ-5．代謝 （1）代謝部位及び代謝経 路 本剤は蛋白質であり、その代謝経路は体内に広く存在する蛋白質分解酵素による小 ペプチド及び個々のアミノ酸への分解であると考えられた。 （2）代謝に関与する酵素 （CYP450 等 ） の 分 子種 該当しない （3）初回通過効果の有無 及びその割合 該当しない （4）代謝物の活性の有無 及び比率 該当しない （5）活性代謝物の速度論 的パラメータ 該当しない Ⅶ-6．排泄 （1）排泄部位及び経路 該当資料なし （2）排泄率 該当資料なし （3）排泄速度 該当資料なし Ⅶ-7．トランスポーターに関 する情報 該当資料なし Ⅶ-8．透析等による除去率 該当資料なし 24 Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目 Ⅷ-1．警告内容とその理由 【警告】 1．本剤の投与は、緊急時に十分に対応できる医療施設において、造血器悪性腫 瘍の治療に対して、十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適 切と判断される症例のみに行うこと。また、治療開始に先立ち、患者又はそ の家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始する こと。 2．アナフィラキシー、発熱、悪寒、発疹、疼痛、咳嗽、呼吸困難、気管支痙攣、 血圧下降、徐脈、心筋梗塞、肺水腫等の infusion reaction が認められている。 Infusion reaction は投与回数にかかわらず投与開始後 3 時間以内に多く認めら れるが、それ以降でも発現が報告されている。また、infusion reaction により 本剤の投与を中断後に再開した場合にも infusion reaction が再び認められてい るので、本剤投与中はバイタルサイン（血圧、脈拍、呼吸数等）のモニタリ ングや自他覚症状の観察を行うとともに、投与後も患者の状態を十分観察す ること。 Infusion reaction があらわれた場合には、本剤の投与を直ちに中止し、適切な 処置を行うこと。（〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉、「重要な基本的 注意」及び「副作用（1）重大な副作用」の項参照） 3．B 型肝炎ウイルスの再活性化により肝不全に至り死亡した例が報告されてい る。本剤の治療期間中又は治療終了後は、肝炎の増悪、肝不全が発現するお それがあるので、B 型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意す ること。（「慎重投与」、 「重要な基本的注意」及び「副作用（1）重大な副作用」 の項参照） （解説） 1．抗悪性腫瘍剤に共通する注意として記載した。 本剤の国内における使用経験は限られており、投与中に予期しない副作用が発 現する可能性がある。治療中は十分な観察と速やかな対処ができるよう専門の 医療施設及び医師の管理下で投与を行うこと。 本剤の使用に際しては、本剤の添付文書の内容を熟読し、本療法のリスクとベ ネフィットを十分検討すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族 に本療法のリスクとベネフィットを十分に説明し、同意を得た上で投与を開始 すること。 2．本剤の投与により infusion reaction が高率に報告されていることから設定した。 Infusion reaction が発現した場合には、直ちに本剤の投与を中止すること。（具 体的な対応方法、副作用の詳細については、「Ⅴ-2．用法及び用量」、「Ⅷ-6．重要 な基本的注意とその理由及び処置方法」及び「Ⅷ-8． （2）重大な副作用と初期症 状」の項参照） また、国内外のいずれの臨床試験においても、infusion reaction が初回投与時の みならず 2 回目以降の投与時においても高率に発現しており、複数回発現して いる例も多く認められており、infusion reaction により本剤投与が中断又は中止 に至った例が報告されている。 なお、患者の状態が安定した後に本剤の投与を再開できるが、再開する場合に は投与速度に注意すること。Infusion reaction 発現後に本剤を再開する場合は、 「Ⅴ-2．用法及び用量」の項にある投与速度に従うこと。 3．本剤による治療中は免疫機能が低下し、海外において本剤投与により B 型肝炎 を発現又は再燃し、死亡に至ったと考えられる患者が報告されていること、及 び B 型肝炎ウイルスの再活性化が、本剤を含む免疫抑制と関連した治療により 引き起こされる可能性があることから設定した。（「Ⅷ-5．慎重投与内容とその理 由」「Ⅷ-6．重要な基本的注意とその理由及び処置方法」「Ⅷ-8． （2）重大な副作 用と初期症状」の項参照） Ⅷ-2．禁 忌 内 容 と そ の 理 由 （原則禁忌を含む） 【禁忌（次の患者には投与しないこと）】 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 （解説） 25 医薬品全般に対する一般的な注意事項である。 本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者では、本剤の投与により、更に重篤 な過敏症症状を発現するおそれがある。本剤の投与に際しては問診等を行い、本剤 の成分に対して過敏症の既往歴のある場合には、本剤を投与しないこと。 Ⅷ-3．効能又は効果に関連す る使用上の注意とその 理由 「Ⅴ．治療に関する項目」を参照すること。 Ⅷ-4．用法及び用量に関連す る使用上の注意とその 理由 「Ⅴ．治療に関する項目」を参照すること。 Ⅷ-5．慎重投与内容とその理 由 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） （1）肺機能障害のある患者又はその既往歴のある患者［投与中又は投与直後に気 管支痙攣や低酸素症を伴う急性の呼吸器障害があらわれ、肺機能を悪化させ るおそれがある。］ （2）肝炎ウイルスの感染又は既往を有する患者［B 型肝炎ウイルスの再活性化に より肝炎があらわれるおそれがある（【警告】、 「重要な基本的注意」及び「副 作用（1）重大な副作用」の項参照）。］ （3）心機能障害のある患者又はその既往歴のある患者［投与中又は投与後に不整 脈、狭心症等を悪化又は再発させるおそれがある。］ （4）感染症（敗血症、肺炎、ウイルス感染等）を合併している患者［免疫抑制作 用により病態を悪化させるおそれがある。］ （5）重篤な骨髄機能低下のある患者［好中球減少及び血小板減少を増悪させ重篤 化させるおそれがある。］ （6）降圧剤による治療中の患者［本剤投与中に一過性の血圧下降があらわれるこ とがある。］ （解説） （1）国内外の臨床試験及び海外での使用成績から、本剤の投与後に気管支痙攣を発 現した症例が 14 例報告されており、そのうちの 9 例が投与同日に気管支痙攣 を発現していることから infusion reaction に関連したものと考えられた。（2012 年 11 月時点での集計） 気管支痙攣のみの発現だけでなく、infusion reaction に関連した事象として気管 支痙攣が発現する可能性があるため、肺機能障害のある患者又はその既往歴の ある患者に本剤を投与する場合には、観察を十分に行いながら慎重に投与する こと。 （2）本剤は、B 細胞を標的とする製剤であるため、B 型肝炎ウイルスの再活性化を 引き起こす可能性がある。肝炎ウイルスの感染又は既往を有する患者に本剤を 投与する場合には、観察を十分に行いながら慎重に投与すること。 B 型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎等に関連する注意については、「Ⅷ-1． 警告内容とその理由」、「Ⅷ-6．重要な基本的注意とその理由及び処置方法」及 び「Ⅷ-8． （2）重大な副作用と初期症状」も参照すること。 （3）慢性リンパ性白血病患者の多くは高齢で心血管系の疾患を合併しており、また 前治療には心毒性のある化学療法が含まれることもあるため、本患者集団で心 血管系の副作用が発現する可能性がある。 心機能障害のある患者又はその既往歴のある患者に本剤を投与する場合には、 観察を十分に行いながら慎重に投与すること。また、心障害の副作用について は「Ⅷ-8． （2）重大な副作用と初期症状」を参照すること。 （4）再発又は難治性の慢性リンパ性白血病患者は、原疾患及び化学療法などの前治 療に伴う免疫不全のため、易感染状態になっていると考えられる。そのため、 感染症を合併している患者では、本剤の免疫抑制作用により感染症の症状を悪 化させるおそれがあることから設定した。 感染症のある患者に本剤を投与する場合には、観察を十分に行いながら慎重に 投与すること。また、感染症の副作用については「Ⅷ-8． （2）重大な副作用と 初期症状」を参照すること。 26 （5）重篤な骨髄機能低下のある患者では、本剤の投与により症状が重篤化するおそ れがあることから設定した。 重篤な骨髄機能低下のある患者に本剤を投与する場合には、観察を十分に行い ながら慎重に投与すること。 また、血球減少に関連する副作用については「Ⅷ-8． （2）重大な副作用と初期 症状」を参照すること。 （6）国内外の臨床試験及び海外での使用成績から、本剤の投与後に血圧低下や低血 圧を発現した症例が報告されている。 降圧剤による治療中の患者に本剤を投与する場合には、一過性の血圧降下があ らわれる可能性があるため、患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。 また、血圧下降の副作用については「Ⅷ-8． （2）重大な副作用と初期症状」を 参照すること。 Ⅷ-6．重要な基本的注意とそ の理由及び処置方法 重要な基本的注意 （1）本剤点滴静注時の infusion reaction として、発熱、発疹、疼痛、咳嗽等が高 頻度に報告されており、約半数の患者で複数回の infusion reaction が報告さ れている。また、2 回目以降の投与時に初めて infusion reaction が発現したと の報告がある。患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切 な処置（抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤の投与等）を行 うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。 （【警告】、 〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉及び「副作用（1）重大な副作用」 の項参照） （2）抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤及び副腎皮質ホルモン剤の前投与を行った患者 においても重篤な infusion reaction が発現したとの報告があるので、患者の 状態を十分に観察すること（【警告】、 〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉 及び「副作用（1）重大な副作用」の項参照）。 （3）B 型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs 抗原陰性、かつ HBc 抗体又は HBs 抗体陽性）において、本剤の投与により B 型肝炎ウイルスの 再活性化による肝炎があらわれることがあるので、本剤投与に先立って肝炎 ウイルス感染の有無を確認し、本剤投与前に適切な処置を行うこと。本剤の 治療開始後及び治療終了後は、継続して肝機能検査や肝炎ウイルスマーカー のモニタリングを行うなど、B 型肝炎ウイルスの再活性化の兆候や症状の発 現に注意すること。（【警告】、「慎重投与」及び「副作用（1）重大な副作用」 の項参照） （4）不整脈や狭心症等の心機能障害を合併する患者又はその既往歴のある患者に 投与する場合には、投与中又は投与直後に心電図、心エコー等によるモニタ リングを行うなど、患者の状態を十分に観察すること。 （5）咽頭扁桃、口蓋扁桃部位に病巣のある患者で、抗 CD20 モノクローナル抗体 製剤の投与により、炎症反応に起因する病巣の一過性の腫脹がみられ、病巣 腫脹により呼吸困難をきたしたとの報告がある。このような症状が発現した 場合には、副腎皮質ホルモン剤を投与するなど、適切な処置を行うこと。 （6）本剤の治療中より末梢血リンパ球の減少があらわれ、治療終了後も持続する こと、また免疫グロブリンが減少した例が報告されていることなど、免疫抑 制作用により細菌やウイルスによる感染症が生じる又は悪化する可能性があ るので、患者の状態を十分観察すること。感染症が生じた場合には適切な治 療を行うこと。 （解説） （1）国内外の臨床試験において、infusion reaction は、本剤 1 回目の投与時及び投与 開始後 24 時間以内に多くの症例で認められ、特に投与開始から 3 時間後まで に多く認められた。 本剤投与中及び投与後も患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合に は適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察す ること。 （2）臨床試験において、本剤投与前に、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤及び副腎皮質 ホルモン剤の前投与を行った患者においても infusion reaction が発現したとの 報告があることから設定した。 27 前投与を行っている場合にも、本剤投与後は患者の状態を十分に観察すること。 Infusion reaction に関連する注意については、 「Ⅷ-1．警告内容とその理由」 、 「Ⅴ-2．用法及び用量」及び「Ⅷ-8． （2）重大な副作用と初期症状」も参照する こと。 また、「Ⅷ-8． （2）重大な副作用と初期症状」に掲載した「OMB111773 試験で の infusion reaction と み な さ れ た 徴 候・ 症 状 」、「 各 臨 床 試 験 で の infusion reaction の発現時期」についても参照すること。 （3）免疫抑制あるいは化学療法により発症する B 型肝炎対策として、日本肝臓学 会が策定する「B 型肝炎治療ガイドライン 17）」では、HBV の再活性化対策が 定められている。 HBs 抗体や HBc 抗体が陽性の患者に対して本剤を投与する際には継続して肝 機能検査や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、本ガイドライン を参考に慎重な投与を行うこと。 B 型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎等に関連する注意については、「Ⅷ-1． 警告内容とその理由」、「Ⅷ-5．慎重投与内容とその理由」及び「Ⅷ-8． （2）重大 な副作用と初期症状」も参照すること。 （4）慢性リンパ性白血病は一般的に高齢者に多い疾患である。本剤は生理食塩液に て 1,000mL に希釈調製し投与されることから、心機能、腎機能等が低下した 高齢の慢性リンパ性白血病患者に本剤を投与する際には、心不全の増悪等に十 分注意すること。 また、心機能障害のある患者又はその既往歴のある患者では、本剤の投与によ り症状が悪化するおそれがあることから設定した。 （5）抗 CD20 モノクローナル抗体製剤の投与により炎症症状が発現し、炎症反応に 起因する病巣部位の一過性の腫脹がみられ呼吸困難をきたしたとの報告があ る。本剤は CD20 を標的とする抗体医薬品であることから、本剤の投与後にお いても、同様の呼吸困難の症状を発現する可能性が否定できないことから設定 した。 咽頭扁桃、口蓋扁桃部位に病巣を有する患者に対して本剤を投与する場合には、 患者の状態を十分に観察すること。また、このような症状が発現した場合は、 副腎皮質ホルモン剤を投与するなど、適切な処置を行うこと。 （6）臨床試験では、免疫グロブリン値に関して試験期間中の血清免疫グロブリンの 推移に一定の傾向は認められていない。しかしながら、本剤の投与により免疫 機能低下を示唆する可能性がある症例が認められていることから、再発又は難 治性の慢性リンパ性白血病患者では、易感染状態になっていると考えられた。 免疫抑制作用により感染症が悪化する可能性があることから、患者の状態を十 分に観察し、感染症が生じた場合には適切な処置を行うこと。 Ⅷ-7．相互作用 （1）併用禁忌とその理由 （2）併用注意とその理由 該当しない 併用注意（併用に注意すること） 薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 生ワクチン又は 接種した生ワクチンの原病に基づ ワクチン接種に対する応答が不明 弱毒生ワクチン く症状が発現した場合には適切な であり、また、生ワクチンによる 二次感染が否定できない。 処置を行うこと。 不活化ワクチン ワクチンの効果を減弱させるおそ れがある。 免疫抑制剤 発熱などの感染症（細菌及びウイ 過度の免疫抑制作用による感染症 ルス等）に基づく症状が発現した 誘発の危険性がある。 場合には、適切な処置を行うこと。 （解説） 生ワクチン又は弱毒生ワクチン、不活化ワクチン 本剤による治療中の生ワクチン又は不活化ワクチンによる予防接種の安全性及び免 疫応答性については確認されていない。B 細胞が枯渇している場合には、予防接種 に対する免疫応答が障害される可能性が考えられるため、本剤による治療中又は治 療後に予防接種を行う場合には、リスクとベネフィットを考慮すること。 28 免疫抑制剤 免疫抑制剤の投与を受けている患者は免疫機能が低下しているため、本剤の投与に より過度の免疫抑制状態となり感染症を誘発する可能性が考えられた。 Ⅷ-8．副作用 （1）副作用の概要 副作用 国内第Ⅰ相試験、日本及び韓国で実施した第Ⅰ / Ⅱ相試験の日本人の評価症例 15 例中全例（100.0％）に臨床検査値異常を含む副作用が報告された。その主なも のは、infusion reaction 15 例（100.0％）、好中球減少、白血球減少各 10 例（66.7％）、 血中乳酸脱水素酵素増加 7 例（46.7％）であった。（承認時） 海外で実施した第Ⅱ相試験の評価症例 223 例中 149 例（66.8％）に臨床検査値異 常を含む副作用が報告された。その主なものは、infusion reaction 111 例（49.8％）、 感染症 44 例（19.7％）、好中球減少 34 例（15.2％）であった。（承認時） 副作用の頻度については、海外で実施した第Ⅱ相試験の結果に基づき算出した。 なお、この臨床試験以外から報告された副作用については頻度不明とした。 （解説） 国内及び海外の臨床試験成績でみられた主な副作用頻度について記載した。 （2）重大な副作用と初期 症状 副作用頻度については、OMB111773 試験の結果に基づき記載し、この臨床試験以 外から報告された副作用については頻度不明として記載した。 （2012 年 11 月時点 での集計） 重大な副作用 1）Infusion reaction（49.8％）：アナフィラキシー、発熱、悪寒、発疹、疼痛、 咳嗽、呼吸困難、気管支痙攣、血圧下降、徐脈、心筋梗塞、肺水腫等を含む infusion reaction があらわれることがあり、また海外では死亡に至った例も報 告されている。患者の状態を十分に観察し、重篤な infusion reaction が認めら れた場合には本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うこと。 （【警告】、 〈用 法及び用量に関連する使用上の注意〉及び「重要な基本的注意」の項参照） （解説） 国内第Ⅰ相試験（OMB111148 試験）及び OMB112758 試験では、全症例で infusion reaction の発現が認められており、OMB111773 試験における infusion reaction の発 現率は 49.8％（111 例 /223 例）であった。 Infusion reaction が発現した場合には、直ちに本剤の投与を中止し、適切な処置を 行うこと。 また、infusion reaction に関する注意は「Ⅷ-1．警告内容とその理由」及び「Ⅷ-6．重 要な基本的注意とその理由及び処置方法」を、infusion reaction を軽減させるための 前投与、infusion reaction 発現後の本剤再開については「Ⅴ-2．用法及び用量」もあ わせて参照すること。 ＜参考 1 ＞ 海外第 II 相試験（OMB111773 試験）におけるオファツムマブの点滴静注開始後に 発現した infusion reaction の徴候・症状を下表に示す。Infusion reaction の徴候・症 状 は、 他 の モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 の 添 付 文 書 に 基 づ き、 抗 CD20 抗 体 の infusion reaction に特徴的な臨床徴候・症状として確認された徴候・症状とし、発現日時と 投与中断・投与時間の延長・投与中止の処置に基づいて定義した。 29 Infusion reaction とみなされた徴候・症状（OMB111773 試験） カテゴリー 事象名 アナフィラキ アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、サイトカイン放出症候 シー関連事象 群、薬物過敏症、過敏症 徐脈、動悸、洞性頻脈、上室性期外収縮、頻脈、心室機能不全、心室性期 不整脈 外収縮 急性冠動脈症候群、狭心症、心房粗動、徐脈、不整脈、心肺停止、微小血 心イベント 管性狭心症、心筋梗塞、心筋虚血、非心臓性胸痛、動悸、洞性頻脈、上室 性期外収縮、頻脈、発作性頻脈、心室機能不全、心室性期外収縮 悪寒 悪寒（Chills）、悪寒（Rigors） 咳嗽 咳嗽、湿性咳嗽 下痢 下痢、感染性下痢、下痢 NOS 口内乾燥 口内乾燥、咽喉乾燥、咽喉刺激感 呼吸困難 呼吸困難、労作性呼吸困難 発熱 発熱（Fever）、発熱（Pyrexia）、高熱 潮紅 熱感、潮紅 頭痛 頭痛、副鼻腔炎に伴う頭痛 多汗症 多汗症 高血圧 血圧上昇、高血圧、高血圧 NOS 低血圧 低血圧、低血圧 NOS、起立性低血圧 顔面浮腫、全身性浮腫、限局性浮腫、粘膜浮腫 NOS、浮腫、粘膜浮腫、末 浮腫 梢性浮腫、圧痕浮腫 下腹部痛、背部痛、骨痛、消化器痛、筋骨格系胸痛、筋骨格痛、食道痛、 疼痛 口腔内痛、口腔咽頭痛、疼痛、四肢痛、顎痛、疼痛 NOS、皮膚疼痛、肛門 周囲痛 そう痒症 そう痒症、全身性そう痒症 発疹 発疹、全身性皮疹、斑状皮疹、発疹 NOS、そう痒性皮疹、膿疱性皮疹 副鼻腔炎 副鼻腔炎、副鼻腔炎 NOS 皮膚変色 皮膚変色 失神 失神、血管迷走神経性失神 蕁麻疹 蕁麻疹、蕁麻疹 NOS 嘔吐 嘔吐（Vomiting）、嘔吐（Emesis）、嘔吐 NOS ＜参考 2 ＞ 臨床試験別の infusion reaction 発現時期を以下に示す。 本剤の 1 回目投与時及び投与開始後 24 時間以内の発現が多く、投与回数の増加に 伴い、発現が減少する傾向がみられた。 a）国内第Ⅰ相試験（OMB111148 試験） 本剤 1 回目投与時、全例に infusion reaction（本剤との因果関係あり）の発現が認め られ、2 回目投与以降は発現率が減少した。いずれも Grade1 又は 2 で、投与中断 もしくは対症療法により管理が可能だった。副作用による投与中止例はなく、計画 したすべての投与を完遂した。 30 OMB111148 試験は日本で実施された試験であり、CLL 患者 6 例に対して、本剤を 1 週間間隔で計 8 回静脈内投与した［初回投与量：300mg、2～8 回目の投与量： 500mg（Cohort 1：3 例）または 1000mg（Cohort 2：3 例）］。 副作用の重症度は CTCAE ver3.0 日本語訳 JCOG/JSCO 版に基づいて評価した。 承認時評価資料 b）日韓共同第Ⅰ / Ⅱ相試験（OMB112758 試験） ・Infusion reaction（本剤との因果関係あり）の多くは本剤 1 回目投与又は 2 回目投 与時に発現しており、投与回数の増加に伴い、その発現率は減少した。 ・多くの infusion reaction は発現後 24 時間以内に症状が消失した。 c）海外第Ⅱ相試験（OMB111773 試験） ・本剤治療期間中に、infusion reaction（本剤との因果関係を問わない）の発現率の 減少傾向が認められた。 副作用の重症度は CTCAE ver4.0 日本語訳 JCOG/JSCO 版に基づいて評価した。 承認時評価資料 重大な副作用 2）腫瘍崩壊症候群（0.4％）：腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血 清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察するこ と。異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、 高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで 患者の状態を十分に観察すること。 31 （解説） 腫瘍崩壊症候群は抗 CD20 モノクローナル抗体療法時に発現する有害事象の一つと して知られている。治療に伴う腫瘍崩壊が原因で、細胞内イオン及び代謝副産物が 全身循環に放出されることによって生じる一連の代謝障害である。 臨床試験では、腫瘍崩壊症候群が 2 例（OMB111773 試験及び OMB112758 試験で 各 1 例）認められた。また、OMB111773 試験では、腫瘍崩壊症候群に関連する臨 床検査項目では高尿酸血症が 5 例、血中尿酸増加が 2 例、高カリウム血症が 2 例認 められた。 重大な副作用 3）進行性多巣性白質脳症（PML） （0.4％）：進行性多巣性白質脳症（PML）があ らわれることがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を 十分に観察すること。意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺） 、 言語障害等の症状があらわれた場合には、MRI による画像診断及び脳脊髄液 検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。 （解説） 進行性多巣性白質脳症（PML）は、慢性リンパ性白血病（CLL）を含む悪性腫瘍患 者、あるいは CLL 治療を含む治療に伴う免疫抑制状態にある患者において発症す る日和見感染症の一種であり、CLL 患者において本剤投与の有無にかかわらず注 意が必要と考えられる事象であるが、本剤投与により因果関係が否定できない PML を発現した患者が報告されていることから設定した。 臨床試験では、PML が 5 例報告されていることから、PML が発現した場合には本 剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。 重大な副作用 4）B 型肝炎ウイルスによる劇症肝炎、肝炎の増悪（頻度不明）：B 型肝炎ウイル スの再活性化による劇症肝炎又は肝炎があらわれることがあるので、肝機能 検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど患者の状態を十分 に観察すること。異常が認められた場合には、直ちに抗ウイルス剤を投与す るなど適切な処置を行うこと。（【警告】、 「慎重投与」及び「重要な基本的注意」 の項参照） （解説） 本剤は、B 細胞を標的とする製剤であるため、B 型肝炎ウイルスの再活性化を引き 起こす可能性がある。また、本剤が投与された患者において B 型肝炎ウイルスに 感染した症例及び B 型肝炎が再燃した症例が報告されていることから設定した。 海外での臨床試験及び使用成績から、本剤による治療期間中に B 型肝炎が再燃し た症例が 3 例、本剤による治療期間中に新たに B 型肝炎ウイルスに感染した症例 1 例が報告されている。 B 型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎等に関連する注意については、「Ⅷ-1．警告 内容とその理由」「Ⅷ-5．慎重投与内容とその理由」及び「Ⅷ-6．重要な基本的注意 とその理由及び処置方法」もあわせて参照すること。 重大な副作用 5）肝機能障害、黄疸（0.9％）：AST（GOT）、ALT（GPT）、Al-P、ビリルビン上 昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能 検査を行うなど患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合に は投与を中止し、適切な処置を行うこと。 （解説） 国内外の臨床試験及び海外での使用成績から、肝機能障害及び黄疸は、それぞれ 15 例及び 4 例認められた。本剤の投与により肝機能障害や黄疸があらわれる可能 性があることから、患者の状態に十分注意すること。 32 重大な副作用 6）汎血球減少（頻度不明）、白血球減少（2.2％）、好中球減少（15.2％）、貧血（5.8％）、 血小板減少（1.8％）：重篤な血球減少があらわれることがあるので、本剤の 治療期間中及び治療終了後は定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十 分に観察すること。異常が認められた場合には休薬等の適切な処置を行うこ と。 （解説） 本剤の投与により重篤な血球減少があらわれる可能性があること、臨床試験におい て、好中球数減少を伴う本剤との因果関係が否定できない死亡例等が認められてい ることから設定した。 重大な副作用 7）感染症（19.7％）：細菌、真菌、あるいはウイルスによる重篤な感染症（敗血症、 肺炎等）があらわれることがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は 患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には投与を中止し、 適切な処置を行うこと。 （解説） 再発又は難治性の慢性リンパ性白血病患者は、原疾患及び化学療法などの前治療に 伴う免疫不全のため、易感染状態になっていると考えられる。そのため、本剤の投 与により重篤な感染症があらわれる可能性があることから設定した。本剤の投与に あたっては、患者の状態を十分観察し、症状が発現した場合には直ちに本剤の投与 を中止し、適切な処置を行うこと。 重大な副作用 8）間質性肺炎（頻度不明） ：間質性肺炎があらわれることがあるので、患者の状 態を十分に観察すること。異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、 適切な処置を行うこと。 （解説） 国内外の臨床試験及び海外での使用成績から、本剤投与後に間質性肺炎を発現した 症例が 5 例報告されている。間質性肺炎を発現した 5 例はすべて併用薬又は原疾患 などの交絡因子が存在する症例だった。 本剤の投与にあたっては、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には直 ちに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。 重大な副作用 9）心障害（頻度不明）：心不全、心筋梗塞、肺水腫、心筋症等があらわれること があるので、これらの症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切 な処置を行うこと。 （解説） 国内外の臨床試験及び海外での使用成績から、心障害は 71 例報告されている。併 用薬、原疾患等の他の要因との関連も考えられる症例ではあるが、本剤との因果関 係が否定できない症例があること、infusion reaction とは必ずしも関連しないと考え られる心障害が報告され、また重篤な心障害があらわれる可能性があることから設 定した。 重大な副作用 10）中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN） （頻度不明）： 中毒性表皮壊死融解症等の重篤な皮膚障害があらわれることがあるので、患 者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場合には、投与を中止し、 適切な処置を行うこと。 （解説） 慢性リンパ性白血病又はリンパ腫の患者では腫瘍随伴症状として様々な皮膚障害が 発現する可能性がある。 33 また、再発性濾胞性リンパ腫を対象とした臨床試験において、本剤との因果関係が 否定できないと判断された中毒性表皮壊死融解症が日本人において 1 例報告された ことから設定した。 本剤の投与にあたっては、患者の状態を十分観察し、症状が発現した場合には本剤 の投与を中止し、適切な処置を行うこと。 重大な副作用 11）腸閉塞（頻度不明）：腸閉塞があらわれることがあるので観察を十分に行う こと。異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこ と。 （解説） 国内外の臨床試験及び海外での使用成績から、本剤投与後に腸閉塞を発現した症例 が 3 例報告されている。慢性リンパ性白血病（CLL）及びリンパ腫の患者では、腹 部障害（腹部放射線照射、一般状態不良による不動状態、麻薬性製剤などの薬物併 用、化学療法による食欲不振、脱水、便秘）が腸閉塞のリスクを増加する可能性が ある。さらに CLL 及びリンパ腫は一般的に高齢者で発症することから、老化と関 連する合併症（便秘、糖尿病など）も腸閉塞の発現に関与している可能性が考えら れる。 本剤の投与にあたっては、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には直 ちに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。 重大な副作用 12）重篤な腎障害（頻度不明）：腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがあ るので、患者の状態を十分に観察すること。尿量減少、血清クレアチニンや BUN の上昇が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 （解説） 国内外の臨床試験及び海外での使用成績から、本剤投与後に腎障害及び腎障害に関 連する副作用を発現した症例が 22 例報告されており、そのうち Grade3 以上の重篤 な腎障害が 7 例報告された。 本剤の投与にあたっては、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には本 剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。 重大な副作用 13）血圧下降（頻度不明） ：一過性の血圧下降があらわれることがあるので、こ のような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 （解説） 国内外の臨床試験及び海外での使用成績から、本剤投与後に血圧低下及び血圧低下 に関連する副作用を発現した症例が 19 例報告されている。19 例のうちの 11 例が 本剤投与後 24 時間以内に血圧低下を発現しており、infusion reaction に関連してい ると考えられる。 本剤の投与にあたっては、患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には本 剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。 重大な副作用（類薬） 1）消化管穿孔：抗 CD20 モノクローナル抗体製剤を投与された患者で消化管穿 孔が報告されている。観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を 中止し、適切な処置を行うこと。 2）可逆性後白質脳症症候群等の脳神経症状：抗 CD20 モノクローナル抗体製剤 を投与された患者で可逆性後白質脳症症候群（症状：痙攣発作、頭痛、精神 症状、視覚障害、高血圧等）が報告されている。また、治療終了後 6ヵ月ま での間に、失明、難聴等の視聴覚障害、感覚障害、顔面神経麻痺等の脳神経 障害が報告されている。患者の状態を十分に観察し、このような症状があら われた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 34 （解説） 他の抗 CD20 モノクローナル抗体製剤を投与された患者で消化管穿孔や可逆性後白 質脳症症候群が報告されており、本剤も CD20 を標的とする抗体医薬品であること から設定した。 なお、現時点においては、本剤によるこれらの副作用症例は報告されていない。 （3）その他の副作用 その他の副作用 2％以上 過 敏 症 消 化 器 皮 膚 全身症状 頻度不明 過敏症、アナフィラキシー反 － 応（アナフィラキシーショッ クを含む） 頻脈 低血圧、高血圧、動悸 咽喉頭疼痛、呼吸困難、アレ 胸部不快感 ルギー性鼻炎、気管支痙攣、 鼻閉、低酸素症 悪心、嘔吐 食欲減退 発疹、そう痒症、ほてり 蕁麻疹、潮紅 悪寒、筋肉痛、無力症 多汗症、サイトカイン放出症 候群、背部痛 高尿酸血症、末梢性浮腫、回 血中乳酸脱水素酵素増加、総 転性めまい、低ナトリウム血 蛋白減少、血中アルブミン減 少、血中カリウム減少 症 － 循 環 器 呼 吸 器 2％未満 － 咳嗽 下痢、腹痛 － 疲労、発熱 そ の 他 － （解説） 副作用頻度については、OMB111773 試験の結果に基づき記載し、この臨床試験以 外から報告された副作用については頻度不明として記載した。 副作用事象については、国内外の臨床試験で報告された副作用に基づき設定した。 （4）項目別副作用発現頻 度及び臨床検査値異 常一覧 p.47 p.47～48 p.48～52 国内第Ⅰ相試験（OMB111148 試験）における副作用の種類別発現状況 一覧 日韓共同第Ⅰ / Ⅱ相試験（OMB112758 試験）における副作用の種類別 発現状況一覧 海外第Ⅱ相試験（OMB111773 試験）における副作用の種類別発現状況 一覧 （5）基礎疾患、合併症、 重症度及び手術の有 無等背景別の副作用 発現頻度 該当資料なし （6）薬物アレルギーに対 する注意及び試験法 「Ⅷ-2．禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）」の項参照 Ⅷ-9．高齢者への投与 高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を十分に観察しなが ら慎重に投与すること。 （解説） 高齢者では一般に生理機能が低下している場合が多いこと、また、慢性リンパ性白 血病は一般的に高齢者が多い疾患のため、患者の状態を観察しながら慎重に投与す ること。 35 Ⅷ-10．妊 婦、産婦、授乳婦 等への投与 妊婦、産婦、授乳婦等への投与 （1）本剤の妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠し ている可能性のある婦人には投与しないことを原則とするが、やむを得ず投 与する場合には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投 与する。［本剤を用いた動物での出生前及び出生後の発生並びに母体の機能 に関する試験は実施されていないが、サルを用いた胚胎児発生に関する試験 においてオファツムマブは胎盤を通過することが確認されており、胎児で末 梢血 B 細胞数の減少及び脾臓重量の減少が認められている。］ （2）授乳中の投与に関する安全性は確立していないので、授乳婦に投与する場合 には授乳を中止させること。［ヒト IgG は母乳中に移行することが知られて いる。］ （解説） （1）本剤を妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に投与した場合の安全性は確認 されていない。しかしながら、サルを用いた試験において、臍帯血よりオファ ツムマブが検出され、胎盤通過性が確認されている。ヒトにおける妊婦への影 響は不明であることから、使用期間中及びオファツムマブ最終投与から少なく とも 6ヵ月間は妊娠しないように注意するとともに、適切な避妊を行うよう指 導すること。 （2）オファツムマブの母乳中への移行性については確認されていない。ヒト IgG は 母乳中へ移行することが知られているため、オファツムマブ使用期間中及びオ ファツムマブ最終投与から少なくとも 6ヵ月間は授乳しないように注意するこ と。 Ⅷ-11．小児等への投与 小児等への投与 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使 用経験がない）。 （解説） 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児を対象とした臨床試験は実施されてお らず、本剤を投与した場合の有効性及び安全性は確認されていない。 Ⅷ-12．臨 床検査結果に及ぼ す影響 該当資料なし Ⅷ-13．過量投与 該当資料なし Ⅷ-14．適用上の注意 適用上の注意 （1）調製時 1）目視による確認を行い、変色している場合は使用しないこと。 2）希釈液として生理食塩液以外は使用しないこと。 3）本剤はたん白製剤であるため、振盪しないこと。 4）希釈後の液は速やかに使用すること。また、使用後の残液は、細菌汚染 のおそれがあるので使用しないこと。 （解説） 1）投与前に微粒子や変色がないことを確認すること。 2）他の希釈液の使用経験がなく、また pH の変動により不安定となる可能性がある。 3）一般に抗体は凝集しやすいと言われており、本剤についても否定はできない。 4）本剤は防腐剤を含まないため、希釈後は速やかに使用すること。 適用上の注意 （2）投与時 1）本剤の投与は点滴静注のみとし、急速静注、静脈内大量投与はしないこと。 2）他剤との混注はしないこと。 36 （解説） 1）急速静注、静脈内大量投与した場合の安全性は確認されていないため、必ず点 滴静注での投与を行うこと。 2）他の薬剤と混合した場合の安定性は確認していないため、本剤の点滴静注に際 しては、他剤を希釈液中に混合したり、同時に注射したりしないこと。 適用上の注意 （3）投与速度 1）初回投与時： 〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉 の記載に従って、 4.5 時間以上かけて投与すること。 2）2 回目以降の投与時：直近の投与時に重度の副作用が発現しなかった場 合には、〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉の記載に従って、4 時 間以上かけて投与すること。 （解説） 「Ⅴ-2．用法及び用量」の投与速度に従い本剤を投与すること。 Ⅷ-15．その他の注意 その他の注意 本剤の投与と抗オファツムマブ抗体の発現との関連性は不明である。 （解説） OMB112758 試験及び OMB111773 試験において、本剤投与後の抗オファツムマブ 抗体の発現を評価した結果、陽性例はなかったが、本剤が抗オファツムマブ抗体の 測定に影響を及ぼした可能性があるため、現時点において本剤の投与と抗オファツ ムマブ抗体の発現との関連性は不明である。なお、抗オファツムマブ抗体が本剤の 薬物動態に及ぼす影響については今後検討予定である。 Ⅷ-16．その他 該当資料なし 37 Ⅸ．非臨床試験に関する項目 Ⅸ-1．薬理試験 （1）薬効薬理試験 「Ⅵ．薬効薬理に関する項目」参照 （2）副次的薬理試験 関節リウマチマウスモデルの予備的検討結果から、オファツムマブ（30mg/kg）の 静脈内投与により滑膜組織の B 細胞レベルの低下が認められた。 （3）安全性薬理試験 カニクイザルの 4 週間及び 7ヵ月間の間欠静脈内投与毒性試験においてオファツム マブの安全性薬理パラメータ（心血管系、腎機能及び体温）を測定した結果、オファ ツムマブは最高 100mg/kg まで心血管系（心電図パラメータ及び心拍数（HR））、腎 機能パラメータ及び体温のいずれに対しても影響を及ぼさなかった。 安全性薬理試験一覧 試験項目 体温、心血管系 及び腎機能 体温、心血管系 及び腎機能 動物種 カニクイザル カニクイザル （4）その他の薬理試験 方法 / 観察項目 体温、心拍数、心電図パラメータ 及び腎機能パラメータ 体温、心拍数、心電図パラメータ 及び腎機能パラメータ 投与方法 静脈内 静脈内 投与量 20 及び 100mg/kg （週 1 回、4 週間） 20 及び 100mg/kg （週 1 回、8 週間その 後月 1 回、5ヵ月） 試験結果 投与期間中 影響なし 投与期間中 影響なし 該当資料なし Ⅸ-2．毒性試験 （1）単回投与毒性試験 サルにオファツムマブ 150mg/kg までを 1 及び 5 日に 30 分間持続静脈内投与して 急性毒性を評価した結果、一般状態、体重、血液・血液生化学的検査及び剖検にお いて影響は認められなかったが、1 及び 5 日にそれぞれ 100 及び 150mg/kg を投与 した雌で脾臓及び甲状腺重量の高値がみられた。概略の致死量は 150mg/kg 超であっ た。 単回投与毒性試験一覧 （2）反復投与毒性試験 動物種 / 系統 投与経路 カニクイザル 静脈内 投与量 （mg/kg） 25，50，75，100，150 概略の致死量 （mg/kg） >150 サルにオファツムマブ 20 及び 100mg/kg を 4 週間及び 7ヵ月間間欠静脈内投与（そ れぞれ 4 及び 13 回投与）したところ、4 週間間欠静脈内投与試験では死亡はみら れなかったが、7ヵ月間間欠静脈内投与試験では投薬群で 5 例の死亡が認められた。 これらの死亡例中 3 例はサルの糞口感染病原菌であるカンピロバクター （Campylobacter jejuni）感染、残りの 2 例は抗オファツムマブ抗体産生に起因する と考えられる溶血性貧血が死因と考えられた。生存例では、いずれの試験において もオファツムマブの薬理作用による末梢血 B 細胞数の明らかな減少が認められた。 また、胚中心又はリンパ濾胞の萎縮のみられたリンパ節、パイエル板及び脾臓にお いて顕著な B 細胞の枯渇がみられたが、休薬により回復した。7ヵ月間投与試験に おける末梢血及びリンパ節のリンパ球サブセット解析では、ナイーブ及びメモリー B 細胞数の減少が認められた。これらの変化は休薬により回復した。末梢血及びリ ンパ節 T 細胞及び NK 細胞についてはオファツムマブ投与による一貫性のある影 響は認められなかった。さらに細胞性免疫機能検査では、遅延型過敏反応の発現頻 度・程度にオファツムマブ投与による影響は認められなかった。また、キーホール リンペットヘモシアニン（KLH）で免疫した液性免疫機能検査では、投薬群で用 量に応じた IgG 産生の低下がみられ、液性免疫反応の抑制が示唆された。血液・ 血液生化学的検査では、7ヵ月間投与試験において網状赤血球数の高値を伴う赤血 球系パラメータ（赤血球数、ヘモグロビン及びヘマトクリット）の低値、乳酸脱水 素酵素（LDH）及び総ビリルビンの高値がみられた。また、直接クームス試験で 陽性反応が認められた。病理組織学的検査では、いずれの試験においても B 細胞 38 枯渇に関連するリンパ節、パイエル板及び脾臓の胚中心又はリンパ濾胞の萎縮が認 められた。さらに 7ヵ月間投与試験では、腎臓・眼球の炎症性細胞浸潤及び脳・坐 骨神経の血管周囲炎症性細胞浸潤、肝臓髄外造血が認められた。反復投与毒性試験 では、オファツムマブを投与した約 12％の動物に抗オファツムマブ抗体が検出さ れた。 サルの 4 週間及び 7ヵ月間投与試験の無毒性量は 100mg/kg と推定された。 反復投与毒性試験一覧 動物種 / 系統 カニクイザル （3）生殖発生毒性試験 投与経路 （投与期間、頻度） 投与量 （mg/kg） 無毒性量 （mg/kg） 静脈内 0，20，100 （週 1 回 4 週間、4 回） 100 静脈内 （週 1 回又は月 1 回 7ヵ月間、13 回） 100 0，20，100 主な所見 ≥ 20：CD20+B 細胞数減少、 リンパ系組織の萎縮（薬理 作用に関連する影響） ≥ 20：死亡（感染症・抗オ ファツムマブ抗体産生に起 因する溶血性貧血による）、 CD20+B 細胞数減少、赤血 球系パラメータ低値・網状 赤血球数高値、リンパ系組 織の萎縮（薬理作用／抗オ ファツムマブ抗体産生に関 連する影響） サルにオファツムマブ 20 及び 100mg/kg を妊娠 20～48 日に週 1 回間欠静脈内投与 した胚・胎児発生に関する試験では、流産及び胚死亡がそれぞれ 20mg/kg 群の各 1 例でみられたが、早期死亡率にオファツムマブ投与による悪影響はみられなかった。 また、100mg/kg 群の胎児で B 細胞数の低値とともに脾臓重量の低値がみられたが、 関連する病理組織学的所見は認められなかった。また、オファツムマブが臍帯血か ら検出されたことから、胎盤通過によるものと考えられた。抗オファツムマブ抗体 が投薬群の母動物（約 13％）及び臍帯血（約 15％）に検出された。以上のように、 明らかな母動物毒性、胚・胎児発生への影響及び催奇形性は認められなかったこと から、母動物及び胚・胎児発生に関する無毒性量はいずれも 100mg/kg と推定され た。 生殖発生毒性試験一覧 試験系 胚・胎児発生 （4）その他の特殊毒性 動物種 投与経路 （投与期間） 投与量 （mg/kg） カニクイザル 静脈内 0，20，100 （雌） （妊娠 20，27，34，41，48 日） 無毒性量 （mg/kg） 母動物：100 胚・胎児：100 1）遺伝毒性試験 オファツムマブは抗体医薬品であり、DNA 及びほかの染色体成分に直接相互作用 しないと考えられることから、遺伝毒性試験は実施しなかった。 2）がん原性試験 オファツムマブはげっ歯類に対し薬理学的活性を示さず、標準的ながん原性試験の 実施は不適切であると考えられたことから、がん原性試験は実施しなかった。 3）局所刺激性 サルにオファツムマブ 20 及び 100mg/kg を週 1 回又は月 1 回 30 分間持続投与した 4 週間及び 7ヵ月間間欠静脈内投与試験の剖検及び病理組織学的検査では、投与部 位に局所刺激性を示す所見はみられなかった。 4）血液凝固系及び炎症パラメータに対する影響 サルにオファツムマブ 25～100mg/kg を 30 分間持続静脈内投与して得られた血漿 試料を用いてオファツムマブの血液凝固系及び炎症パラメータに対する影響を検討 したところ、オファツムマブ投与後に C3b/c、C4b/c、TAT、PAP、HNE/ATc 及び IL–6 の軽度で一過性の高値が認められたが、これらのパラメータの高値に関連す る一般状態の変化はみられなかった。以上より、オファツムマブ投与によりサイト 39 カイン放出症候群が発現する可能性があると考えられた。 5）組織交差反応性試験 各種動物組織への交差反応性を評価した結果、オファツムマブは非ヒト霊長類（カ ニクイザル及びアカゲザル）の CD20 に対して交差反応性を示したが、霊長類以外 の動物種（マウス、ラット、ウサギ、イヌ及びブタ）の CD20 に対して交差反応性 を示さなかった。 ヒト組織を用いた in vitro 組織交差反応性試験において、リンパ系組織及び各種器 官の上皮下組織に散在するリンパ球の細胞膜に特異的に陽性反応が認められ、オ ファツムマブの標的抗原の特異性と一致した組織反応性を示した。 40 Ⅹ．管理的事項に関する項目 Ⅹ-1．規制区分 製 剤：生物由来製品、劇薬、処方箋医薬品（注意－医師等の処方箋により使用 すること） 有効成分：劇薬 Ⅹ-2．有効期間又は使用期限 使用期限：36ヵ月 Ⅹ-3．貯法・保存条件 遮光し、凍結を避けて、2～8℃で保存 Ⅹ-4．薬剤取扱い上の注意点 （1）薬局での取扱い上の 留意点について 該当しない （2）薬剤交付時の取扱い について（患者等に 留意すべき必須事項 等） 患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明すること。 「Ⅷ-1．警告内容とその理由」の項参照 （3）調剤時の留意点につ いて 調製時 1）目視による確認を行い、変色している場合は使用しないこと。 2）希釈液として生理食塩液以外は使用しないこと。 3）本剤はたん白製剤であるため、振盪しないこと。 4）希釈後の液は速やかに使用すること。また、使用後の残液は、細菌汚染のおそ れがあるので使用しないこと。 患者向医薬品ガイド：有り、くすりのしおり：有り 「Ⅷ-14．適用上の注意」の項参照 Ⅹ-5．承認条件等 1）承認条件 国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例 に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施す ることにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及 び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じ ること。 2）本剤は希少疾病用医薬品（オーファンドラッグ）として指定されている Ⅹ-6．包装 アーゼラ点滴静注液 100mg（5mL）：3 バイアル アーゼラ点滴静注液 1000mg（50mL）：1 バイアル Ⅹ-7．容器の材質 バイアル：ガラス ゴム栓：臭化ブチルゴム オーバーシール：アルミニウム Ⅹ-8．同一成分・同効薬 同一成分薬：該当しない 同 効 薬：本邦において慢性リンパ性白血病の効能を取得している抗悪性腫瘍剤 フルダラビンリン酸エステル、シクロホスファミド水和物 Ⅹ-9．国際誕生年月日 2009 年 10 月 26 日（米国） Ⅹ-10．製 造販売承認年月日 及び承認番号 承認年月日：2013 年 3 月 25 日 承認番号： アーゼラ点滴静注液 100mg アーゼラ点滴静注液 1000mg Ⅹ-11．薬価基準収載年月日 2013 年 5 月 24 日 41 ：22500AMX00879000 ：22500AMX00880000 Ⅹ-12．効 能 又 は 効 果 追 加、 用法及び用量変更追 加等の年月日及びそ の内容 該当しない Ⅹ-13．再 審査結果、再評価 結果公表年月日及び その内容 該当しない Ⅹ-14．再審査期間 2013 年 3 月 25 日～2023 年 3 月 24 日（希少疾病用医薬品） Ⅹ-15．投 薬期間制限医薬品 に関する情報 本剤は、投薬（あるいは投与）期間に関する制限は定められていない Ⅹ-16．各種コード 販売名 HOT（9 桁）番号 厚生労働省薬価基準 収載医薬品コード レセプト電算コード 122443602 4291423A1026 622244301 122444302 4291423A2022 622244401 Ⓡ アーゼラ 点滴静注液 100mg アーゼラⓇ点滴静注液 1000mg Ⅹ-17．保険給付上の注意 該当しない 42 Ⅺ．文献 Ⅺ-1．引用文献 1）社内資料：日韓共同第Ⅰ / Ⅱ相試験（OMB112758） 〔20155737〕 2）Ogawa，Y．et al． ：Int J Hematol． 98（2），164，2013，Erratum：Ogawa，Y. et al． ：Int J Hematol．99（3），354，2014 〔20160045〕 3）社内資料：海外第Ⅱ相試験（OMB111773） 〔20155738〕 4）Wierda，WG. et al． ：J Clin Oncol．28（10），1749，2010 〔20152210〕 5）Wierda，WG. et al． ：Blood．118（19），5126，2011 〔20152378〕 6）社内資料：国内第Ⅰ相試験（OMB111148） 〔20160041〕 7）Ogura，M．et al． ：Jpn J Clin Oncol． 43（5），466，2013 〔20160044〕 8）Riley，JK． ：Semin Oncol． 27（6 Suppl 12），17，2000 〔20153163〕 9）Polyak，MJ. et al． ：J Biol Chem．283（27），18545，2008 〔20152215〕 10）Walshe，CA. et al． ：J Biol Chem．283（25），16971，2008 〔20152214〕 11）Grillo-Lopez，AJ. et al． ：Semin Oncol． 29（1 Suppl 2），105，2002 〔20153164〕 12）Pedersen，IM. et al． ：Blood． 99（4），1314，2002 〔20152213〕 13）Hainsworth，JD． ：Oncologist． 5（5），376，2000 〔20152212〕 14）Cheson，BD． ：J Clin Oncol．28（21），3525，2010 〔20152211〕 15）Bleeker，WK. et al． ：Br J Haematol．140（3），303，2008 〔20152208〕 16）社内資料：母集団薬物動態解析 〔20160042〕 17）日本肝臓学会 B 型肝炎治療ガイドライン（第 2.1 版）2015 年 p.71-72 http:// www.jsh.or.jp/medical/guidelines/jsh_guidlines/hepatitis_b Ⅺ-2．その他の参考文献 該当資料なし 43 Ⅻ．参考資料 Ⅻ-1．主な外国での発売状況 オファツムマブは、フルダラビン及びアレムツズマブ（遺伝子組換え）に抵抗性の 慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukaemia：CLL）の治療薬として 2009 年 10 月 26 日に米国で迅速承認を取得し、欧州（EU 加盟 27ヵ国）でも 2010 年 4 月 19 日に条件付で承認を取得した。2012 年 3 月現在、米国、欧州をはじめカナダ、オー ストラリアなど 30ヵ国以上で承認されている。 本邦における効能又は効果、用法及び用量は以下の通りであり、外国の承認状況と は異なる。 【効能又は効果】 再発又は難治性の CD20 陽性の慢性リンパ性白血病 【用法及び用量】 通 常、 成 人 に は 週 1 回、 オ フ ァ ツ ム マ ブ（ 遺 伝 子 組 換 え ） と し て、 初 回 は 300mg、2 回目以降は 2000mg を点滴静注し、8 回目まで投与を繰り返す。8 回目 の投与 4～5 週後から、4 週間に 1 回 2000mg を点滴静注し、12 回目まで投与を 繰り返す。 米国、英国の承認状況を下表に示す。 なお、海外の承認内容については、各国の最新の添付文書を確認すること。 国名 販売名 剤形・規格 発売年 効能 又は効果 用法 及び用量 国名 販売名 剤形・規格 発売年 効能 又は効果 用法 及び用量 米国 ARZERRA®（ofatumumab） Injection, for intravenous infusion 1 バイアル 5mL 中にオファツムマブ 100mg を含有する注射剤 1 バイアル 50mL 中にオファツムマブ 1000mg を含有する注射剤 2009 年 ARZERRA®（オファツムマブ）はフルダラビン及びアレムツズマブ（遺伝子組換え）に抵抗性の慢 性リンパ性白血病（CLL）患者の治療を適応とする。 推奨用法及び用量は以下の 12 回投与である。 ・初回投与量として 300mg を投与する（投与 1 回目）。 ・1 週間後、2000mg を 1 週間間隔で 7 回投与する（投与 2～8 回目）。 ・4 週間後、2000mg を 4 週間間隔で 4 回投与する（投与 9～12 回目）。 英国 Arzerra®100mg concentrate for solution for infusion. Arzerra®1,000mg concentrate for solution for infusion. 剤形：注射剤 規格：1 バイアル 5mL 中にオファツムマブ 100mg を含有する。 1 バイアル 50mL 中にオファツムマブ 1000mg を含有する。 2010 年 本剤はフルダラビン及びアレムツズマブ（遺伝子組換え）に抵抗性の慢性リンパ性白血病（CLL）患 者の治療を適応とする。 推奨用量は、初回投与時にオファツムマブ 300mg、それ以降の投与はすべてオファツムマブ 2000mg である。投与スケジュールは 1 週間間隔で 8 回投与し、その 4～5 週間後より 1ヵ月間隔（すなわち 4 週間間隔）で 4 回投与する。 初回及び 2 回目の投与 初回及び 2 回目の本剤投与時には、12mL/ 時の投与速度で点滴静注を開始する。投与中は、投与速 度を 30 分ごとに 2 倍に上げ、最大 200mL/ 時まで上げる。 3 回目以降の投与 投与に伴う重度の副作用が発現することなく 2 回目の投与を完了した場合、3 回目以降の投与は 25mL/ 時の投与速度で点滴静注を開始し、投与速度を 30 分ごとに 2 倍に上げ、最大 400mL/ 時まで 上げる。 44 Ⅻ-2．海外における臨床支援 情報 1）妊婦に関する海外情報（FDA、オーストラリア分類） 本邦における使用上の注意「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項の記載は以 下の通りであり、米国 FDA、オーストラリア分類とは異なる。 【使用上の注意】 （1）本剤の妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠し ている可能性のある婦人には投与しないことを原則とするが、やむを得ず投 与する場合には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投 与する。［本剤を用いた動物での出生前及び出生後の発生並びに母体の機能 に関する試験は実施されていないが、サルを用いた胚胎児発生に関する試験 においてオファツムマブは胎盤を通過することが確認されており、胎児で末 梢血 B 細胞数の減少及び脾臓重量の減少が認められている。］ （2）授乳中の投与に関する安全性は確立していないので、授乳婦に投与する場合 には授乳を中止させること。［ヒト IgG は母乳中に移行することが知られて いる。］ FDA：Pregnancy Category オーストラリアの分類 （An Australian categorization of risk of drug use in pregnancy） 分類 C（2011 年 9 月） C（2012 年 4 月） （参考）分類の概要 FDA：Pregnancy Category C：Animal reproduction studies have shown an adverse effect on the fetus and there are no adequate and well-controlled studies in humans, but potential benefits may warrant use of the drug in pregnant women despite potential risks. オーストラリアの分類（An Australian categorization of risk of drug use in pregnancy） C：Drugs which, owing to their pharmacological effects, have caused or may be suspected of causing, harmful effects on the human fetus or neonate without causing malformations. These effects may be reversible. Accompanying texts should be consulted for further details. 2）小児等に関する情報 本邦における使用上の注意「小児等への投与」の項の記載は以下の通りである。 【使用上の注意】 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使 用経験がない）。 出典 米国の添付文書 （2011 年 9 月） 英国の SPC （2011 年 12 月） 記載内容 Safety and effectiveness of ARZERRA have not been established in children. Arzerra is not recommended for use in children below 18 years due to insufficient data on safety and/or efficacy. 45 ．備考 その他の関連資料 該当資料なし 46 別紙 ＜国内第Ⅰ相試験（OMB111148 試験）＞ 安全性評価対象例数 副作用発現例数（発現率） 器官別大分類（SOC）注 1） 基本語（PT） 合計注 2） 傷害、中毒及び処置合併症 注入に伴う反応 一般・全身障害及び投与部位の状態 疲労 感染症及び寄生虫症 咽頭炎 上気道感染 鼻咽頭炎 肝胆道系障害 高ビリルビン血症 血液及びリンパ系障害 好中球減少症 白血球減少症 臨床検査 リンパ球数減少 血小板数減少 血中乳酸脱水素酵素異常 血中乳酸脱水素酵素増加 6例 6 例（100％） 1 2 Grade 3 0 0 1（16.7％） 1（16.7％） 3（ 50％） 1（16.7％） 1（16.7％） 1（16.7％） 1（16.7％） 1（16.7％） 2（33.3％） 2（33.3％） 1（16.7％） 2（33.3％） 1（16.7％） 1（16.7％） 1（16.7％） 2（33.3％） 4（66.7％） 6（100％） 6（100％） 0 0 0 0 0 0 0 0 1（16.7％） 1（16.7％） 0 2（33.3％） 1（16.7％） 1（16.7％） 0 0 2（33.3％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1（16.7％） 1（16.7％） 0 1（16.7％） 1（16.7％） 0 0 0 4 以上 全体 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6（100％） 6（100％） 6（100％） 1（16.7％） 1（16.7％） 3（ 50％） 1（16.7％） 1（16.7％） 1（16.7％） 1（16.7％） 1（16.7％） 4（66.7％） 4（66.7％） 1（16.7％） 5（83.3％） 3（ 50％） 2（33.3％） 1（16.7％） 2（33.3％） 注 1）NCI CTCAE ver.3.0 に基づく評価 注 2）同一症例で複数の副作用を発現している場合は、各症例で発現した最大の副作用の Grade の例数を示した。 ＜日韓共同第Ⅰ / Ⅱ相試験（OMB112758 試験）＞ 安全性評価対象例数 副作用発現例数（発現率） 器官別大分類（SOC）注 1） 基本語（PT） 合計注 2） 傷害、中毒及び処置合併症 注入に伴う反応 胃腸障害 口内炎 一般・全身障害及び投与部位の状態 疲労 末梢性浮腫 感染症及び寄生虫症 口腔ヘルペス 鼻咽頭炎 筋骨格系及び結合組織障害 筋力低下 血液及びリンパ系障害 リンパ球減少症 血小板減少症 好中球減少症 白血球減少症 貧血 呼吸器、胸郭及び縦隔障害 胸水 労作性呼吸困難 10 例 10 例（100％） Grade 1 2 3 4 0 0 1（10％） 1（10％） 1（10％） 1（10％） 1（10％） 3（30％） 1（10％） 2（20％） 0 0 1（10％） 0 1（10％） 0 1（10％） 1（10％） 1（10％） 0 1（10％） 5（50％） 9（90％） 9（90％） 0 0 0 0 0 0 0 0 1（10％） 1（10％） 4（40％） 2（20％） 1（10％） 3（30％） 1（10％） 0 1（10％） 1（10％） 0 3（30％） 1（10％） 1（10％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1（10％） 0 0 1（10％） 0 0 0 0 2（20％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1（10％） 0 0 1（10％） 0 0 0 0 0 47 5 全体 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 10（100％） 10（100％） 10（100％） 1（10％） 1（10％） 1（10％） 1（10％） 1（10％） 3（30％） 1（10％） 2（20％） 1（10％） 1（10％） 6（60％） 3（30％） 2（20％） 4（40％） 3（30％） 1（10％） 2（20％） 1（10％） 1（10％） 器官別大分類（SOC）注 1） 基本語（PT） Grade 耳及び迷路障害 耳鳴 頭位性回転性めまい 心臓障害 心室性期外収縮 心室性頻脈 神経系障害 末梢性感覚ニューロパチー 味覚異常 生殖系及び乳房障害 腟出血 代謝及び栄養障害 腫瘍崩壊症候群 食欲減退 皮膚及び皮下組織障害 湿疹 臨床検査 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 リンパ球数減少 血小板数減少 血中アルブミン減少 血中カリウム減少 血中乳酸脱水素酵素増加 血中尿酸増加 血中尿素増加 好中球数減少 心電図ＱＴ延長 総蛋白減少 白血球数減少 1 2 3 4 5 全体 2（20％） 1（10％） 2（20％） 1（10％） 1（10％） 1（10％） 2（20％） 2（20％） 1（10％） 1（10％） 1（10％） 1（10％） 1（10％） 0 0 0 4（40％） 1（10％） 2（20％） 1（10％） 0 1（10％） 1（10％） 1（10％） 4（40％） 1（10％） 1（10％） 0 0 2（20％） 1（10％） 0 0 0 0 0 0 1（10％） 1（10％） 0 0 0 1（10％） 0 1（10％） 2（20％） 2（20％） 1（10％） 0 0 0 0 1（10％） 0 0 1（10％） 0 0 0 1（10％） 0 1（10％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2（20％） 0 0 0 3（30％） 0 0 0 0 0 0 1（10％） 0 0 1（10％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1（10％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1（10％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2（20％） 1（10％） 2（20％） 1（10％） 1（10％） 1（10％） 3（30％） 3（30％） 1（10％） 1（10％） 1（10％） 2（20％） 1（10％） 1（10％） 2（20％） 2（20％） 8（80％） 1（10％） 2（20％） 1（10％） 3（30％） 2（20％） 1（10％） 1（10％） 5（50％） 1（10％） 1（10％） 2（20％） 1（10％） 2（20％） 3（30％） 注 1）NCI CTCAE ver.3.0 に基づく評価 注 2）同一症例で複数の副作用を発現している場合は、各症例で発現した最大の副作用の Grade の例数を示した。 ＜海外第Ⅱ相試験（OMB111773 試験）＞ 安全性評価対象例数 副作用発現例数（発現率） 器官別大分類（SOC）注 1） 基本語（PT） 合計 血液及びリンパ系障害 無顆粒球症 貧血 発熱性好中球減少症 溶血性貧血 白血球減少症 リンパ節痛 リンパ球減少症 好中球減少症 血小板減少症 心臓障害 徐脈 動悸 洞性頻脈 頻脈 223 例 149 例（66.82％） Grade 1 41 （18％） 6 （3％） 0 2 （<1％） 0 0 0 5 （2％） 0 2 （<1％） 1 （<1％） 5 （2％） 0 0 1 （<1％） 4 （2％） 2 3 53（24％） 7（3％） 0 6（3％） 0 0 1（<1％） 0 0 5（2％） 0 3（1％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 48 27 （12％） 16 （7％） 0 2 （<1％） 1 （<1％） 0 1 （<1％） 0 1 （<1％） 13 （6％） 1 （<1％） 1 （<1％） 0 0 0 1 （<1％） 4 22 （10％） 12 （5％） 1 （<1％） 0 1 （<1％） 1 （<1％） 0 0 0 9 （4％） 0 0 0 0 0 0 5 6（3％） 1（<1％） 0 0 0 0 0 0 0 1（<1％） 0 0 0 0 0 0 全体 149（67％） 42（19％） 1（<1％） 10 （4％） 2（<1％） 1（<1％） 2（<1％） 5（2％） 1（<1％） 30 （13％） 1（<1％） 9（4％） 1（<1％） 1（<1％） 2（<1％） 6（3％） 器官別大分類（SOC）注 1） 基本語（PT） 耳及び迷路障害 回転性めまい 内分泌障害 甲状腺機能亢進症 眼障害 結膜炎 眼乾燥 眼瞼浮腫 胃腸障害 腹部不快感 腹部膨満 腹痛 上腹部痛 下痢 口内乾燥 消化不良 変色便 歯肉炎 口腔内潰瘍形成 悪心 口蓋障害 流涎過多 口内炎 歯の脱落 嘔吐 一般・全身障害及び投与部位の状 態 無力症 胸部不快感 胸痛 悪寒 疲労 熱感 歩行障害 高熱 インフルエンザ様疾患 注入に伴う反応 注入部位反応 粘膜の炎症 浮腫 末梢性浮腫 疼痛 発熱 免疫系障害 アナフィラキシー反応 アナフィラキシー様反応 サイトカイン放出症候群 過敏症 免疫不全症 感染症及び寄生虫症 膿瘍 アスペルギローマ 気管支炎 気管支肺炎 カンジダ症 蜂巣炎 膀胱炎 Grade 1 2 （<1％） 2 （<1％） 0 0 3 （1％） 1 （<1％） 1 （<1％） 1 （<1％） 29 （13％） 4 （2％） 2 （<1％） 5 （2％） 0 8 （4％） 1 （<1％） 1 （<1％） 1 （<1％） 0 1 （<1％） 13 （6％） 1 （<1％） 1 （<1％） 2 （<1％） 1 （<1％） 5 （2％） 2 3 0 0 1（<1％） 1（<1％） 0 0 0 0 7（3％） 0 0 0 2（<1％） 3（1％） 0 0 0 1（<1％） 0 1（<1％） 0 0 0 0 2（<1％） 32 （14％） 21（9％） 1 （<1％） 2 （<1％） 0 14 （6％） 7 （3％） 5 （2％） 1 （<1％） 0 1 （<1％） 1 （<1％） 1 （<1％） 1 （<1％） 1 （<1％） 3 （1％） 1 （<1％） 8 （4％） 4 （2％） 0 1 （<1％） 2 （<1％） 2 （<1％） 0 8 （4％） 0 0 1 （<1％） 0 0 0 1 （<1％） 0 1（<1％） 1（<1％） 7（3％） 8（4％） 0 0 1（<1％） 1（<1％） 2（<1％） 0 0 0 2（<1％） 0 6（3％） 12（5％） 1（<1％） 0 7（3％） 4（2％） 0 21（9％） 1（<1％） 0 5（2％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 0 49 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 （<1％） 1 3 1 2 7 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 （<1％） （1％） 0 0 （<1％） （<1％） 0 （3％） 0 （<1％） 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0 1 （<1％） 0 0 0 0 1 （<1％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 （<1％） 0 0 0 0 1 （<1％） 6 （3％） 0 0 0 0 0 0 0 5 全体 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2（<1％） 2（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 3（1％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 37（17％） 4（2％） 2（<1％） 5（2％） 2（<1％） 12（5％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 14（6％） 1（<1％） 1（<1％） 2（<1％） 1（<1％） 7（3％） 0 54（24％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5（2％） 0 0 0 0 0 0 0 1（<1％） 3（1％） 1（<1％） 21（9％） 15（7％） 5（2％） 1（<1％） 1（<1％） 2（<1％） 3（1％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 5（2％） 1（<1％） 15（7％） 20（9％） 1（<1％） 1（<1％） 10（4％） 8（4％） 1（<1％） 47（21％） 1（<1％） 1（<1％） 6（3％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 器官別大分類（SOC）注 1） 基本語（PT） 耳感染 大腸菌感染 眼感染 ヘルペスウイルス感染 帯状疱疹 感染 インフルエンザ 下気道感染 肺感染 粘膜皮膚カンジダ症 鼻咽頭炎 好中球減少性敗血症 ノカルジア症 口腔真菌感染 口腔ヘルペス 咽頭炎 ニューモシスティスジロヴェシ 肺炎 肺炎 原発性異型肺炎 進行性多巣性白質脳症 シュードモナス感染 鼻炎 敗血症 副鼻腔炎 白癬感染 上気道感染 尿路感染 臨床検査 アラニン・アミノトランスフェ ラーゼ増加 血中アルカリホスファターゼ増 加 血中クレアチニン増加 血中尿酸増加 心電図 QT 延長 ヘモグロビン減少 心拍数増加 免疫グロブリン減少 INR 増加 肝機能検査異常 リンパ球数減少 好中球数減少 血小板数減少 白血球数減少 代謝及び栄養障害 高尿酸血症 低ナトリウム血症 代謝性アシドーシス 筋骨格系及び結合組織障害 背部痛 骨痛 側腹部痛 筋痙縮 筋緊張 筋骨格痛 筋肉痛 Grade 1 0 0 0 0 1 （<1％） 0 0 0 0 0 2 （<1％） 0 0 0 2 （<1％） 0 0 1 （<1％） 0 0 0 2 （<1％） 0 2 （<1％） 1 （<1％） 0 0 5 （2％） 2 3 0 0 0 1（<1％） 2（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 4（2％） 1（<1％） 1（<1％） 0 0 0 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 0 0 0 0 0 1 （<1％） 0 0 0 0 0 0 1 （<1％） 0 0 0 0 0 3（1％） 1（<1％） 0 0 0 0 1（<1％） 0 1（<1％） 2（<1％） 5（2％） 3 （1％） 0 0 0 0 1 （<1％） 0 0 0 1 （<1％） 2 （<1％） 4 1 （<1％） 0 1 （<1％） 0 0 1 （<1％） 0 0 0 0 0 1 （<1％） 0 0 0 0 0 2 （<1％） 0 0 1 （<1％） 0 1 （<1％） 0 0 0 0 2 （<1％） 5 全体 0 1（<1％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 3（1％） 3（1％） 1（<1％） 4（2％） 1（<1％） 1（<1％） 2（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 3（1％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 0 1（<1％） 0 0 1（<1％） 0 0 0 0 0 10（4％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 2（<1％） 3（1％） 3（1％） 1（<1％） 1（<1％） 3（1％） 14（6％） 1 （<1％） 0 0 0 0 1（<1％） 1 （<1％） 0 0 0 0 1（<1％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3（1％） 1（<1％） 1（<1％） 3（1％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 4（2％） 2（<1％） 1（<1％） 4（2％） 2（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 21（9％） 7（3％） 2（<1％） 1（<1％） 5（2％） 1（<1％） 4（2％） 2（<1％） 2 （<1％） 1 （<1％） 0 0 1 （<1％） 0 1 （<1％） 1 （<1％） 0 0 0 0 3 （1％） 2 （<1％） 0 1 （<1％） 14 （6％） 5 （2％） 0 0 5 （2％） 1 （<1％） 2 （<1％） 2 （<1％） 1（<1％） 0 1（<1％） 2（<1％） 0 1（<1％） 0 0 0 0 1（<1％） 0 0 0 0 0 6（3％） 1（<1％） 2（<1％） 1（<1％） 0 0 2（<1％） 0 50 1 1 2 1 1 1 1 1 1 0 0 0 （<1％） 0 0 0 0 （<1％） （<1％） （<1％） （<1％） （<1％） 0 （<1％） 0 （<1％） （<1％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 （<1％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 器官別大分類（SOC）注 1） 基本語（PT） 頚部痛 四肢痛 良性、悪性及び詳細不明の新生物 （嚢胞及びポリープを含む） ホジキン病 腫瘍崩壊症候群 神経系障害 脳虚血 浮動性めまい 味覚異常 頭痛 感覚鈍麻 肋間神経痛 嗜眠 末梢性ニューロパチー 錯感覚 末梢性感覚ニューロパチー 多発ニューロパチー 失神寸前の状態 感覚障害 副鼻腔炎に伴う頭痛 精神障害 認知障害 落ち着きのなさ 腎及び尿路障害 血尿 頻尿 腎臓痛 生殖系及び乳房障害 女性化乳房 呼吸器、胸郭及び縦隔障害 気管支痙攣 咳嗽 咽喉乾燥 呼吸困難 鼻出血 低酸素症 鼻閉 鼻部不快感 口腔咽頭痛 胸水 湿性咳嗽 アレルギー性鼻炎 副鼻腔うっ血 くしゃみ 頻呼吸 咽喉刺激感 咽喉絞扼感 皮膚及び皮下組織障害 皮膚乾燥 斑状出血 湿疹 紅斑 多汗症 そう痒症 発疹 全身性皮疹 Grade 1 1 （<1％） 0 0 19 2 1 6 3 1 5 4 1 1 1 2 1 1 3 1 1 1 21 8 3 7 1 4 1 2 1 1 1 4 1 2 1 29 1 1 3 9 7 14 0 0 （9％） 0 （<1％） （<1％） （3％） （1％） 0 0 （<1％） （2％） （2％） （<1％） 0 （<1％） （<1％） （<1％） （<1％） （<1％） （1％） （<1％） （<1％） （<1％） 0 0 （9％） 0 （4％） （1％） （3％） （<1％） 0 （2％） （<1％） （<1％） 0 （<1％） （<1％） （<1％） （2％） （<1％） （<1％） （<1％） （13％） 0 （<1％） （<1％） （1％） （4％） （3％） （6％） 0 2 0 2（<1％） 0 0 0 8（4％） 0 0 0 0 0 1（<1％） 2（<1％） 1（<1％） 3（1％） 1（<1％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1（<1％） 1（<1％） 15（7％） 3（1％） 4（2％） 0 5（2％） 0 3（1％） 0 0 1（<1％） 0 1（<1％） 0 0 0 0 1（<1％） 0 22 （10％） 1（<1％） 0 0 2（<1％） 4（2％） 2（<1％） 6（3％） 0 51 全体 3 4 5 0 0 0 0 0 0 1（<1％） 2（<1％） 1 （<1％） 1 （<1％） 0 2（<1％） 0 1 （<1％） 1 （<1％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 （<1％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 （1％） 1 （<1％） 0 0 1 （<1％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 （<1％） 0 1 （<1％） 0 0 0 0 0 0 0 1 （<1％） 1 （<1％） 0 1 （<1％） 1 （<1％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 （<1％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 （<1％） 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1（<1％） 1（<1％） 29（13％） 1（<1％） 2（<1％） 1（<1％） 6（3％） 3（1％） 1（<1％） 2（<1％） 2（<1％） 8（4％） 5（2％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 2（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 3（1％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 40（18％） 4（2％） 12（5％） 3（1％） 13（6％） 1（<1％） 3（1％） 4（2％） 1（<1％） 3（1％） 1（<1％） 2（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 4（2％） 1（<1％） 5（2％） 1（<1％） 52（23％） 1（<1％） 1（<1％） 1（<1％） 5（2％） 13（6％） 9（4％） 20（9％） 1（<1％） 器官別大分類（SOC）注 1） 基本語（PT） 皮膚病変 蕁麻疹 血管障害 深部静脈血栓症 潮紅 ほてり 高血圧 低血圧 蒼白 Grade 1 6 13 7 1 3 5 1 0 （3％） （6％） 0 （3％） （<1％） （1％） （2％） （<1％） 2 3 1（<1％） 9（4％） 8（4％） 0 0 1（<1％） 1（<1％） 6（3％） 0 注 1）NCI CTCAE ver.4.0 に基づく評価 52 0 0 1 （<1％） 1 （<1％） 0 0 0 0 0 4 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 全体 1（<1％） 15（7％） 22 （10％） 1（<1％） 7（3％） 2（<1％） 4（2％） 11（5％） 1（<1％） 東京都港区虎ノ門 1－23－1 〒 105-6333 ARZ00003ZG0001（DN_IM） 2016 年 2 月作成
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