T/NKリンパ腫

悪性リンパ腫の分類
悪性リンパ腫
非Hodgkinリンパ腫
Hodgkinリンパ腫
細胞系統
増殖スピード
発生部位
T/NK細胞性リンパ腫
低悪性度リンパ腫
節性リンパ腫
T/NK cell lymphoma
Indolent lymphoma
Nodal lymphoma
B細胞性リンパ腫
中悪性度リンパ腫
B cell lymphoma
節外性リンパ腫
Aggressive lymphoma
Extranodal lymphoma
前駆細胞由来
成熟細胞由来
高悪性度リンパ腫
Highly aggressive lymphoma
胃リンパ腫
脳リンパ腫
肺リンパ腫など
本日の話題
 ホジキンリンパ腫
 非ホジキンリンパ腫
：B細胞性リンパ腫
びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫
ろ胞性リンパ腫
：NK細胞・T細胞性リンパ腫
成人T細胞性白血病/リンパ腫
ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫
ホジキンリンパ腫
非ホジキンリンパ腫
頻度
5-10%
90-95%
好発年齢
二峰性
（若年層と中高年層）
50-60歳代
好発部位
頚部や縦隔リンパ節
好発部位はなく、全身できる
リンパ節
以外の病変
まれ
しばしば
治療
化学療法、放射線療法
化学療法、放射線療法
ホジキンリンパ腫について
 大型のリンパ腫細胞が特徴（単核：Hodgkin細胞、多核：Reed-Sternberg細胞）
 古典的ホジキンリンパ腫、結節性リンパ球優勢型に大きくわけられる。
 欧米に比べて、日本での発生率は低く、悪性リンパ腫全体の10%以下。
限局期ホジキンリンパ腫
（治療方針）
病期分類（Ann Arbor分類）
横隔膜
限局期 : StageⅠ または StageⅡ
StageⅠ : リンパ節またはリンパ節以外の病変の1か所。
StageⅡ : 横隔膜の片側にとどまる２つ以上のリンパ節
１つのリンパ節以外の病変と同側のリンパ節の病変
ABVD療法
薬剤名
種類
投与方法
1
アドリアマイシン
抗がん剤
点滴
○
○
ブレオマイシン
抗がん剤
点滴
○
○
ビンブラスチン
抗がん剤
点滴
○
○
ダカルバジン
抗がん剤
点滴
○
○
…
15
 ホジキンリンパ腫で行われている、最も代表的な治療方法。
 2週間毎、計2回投与して、1回の治療とする。
 特徴的な副作用は、悪心、嘔吐、ダカルバジンによる点滴投与時の血管痛
頻度は少ないものの、ブレオマイシンは肺障害、アレルギー反応を認める。
化学療法（抗がん剤治療）
出典「イラストでわかる分子標的治療薬のしくみ」
抗がん剤治療の主な副作用と対策
治療直後に認めるもの
 悪心、嘔吐 ⇒ 制吐剤、ステロイド
頻度は少ないが重篤な障害
 抗がん剤投与時の点滴漏れ
⇒ アドリアマイシンなどによる血管への炎症
 腫瘍崩壊症候群
⇒ 腫瘍の急速な崩壊による腎臓や心臓への障害
抗がん剤治療の主な副作用と対策
治療開始 1～数週間後に認めるもの
 便秘、下痢
⇒ 便秘薬、止痢剤
 口内炎
⇒ 含嗽、外用剤
 白血球減少
⇒ 白血球の増加を促す薬（G-CSF）
 感染症
⇒ 抗菌薬の投与
 手足のしびれ
 脱毛
 腎臓、肝臓などへの障害
抗がん剤治療の主な副作用と対策
数年後に認めるもの
 他の悪性腫瘍にかかりやすくなる
 不妊症
 心不全
限局期ホジキンリンパ腫の治療方針
治療方法： ABVD療法 4コース + 局所放射線治療
90%以上の患者さんが
長期間にわたり生存が可能
長期間経過してから出現する副作用が問題。
（心不全、2次発癌）
（J Clin Oncol 2004;22;2835-41）
治療に伴う副作用を軽減するための
限局期ホジキンリンパ腫に対する新たな試み
予後不良因子（大きな腫瘍がない、リンパ節が1～2か所のみなど）が
一つもない患者さん ⇒ （限局期予後良好群）
ABVD療法 2 コース + 局所放射線照射（20Gy）
予後不良因子（大きな腫瘍を認めない、リンパ節が1～2か所のみなど）が
一つでもある患者さん ⇒ （限局期予後不良群）
ABVD療法４コース + 局所放射線照射（３0Gy）
進行期ホジキンリンパ腫
（治療方針）
病期分類（Ann Arbor分類）
横隔膜
進行期 : StageⅢ または StageⅣ
StageⅢ : 横隔膜の両側にわたる複数のリンパ節
リンパ節以外の病変。
StageⅣ : 複数のリンパ節以外への病変（リンパ節の個数は問わない）。
進行期ホジキンリンパ腫の治療方針
これまで、様々な治療方法が検討されてきましたが、治療効果は同程度
ABVD療法が最も副作用が少ないため、標準的な治療方法と考えられています。
（ NEJM: 361: 2390-2391. 2009. ）
ホジキンリンパ腫に対する治療方針
限局期（Ⅰ、Ⅱ期）
予後良好群
ABVD療法 2 コース + 放射線照射（20Gy）
予後不良群
ABVD療法 4 コース + 放射線照射（30Gy）
進行期（Ⅲ、Ⅳ期）、Ⅱ期の一部（巨大腫瘍をもつもの）
ABVD療法 6～8 コース
再発した場合
ABVD療法のような決まった化学療法はない。
65歳以下、再発後の治療経過が良好な場合は、
自家移植を行われている。
（ Lancet ：359 ： 2065-2071. 2002 ）
自家移植と同種移植
自家移植の考え方
65歳以下、化学療法に対する反応が良好である場合、自家移植を行う。
（国立がん研究センターがん対策情報センターHPより）
自家移植のやり方
ホジキンリンパ腫に対する新たな治療薬
（分子標的薬）
新たな化学療法（分子標的薬）
分子標的薬
分子標的薬
がん細胞
正常細胞
分子標的薬は、がん細胞の特定の目印に結合することでがん細胞を
直接攻撃したり、免疫細胞から攻撃されやすいようにする。
がん細胞と同じ目印のない正常細胞には、結合できない。
分子標的薬の主な副作用
治療直後より認めるもの
 アレルギー反応
発熱、皮膚のかゆみ、のどの異和感、からだのほてり
重症した場合、血圧の低下、呼吸が苦しくなる
 分子標的薬のターゲットとなる目印は、一部の正常
細胞にも存在するため、それに伴う思わぬ副作用を
認めることがあります。（薬剤により様々）
ブレンツキシマブ・ベドチン
（アドセトリス®）
 ホジキンリンパ腫や未分化大細胞リンパ腫の細胞表面にある、CD30という
たんぱく質に結合する蛋白（抗体薬）と抗がん剤を結合させた分子標的薬。
ブレンツキシマブ・ベドチンの治療効果
海外では、再発、難治性ホジキンリンパ腫の半数の患者さんで、
約2年の生存が得られました
日本でも今年から、保険承認されて使用できる予定です
（J Clin Oncol : 30 （18）: 2183-2189. 2012）
びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の特徴
 月単位の進行を認める悪性リンパ腫。
 悪性リンパ腫の中で最も頻度の高い病型で約30～40%を占める。
 治療効果の予測には、国際予後指標（IPI）が広く用いられている。
 リツキシマブ併用CHOP療法が標準的治療として行われている。
国際予後因子分類について
予後因子
1
年齢 60歳以上
2
全身状態不良（PS ≥ 2）
3
進行期（Stage Ⅲ、Ⅳ期）
4
リンパ節以外の病変 2個以上
5
血液検査の異常（LDH高値）
予後因子
生存率
最良群
0 項目
94 %
良好群
1～2 項目
79 %
不良群
3～5 項目
55 %
（Blood: 109(5): 1857-1861. 2007）
R-CHOP療法
薬剤名
種類
投与方法
1
アドリアマイシン
抗がん剤
点滴
○
オンコビン
抗がん剤
点滴
○
エンドキサン
抗がん剤
点滴
○
プレドニゾロン
ホルモン剤
内服
○
リツキシマブ
分子標的薬
点滴
2
3
4
5
○
○
○
○
 現在、B細胞性悪性リンパ腫で行われている最も代表的な治療方法。
 原則として、3週間毎に行う。
 リツキシマブの投与日は、様々な方法があるが効果には差は認めない。
15
○
B細胞性リンパ腫に対する分子標的薬
（リツキシマブ）
CD20
 リツキシマブは、主に成熟Bリンパ球の表面に認められる
CD20に対するマウス、ヒトのタンパク質から合成された分子標的薬
出典「リツキサンの治療をうける患者さんへより」
リツキシマブの主な副作用
治療直後より認めるもの
 アレルギー反応
発熱、皮膚のかゆみ、のどの異和感、からだのほてり
重症した場合、血圧の低下、呼吸が苦しくなる
治療開始数ヶ月後より認めるもの
 ウイルス感染
限局期びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫
（治療方針）
未治療、限局期DLBCLに対する
リツキシマブ併用CHOP療法+放射線治療の効果
R-CHOP療法 3 コース + 放射線照射
CHOP療法 3 コース + 放射線照射
R-CHOP療法が
良好な治療成績
（J Clin Oncol: 26: 2258-2263. 2008）
限局期（Ⅰ、Ⅱ期）
びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の治療
限局期
R-CHOP療法 3 コース+放射線照射
あるいは
R-CHOP療法 6 コース
 治療効果は同程度です。
 どちらの治療を選択するかは患者さんの全身状態や
予想される副作用を検討した上で、決定します。
進行期びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫
（治療方針）
進行期びまん性大細胞B細胞性リンパ腫の治療
リツキシマブ投与群が
良好な治療成績であった
（N Engl J Med: 346: 235-242. 2002）
進行期（Ⅲ、Ⅳ期）
びまん性大細胞B細胞型性リンパ腫の治療
R-CHOP療法 6～8 コース
R-CHOP療法を4、6 コース施行後に、CT検査で行う。
4コース後に消失（寛解）
⇒ 6回で終了
6コース後に消失（寛解）
⇒ 8回で終了
縮小しているが、残存
⇒ 治療継続（最大8回）
増大、新たな病変
⇒ 治療の変更
再発した場合
R-CHOP療法のような決まった治療方法ない。
R-CHOP療法とは異なる薬剤を用いた様々な
化学療法が行われているが、治療効果は同程度。
65歳以下、再発後の治療経過が良好な場合は、
自家移植を行われる。
（ NEJM ：333 ：1540-1545. 1995 ）
びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の課題
（若年、高リスクに対する治療方針）
高リスクびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の予後
予後因子
生存率
最良群
0 項目
94 %
良好群
1～2 項目
79 %
不良群
3～5 項目
55 %
（Blood: 109(5): 1857-1861. 2007）
高リスク例に対する、R-CHOP療法の効果は不十分
65歳以下の高リスクDLBCLに対する
初期治療の自家移植治療の試み
自家移植を施行有無による
治療効果は同程度であった
⇒ 自家移植の有用性は明らかになっていない。
（ NEJM: 369: 1681-1690. 2013 ）
びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫の課題
脳や脊髄（中枢神経）に再発した場合、
それ以外の再発に比べて治りにくい
 CHOP療法 7%、R-CHOP療法 5%の患者で中枢神経再発を認める。
 中枢神経再発を起こしやすい原因には様々な報告がなされている。
中枢神経再発を認めやすいDLBCL
（CD5陽性DLBCL）
 CD5陽性DLBCL：リンパ腫細胞の表面にCD５という蛋白が顔をだしているDLBCL
R-CHOPで治療後、約30％近くに中枢神経再発を認める。
治療方法の改善が望まれる、特殊なDLBCLとして、注目されている
CD5陽性DLBCLに対する試験的治療
（DA-EPOCH-R 、HD-MTX療法）
薬剤名
投与方法
1
2
3
4
5
6
DA-EPOCH-R療法
アドリアマイシン
点滴
○
○
○
○
オンコビン
点滴
○
○
○
○
ベプシド
点滴
○
○
○
○
エンドキサン
点滴
プレドニゾロン
内服
リツキシマブ
点滴
HD-MTX療法
メソトレキセート
○
○
○
○
○
○
○
（中枢神経再発予防を目的としている）
点滴
○
 治療の副作用に合わせて、抗がん剤の投与量を調節することが特徴的。
 中枢神経再発予防を治療開始早期に行う。
ろ胞性リンパ腫について
 年単位での進行を認める低悪性度リンパ腫の中で最も多い病型。
 化学療法の効果はあるものの再発が多い。
 生存期間中央値は7～10年と長い。
 経過中に、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫への変化することがある。
 診断時に80%以上が進行期。病期、腫瘍量により治療方法が選択される。
ろ胞性リンパ腫の予後因子
予後因子
1
年齢 60歳以上
2
貧血（Hg 12.0 g/dl以下）
3
進行期（Stage Ⅲ、Ⅳ期）
4
リンパ節病変が 4 個以上
5
血液検査の異常（LDH高値）
予後因子
生存率
良好群
0～1 項目
91 %
中間群
2 項目
78 %
不良群
3～5 項目
53 %
（ Blood: 104: 1258-1265. 2004 ）
限局期ろ胞性リンパ腫
（治療方針）
% of patients without progression
限局期ろ胞性リンパ腫に対する放射線治療
1.0
0.9
High dose （N=181）
0.8
0.7
Low dose （N=180）
0.6
0.5
0.4
0.3
HR=1.13 （95% CI=0.73-1.75）
0.2
0.1
0.0
0
1
2
3
4
5
7
6
Years from randomisation
8
9
10
（Hoskin P et al. ICML 2011 #25 ）
 未治療、限局期（StageⅠ）、ろ胞性リンパ腫に対する照射量の検討
低照射量（24Gy） vs 高照射量（40-45Gy）
⇒ いずれの治療も良好な成績のため、少ない照射量での治療が行われている。
限局期ろ胞性リンパ腫に対する経過観察
 対象： StageⅠまたはⅡ
 結果：生存期間中央値 10.1 年、形質転換までの中央値 7.8年
⇒ 放射線治療に匹敵する治療効果
（J Clin Oncol: 22: 1454-1459. 2004）
限局期（Ⅰ、Ⅱ期の一部）
ろ胞性リンパ腫に対する治療方針
 局所放射線照射（24-30Gｙが標準）
 経過観察
現在は、放射線治療が可能な例では行うことが一般的。
高齢者、放射線治療に伴う重篤な副作用が、予想される
場合では経過観察が選択される。
進行期ろ胞性リンパ腫
（治療方針）
進行期ろ胞性リンパ腫に対する治療
進行が年単位であること
高齢者に発症が多いこと
化学療法後の再発が多いこと
高齢者である場合には、経過観察も治療の選択の一つ。
また、どの時点で治療を開始するべきか、検討されてきた。
進行期ろ胞性リンパ腫の腫瘍量の指標
① 腫瘍の大きさが 7cm以下
② 3cm以上のリンパ節が3ヶ所未満
③ 発熱、体重減少、寝汗を認めない
④ 脾臓が大きくない
⑤ 胸水、腹水を認めない
⑥ 尿管、消化管などの閉塞症状を認めない
⑦ 血液中に悪性リンパ腫細胞を認めない
⑧ 血球減少を認めない
⇒ すべてを満たす場合、低腫瘍量。1つ以上で高腫瘍量。
進行期ろ胞性リンパ腫に対する治療方針
進行期（Ⅱ期の一部～Ⅳ期）
低腫瘍量
経過観察
高腫瘍量
化学療法を行うほうが良い
進行期高腫瘍量ろ胞性リンパ腫に対する治療
未治療、進行期ろ胞性リンパ腫に対するCHOP療法、R-CHOP療法の比較
リツキシマブ投与群が
良好な治療成績であった
（Blood: 106: 3725-3732. 2005）
進行期高腫瘍量ろ胞性リンパ腫に対する
rituximab併用の最適な治療は？
0
R-CVP
R-CHOP vs R-CVP
5.22
P=0.022
R-CHOP
R-FM vs R-CVP
7.03
P=0.008
R-FM
R-CHOP vs R-FM
0.10
P=0.758
6
12
18
24
30
36 ヶ月
（Federico M. et al. ICML 2011 #135）
未治療、進行期高腫瘍量ろ胞性リンパ腫に対する治療方法の検討
現時点では、R-CHOP療法の治療効果が高く、副作用も一番少ないと
考えられているものの、最適な化学療法は未確定。
進行期ろ胞性リンパ腫に対する治療方針
進行期（Ⅱ期の一部～Ⅳ期）
低腫瘍量
経過観察
※ リツキシマブを早期に使用することの有用性は？
高腫瘍量
リツキシマブ併用化学療法（CHOP、FCM、CVP etc…）
再発した場合
病型の変化（形質転換）が生じていないか、確認する。
⇒ 治療を再開する場合、可能な限り、再び生検を行う。
進行がゆっくりしているので、年齢や全身状態を考慮して、
治療を再開するべきかや、その治療方法を検討する。
主な治療方法
① 化学療法
② 同種移植
③ 放射線免疫療法
再発ろ胞性リンパ腫に対する新たな化学療法
（ベンダムスチン）
1.0
0.8
リツキシマブ、ベンダムスチン併用療法
55 months
0.6
0.4
R-CHOP療法
35 months
0.2
0.0
0
12
24
36
48
60
72
 アルキル化薬、プリン拮抗薬の両方の特徴をあわせもつ抗がん剤。
 低悪性度リンパ腫に対して、有効性が確認されている。
R-CHOP療法を上回る治療効果を認め、欧米では初回治療にも使用。
（ Lancet: 381: 1203-1210. 2013）
ベンダムスチンの主な副作用
 白血球減少
 貧血
 悪心、嘔吐
 皮膚障害（発疹、皮膚のかゆみ、まれに重症化する）
 点滴投与時の血管痛
⇒ R-CHOP療法に認められるような、しびれ、脱毛は
ほとんど認めない。
再発ろ胞性リンパ腫に対する同種移植
自家移植
同種移植
（Blood.2003; 102. 3521-3529）
同種移植は副作用が強く、自家移植と比べての有効性は示されていない。
 同種移植は自家移植と比較して、再発リスクが低く、完治する可能性が
示唆される
放射線免疫療法（Radioimmunotherapy）
リンパ腫細胞に取り込まれた後に
放射線同位元素90Ｙからベータ線
が放出され、リンパ腫を攻撃する。
体外照射
放射線免疫療法
イブリツモマブ
 イブリツモマブは、Bリンパ球に認められるCD20に対する抗体薬と
放射線同位元素
90Ｙを結合させたRI標識分子標的薬
 再発した低悪性度リンパ腫、マントル細胞リンパ腫で用いられている。
出典「添付文書より」
治療スケジュール
リンパ腫細胞に
薬剤が集まること
重要臓器への
取り込みが低いこと
を確認する
出典「添付文書より」
イブリツモマブの治療効果
出典「添付文書より」
 前治療歴のある低悪性度リンパ腫に対して、再発を抑える効果を認めた。
 リツキシマブによる治療歴の有無に関わらず、同等の治療効果が得られた。
T細胞性リンパ腫について
 B細胞性リンパ腫と比べて、
化学療法の効果が不良である事が多い
 リツキシマブ併用CHOP療法のような、
有効な治療方法がにない
 欧米と比べて、アジア地域に多い。
成人T細胞性白血病/リンパ腫について
 病気の発症には、HTLV-1と呼ばれるウイルスが関与している。
 病状の進行が異なる4つのタイプに分類される。
（急性型、リンパ腫型、慢性型、くすぶり型）
 進行が早い、急性型、リンパ腫型で治療が行われるが、
化学療法抵抗性であり、若年例では同種移植が行われている。
（J Clin Oncol : 25: 5458-5464. 2007）
CCR4受容体
CCR4
 CCR4は、成人T細胞性白血病/リンパ腫細胞の90%以上の患者で
がん細胞の表面に認めており、予後不良因子と考えられている。
（Clin Cancer Res :9 : 3625-3634. 2003）
成人T細胞白血病/リンパ腫に対する分子標的薬
（モガムリズマブ）
 モガムリズマブは、CCR4受容体
に対する分子標的薬
 がん細胞の表面のCCR4受容体
に結合したモガムリズマブに免疫
細胞が結合することでがん細胞を
攻撃。
成人T細胞性白血病/リンパ腫に対する効果
再発した患者さんの
50%が約1年間
治療効果が得られた。
 対象患者
CCR4陽性、再発難治性成人T細胞性白血病/リンパ腫
 治療方法
モガムリズマブ 1.0mg/kｇ 1週間毎に最大で治療回数は8回
（J Clin Oncol : 30 （8）: 837-842. 2012）
モガムリズマブの主な副作用
 アレルギー反応
（発熱、悪寒、頻脈、血圧上昇、低酸素血症など）
 白血球減少
 貧血
 肝機能障害
 皮膚障害（発疹、皮膚のかゆみ、まれに重症化する）
当科で行っている試験的な治療
疾患名
試験名
びまん性大細胞型
CD5陽性DLBCLに対する化学療法
B細胞性リンパ腫
血管内B細胞性リンパ腫に対する化学療法
ろ胞性リンパ腫
バーキットリンパ腫
再発ろ胞性リンパ腫に対する同種移植
未治療バーキットリンパ腫に対する化学療法
再発T細胞性リンパ腫に対する化学療法
T細胞性リンパ腫
再発T細胞性リンパ腫に対する同種移植

Download Report