自殺を惹起する精神疾患における fatty acid amide hydrolase および

厚生労働科学研究費補助金（こころの健康科学研究事業）
平成 16 年度分担研究報告書
自殺を惹起する精神疾患における fatty acid amide hydrolase および
GABAA受容体α５サブユニット遺伝子相関研究
分担研究者：氏家寛1、2
研究協力者：森田幸孝1、大谷恭平1、岸本真希子1、森尾亜希子1、野村晃1、稲田俊也2、原野陸正2、小宮山徳
太郎2、山田光彦2、関根吉統2、曽良一郎2、岩田仲生2、伊豫雅臣2、尾崎紀夫2、黒田重利1
（1岡山大学大学院医歯学総合研究科精神神経病態学分野、2Japanese Genetics Initiative for Drug Abuse
(JGIDA)）
【研究要旨】
自殺を高率に生じる精神疾患として統合失調症、双極性障害、薬物依存が挙げられる。これらの疾患脆弱性を生じている
可能性のある候補遺伝子を解析している。その候補として、内因性カンナビノイドの分解酵素である fatty acid amide
hydroolase(FAAH)と、抑制性神経伝達物質 GABA の A 型受容体α５サブユニット（GABRA5）遺伝子を解析した。FAAH 遺伝
子は機能低下を生じる機能性多型である Pro129Thr を統合失調症と覚せい剤依存患者で解析した。その結果、どちらの
疾患とも相関はみられなかった。これらのことから、anandamide などの内因性カンナビノイドの増加は危険因子にな
らないことが推測された。GABRA5 では５カ所の多型を双極性障害で解析した。その結果、イントロン１の IVS1-21G>A
が有意に双極性障害１型に相関していた。また、ハプロタイプ解析では IVS1-21A/IVS2-26T ハプロタイプが防禦因子
であることがわかった（オッズ比 0.57）
。この相関は、双極２型、性別、リチウム治療反応性には影響していなかっ
た。以上の結果は、従来の双極性障害における GABA 異常仮説を遺伝学的に支持する結果であり、あるハプロタイ
プは双極性障害１型の発症の予防に働くことがわかった。
A. 目的
のfatty acid amideを代謝する4)。外因性カンナビノイ
統合失調症やうつ病などの感情障害では自殺
ドであるマリファナ、大麻は依存物質であり、本邦で
率が非常に高いことは周知の事実であり、その対
も乱用が急増している薬物の一つである。これらは、
策はメンタルヘルスでの急務となっている。また、
薬理効果が比較的マイルドであることから、安易な
薬物依存症はその薬物が体に悪いことを知りな
気持ちで乱用に至るケースが多く、そして、その使
がらも薬物を摂取し続けることから「慢性自殺」
用経験が、更にコカイン、モルヒネ、覚せい剤といっ
とも言われる。これら心の病の発症に遺伝要因が
た重度の薬物依存に導くgateway drugとして位置づ
関与していることは、多くの家族研究、双生児研
けられている。また、カンナビノイドの使用で幻覚や
究などから確立されている。これまでに、われわ
妄想を生じることがあるが、統合失調症患者が使用
れは、dihydropyrimidinase-related protein 2
した場合、病状の悪化、再発、治療予後の悪化など
やfrizzled-3 といった神経可塑に関わる遺伝子
を引き起こすことが知られている5)。また、18 歳以前
が統合失調症の発症危険因子であることを明ら
に 50 回以上マリファナ使用者はその後の統合失調
1,2)
かにしてきた
。一方で、これらは感情障害や覚
症発症危険率が、一般人より６倍以上に跳ね上がる
せい剤依存の危険因子ではないことも明らかに
という疫学研究もある6)。これらは、カンナビノイド系
してきており3)、各疾患で遺伝的発症脆弱性が異
が薬物依存や統合失調症の発症に関わっているこ
なることがわかってきている。これら精神疾患は
とを示している。
複雑な多遺伝子遺伝形式をとり、多くの遺伝子リ
感情障害におけるGABA仮説は古くから提唱され
スクファクターが相互作用しながら発症に至る
ている。うつ病の動物モデルの海馬でGABA量が減
と考えられている。そこで、本年度も、異なる発
少しており 7) 、その行動が GABA アゴニストの
症候補遺伝子を解析した。
muscimolで改善することが報告されている8)。また、
fatty acid amide hydroolase(FAAH)は内因性カン
実際に、うつ病患者の血漿中と髄液中GABA濃度が
ナビノイドの分解酵素であり、ananadamideやその他
低下している9) 、双極性障害患者の死後脳研究で
GABA合成酵素のGADが大脳皮質と海馬で減少し
10)
ている、抗うつ薬投与や電気痙攣療法でGABA受
11)
容体が増加する、気分安定薬のリチウムやバルプ
12)
ドな方法でゲノム DNA を抽出し、以後の解析に使
用した。
FAAH 遺伝子ではミスセンス変異の Pro129Thr
ロ酸が髄液中のGABA濃度を増加させるなどが報
多型を解析した。プライマー（5’-ATG TTG CTG GTT
告されている。GABA受容体にはGABAAとGABABが
ACC CCT CTC C- 3’、5’-TCA CAG GGA CGC CAT AGA
あり、さらに多くのサブユニットがあるが、このうち
GCT G-3’）で増幅後、EcoO109I で消化後、３％
GABAA受容体α５サブユニット（GABRA5）は海馬に
アガロースゲルで電気泳動し、遺伝子型を判定し
13）
多く分布している。Debruynらはあるユダヤ人家系
た。GABRA5 遺伝子では５つの多型を調べた。そ
の１型双極性障害とGABRA5 遺伝子が相関したが、
のうち４つの SNP はイントロン１の rs#140681
他の家系では相関しないと報告した。Papadimitriou
(IVS1-21G>A), イントロン２の rs#140683
14)
らはギリシャ人で双極性障害との相関を報告して
(IVS2-26T>A), ３
非翻訳領域の rs#2229943
いる。これらのことから、日本人での解析を試みた。
(*302C>T), プロモーター領域の rs#6606854
(-754C>T)で以下のプライマーと制限酵素で遺伝
B. 方法
1. 対象
統合失調症患者は 260 名で、男性 159 名、女
子型を判定した（ IVS1-21G>A,
5’-CTCATGTTCTCACCTCCTGCAC-3’,
GAAAAGTCAAGGATC-3’,
BamH1,
5’-GAGAACGTTT
IVS2-26T>A,
性 117 名、平均年齢 44.9±13.3 歳である。健常
5’-GCCAGCACTGACCCCTGTTTCCGTTGT-3’,
対照群は患者群と年齢・性別・居住地域を一致さ
5’-CGCCGAGA AGACGAAGGCATAG-3’, RsaI, *302C>T,
せた 337 名、男性 194 名、女性 143 名、平均年齢
5’-CAGAA
47.2±11.8 歳である。健常対照群は、精神神経
5’-AATTATCAATGGGACATCT TGG-3’, BsuR1, -754C>T,
疾患の既往歴及び家族歴のない者とした。診断は
5’-ATTGTTATTGTCATGGCT CCAC-3’, 5’-TGGCTATAA
ICD-10 の診断基準に基づき判定し、統合失調症
CCATGTGTAATG-3’, EcoRI）
。また、12Kb 下流にあ
の下位分類では、妄想型 127 名、破瓜型 127 名、
る
緊張型 2 名、残遺型２名から構成されている。
5’-GATGACTTACCCACCTTTATTC-3’,
双極性障害患者は 171 名、男性 86 名、女性 85
名で、平均年齢は 52.5±13.7 歳である。下位分
CA
AAAGCGTGAAGTCATAC-3’,
リ
ピ
ー
ト
多
型
は
5’-GTAGAATTTCCCT GTAAAGGCAC-3’で増幅後、６％
アクリラマイドゲルで解析した。
類では I 型双極性障害が 128 名、II 型双極性障
統計にはχ二乗検定、Fisher’s exact test お
害が 43 名である。健常対照者は 298 名で、男性
よびモンテカルロ法による CLUMP を用いた。連鎖
153 名、女性 145 名で、平均年齢は 51.8±14.9
不平衡およびハプロタイプ解析には EH program
歳である。
と SYNPAlyze を用いた。
覚せい剤依存症（F15.2）は 153 名（男性 124
名、女性 29 名、平均年齢 37.8 ±12.1 歳）
。非使
Ｃ. 結果
用対照者は 200 名で、男性 162 名、女性 38 名で、
1.1 FAAH 遺伝子多型と統合失調症
平均年齢は 37.3 ± 12.1 歳である。患者の内、
すべての群で、FAAH Pro129Thr 多型分布は
141 名は精神病性障害（F15.5）を合併していた
Hardy-Weinberg 平衡から逸脱していなかった。
（以下、単に覚せい剤精神病と呼ぶ）
。研究に先
統合失調症との関連では統計学的有意な関連は
立ち、岡山大学及び各参加病院、施設で倫理委員
認められなかった（表１）
。また、統合失調症の
会の審査、承認を受け、すべての対象者からは文
下位分類での検討でも、妄想型、あるいは破瓜型
書によるインフォームドコンセントを得ている。
において有意な相関はなかった。
2. ゲノム解析による相関研究
1.2 FAAH 遺伝子多型と覚せい剤依存症
対象者から末梢血 6ｍｌを採血し、スタンダー
統合失調症と同様に覚せい剤依存症において
も、すべての多型分布は Hardy-Weinberg 平衡か
わかった。
ら逸脱していなかった。疾患との関連では、
D. 考察
Pro129Thr は覚せい剤依存症全体、または覚せい
剤精神病全体で相関はなかった（表 2）
。また、
外因性カンナビノイド、すなわちマリファナなど
臨床表現系として、覚せい剤初回使用年齢、薬物
の喫煙が精神疾患、特に統合失調症における影響
使用から精神病発現までの潜時、精神病の治療後
については最初に触れたように、陽性症状や予後
の予後（遷延性精神病の有無）
、自然再燃（いわ
に悪影響を及ぼすことは多くの臨床事実から明ら
ゆるフラッシュバック）の有無、多剤乱用の有無
かである5)。一方、カンナビノイド受容体がヒトの
などについても検討したが、何れも有意な相関は
脳内にあることが1988年に発見され、その遺伝子
なかった。
も同定された。また、annandamideなどの内因性ア
ゴニストも発見され、脳内にカンナビナイト神経
1.3 GABRA５遺伝子多型と双極性障害
系が存在することが明らかとなった。このカンナ
GABRA５遺伝子の５つの多型のうち*302C>T は
ビノイド系が統合失調症患者で変化していること
日本人では monomorphic（全部 CC 型）であり、
を示唆する報告もある。例えば、中枢型受容体で
以下の解析から除外した。残り４つの多型はいず
あるカンナビノイド１型受容体が統合失調症の死
れも Hardy-Weinberg 平衡から逸脱していなかっ
後脳の前頭葉背外側部、基底核、側頭葉で、もし
た。イントロン１の IVS1-21G>A 多型は、双極性
くは帯状回で増加しているという報告がある15, 16)。
障害全体では相関がなかったが、１型双極性障害
また、この受容体の遺伝子であるCNR1遺伝子が統
と遺伝子型、アレル頻度の両方で有意な相関を認
合失調症と相関したという報告 17) 、髄液中の
めた
（表３、
遺伝子型ｐ＝0.020，
アレル p=0.024）
。
anandamideとpalmitylethanolamineが２倍に増加
オッズ比は 0.57（95%CI；0.44-0.73）であり、
していたという報告18)もある。これらのことは、内
発症防禦因子であることがわかった。この多型は
因性カンアビノイド系の過剰活動が統合失調症の
２型障害とは相関しなかった。この遺伝子多型の
発症脆弱性に関わることを示唆している。また、
双極１型障害における影響では、性差はなく、ま
薬物依存との関係では、動物実験で、オピオイド
た、リチウム治療の反応性にも影響していなかっ
や覚せい剤の依存形成にオピオイド神経系の関与
た。それ以外の３つの多型、 -754C>T 、
が示されていたが、最近、Sipeら19)が内因性カンナ
IVS2-26T>A、下流の CA repeat 多型は双極性障害
ビノイドアゴニストであるanandamideなどの代謝
全体、もしくは１型および２型障害に相関してい
酵素FAAH遺伝子の活性遺伝子多型を白人薬物乱用
なかった（表３、４）
。
者で解析したところ、違法薬物乱用者で有意な相
３つの多型の連鎖不平衡を解析したところ、
関を報告している。今回のわれわれの日本人での
IVS1-21G>A とIVS2-26T>A 間では強い連鎖 (コ
解析では、FAAH遺伝子多型は統合失調症や覚せい
2
ントロール；D’=0.999, r =0.0401, p=0.000、双極１
2
剤依存症・精神病のどちらとも相関は示さなかっ
型患者；D’=1.000, r =0.0301, p=0.0055)をみとめた
た。また、統合失調症の下位分類や覚せい剤依存
が、-754C>T とIVS1-21G>A間では連鎖はなかっ
症・精神病の臨床表現型、たとえば、精神病発症
2
た (コントロールD’=0.190, r =0.00509, p=0.104、
2
潜時や予後の悪さ、自然再燃合併などにも影響し
双極１型患者；D’=0.363, r =0.0121, p=0.0952)（表
ていないことが明らかとなった。これらのことは、
５）
。そこで、IVS1-21G>A/IVS2-26T>Aでハプロ
少なくとも日本人ではFAAH低活性アレル保有によ
タイプ解析をし、各ハプロタイプ頻度を両群で算
る内因性カンナビノイドの過活動がこれら疾患脆
出した（表６）
。その結果、IVS1-21A/IVS2-26Tハ
弱性や臨床経過に影響しないことが明らかとなっ
プロタイプは患者群で有意に少なく
（ｐ＝0.039）
、
た。
そのオッズ比は 0.57（95％CI; 0.44-0.73）であり、
双極性障害とGABAA受容体遺伝子の研究はいくつ
このハプロタイプは発症予防因子であることが
か先行研究がある。GABRA5遺伝子については先に
触れたが、これ以外に、α１サブユニット(GABRA1)
20)
遺伝子が気分障害と相関する、α３サブユニット
2) Katsu T, Ujike H, Nakano T, et al.; The human
frizzled-3 (FZD3) gene on chromosome 8p21, a
21)
receptor gene for Wnt ligands, is associated with
22)
GABRA1とGABRA6が女性の感情障害と相関するな
the susceptibility to schizophrenia. Neurosci Lett.
どである。一方、否定する報告も複数ある。この
353(2003):53-56.
（GABRA3）遺伝子が双極性障害と相関する、
23)
内、GABRA5遺伝子に関してはOrucらは単極うつ病
3) Nakata K, Ujike H, Tanaka Y, et al.; No association
には相関したが、双極性障害とは相関しないと報
between the dihydropyrimidinase-related protein 2
24)
告している。また、DuffyらはGABRA5のCA repeat
(DRP-2) gene and bipolar disorder in humans.
多型はリチウム反応性双極性障害とは相関しない
Neurosci Lett. 349(2003): 171-174.
と報告している。しかし、これらの報告は症例数
4) Cravatt BF, Giang DK, Mayfield SP, Boger DL,
が少なく、信頼性の低い研究でもあった。今回の
Lerner RA, Gilula NB, Molecular characterization
われわれの十分なサンプル数での検討ではGABRA5
of an enzyme that degrades neuromodulatory
は有意に双極性障害１型と相関した。また、ハプ
fatty-acid amides. Nature 384 (1996) 83-87
ロタイプ解析ではIVS1-21A/IVS2-26Tが発症防禦
5) Ujike H, Morita Y. Cannabinoid receptors and
因子（オッズ比0.57）であることが明らかになった。
schizophrenia.
この相関は双極２型ではみられず、両型は遺伝的
376-381.
J
Pharmacal
Sci,
96(2004)
に異なる影響を受けることが示唆された。また、
6) Andreasson, S., Allebeck, P., Engstrom, A.,
リチウム治療反応制の有無とも相関しないことか
Rydberg, U. Cannabis and schizophrenia. A
ら、リチウムの効果発現機構にはGABAA受容体は重
longitudinal study of Swedish conscripts. Lancet.
要ではない可能性も示唆された。以上の結果は、
2(1987) 1483-1486.
双極性障害の発症脆弱性にGABAA受容体が関与して
7) Lloyd, K.G., Morselli, P.L., Depoortere, H.,et al.:
いることの遺伝学的証拠を提供すると共に、異な
The potential use of GABA agonists in psychiatric
る民族ではGABAA受容体の異なるサブユニットが影
disorders: evidence from studies with progabide in
響することを示唆していると考えられた。
animal models and clinical trials, Pharmacol
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E. 結論
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自殺を含むメンタルヘルスに関わる精神疾患
Noradrenergic rather than GABAergic processes
発症における感受性遺伝子の検索において、FAAH
as the common mediation of the antidepressant
および GABRA5 遺伝子多型にて相関解析した。そ
profile of GABA agonists and imipramine-like
の結果、FAAH 遺伝子の活性多型 Pro129Thr は統
drugs in animals, Pharmacol Biochem Behav, 28
合失調症および覚せい剤依存症・精神病の発症脆
(1987) 321-326.
弱性には関与していないことが明らかになった。
9) Berrettini, W.H., Nurnberger, J.I., Jr., Hare, T.A., et
GABRA5 遺伝子は双極性障害のうち、１型障害に
al:
相関し、IVS1-21A/IVS2-26T ハプロタイプが発症
gamma-aminobutyric acid in affective illness:
防禦因子（オッズ比 0.57）であることを特定した。
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20) 糸川昌成、新井誠、氏家寛、曽良一郎、
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を出発点とした統合失調症の病態に関与す
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Genetics.
21) 新井誠、糸川昌成、羽賀誠一、池田和彦、
Psychosis.
HUMAN
Gene
OPIOID
regulation
GENE
and
Human
VARIANTS
INDIVIDULALS.
IN
International
山田和男、豊田倫子、吉川武男、氏家寛、
Narcotics Research Conference, Kyoto, 7.18-23,
曽良一郎. 統合失調症における神経細胞接
2004
着分子関連遺伝子の解析. 精神薬療研究年
報 36、100-113、2004
8) Nomura A, Ujike H, Sora I, Tanaka Y, Harano M,
Inada T, Yamada M, Komiyama T,
Iwata N, Iyo
2. 学会発表
SekineY,
M, Ozaki N, Kuroda S: A
Functional Polymorphism of the Prodynorphin
1) Ujike H, Iwata N, Ozaki N: Symposium:
Gene
Promoter
Is
Associated
Endocannabinoids: A Novel Signaling System in
Methamphetamine
Schizophrenia Research. Central cannabinoid
Narcotics Research Conference, Kyoto, 7.18-23,
receptor
2004
gene
(CNR1)
and
schizophrenia.
International Congress of Biological Psychiatry,
Sydney Feb 9-13, 2004
Dependence.
With
International
9) Harano M, Uchimura N, Ueno M, Abe H, Ishibashi
M, Iida N, Tanaka T, Maeda M, Sora I, Iyo M,
2) 氏家寛. シンポジューム「脳内カンナビノイ
Komiyama T, Yamada M, Sekine Y, Inada T,
ド/大麻研究の新しい視点」統合失調症とカン
Ozaki N, Iwata N, Ujike H: Association Between
ナビノイド CB1 受容体遺伝子多型. 第 77 回日
TaqI A Polymorphism of DRD2 Gene and
本薬理学会、大阪３月 8-10 日, 2004
Cerebral Form in Methamphetamine Psychosis.
3) 氏家寛、JGIDA: シンポジューム「遺伝子研
究によってどこまで精神疾患の病態は解明さ
XIIth World Congress of Psychiatry Genetics,
Dublin, Ireland, 10.9-13, 2004
れたか」薬物依存と関連研究. 第 100 回日本
10) Nomura A, Ujike H, Tanaka Y, Harano M, Inada T,
精神神経学会総会、札幌、５月 20-22 日、2004
Yamada M, Komiyama T, Sekine Y, Iwata N, Sora
4) 氏家寛 : 第７回ニコチン・薬物依存研究フ
I, Iyo M, Ozaki N, Kuroda S: The prodynorphin
ォーラム学術年会. 特別講演「薬物依存と遺
gene
伝子研究 ∼JGIDA∼」
、東京、５月 29 日、
methamphetamine
2004
population. XIIth World Congress of Psychiatry
promoter
is
associated
dependence
in
with
Japanese
annual meeting of Society for Neuroscience, San
Genetics, Dublin, Ireland, 10.9-13, 2004
11) Katsu T, Ujike H, Nakano T, Tanaka Y, Nomura A,
Diego, 10.23-.27, 2004
Nakata K, Takaki M, Sakai A, Uchida N, Imamura
17) S. Ohgake; K. Hashimoto; E. Shimizu1; Y.
T, Kuroda S. The human frizzled-3 (FZD3) gene
Sekine; T. Inada; N. Ozaki; N. Iwata; M. Harano;
on chromosome 8p21, a receptor gene for Wnt
T. Komiyama; M. Yamada; I. Sora; H. Ujike; M.
ligands, is associated with the susceptibility to
Iyo. Association study between polymorphisms of
schizophrenia.
of
NQO genes and methamphetamine abuse. 34th
Psychiatry Genetics, Dublin, Ireland, 10.9-13,
annual meeting of Society for Neuroscience, San
2004
Diego, 10.23-.27, 2004
XIIth
World
Congress
12) Otani K, Ujike H, Sato T, Nakatsuka M, Tanaka Y,
18) M.Arai, M.Itokawa, K.Yamada, T.Toyota, S.Haga,
Morita Y, Kishimoto M, Nomura A, Ota J, Okabe
H.Ujike,
I.Sora,
K.Ikeda,
T.Yoshikawa.
N, Kuroda S. Genotype analyses of the estrogen
Association between polymorphisms in the
receptor alpha and beta genes in gender identity
promoter region of sialyltransferase gene and
disorder. XIIth World Congress of Psychiatry
schizophrenia. 34th annual meeting of Society for
Genetics, Dublin, Ireland, 10.9-13, 2004
Neuroscience, San Diego, 10.23-.27, 2004
13) Hiroi N, Arai M, Lee MS, Funke B, Agatsuma S,
19) M.Itokawa, M.Arai, T.T.J.Kockelkorn, K.Yamada,
Yamada K, Agawala V, Ujike H, Sora I, Itokawa
H.Ujike, I.Sora, T.Yoshikawa. Association study
M, Yoshikawa T, Morrow M, Zhu H. A 200kb
of polymorphisms in the 5' upstream region of
22q11
to
human DISC1 gene with schizophrenia. 34th
neuroleptic - responsive behavioral abnormalities
annual meeting of Society for Neuroscience, San
in mice. 34th annual meeting of Society for
Diego, 10.23-.27, 2004
VCFS/DGS
region
contributes
20) 野村晃、氏家寛、中田謙二、勝強志、大谷
Neuroscience, San Diego, 10.23-.27, 2004
14) T. Hashimoto , K. Hashimoto, D. Matsuzawa, E.
恭平、森田幸孝、田中有史、黒田重利、稲
Shimizu, Y. Sekine, T. Inada, N. Ozaki, N. Iwata,
田俊也、原野陸正、小宮山徳太郎、山田光彦、
M. Harano, T. Komiyama, M. Yamada, I. Sora, H.
関根吉統、曽良一郎、岩田仲生、伊豫雅臣、
Ujike, M. Iyo.: A functional glutathione S -
尾崎紀夫:Prodynorphin 遺伝子のプロモーター
transferase P1 gene polymorphism is associated
領域の機能的多型と覚せい剤依存症との関連
with methamphetamine abuse in male subjects.
研究. 第 26 回日本生物学的精神医学会、
34th annual meeting of Society for Neuroscience,
7.21-23、東京、2004
21) 橋本謙二、伊藤加奈子、清水栄司、関根吉統、
San Diego, 10.23-.27, 2004
15) D. Matsuzawa; K. Hashimoto; E. Shimizu; K.
稲田俊也、尾崎紀夫、岩田仲生、原野睦生、
Maeda; Y. Mashimo; Y. Sekine4; T. Inada4; N.
小宮山徳太郎、山田光彦、曽良一郎、中田
Ozaki; N. Iwata; M. Harano; T. Komiyama4; M.
謙二、氏家寛、伊豫雅臣:BDNF 遺伝子と覚醒
Yamada4; I. Sora; H. Ujike; A. Hata; A. Sawa; M.
剤乱用者の関連研究.第 26 回日本生物学的精
Iyo:
神医学会、7.21-23、東京、2004
Association
between
PICK1
gene
polymorphisms and methamphetamine abusers in
22) 大掛真太郎、橋本謙二、清水栄司、関根吉統、
Japanese subjects. 34th annual meeting of Society
稲田俊也、尾崎紀夫、岩田仲生、原野睦生、
for Neuroscience, San Diego, 10.23-.27, 2004
小宮山徳太郎、山田光彦、曽良一郎、中
16) Sekine; T. Inada; N. Ozaki; N. Iwata; M. Harano;
田謙二、氏家寛、伊豫雅臣:NQO 遺伝子
T. Komiyama; M. Yamada; I. Sora; H. Ujike; M.
多型と覚醒剤乱用との関連研究. 第 26 回日本
Iyo: Association study between polymorphisms of
生物学的精神医学会、7.21-23、東京、2004
NQO genes and methamphetamine abuse. 34th
23) 小林秀昭、井手聡一郎、長谷川準子、氏家寛、
尾崎紀夫、関根吉統、稲田俊也、原野睦生、
（篠原）慶子、仲真樹、畑春美、池田和隆、糸
小宮山徳太郎、山田光彦、伊豫雅臣、岩田仲
川昌成、曽良一郎. μオピオイド受容体遺伝
生、岩橋和彦、糸川昌成、池田和隆、曽良一
子多型解析と統合失調症. 第 26 回日本生物学
郎: メタンファタミン依存とオピオイド関連
的精神医学会、7.21-23、東京、2004
受容体遺伝子多型に関する相関研究. 第 26 回
28) 氏家寛、JGIDA: シンポジューム；覚せい
日本生物学的精神医学会、7.21-23、東京、2004
剤関連精神障害の分子生物学的研究の進歩.
24) 鈴木敦子、中村和彦、関根吉統、長田奈穂子、
遺伝子リスクファクターの解析. 第 16 回日本
竹林淳和、三辺義雄、武井教使、鈴木勝昭、
アルコール精神医学会、9.17-18、久留米、2004
岩田泰秀、河合正好、伊豫雅臣、尾崎紀夫、稲
29) 氏家
寛: 覚醒剤精神疾患の生物学的病態.
田俊也、岩田仲生、原野睦生、小宮山徳太郎、
平成 16 年度（第 18 回）薬物依存臨床医師研
山田光彦、曽良一郎、氏家寛、森則夫: 覚醒
修会、市川、10 月、2004
剤精神病における SOD の相関研究. 第 26 回
30) Ujike H: Methamphetamine Dependece and
日本生物学的精神医学会、7.21-23、東京、2004
Psychosis, Clinical and Basic Studies in “Roles of
25) 小泉裕紀、橋本謙二、熊切力、清水栄司、関
Sensitization
Phenomenon.
Drug
Abuse
根吉統、尾崎紀夫、稲田俊也、原野睦生、小
Prevention Activities (Under the US-Japan
宮山徳太郎、山田光彦、曽良一郎、氏家寛
Cooperation), Tokyo, 2004.10
武井教使、伊豫雅臣: グルタチオンＳトラン
31) 橋本佐、橋本謙二、松澤大輔、清水栄司、伊
スフェラーゼＭ１（ＧＳＴＭ１）遺伝子欠損
豫雅臣、関根吉統、稲田俊也、尾崎紀夫、岩
と覚醒剤乱用者の関連研究. 第 26 回日本生物
田仲生、原野睦生、小宮山徳太郎、山田光彦、
学的精神医学会、7.21-23、東京、2004
曽良一郎、氏家
寛 : 覚せい剤精神病と
26) 新井誠、糸川昌成、羽賀誠一、山田和男、豊
Glutathione S-transferase P1 機能的遺伝子多型
田倫子、氏家寛、曽良一郎、池田和彦、
との関連について. 第 37 回精神神経系薬物治
吉川武男. 統合失調症における糖転移酵素遺
療研究報告会、大阪、12 月、2004
伝子の解析. 第 26 回日本生物学的精神医学会、
32) 糸川昌成、新井誠、古川愛造、小幡菜々子、
柴田伸江、佐藤加奈、太郎良久美、吉田有希、
7.21-23、東京、2004
27) 糸川昌成、新井誠、テッサ・コックルコルン、
氏家寛、曽良一郎. 統合失調症の治療抵抗
松本浩行、福田憲滋、氏家寛、曽良一郎、
性。難治性み関する候補遺伝子研究. 第 37 回
吉川武男統合失調症における DISC1 遺伝子の
精神神経系薬物治療研究報告会、
大阪、
12 月、
プロモーター領域の解析. 第 26 回日本生物学
2004
的精神医学会、7.21-23、東京、2004 井手聡一
郎、小林秀昭、氏家寛、長谷川準子、田中
H. 知的財産権の出願・登録状況
特になし
表１。統合失調症おけるFAAH遺伝子相関解析
Genotype
Group
Pro/Thr(%)
Allele
N
Pro/Pro(%)
Thr/Thr(%)
p value
Pro(%)
Thr(%)
Control-2
198
143(72.2)
52(26.3)
3(1.5)
Schizophrenia
141
89(63.1)
51(36.2)
1(0.7)
0.12
Paranoid type
74
49(66.2)
24(32.4)
1(1.4)
Hebephrenic type
65
38(58.5)
27(41.5)
0(0.0)
p value
338(85.4)
58(14.6)
229(81.2)
53(18.8)
0.17
0.63
122(82.4)
26(17.6)
0.42
0.05
103(79.2)
27(20.8)
0.1
表2。覚せい剤依存症・精神病におけるFAAH遺伝子解析結果
Genotype
Group
Allele
N
Pro/Pro(%)
Pro/Thr(%)
Thr/Thr(%)
Control-1
200
139(69.5)
58(29.0)
3(1.5)
METH Dependence/Psychos
153
105(68.6)
43(28.1)
5(3.3)
p value
0.57
Pro(%)
Thr(%)
336(84.0)
64(16.0)
253(82.7)
53(17.3)
p value
0.68
Subcategories of METH Dependence/Psychosis
Age of First Use
20y<
76
49(64.5)
25(32.9)
2(2.6)
20y>=
77
56(72.7)
18(23.4)
3(3.9)
123(81.0)
29(19.1)
0.45
130(84.4)
24(15.6)
77(80.2)
19(19.8)
0.49
176(83.8)
34(16.2)
100(84.7)
18(15.3)
132(81.5)
30(18.5)
135(79.4)
35(20.6)
98(87.5)
14(12.5)
129(78.7)
35(21.3)
116(87.9)
16(12.1)
0.04
T
P-value
0.45
Multisubstance abuse
No
48
30(62.5)
17(35.5)
1(2.1)
Yes
105
75(71.4)
26(24.8)
4(3.8)
3y<
59
42(71.2)
16(27.1)
1(1.7)
3y>=
81
54(66.7)
24(29.6)
3(3.7)
Transient
85
53(62.4)
29(34.1)
3(3.5)
Prolonged
56
43(76.8)
12(21.4)
1(1.8)
0.52
Latency of Psychosis
0.75
0.52
Prognosis of Psychosis
0.19
0.11
Spontaneous Relapse of pyschotic symptoms
No
82
50(61.0)
29(35.4)
3(3.7)
Yes
66
51(77.3)
14(21.2)
1(1.5)
0.11
表３。GABRA5遺伝子SNPsによる双極性障害との相関解析
SNPs
Groups
N
-754C>T
(rs#6606854)
Allele(%)
TT
298
107(35.9)
109(36.6)
82(27.5)
All BPD
164
54(32.9)
67(40.9)
43(26.2)
BPD1
125
39(31.2)
50(40.0)
BPD2
39
15(38.5)
17(43.6)
GG
GA
Control
298
219(73.5)
73(24.5)
P-value
C
323(54.2)
273(45.8)
0.66
175(53.4)
153(46.6)
0.84
36(28.8)
0.64
128(51.2)
122(48.8)
0.45
7(17.9)
0.43
47(60.3)
31(39.7)
0.33
G
A
AA
6(2.0)
511(85.7)
85(14.3)
All BPD
171
140(81.9)
27(15.8)
4(2.3)
0.086
307(89.8)
35(10.2)
0.084
BPD1
128
109(85.2)
16(12.5)
3(2.3)
0.02
234(91.4)
22(8.6)
0.024
BPD2
43
31(72.1)
11(25.6)
1(2.3)
0.98
73(84.9)
13(15.1)
0.87
TT
TA
T
A
IVS2-26T>A
(rs#140683)
CT
Control
IVS1-21G>A
(rs#140681)
Genotype(%)
CC
Control
90(30.2)
AA
298
195(65.4)
13(4.4)
480(80.5)
116(19.5)
All BPD
171
107(62.6)
53(31.0)
11(6.4)
0.59
267(78.1)
75(21.9)
0.4
BPD1
128
76(59.4)
42(32.8)
10(7.8)
0.26
194(75.8)
62(24.2)
0.12
BPD2
43
31(72.1)
11(25.6)
1(2.3)
0.64
73(84.9)
13(15.1)
0.38
表 4．GABRA5 遺伝子 CA repeat 多型と双極性障害との相関結果
Allele(bp )
CA repea t
274
7
7
(1.4)
3
(0.9)
0
(0.0)
3
(3.8)
276
8
5
(1.0)
3
(0.9)
2
(0.8)
1
(1.3)
278
9
135
(27 .2)
76
(23 .2)
64
(25 .6)
12
(15 .4)
280
10
0
(0.0)
2
(0.6)
1
(0.4)
1
(1.3)
282
11
14
(2.8)
16
(4.9)
10
(4.0)
6
(7.7)
284
12
127
(25 .6)
84
(25 .6)
59
(23 .6)
25
(32 .1)
286
13
56
(11.3)
41
(12 .5)
30
(12 .0)
11
(14 .1)
288
14
33
(6.7)
24
(7.3)
21
(8.4)
3
(3.8)
290
15
110
(22 .2)
75
(22 .9)
59
(23 .6)
16
(20 .5)
292
16
6
(1.2)
2
(0.6)
2
(0.8)
0
(0.0)
294
17
3
(0.6)
2
(0.6)
2
(0.8)
0
(0.0)
Total(2n )
Control(%)
All BP D(%)
2.64
2.14
8.96
表５．GABRA５の多型間の連鎖不平衡
-754C>T
Control
IVS1-21G>A
BPD1
Control
-754C>T
IVS1-21G>A
0.00509
0.104
IVS2-26T>A
0.00044
0.544
IVS2-26T>A
BPD1
0.19
0.363
0.0121
0.0217
0.0401
0.0153
0.0301
0
0.0055
表６. GABRA5 ハプロタイプ解析
Haplotype
Estimated frequency
IVS2-26T>A
Control
BPD1
G
T
0.663
0.672
A
T
0.143
0.0859*
G
A
0.194
0.242
A
A
(* X2=6.69, p=0.039)
Control
0.0465
0.999
0.0952
（右上にD’値、左下にr2値とｐ値）
IVS1-21G>A
BP D2(%)
Chi squa re
p value
BP D1(%)
0
0
BPD1
0.253
1

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