アルブミンのその後のその後 2015/06/02 慈恵ICU勉強会 阿部 建彦 CONTENTS 1) アルブミンの変遷 ! Pre-‐SAFE Study ! Post-‐SAFE Study 2) 頭部外傷患者のアルブミン 3) 重症敗血症のアルブミン 4) その他の病態でのアルブミン 5) 今後の展望 6) まとめ 1) アルブミンの変遷 • • • • • • • • • • • • 1941年 臨床使用として初めて外傷患者に投与された 1975年 初めてのRCT（AAAの術中投与） 1991年 Reviewで各疾患に対しての効果 1998年 BMJ：Metaで否定 2001年 AnnSurg：死亡率は不変 2003年 低Alb血症は予後不良 2004年 SAFE Study 2007年 頭部外傷について（Subgroup） 2011年 Severe sepsisに対してのMeta 2011年 EARSS（大規模RCT） 2012年 ESICM 2014年 ALBIOS（大規模RCT） ! Pre-‐SAFE Study 1991 Arch Intern Med 1991;151:901-‐911 Review ：アルブミンの臨床使用における最初のレビュー • Empirical use • hemodynamic stabilizaTon • Pulmonary insufficiency • Open-‐heart surgery • Thermal injury • Cirrhosis • Nephrosis • With TPN 外傷/手術 循環血液量減少 敗血症 熱傷 大量腹水穿刺 ・N=20-‐100程度 ・外傷/手術が大半 ・投与量もまちまち ＜結果＞ • Hemodynamic：大量の晶質液を投与できない症例 • Paracentesis：低Na血症、腎障害の予防（20%Alb 40g） • Nephrosis：利尿剤との併用で浮腫軽減 • Thermal injury：血管内容量の増加（2.5%Alb） いずれも対象人数が少なく、大規模な試験が必要 1998 BMJ 1998;317:235–40 Meta-‐analysis • CriTcally ill paTents: Hypovolemia from injury/surgery, burns, hypoproteinaemia • 1419 pts., 30 RCTs • Albumin/PPF vs. none, Albumin/PPF vs. crystalloid • Outcome: mortality from all causes 循環血漿量不足 RR 1.46(0.97-‐2.22) 熱傷 RR 2.40(1.11-‐5.19) 低蛋白血症 RR 1.69(1.07-‐2.67) ・どの群でも異質性は認められない ・全体の相対危険度は 1.68(95% CI: 1.26-‐2.23) 循環血漿量不足 RR 1.46(0.97-‐2.22) 盲検化が不十分であったり、適切でなかったりする研究があり、 アルブミン群に重症患者が割り付けられた可能性がある 熱傷 RR 2.40(1.11-‐5.19) 低蛋白血症 RR 1.69(1.07-‐2.67) ・どの群でも異質性は認められない ・全体の相対危険度は 1.68(95% CI: 1.26-‐2.23) 2001 Ann Intern Med 2001;135:149-‐164 Meta-‐analysis • 1998 BMJ は研究の選択に偏りがあるので、除外さ れたものも含めて再検討した • 外傷／手術、熱傷、低アルブミン血症に加えて、腹 水穿刺、新生児なども対象 • 3504 pts., 55 RCTs • Outcome: mortality 手術/外傷 ・異質性はなし ・全体での相対危険度は 1.11(95% CI: 0.95-‐1.28) 熱傷 低Alb血症 新生児 腹水 その他 アルブミンは死亡率を 上げるものではない！ 2003 Ann Surg 2003;237:319-‐334 Meta-‐analysis • Cohort study, 291,443 pts., 90 studies • Controlled trials, 535 pts., 9 sutudies → 重症患者における低Alb血症の程度と予後の関係 Albを30g/L以上に保てば、 死亡率・合併症率が減る可能性 2004年 SAFE Study 2004 N Engl J Med 2004;350:2247-‐56 SAFE Study " ProspecTve, randomized, double-‐blind mulTcenter study " PaTents: 6997 ICU paTents 4% Albumin group: n=3497, Saline group: n=3500 " 除外：心臓外科術後、肝移植後、熱傷患者 " Method: 循環血液量を維持したい時に、臨床医の判断でAlbumin またはSaline投与 期間：死亡、退室、28日後まで " Outcome: 28日死亡率、新規臓器不全、ICU・Hospital stay、 人工呼吸器期間、RRT導入率 Albumin Saline ・アルブミン群での 輸液バランスが少ない ・Alb濃度は アルブミン群：28-‐31g/L 生理食塩水群：23-‐25g/L 28日死亡率などに 有意差なし サブグループ解析で 有意差あり ・外傷：1.36 (0.99-‐1.86) ※頭部外傷の除外すると RR 1.00 (0.56-‐1.79) ・重症敗血症：0.87 (0.74-‐1.02) • アウトカムに差はない • アルブミンは安全に使用できる ＝高価だが、生食より少しバランスを抑えられる以外は同等 • サブグループ解析 ①頭部外傷では悪そう、②重症敗血症では良さそう ! Post-‐SAFE Study 2) 頭部外傷患者のアルブミン 2007 N Engl J Med 2007;357:874-‐84 • SAFE studyの頭部外傷患者におけるpost-‐hoc解析 Baseline characterisTcs Administered fluids Albumin Saline ・28日死亡率、24ヶ月死亡率ともにアルブミン群で高い ・24ヶ月後の機能予後に関してもアルブミン群で悪い ※ GCS 3-‐8の場合のみ（GCS 9-‐12では有意差なし） J Neurotrauma 2013;30:512-‐8 • SAFE Study with TBI, ICP monitoring • 321 pts., GCS3-‐8: 77%（両群とも） ・The slope of mean ICP Albumin: 1.30±0.33 Saline: -‐0.37±0.36 p=0.00006 ・死亡率 Albumin: 40/116 (34.4%) Saline: 16/92 (17.4%) RR 1.98, 95%CI 1.22–3.22, p=0.006 AlbuminのresuscitaTonによるICPの上昇が、TBIで死亡率が高まる原因となる 3) 重症敗血症のアルブミン 1) アルブミンの変遷 • • • • • • • • • • • • 1941年 臨床使用として初めて外傷患者に投与された 1975年 初めてのRCT（AAAの術中投与） 1991年 Reviewで各疾患に対しての効果 1998年 BMJ：Metaで否定 2001年 AnnSurg：死亡率は不変 2003年 低Alb血症は予後不良 2004年 SAFE Study 2007年 頭部外傷 2011年 Severe sepsisに対してのMeta 2011年 EARSS（大規模RCT） 2012年 ESICM 2014年 ALBIOS（大規模RCT） 2011 Crit Care Med 2011;39:386-‐391 Meta-‐analysis • 17RCTs, 1977 pts.（1983-‐2009年） • All-‐cause mortality ・SAFEが67%を占める ・全体ではOR 0.82 (0.67-‐1.00) ※SAFE抜きでも結果は同じ （ORの記載なし） ・vs. Crystalloid (1441pts.)では OR 0.78 (0.62-‐0.99) 2011.4.12「SAFE後のAlbumin」改 2011 The role of albumin as a resuscitaTon fluid for paTents with sepsis: A systemaTc review and meta-‐analysis Crit Care Med 2011;39:386-391 Discussion 現在、敗血症患者おけるAlbumin投与の 有効性の検討に関して3つのRCTが進行中。 この結果が出るまでは・・・、 We found evidence that suggests that albumin reduces mortality when used as a resuscitaTon fluid for paTents with sepsis. The results of this meta-‐analysis suggest that resuscitaTon with albumin may result in lower mortality compared with resuscitaTon with other fluids. UnDl addiDonal data are available, clinicians may consider albumin as a first line resuscitaDon fluid for paDents with sepsis. ALBIOS (N=1350), EARSS (N=800), PRECISE (N=50) ・Albumin投与が死亡率を下げた理由は、 1, 輸液負荷効果がControl fluidよりも大きい 2, 水分出納プラスバランスを抑制できる 3, Albuminの本来持つ生理作用が発揮される ・膠質浸透圧)の維持 ・物質の保持・運搬 ・抗酸化作用 ・抗炎症作用 ・抗血小板作用、ヘパリン類似作用 ・抗酸化・抗炎症作用による血管透過性の改善 ・今までのMeta-‐analysisと結果が異なるのは、 解析対象患者を敗血症に絞ったからだろう。 ・今回のMeta-‐analysisにおいて、SAFE studyを 除外して、解析してみてもAlbuminの優位性は 変わらなかった。 2011.4.12「SAFE後のAlbumin」改 2011 Ann Surg 2011;253:470–483 SystemaNc review アルブミンは • 死亡率を改善せず（SAFEより） • Safer than HES 2012 Intensive Care Med 2012;38:368-‐383 SystemaNc review • AKIのリスクあるため、敗血症にHESは使用しない • 頭部外傷にコロイドは使用しない • “Albumin was the safest colloid” 2011 Efficacy and tolerance of hyperoncoDc albumin administraDon in sepDc shock paDents: the EARSS study. Intensive Care Med 2011;37(S1):S115. EARSS study • Abstractのみ（中間解析結果） • 29 ICUs, 792 pts., France • 発症6時間以内のSepTc shock • 20%Alb 100ml x 3 vs. 0.9%saline 100ml を3日間投与 （※Alb目標値もなく、循環動態の指標もなく、Albの定量投与） • 死亡率変わらず(24.1 vs. 26.3%)、腎不全も同等 ・28日死亡率に差はない (24.1% vs. 26.3%, p=0.43) ・血清アルブミン値は介入群で高い 2014 N Engl J Med 2014,370:1412-‐21 ALBIOS Study " MulTcenter, open-‐label, randomised " 1818 pts. with severe sepsis in 100 ICUs " 20% Albumin + crystalloid, crystalloid alone ※ Albが30g/L以上になるまで（ICU退室 or 28日後） （<25g/L → 300ml, 25<Alb<30g/L → 200ml） " Primary outcome: 28日後の全死亡 " 除外：腹水のある肝硬変、浮腫のあるネフローゼ症候群、 吸収不良症候群、熱傷 ＜患者背景＞ ・内科疾患 60% ・CRF 3-‐5% ・Alb 24g/L ・SOFA中央値 8 ・Shock 60% ・呼吸器管理 80% など ※2群間に有意差なし ・Albumin: 29g/L ・Crystalloid: 23g/L ↑ 輸液投与量に大きな差はなし アルブミン群は輸液バランスを抑えられる 28日・90日死亡率 に差はない SOFA subscoreで有意差 ・昇圧剤の期間が短い ・RRT/AKI は有意差なし 死亡率に差はなし、SOFA subscore・昇圧剤の期間で有意差 " SAFE Studyと異なる結果 • Alb濃度：4% vs. 20%、投与量もALBIOSで少ない • Alb値の補正が目的（>30g/L） • 28日死亡率が予想より低い、症例数が少ない • 1/3は早期の敗血症が含まれている 敗血症性ショック（N=1121）に限れば、90日死亡率は低い ※ RR 0.87 (95%CI: 0.77-‐0.99) " なぜALBIOSでは死亡率に有意差が生じなかったのか？ SAFE-subgroup (severe sepsis)で死亡率に有意差あり → ALBIOSでは有意差が生じない理由 SAFE vs. ALBIOS • 患者背景（死亡率、focus、人工呼吸器、APACHE/SOFA） • 投与目的（ResuscitaTon vs. hypoalbuminemiaの補正） • アルブミン濃度（4% vs. 20%） • 血清アルブミン濃度はSAFE/ALBIOSで差はない • 輸液投与量 ：EDGTを参考にしているかどうか ：少（アルブミンのみ） vs. 多（アルブミン＋晶質液） SAFE-subgroup (severe sepsis)で死亡率に有意差あり → ALBIOSでは有意差が生じない理由 SAFE vs. ALBIOS • SAFEでの患者背景(Severe sepsis)の詳細な記載はない → 死亡率は30-‐35%程度 • アルブミンの投与濃度・投与量は異なっても、血清Alb濃 度は同等（Alb群：29g/L、Crystalloid群：23g/L） • 輸液投与量の差 Day1-‐4：2.5-‐3L/日(SAFE) vs. 3.5-‐4L/日(ALBIOS) （SAFEはアルブミン群と生食群とでも差があり） • アルブミンの生理機能について アルブミンの生理作用について ・肝臓で9-‐14g/日合成 ・各組織で9-‐14g/日代謝される ・体内に300g（血管内120g、間質180g） • • • • 膠質浸透圧の維持 血管内皮細胞におけるグリコカリックスの形成 抗炎症作用・抗酸化作用 結合タンパクとしての役割 CriNcal Care 2014;18:231 • グリコカリックス EG (Endothelial Glycocalyx) ：糖タンパク、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン ESL (Endothelial Surface Layer) ：EGと血漿中アルブミンで形成（血管内腔面に1μm） Protein free spaceがあり、血管透過性を維持 EGは血管内容量過多、虚血・再灌流、炎症により障害 正常組織ではAlb 10g/L程度でもESLは機能する 敗血症性ショック（炎症＋虚血＋輸液ボーラス） では、EGは障害されており、ESLの形成には Albの維持が重要となる可能性 CriNcal Care 2014;18:231 • 抗炎症作用・抗酸化作用 肝や組織から多価不飽和脂肪酸(PUFAs)を 遊離させる ↓ リポキシン、リゾルビン、プロテクチンの 活性を高める ↓ PGs、フリーラジカル、サイトカインの 産生を抑制する ↓ 炎症が終息する方向へ向かう CriNcal Care 2015;19:156 • 抗炎症作用・抗酸化作用 鉄イオンや銅イオンと結合 ↓ ・酸化反応の前駆物質の活性を抑制 ・システインを遊離させる （抗酸化物質として作用） ↓ 炎症性メディエーターである活性酸素や NOの産生を防ぐ 薬剤の結合タンパクであり、薬剤の有効血中濃度に関与する CriNcal Care 2014;18:231 SAFE Studyとの違い（ALBIOSで有意差がでない理由） • SAFEとALBIOSは血清アルブミン濃度が変わらない → アルブミンの生理作用というよりは輸液量の影響 • 輸液投与量が多い → 血管内皮障害が起こり、合併症の頻度が増す → 早期からの血管収縮薬の使用、輸液量を制限 • 過剰輸液にならない管理が必要 • アルブミン濃度の比較、製剤の比較は不明 敗血症性ショックで有意差が出た理由 • より重症な症例にアルブミンが有効である Crit Care 2014;18:702 • 組織低還流があり、虚血によるグリコカリックスの障害 → ショックなしに比べ、血管内皮におけるアルブミンの 効果が大きかった可能性 → 抗酸化作用／抗炎症作用の効果？ -‐EDITORIAL-‐ • 重症敗血症に対する大規模なRCTsは3つ（SAFE、EARSS、ALBIOS） • メタ解析 • 2011 CCMのメタ解析（前述）と同様の結果 2014 Crit Care 2014;18:702 Meta-‐analysis • 5 RCTs, 3658 pts. w/ severe sepsis, 2180 pts. w/sepTc shock 90日死亡率、Severe sepsis ： OR 0.88 (95% CI, 0.76-‐1.01) 90日死亡率、SepTc shock ： OR 0.81 (95% CI, 0.67-‐0.97) Weight ：SAFEとALBIOSで 90%以上 想定内の結果 2014 BMJ 2014;349:g4561 Meta-‐analysis • 16 RCTs, 4190 pts. w/ sepsis, severe sepsis, or sepTc shock • 低アルブミン血症の有無は考慮せず vs. crystalloid(7 RCTs) <All-‐cause mortality> ・全体(100%) RR 0.93(0.86-‐1.01) ・Low risk of bias(91.2%) RR 0.93(0.86-‐1.01) 有意差はないも、 すべての研究で RR<1になっている 3) 重症敗血症のアルブミンのまとめ ! わずかに予後を改善する傾向がある → アルブミンの効果と言うより輸液戦略の効果か → アルブミンの抗酸化作用／抗炎症作用の効果?? ! アルブミンを投与することに害はない ! 血清アルブミン値を30g/L以上しても効果は変わらず ! 投与量は日本で使われている量よりかなり多い 4) その他の病態でのアルブミン CriNcal Care 2014, 18:231 RecommendaDons • アルブミン投与が有効な患者群がある • 頭部外傷には避けるべき • 敗血症性ショックでコロイドを考慮するとき、アルブミン投与 する妥当な理由がある • アルブミン投与を考慮すべき病態がある（肝硬変、ALIなど） 肝硬変 腹水穿刺 • 大量穿刺の場合（4L以上） • 20%Alb 40gを投与→循環不全、低Na血症、腎障害を予防 Gastroenterology 1988;94:1493-‐1502 SBP • 抗生剤+Alb vs. 抗生剤のみ • 20%Alb：Day1 1.5g/kg, Day2-‐3 1g/kg （計3日間） • 腎障害、死亡率ともに有意に減少 ※腎障害：10% vs. 33%、死亡率：10% vs. 29% N Engl J Med 1999;341:403-‐9 ALI A randomized, controlled trial of furosemide with or without albumin in hypoproteinemic paTents with acute lung injury* Crit Care Med 2005; 33: 1681-‐1687 ALI患者におけるAlb+Lasix vs. Lasix aloneの検討 Albumin+Lasixは肺酸素可能を改善するか？ Design；ProspecTve RCT Sevng；MulTcenter study PaTents；ALI/ARDSで人工呼吸管理を受けていて、かつTP<=6g/dLの患者40名 IntervenTon；Albumin群(20名): 25%Alb 25g(=100mL) Div×3/ Day, 3日間連続 Lasix20mg bolus iv+3-‐10mg/h持続投与 Control群(20名)： Saline 100mL Div×3 Days, 3日間連続 Lasix20mg bolus iv+3-‐10mg/h持続投与 両群で輸血は必要時投与可。Colloidは投与不可。 2011.4.12「SAFE後のAlbumin」改 TP値 P/F raTo 蓄積バランス EDV/BP/HRに群間差はなかったが、7日間の中で、Saline群はBP低下に対する Fluid bolusの回数が多かった(35Fluid bolus in 13 episodes vs. 11Fluid bolus in 7 episodes ) Albumin群：V/Sが安定的にマイナスバランスにでき、肺酸素可能も改善 2011.4.12「SAFE後のAlbumin」改 熱傷 J Burn Care Res 2012;33:702-‐17 SAFE、ALBIOSで除外 → 初期輸液の公式に含まれる • これまで大規模なRCTは行われていない （1970年代〜2000年代で4つのみ、N=20-‐80） • ①初期輸液での使用、②慢性期の低アルブミン血症 に対しての使用とに分かれる 熱傷 J Burn Care Res 2012;33:702-‐17 • 輸液量を減らせるが、死亡率は改善しない • 小規模の観察研究では、ACS・死亡率が減少 • 熱傷組織の浮腫は防げず、正常組織の浮腫を予防する 1995年 83の熱傷センターにおける調査（北米） 75%が初期輸液としてRinger’s lactate 2010年 ISBI/ABAの調査 初期輸液の半分はコロイド、その21%はアルブミン （慢性期の投与に関しては調査なし） 熱傷 J Burn Care Res 2014 Meta-‐analysis • RCTs(4) + nonRCTs(4), 688pts. ・死亡率 OR 0.63 (95%CI, 0.26-‐1.63) ・ACS OR 0.19 (95%CI, 0.07-‐0.50) ・Respiratory complicaTon OR 0.58 (95%CI, 0.17-‐1.99) ・Renal dysfuncTon OR 0.37 (95%CI, 0.10-‐1.33) 5) 今後の展望・課題 ! 至適循環パラメーターの設定 ! 輸液量を限定した上でのアルブミンの効果 ! アルブミンの投与濃度（4-‐5% vs. 20-‐25%） ! 血清アルブミン濃度（>30g/Lで良いか） ! 対費用効果 6) まとめ① " 過剰輸液にならない管理をする " アルブミンを投与すると輸液バランスを減らせる " 敗血症でのアルブミンの投与は死亡率をわずかに改善さ せる傾向がある（ResuscitaTon fluidとしての推奨はなし）。 薬剤名 薬価（円） 1日分（円） 献血アルブミン25%静注/50ml「ベネシス」 6,204 32,021 アルブミナー5%静注/250ml 4,575 26,307 献血アルブミネート4.4%静注/250ml 5,259 29,727 ソルアセトF 500ml 143 1,144 大塚生食注 500ml 149 894 6) まとめ② " 頭部外傷に対してアルブミンは投与しない " 特定の病態ではアルブミン投与を考慮する ※ 肝硬変（腹水穿刺、SBP）、ALIの酸素化改善、熱傷 " アルブミンは生食と同じ効果を持つ安全なコロイド
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