『市民研通信』 第 24 号 通巻 170 号 2014 年 4 月 Agenda for Research on Chernobyl Health チェルノブイリ健康研究アジェンダ Technical Report 放射線誘発性白内障 A. Kesminiene と E. Ostroumova（IARC 国際癌研究機関）による 背景 一般 白内障は、水晶体が混濁して視力障害をおこす病気であり、世界的にも視力を失う主要 な原因の 1 つである（163） 。 目のレンズである水晶体が混濁する場所局在に応じて、白内 障の種類は、核、皮質、後嚢下および混合型に分類することができる。ヨーロッパ、アメ リカ、オーストラリアにおける 10 の集団を対象としたベースの研究の組織的な調査による と、白内障を水晶体の混濁と視力低下が組み合わさることとして規定した場合、白内障の 有病率は 15%と 30%の間であった（164)。日光を浴びることや、喫煙、アルコール摂取、 糖尿病、副腎皮質ステロイドの使用などの要因が白内障発症に大きく影響するとき、白内 障有病率は年齢と共に増加する（165） 。 水晶体は、電離放射線曝露によって、後嚢下（水晶体の後端）および皮質で生じる混濁 が見られることで、放射線に感受性がある組織として考えられていている（21、166） 。放 射線誘発性の白内障の基礎的なメカニズムは、電離放射線によって水晶体上皮の分裂細胞 が直接的に受ける傷害だと言える(167、168)。損傷を受けた細胞の更なる分化と移動によ り、水晶体後極レンズの混濁が生じるのである。 実験的研究では、げっ歯類と霊長類の眼の解剖学的特徴が人間のものと類似しているこ とを示している。そのため、白内障の発症のメカニズムモデルの多くは動物実験に基づい ている。放射線誘発性の水晶体混濁は、実験的に X 線または中性子線照射の後に生じてい る（169-171） 。 最近の研究では、マウスにおいて、ATM(血管拡張性失調症変異)遺伝子のヘテロ接合性が、 高い放射線感受性（172）および白内障発生の素因（173）と関係していることが証明され た。ヒトにおいては、西欧の人口における ATM 遺伝子ヘテロ接合性は、0.5％から 1%の確 率で発生すると推定されている(175)。また、白内障発生における Rad9 のヘテロ接合性の 影響が、マウスにおいて認められた（175） 。 低線量被曝後に増加した白内障のリスクを示す最近の疫学的研究の結果は、放射線誘発 性白内障発生の確定的もしくは確率的性質について、かなりの議論を引き起こしている。 白内障の発生は、急性被曝では閾値 0.5-2.0Gy、長期間もしくは分割照射による閾値 5.0Gy （1） 『市民研通信』 第 24 号 通巻 170 号 2014 年 4 月 という確定的影響だと考えられていた。広島原子爆弾攻撃から 19 年後に行われた白内障の 研究結果によって放射線被曝による白内障の閾値が約 1.5Gy であることが判明したために、 この知見が認められていたのである。しかし、DS02 線量測定システムに基づくその後の研 究（177）によると、0.6Sv（95%信頼区間(CI):<0;1.2）の閾値線量で白内障の有病率が、 統計学的に有意な容量反応的な増加がみられることが明らかにされた。術後白内障につい ては、閾値はさらに低く 0.1Gy（95％CI：<0;0.8）と見積もられた(178)。これらの結果は、 放射線防護委員会によって想定されたよりもはるかに低い閾値を示唆している。そしてこ れは、全く閾値がないという考えに対しても統計学的には矛盾しない結果である。また、 これらの結果は、年齢が上がるごとに放射線の影響が減少することも示している（177） 。 43 歳から 84 歳の男女 4,926 人を調査した Beaver Dam Eye Study では、水晶体後嚢下 部混濁と核硬化体混濁のリスクの有意な増加が頭部のコンピューターX 線体軸撮影法(CAT スキャン)で申告された検査履歴と関係があることが認められた。オッズ比はそれぞれ 1.45 (95% CI: 1.08-1.95)と 1.28 (95% CI: 1.02-1.1.61)だった。容量反応的に増加したものの有意 ではないものに、水晶体後嚢下部混濁と核硬化体混濁と頭部の X 線検査の関連があるが、 それらのオッズ比はそれぞれ 1.27(95% CI: 0.98; 1.66)と 1.13(95% CI: 1.02; 1.61)と報告さ れた。頭部の CAT スキャンの調査対象となった人々が白内障の発生につながった可能性の ある基礎疾患（眼の外傷、脳卒中、または一過性脳虚血発作）を持っていたという事実の ために、この研究は潜在的なバイアスを有していた。 Hall らは、1999 年に、皮膚血管腫のための白内障と放射線との間の関連を示す研究を報 告した。眼科調査は、調査対象者が 36 歳から 54 歳の年齢に達したときに行われた。水晶 体混濁の有病率は、被曝していない対照群（20％）と比較すると、放射線治療を受けた人 たち（37%）の間では高い値を示した（P <0.001） 。1Gy 当たりのオッズ比は、水晶体後嚢 下白内障が 1.50（95%CI：1.15;1.95）、後極部皮質白内障が 1.49（95%CI：1.07;2.08）だ った（179） 。調査における年齢は、リスクに関係する最も強い因子だった。 また、職業における研究は、白内障のリスクの増加がそれ以前までに信じられていたよ りも低い線量で起こる可能性があるという証拠も提供した。35,705 人の米国の放射線技師 （職業上の平均放射線量 28.1mGy）を対象とした研究では、白内障発生のオッズ比は、最 低線量のカテゴリー(平均線量 5mGy)に比べて最高線量のカテゴリー（平均線量 60mGy） においては 1.18（95%の CI：0.99;1.40）であった(180)。また、この研究では、個人的な X 線の診断経歴と白内障のリスクとの間に統計的に有意な関連性を発見した。つまり、３回 かそれ以上の X 線を顔もしくは首に受けた研究対象者は、顔や首に一度も X 線の処置を受 けなかった人に比べて 1.25 倍（95%CI：1.06;1.47）のリスク増加であった。この研究の主 な限界は、白内障発症のケースが、臨床的確認をすることなく、フォローアップアンケー トを通して確認されたということである。この研究では起こりうる結果の誤分類を除外す ることはできない。 白内障発生率の増加は、8mSv 未満の宇宙飛行士と比較して、水晶体に 8mSv もしくはそ （2） 『市民研通信』 第 24 号 通巻 170 号 2014 年 4 月 れよりも高い線量の曝露があった宇宙飛行士の間で報告された(181)。Rafnsson らは、民間 航空会社のパイロットとしての職業が、結果的に宇宙線にさらされることと水晶体混濁と がどのように関係しているか調査するために、男性 445 人を対象とした集団ベースのケー スコントロール研究を行った。年齢や喫煙、日光浴の習慣を調整した後のパイロットでは ない人々と比較した場合、パイロット達の核性白内障のオッズ比は 3.02（95%CI：1.44; 6.35） であった(182)。 長期の低放射線量被曝による水晶体混濁の研究は、1980 年代に台湾で実施された（183） 。 この研究において、照射線量は 0.001 から約 1.5Sv の範囲に及んだ。試験の時点で 20 歳未 満の間では、焦点性水晶体欠損の数の有意な線量依存性の増加が示された。しかし、ここ で発見した内容は、比較的重要でない水晶体の変化を現したわずか 114 人だけの調査結果 に基づいている。 チェルノブイリ事故 急性放射線症候群（ARS）と診断された生存者のうち 2.6Gy から 8.7Gy の線量を被曝し た 77 人を検査した結果、11 件の放射線白内障が発見された。白内障発生の時期と白内障の 発症と放射線量との関係に関しては、特に新しい特徴は示されなかった（184） 。 被曝から 12 年から 14 年後に、チェルノブイリの事故処理作業者の間の放射線被曝によ る白内障発症リスクと閾値が、8,607 人の前向きコホートで算定された(16)。不確実な推定 値を含む労働者のサンプルから歯の EPR（電子常磁性共鳴分光）分析によって得られた放 射線量推定値に対して、公式な照射記録を実証することによって、放射線量の再構築はガ ンマ線を基準とすることにした（31） 。眼の水晶体へのベータ線量は、その時点までのチェ ルノブイリ地域内の様々な作業現場におけるベータ線の曝露レベル情報を用いて、さらに 再構築された。水晶体に受けた放射線量は、全てにおいてほぼ低線量から中線量であった。 調査対象者のうちの 94％が 400mGy よりも低い放射線量を水晶体に受けていた。水晶体へ の放射線量の推定中央値は、0.12Gy だった。調査の時点では、事故処理作業者の 4 分の 3 以上が 50 歳以下であった。水晶体の線量 1Gy 当たりの統計的に有意なオッズ比は、ステー ジ１の表面皮質白内障の変化で 1.51(95% CI: 1.09-2.10)、初期の後嚢下白内障の変化で 1.89(95% CI: 1.09-2.10)、ステージ１の後嚢下白内障の変化で 1.42(95%CI：1.01-2.00)が認 められた。この種の白内障はすべて、放射線に関係している可能性がある。ステージ 1-5、 ステージ１、ステージ１の非核白内障、ステージ１の表面皮質白内障、ステージ１の後嚢 下白内障の線量の閾値を分析した結果、それぞれのデータが 0.3-0.5Gy の範囲内で中程度の 線量の閾値と互換性があることを示した(上限は 0.5Gy からほぼ 0.7Gy にわたった)。調査 対象者のうち、ステージ 2-5 の白内障保有者は少人数であり、これらの高いカテゴリーレベ ルでの閾値に関しては意味ある分析結果を得ることは出来なかった。 チェルノブイリ原発の周りの移住必要区域に住むウクライナ人の 5 歳から 17 歳の子供 1,787 人を対象とした水晶体変化の有病率を研究した結果、後嚢下白内障の変化に少量 （3） 『市民研通信』 第 24 号 通巻 170 号 2014 年 4 月 (3.6%)だが統計的に有意な量の過剰(p=0.0005)が認められた(185)。この研究の弱点は、調 査対象者の個々の線量を得られなかったことと、調査員が調査対象者の被曝状況（研究の 地理的な位置によって決められた）に対して『盲検ではなかった』という事実に関連して いる。Day らによって得られた研究結果を確かめたり挑戦しようとするために、子どもを 対象とした研究はその後行われていない。 目的 1．チェルノブイリ事故処理作業者の間で、チェルノブイリ原発事故による被曝が原因で発 症した放射線白内障に関して解答されるべき主な問題は以下のとおりである。 •放射線性白内障を発症する際に観察されたリスクを確認する •特に高いグレードの白内障における線量の閾値を推定する •わずか少量の放射線によるグレード I の水晶体混濁が、重度な視覚障害や失明にまで進 行するかどうかを明らかにする 2．被曝した子どものための主要な問題は以下の通りである。 •若い年齢における白内障発生の感受性（catarogenic sensitivity）についてより多くの証 拠を提供するために、汚染地域に居住する子どもたちの水晶体の変化の過剰に関する初 期の報告が確証されるかどうかを判断する •リスクの増加が確認された場合、それを定量化し、線量の閾値を推定し、また、線量反 応の形状を特徴づける チェルノブイリ人口の特定関連性 低〜中程度の範囲の放射線量によって引き起された白内障の研究の数には限りがあり、 また、放射線誘発性白内障の確定的もしくは確率論的性質についての論争が存在するため に、チェルノブイリ事故による放射線白内障の調査を継続することが重要である。以前に 実施された研究の結果は、最も重要な交絡因子を補正したうえで、チェルノブイリ事故処 理作業者から発生した白内障と彼らが受けた線量との関連性を示した。ほとんどの場合、 その受けた線量は、持続的もしくは分割的照射によって得られる低 LET 放射線で 0.5Gy よ りも少なかった。ここでの重要な発見は、線量測定の不確かさを考慮することによって和 らげられる必要性があるものの、データが 0.7Gy 以上の線量効果閾値との適合性を持たな かったということである。 したがって、チェルノブイリ事故処理作業者の健康への影響の研究は、低線量被曝によ って発症する白内障のリスクを評価するための独特な機会を提供している。同時に、その リスクの大きさや初期の水晶体障害からより発達した視力障害の進行速度を知るためや、 水晶体への広範囲な線量で、低〜中程度の範囲の放射線被曝によって引き起こされただろ う白内障発生の閾値を評価するための機会をも提供している。これまでの 23 年間のフォロ ーアップ期間は、白内障発生における曝露効果の経過時間を見つけるためには十分である。 （4） 『市民研通信』 第 24 号 通巻 170 号 2014 年 4 月 生物学的サンプルを得ることができるならば、白内障発生の遺伝的素因の役割について も、このユニークな集団で研究することができる。 被曝した子どもでの白内障の研究もまた、若い年齢での低線量率長期被曝後に発生する 白内障のリスクを見極める機会を提供することができる。しかし、以下に記されているよ うに、考慮されなければならないいくつかの問題点がある。 提案される対策：目的１ 研究対象集団 ウクライナと米国が共同で行ったチェルノブイリ事故での眼についての前向きのコホー ト研究(UACOS)は 1990 年代に設立された(173)。 8,607 人の事故処理作業者で構成された コホートには、2 回の眼科検査を行った。現行の検査体制は、作業員の水晶体変化がどのよ うに進行するかを追求し続けるために用いることができる。 研究デザイン 初期の水晶体変化を検出するには定期的な眼科検査を必要とするため、前向きのコホー ト研究が最も適している。 コホートのメンバーは、水晶体に考えられる放射線影響による症状発現があるかないか を定期的に検査される。これらの眼科検査は、訓練されたスタッフにより、同じテクニッ クと均一評価と病気分類基準を使用して行われる。国際的な専門委員会が白内障の診断を 検証するために、水晶体の眼科検査の結果は、写真なども添付し記録として文章化されな ければならない。 個々のアンケートは、白内障の他の危険因子に関する情報を得るために配布される。 線量測定 UACOS の研究では、水晶体への線量を査定するために相当な努力が費やされた。コホー トの水晶体線量の推定中央値が 123mGy だったと同時に、コホートのメンバーの 4.4％が 500mGy よりも多い線量を受けていた。この研究では、入手可能な情報に基づいてバイア ス補正や不確定性推定値が適用され、また、個々人のガンマ算線とベータ粒子線量を推定 するためにそれぞれの不確定性分布がランダムにサンプリングされたものの、線量推定は まだ進行中の作業である。そこには、不確定性がいくつか過小評価されている可能性があ り、相関している不確定性はそのようにモデル化されていなかった。労働者の勤務場所に 関する詳細な情報を入手することが、また、線量推定値の実証性を高めることにもなるで あろう。 生物学的サンプル 遺伝的素因の評価が望まれる場合は、同意するコホートメンバーから彼らの血液や唾液 （5） 『市民研通信』 第 24 号 通巻 170 号 2014 年 4 月 サンプルを収集する必要性が出てくる。 分子マーカー 実験的研究の結果に基づくと、ATM 遺伝子や rad9 遺伝子のヘテロ接合性は、白内障発 現に対する遺伝的素因の潜在的なマーカーとして考えられる。 実行可能性 克服される必要がある障害物： •眼科スクリーニングを継続するには、多額の資金を必要とする。 •線量測定の推定評価における不確実性を考慮することにより軽減することができる。 •資金を急速に得ることができない場合は、前向きコホートでの白内障診断の妥当性検証 （正当性評価）が問題となる。 統計学的検出力 Worgul らの以前の事故処理作業者の研究には、ほぼ 9 千人の事故処理作業者員のコホー トであり、放射線白内障のリスクを検出する十分な力がある。 倫理要件 典型的な倫理要件は、他の疫学的研究の場合と同じように必要である。同意書には、研 究に参加する対象者すべての署名が必要である。 提案される対策：目的 2 事故処理作業者の調査と同様に、研究デザインとしてはプロスペクティブなコホート研 究が最も適している。 研究対象集団 水晶体に対する線量がわかっている集団が存在しないために、幼少期に被曝した結果と して発現した放射線白内障のリスクを研究するために適した子どもの集団を同定すること は、より困難である。一つの可能性としては、既存する２つのスクリーニングされた「BelAm （ベラルーシ・アメリカ） 」と「UkrAm（ウクライナ・アメリカ）」コホートを使用するこ とである。なぜなら、これらコホートは、事故当時 18 歳未満の子どもたちを含んでいるか らである。 （BelAm と UkrAm に関しては、国際的に支持されるライフ・スパンコーホート 提案でより詳細な情報が提供されている）。もう一つの選択肢は、可能性がより少ないもの の、Day らの研究に関与した子どもたちを追跡することである。そのためには、主任研究 員らに連絡を取り、研究対象になった子どもたちの身元を確認し追跡できるかを訊ねなけ ればならない。 （6） 『市民研通信』 第 24 号 通巻 170 号 2014 年 4 月 線量測定 チェルノブイリ事故時の子どもたちのコホート研究においては、水晶体への線量の査定 こそが、この研究の実行可能性を評価するための重要なポイントとなり、また、多大な努 力が必要とされる。事故以来の居住地および汚染濃度についての情報が UkrAm と BelAm コホートで既に収集されており、うまくいけば、その情報を、居住地における外部被曝に よる水晶体への線量を評価するための起始点として使用することができる。Day 研究を複 製化することは、水晶体への線量を再構築する上でより多くの投資を必要とするであろう。 生物学的サンプル 事故処理作業者の研究と同様である。 分子マーカー ATM 遺伝子、rad9 遺伝子のヘテロ接合性の研究を考慮することも可能である。 実行可能性 克服される必要がある障害物: •研究のために適切なコホートを同定すること。 •研究グループで眼科スクリーニング検査をセットアップすること。 •水晶体の線量とその不確実性のアセスメント。 倫理要件 典型的な倫理要件は、他の疫学的研究の場合と同じように必要である。同意書には、研 究に参加する対象者すべての署名が必要である。 統計学的検出力 被曝した子どもたちの白内障を研究する上での検出力は、人口規模や線量範囲、および 効果の大きさにおける様々な仮定に基づいて決定づけられなければならない。 優先順位付け UACOS では、スタッフはよく訓練され、経験豊富であり、線量再構成メソッドの開発は 高度に進み、２ラウンドの眼科検診も既に完了済みであり、また、次のスクリーニングラ ウンドを行う上で遅れが生じると、スタッフの損失や眼科研究結果の回顧的確認に問題が 生じるという潜在的リスクがある。そのために、事故処理作業者の研究は、短期プロジェ クトとしては強力で高い優先順位として考えられる。 被曝した子どもの白内障の研究は、必ずしも緊急に行われる必要はない。後にライフス パンのコホート研究の一部としてセットアップすることも可能である。 （7）
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