C型肝炎由来肝細胞癌の外科治療

京府医大誌
124
（10），697～708，2015． Sur
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＜特集「C型肝炎治療の最前線」
＞
C型肝炎由来肝細胞癌の外科治療
落
合
登志哉＊
京都府立医科大学大学院医学研究科消化器外科学
京都府立医科大学附属北部医療センター外科
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抄
録
C型肝炎に由来する肝細胞癌に対する外科治療について概説した．肝切除は肝癌診療ガイドラインに
示された肝機能良好で腫瘍が 3個以下にとどまる症例のみならず，再発症例や腫瘍栓合併例，減量手術
など肝癌の様々な病態の中で重要な位置を占める．肝細胞癌は C型肝炎における多段階発癌の終着点
であり，C型肝炎由来肝細胞癌の発生・再発を減らす為には肝炎そのもののコントロールが不可欠であ
る．術後の肝炎治療ではこれまでのインターフェロンに加えて新しく開発された経口薬剤による再発
抑制が期待される．
キーワード：肝細胞癌，肝切除，予後．
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平成27年 9月11日受付
＊連絡先落合登志哉〒6
29
‐2261京都府与謝郡与謝野町字男山481
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697
落
698
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じ
め
合
に
本邦の肝細胞癌は従来肝炎ウイルスに由来す
るものが多く，当初は B型肝炎由来が多かった
が B型肝炎の治療が進むにつれ，かつて no
nA
no
nB（NANB）と言われた C型肝炎に由来す
るものが増えてきた．さらに近年は NBNCと
言われる糖尿病や脂肪肝など生活習慣病に伴う
肝障害に由来する肝細胞癌が急速に増えている
のも事実であるが日本肝癌研究会による第 19
１）
回全国原発性肝癌追跡調査報告（2006
～2007
）
では肝細胞癌の実に 64.
7％が HCV抗体陽性で
あった．C型肝炎は罹患するとその 70
～80％が
慢性化し 20
～30年の経過で肝硬変になる．肝
硬変と診断されたのち，その約 7％が毎年肝細
胞癌を発生させるとされ，肝硬変とともに C型
肝炎患者の主な死因となっている．また，同じ
く原発性肝癌である肝内胆管癌，混合型肝癌も
それぞれ 19.
3％，42.
0％が HCV抗体陽性であ
る．したがって肝癌に対する治療は C型肝炎の
治療において不可分であると言える．
2005年に科学的根拠に基づく肝癌診療ガイ
ドライン第 1版２）が発刊され，肝細胞癌の治療
は体系化された．従来は受診した科によって外
科なら手術，内科なら穿刺療法，放射線化なら
ば塞栓療法など各科得意な治療が行われていた
傾向にあったものがエビデンスに基づき肝機能
や肝癌の病態に応じて適する治療法が推奨さ
れ，治療のアルゴリズムに従って，本邦の誰も
が等しく同じ方針で治療が受けられるように
なった．発生由来にかかわらず肝細胞癌で肝機
能がよく（肝障害度 A，B）
，単発から 2
～3個ま
でのものは大きさにかかわらず切除が推奨され
ている（図 1
）
．しかし，一方で基本的には初発
肝細胞癌と同じ方針とされる再発病巣や肝外転
移・大血管に腫瘍が進展した症例などまだ最適
な治療法が明確に定められていない病態もあ
り，これらは個々症例に応じて治療をしている
のが現状である．さらに外科治療と言っても術
式やその適応についてもゴールドスタンダード
といったようなものはない．肝癌の治療はトー
タルでみれば外科・内科・放射線科治療の集学
登志哉
的治療であることは言うまでもないが今回，
「C
型肝炎治療の最前線」という特集にあたり C型
肝炎由来肝細胞癌治療における外科治療の役割
をついて自験例を中心に概説する．
肝細胞癌肝切除症例の成績の変遷
肝切除は出血との闘いであり，それがために
肝臓は長く外科医の手術対象とはなっていな
かった．本邦においては 1930年前後から肝切
除の記録が散見されるが現在のような系統的切
除が行われたのは 1949年の京都大学本庄一
夫らによる肝右葉切除が最初である３）．また京
都府立医科大学消化器外科（以下，消化器外科）
における肝細胞癌に対する系統切除の 1例目は
1979年であり右 3区域切除と胆管空腸吻合が施
行されたが 6300c
cの出血があり，7日目に死亡
している．西暦1999年以前と2000年以降で症例
を区切ると前期の手術の平均出血量は 2423c
c
に対し後期は 1236c
cと減少している．また肝
切除に関するもうひとつの問題として 1980年
代は肝機能に応じた切除可能な肝切除量は不明
であり，出血を抑え得た症例であっても術後肝
不全にて死亡していた症例が少なくなかった．
前期の術前肝機能は総ビリルビンで 0.
90mg
/
d
L
アルブミン値で3.
8g
/
d
LI
CG15分値20.
8％にたい
して後期はそれぞれ 0.
86mg
/
d
L，4.
1g
/
d
L，16.
0％
と良好である．現在は消化器外科においては基
本的には腹水の有無，TBi
l
，I
CGの値によって
４）
）に従い手
肝切除範囲が定まる幕内基準（図 2
術を施行し術後肝不全死は 0になっている．
本邦の肝細胞癌肝切除後の 5年生存率は 1980
年代には約 40％であったが前述の第 19回全国
8％に向上し
原発性肝癌追跡調査報告１）では 56.
ている．消化器外科においても 1999年までの
症例の術後 5年生存率 60.
0％から 2000年以降
81.
3％に向上している（フォローアップ期間に差
があるため Ka
pl
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nMe
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rの比較は正確ではな
いが．
）が一方，無再発生存においては 36.
4％と
29.
9％であり，むしろ 2000年以降が悪い傾向で
あった．これは第一に再発の診断技術が格段に
向上したことを示唆している．更に原因ウイル
スが B型から C型に移ったことや NBNC肝細
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dHCC
699
図 1 肝細胞癌治療アルゴリズム（文献 7より引用）
胞癌（NBNCHCC）が増加したことで 2次発癌
である多中心性発生が増えた事の影響も考えら
れる．近年の肝細胞癌の診断や治療における
80年代との違いは CTや MRI
そして USの画像
が機械や造影剤の改良・開発で飛躍的に向上し
たことで早い段階で再発病巣を発見できたこ
と，加えて肝切除技術の向上，ラジオ波焼灼や
選択的な塞栓療法，ポリビニルアルコール高分
子からなる親水性のマイクロスフェアの球状微
粒子である Be
a
dの開発，そしてランダマイズ
ドコントロールスタディで予後延長効果が示さ
れた分子標的薬剤 s
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bの登場である．こ
うした結果，切除後症例の無再発生存について
は悪化したにもかかわらず生存率は向上した．
切除された C型肝炎由来肝細胞癌の
臨床病理学的特徴
11950例の切除された肝細胞癌を解析した報
700
落
合
登志哉
図 2 幕内基準（文献 4より引用）
告５）では C型肝炎由来の肝癌（HCVHCC）は
B型肝炎由来肝癌（HBVHCC）や NBNCHCC
に比べ，有意に肝機能が悪く，NBNCHCCよ
り，進行度の低い症例が多かった．また，肝切
除術後の 5年生存率は HCVHCC，HBVHCC，
NBNCHCCそれぞれ 59
，65
，68％で 5年無再
発生存率はそれぞれ 31
，41
，47％で 5年無再発
生存において s
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の HCVHCCは NBNCHCCのそれよりも有意に悪い成績であった．
消化器外科においても治癒切除を行った罹患
肝炎ウイルス B，C型について明らかな症例で
B，C型ともに陽性例を除いた NBNCHCC群 61
例，HBVHCC群 49例及び HCVHCC群 174例
を比較検討した結果，宿主因子として HCVHCC
群は有意に HBVHCC，NBNCHCC群に比べて
男性が少なく，血清 Al
b値は低く，NBNCHCC
群に比べて肝硬変が多く，糖尿病既往，血小板
数が少なく，I
CG15分値は高かった．腫瘍因子
としては HCVHCC群は NBNCHCC群に比べ
て，腫瘍最大径が有意に小さく，AFP値が高く，
HBVHCC群に比べて浸潤型肉眼型，脈管侵襲，
肝内転移が少なかった．外科因子としては HCVHCC群は NBNCHCC，HBVHCC群に比べ有
意に小肝切除が多かったが，HBVHCC群に比
べ治癒度は高かった．また，NBNCHCC群に比
べ輸血例が少なかった．術後 3年，5年生存は
NBNCHCC群 92.
3
，88.
1％，HBVHCC群 80.
2
，
63.
6％，HCVHCC群 88.
1
，79.
7％．術後 3年，
5年無再発生存は NBNCHCC群 69.
8
，58.
7％，
HBVHCC群 39.
3
，30.
0％，HCVHCC群 54.
0
，
37.
4％であり，HCVHCC群は無再発生存にお
いて NBNCHCC群より有意に不良であった．
HCVHCCの無再発生存の危険因子は治癒度
B，腫瘍径の増大，脈管浸潤及び，複数病変で中
でも腫瘍径の増大は独立した危険因子であっ
た．また，生存の危険因子は治癒度 Bと複数病
変であったが複数病変が独立した危険因子で
あった６）．
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C型肝炎由来肝癌切除後の
補助化学療法
現在，肝細胞癌には切除前後補助化学療法と
して推奨されるものはない７）．過去に於いて切除
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bの内服
後に UFTの内服８）や最近では s
９）
（STORM）が試験されたがいずれも期待した
結果は得られなかった．しかし，日本肝臓学会
７）
「C型肝炎治療
の「C型肝癌診療ガイドライン」
１０）
ガイドライン」では C型慢性肝炎・代償性 C型
肝硬変患者の発癌予防にはインターフェロンを
中心としたウイルス駆除療法が推奨されると書
かれており，たとえ HCVが排除されなくても
天然型 I
FN
α長期療法または Pe
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FN
α2a単独長
期療法により ALTまたは AFPが低下した症例
では発癌リスクの低下が期待できるのみなら
ず，肝細胞癌根治療法後の再発抑制と生命予後
の改善が期待出来るとされている．
C型肝炎においてはペグインターフェロンと
リバビリンの併用療法で SVRが達成された症
例では非 SVR症例に比して有意に発癌率が低
いことは報告されており１１），インターフェロン
ではないプロテアーゼ阻害剤を用いて近年高い
SVR達成率が報告されている事を考えると今
後根治療法後の再発予防についてのデータも期
待がもてる．根治切除後の抗 HCV抗体の存在
が多中心性発生を抑制する独立した予後因子で
ある報告もあり，C型肝炎・代償性 C型肝硬変
患者の切除後補助療法の一つとしては C型肝炎
をコントロールすることが重要と考えられる．
ガイドライン切除推奨症例の
集学的治療
C型肝炎由来肝細胞癌といえども，その集学
的治療はほかの肝細胞癌と変わりはない．切除
可能症例に対し術前に塞栓療法を併用すること
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の有効性はほぼ否定されており１２‐１４）a
に加えて再発を促進することもあることが報告
され，現在では施行されないことが多い１４）．消
化器外科の過去の単発肝細胞癌 148例の検討に
おいてもたとえ術前の塞栓療法で完全壊死させ
て切除した症例でも生存や無再発生存に改善は
701
認めなかった．しかし，肝内転移がある症例や
脈管浸潤症例では術前に塞栓療法した群の生存
が延長していた１５）．大阪成人病センターからの
報告でも腫瘍径 5c
m以上の肝細胞癌に対して
術前塞栓療法することは無再発生存を延長させ
るとしている１６）．今日の塞栓療法は以前のもの
に比べて手技やカテーテル・薬剤などが格段に
進歩しており，今日的視点から新たに検討する
必要があると思われる．一方，ガイドライン発
表以降も切除可能症例に対して穿刺や塞栓療法
を繰り返した挙句，腫瘍制御が不能になり切除
にまわる症例が少なからず存在する．そうした
いわば s
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my症例の検討では切
除可能な肝癌症例に対し平均 6回の非手術治療
が施行され，手術に回っていたが術後 3年生存
率は 42.
9％であり，これらと同じ条件の症例を
最初から手術した症例では術後 3年生存率
91.
8％と比較すると予後の悪いことがわかる１７）．
最初の非手術的治療を施した時点からの期間と
比較しても有意に s
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my症例は
予後不良であった．こうした症例は悪しき集学
的治療ともいうべきものであり，切除へのコン
バートのタイミングをいつにするかが重要とな
る．しかしまた一方で腫瘍径 3c
m以下 3個以下
の切除可能症例でも 1）
血清 AFP値が 400ng
/
ml
を超えている，2）浸潤型・塊状型・多結節型，
3）肝内転移を有するという 3因子の内 2因子
以上を有する場合肝切除術後4年生存率が16.
3％
１８）
であるという結果もあり，切除の適応は単に
肝機能が十分で肝切除が可能であるだけでは決
まらないように思われる．
肝細胞癌の術式に関しては以前より，系統切
除，すなわち門脈血支配領域を一括して切除す
る方法について議論があったが最近 2つのメタ
解析１９）２０）の結果が発表されて，その有用性が示
唆された．しかし，いずれもレトロスペクティ
ブな解析であり，また比較する群の背景因子が
多岐にわたるためこの論議に終止符を打つのは
現在進行中の背景因子を合わせたランダマイズ
ドコントロールスタディの結果を待つしかない．
最近発表された pr
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ngとい
う手法を用いて背景因子を合わせた群を比較し
702
落
合
た 2本の論文では 1本は系統切除が 5c
m以下単
発，肝機能良好例においてのみ生存について非
系統切除に勝る２１），もう一本は単発肝細胞癌に
おいて無再発生存について系統切除，非系統切
除とも変わらないとしている２２）．
消化器外科での検討では以前に肝機能が許す
限り担癌領域より一段広い範囲，すなわち肝細
胞癌が 1亜区域に存在するならばその亜区域を
含む 1区域を系統的に切除する術式を Ana
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pa
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o
myと定義し，検討したが本術式
が生存や無再発生存の独立した予後良好因子に
３）
3
）
．また，肝細胞癌の肝切除後 5
なっていた２（図
年無再発の条件は Ana
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o
my
を腫瘍径 29mm以下で I
CG15分値が 16.
5％以
下の患者に施行することであった２４）．また最
近，肝機能を I
CG15分値 30％以下に限定した症
例で臨床病理学的検討を周術期データも含めて
解析をした結果，系統切除は比較的進行度の低
い症例では無再発生存を延長させるが進行した
症例では非系統的切除と差はなかった．一方，
多変量解析においては系統切除を施行する事は
登志哉
無再発生存において独立した予後良好因子で
あった．また同時に出血量や手術時間が非系統
切除に比べて多いことも明らかになった２５）．し
かし，術後在院日数や合併症率に差はなく，癌
患者にとって最も優先すべきは予後の改善であ
ることを考えると現時点においては肝機能が許
せば可能な限り肝細胞癌は系統切除すべきであ
ると考えられる．
高度進行症例の外科治療
欧米において大血管に腫瘍栓を持つ症例は手
術適応外としては全身化学療法や緩和医療の適
応とされる．しかし，実際には大血管に腫瘍栓
が進展した症例もそれを外科的に除去すること
はしばしば行われている．こうした外科治療は
肝癌取扱い規約２６）においては治癒度 Cとされる
が，ほかの治療と組み合わせることで長期生存
を得る可能性が残る．なにより目前に迫る門脈
の血流不足による肝不全や静脈腫瘍栓に伴う肺
梗塞を回避することができる．消化器外科にお
ける 2次分枝以上の門脈・肝静脈・胆管に腫瘍
図 3 Ana
t
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myの定義
703
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dHCC
栓のあった切除20症例の 5年生存率は 25.
5％で
あった（図 4
，5
）
．
また，完全に肉眼的に非治癒切除にはなるが
非手術的治療では腫瘍破裂等の危険のある，あ
るいは ADLが保てないと考えられる高度進行
症例に対しても主病巣に対して外科的切除をお
こなってきた．近年のそうした減量手術 4症例
はそれぞれ約 10ヶ月から 38ヵ月以上は社会生
活を営むことが可能であった．高度に進行した
減量手術に関してはその後の局所肝潅流を用い
た強力な全身化学療法との組み合わせで神戸大
学肝胆膵外科が 25症例の 5年生存率 42％２７）の
成績を発表している．
再発症例の外科治療
肝細胞癌の 70
～80％は再発を見る．その様
式は 2つあり，一つは大型や脈管侵襲陽性肝細
胞癌に多いとされる主病巣からの肝内転移再発
であり，もう一つは HCVHCCに多い多中心性
発癌と言われる 2次発癌である．臨床的にこれ
らの厳密な区別は困難であるが後者の治療方針
は基本的に初発病巣と同様に考えてよいと思わ
れる．前者には初発病巣切除後に比較的早い時
期（およそ 3年以内）に単発再発，多発再発，
図 4 門脈腫瘍栓を伴う肝細胞癌の手術
図 5 下大静脈腫瘍栓を伴う肝細胞癌の手術
落
704
合
びまん再発および他臓器再発といった形式で単
独にあるいは複合して進展する．
消化器外科の切除が可能な肝細胞癌再発巣に
対する再肝切除例は 2002年時点で 21例であ
り，そのうち 3回切除以上が 4例存在した．再
切除後の 5年再発後生存率は 38％と初発病巣よ
りは劣るが中でも肝硬変を合併し亜区域以下の
小範囲肝切除を施行された 9症例の 5年再発後
生存は 14.
8％であった２８）．これは再肝切除され
た 21例中に肝内転移再発例を含むことと肝機
能不良例では無理に切除に行かない方がよいこ
とを示唆する．
治療の選択肢が少ない癌の肝外転移再発に関
しては腫瘍径 60mmを超える症例にその再発
Ag陽性，
傾向が認められるが２９）その他に，HBs
初発腫瘍の被膜浸潤，血流遮断なしの肝切除や３０），
肝静脈腫瘍栓の存在や術中1L以上の出血３１），あ
３２）
や AFPmRNAの存在３３）がそ
るいは CD44v
3
の予測因子とする報告もある．治療については
切除できるものについては積極的に切除してき
た．肝外再発症例の予後因子は再発巣の切除の
みが独立した生存良好因子であった．その結果
再発後にも長期の生存を得られた症例も存在す
る．肝外転移の切除適応に確立されたものはな
く，再発巣の切除と照射が局所コントロールに
優れるとされるが予後の延長は切除しか達成し
えない．
さらに治療の困難で予後不良なびまん再発の
多くは術後 6か月以内に急速に進展するもので
あるがその予測因子は 1）AFP400ng
/
mL以上，
2）肉眼型が浸潤型か塊状型，3）肝内転移あり，
4）肉眼的脈管腫瘍栓あり，5）被膜なしのうち
3つ以上の要素があるものであった３４）．しかし
ながら治療に関しては現在のところ有効なもの
はなく，こういった症例は手術を避けるか，新
しい補助化学療法の開発が待たれる．
肝細胞癌に対する新しい外科治療
1．腹腔鏡下肝切除
腹腔鏡手術は肝臓外科にも応用され，部分切
除と外側区域切除が保険収載されてからはその
施行数は本邦に於いて飛躍的に増加している．
登志哉
先進医療として葉切除や区域切除，さらには胆
道再建を併施している施設もある．消化器外科
においても部分切除と外側区域切除については
積極的に取り組み，施行症例は増えている．再
発の多い HCVHCCにおいては再切除の観点か
らも術後腹腔内臓器の癒着が少ない腹腔鏡下手
術は一つの選択枝であるといえる．腹腔鏡下肝
切除と従来の開腹手術を比較した報告はいくつ
かあり，手術や周術期の成績のみならず，長期
の予後についても非劣勢とするものもある３５）３６）．
しかし，ランダマイズドコントロールスタディ
の結果ではなく，系統切除の良否も明らかでな
い現在，安易に適応を拡大すべきではない．肝
細胞癌においては治療アルゴリズムにて穿刺治
療が許容される単発なら 3c
m以内，2
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内でも 3c
m以内の病変に限定すべきである．
2．肝臓移植
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m以下で 3個以下ならば肝細
胞癌に対する肝移植は有効とする基準が発表さ
れて以来３７），肝細胞癌に対する肝移植症例は急
速に増加している．本邦においても 2011年か
ら保険収載されたこともあり，症例数が増加し
ているがその最大のメリットは再発が少ないこ
とである．脳死移植がまだ少ない本邦におい
て，健康人であるドナーが肝臓を提供するとい
うデメリットを除けば背景の肝硬変の治療も同
時になされる理想的な治療であるといえる．
2003年以来，消化器外科と京都府立医科大学移
植・一般外科においても C型肝硬変を背景肝と
する肝細胞癌に対して生体肝移植を行っている
が詳細は他稿に譲る．
ま
と
め
HCVHCCは C型肝炎の長い病期における終
着点といえる．その治療成績は他の原因を有す
る肝細胞癌同能，集学的治療の集大成である．
肝内にとどまる症例に関してはいくつかの治療
法があり，それらの進歩が治療成績を向上させ
てきた．外科治療は様々な病態においてその中
心の役割を果たしている．しかし，再発を繰り
返し肝外に進展したもの，いわば全身病になっ
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たものや治療不応例（術後びまん再発も含む）
にたいしては既存の治療では立ち向かうことは
できない．HCVHCCについては多段階発癌の
過程において肝細胞癌にまで至らせない事がま
ず重要であり，C型肝炎に対する新薬の開発は
文
1）日本肝癌研究会肝癌追跡調査委員会編：第
19回全国原発性肝癌追跡調査報告 .
日本肝癌
研究会事務局大阪 2009.
2）科学的根拠に基づく肝癌診療ガイドライン
作成に関する研究班編：科学的根拠に基づく
肝癌診療ガイドライン 2005年版．金原出版
東京 2005.
3）本庄一夫肝臓右葉（亜）全切除について
手術 1950;4:345349.
4）幕内雅敏，高山忠利，山崎晋他：肝硬変合
併肝癌治療の s
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15301536.
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43994410.
7）科学的根拠に基づく肝癌診療ガイドライン
作成に関する研究班編：科学的根拠に基づく
肝癌診療ガイドライン 2013年版．金原出版
東京 2013.
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肝細胞癌の治療においてもまた新たな福音とな
ることが期待される．
開示すべき潜在的利益相反状態はない．
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）日本肝臓学会肝炎診療ガイドライン作成
委員会編 C型肝炎診療ガイドライン
（第 4版）
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43994410.
26
）日本肝癌研究会編：臨床・病理原発性肝
癌取扱い規約 2009年 6月第 5版補訂版．金原
出版東京 2009.
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著者プロフィール
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所属・職：京都府立医科大学附属北部医療センター診療部・准教授
京都府立医科大学附属北部医療センター副病院長
略
歴：昭和61年 5月京都府立医科大学附属病院研修医，第二外科勤務
昭和6
3
年 4月国立奈良病院外科レジデント
平成 2年 6月国立がんセンター中央病院外科レジデント
平成 5年 6月大阪鉄道病院外科医長
平成1
0
年 4月京都府立与謝の海病院技師（併任助手）
平成1
2
年 4月公立湖北総合病院外科部長
平成1
4
年 4月京都府公立学校教員（助手）京都府立医科大学外科学教室
平成1
9
年 4月京都府公立学校教員（講師）京都府立医科大学大学院医学研
究科消化器外科学
平成2
3
年 4月京都府公立学校教員（准教授）京都府立医科大学大学院医学
研究科消化器外科学
平成2
4
年1
1
月京都府立与謝の海病院副院長
平成2
5
年 4月京都府公立学校教員（准教授）京都府立医科大学大学院医学
研究科消化器外科学
京都府立医科大学附属北部医療センター副病院長
専門分野：肝胆膵外科，肝移植
主な業績： 1．Oc
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