PMDA ワークショップ：「コンパニオン診断薬 – 開発および評価の考え方と課題」 臨床の立場からの提言 2014/09/01 東京 国立がん研究センター 早期・探索臨床研究センター 大津 敦 1 分子標的治療薬と効果予測バイオマーカー Organ Subtype Target Drug Predictive biomarkers NSCLC EGFR Erlotinib Gefitinib EGFR mutation NSCLC ALK Crizotinib ALK fusion Melanoma BRAF Vemurafenib BRAF mutation Breast Cancer HER2 Trastuzumab HER2 overexpression Breast Cancer HER2 EGFR Lapatinib HER2 overexpression Gastric Cancer HER2 Trastuzumab HER2 overexpression CRC EGFR Panitumumab Cetuximab NO KRAS mutation CML Bcr‐Abl Imatinib Dasatinib Nilotinib Bcr‐Abl fusion ATL CCR4 magalmulitumab CCR4 overexpression ・正しい症例選択が極めて重要 2 コンパニオン診断薬をめぐる諸問題：アカデミア 組織・血液検体管理保管などの標準化の問題 診断手法の質の保証の問題 ・ISO、CAPなどの世界基準の認証が十分ではない 研究と実臨床(患者へ戻すデータ）の切り分け ・validationが必要な検査をどこまで施設内で実施するのか？ ・米国でのCLIA基準のようなものを導入すべきか外注で実施すべきか？ 診断薬開発研究のサポート体制 開発臨床試験および薬事規制への理解 3 Which should be an adequate biomarker for RCT? Gene amplification / ISH? mRNA? Immunohistochemistry? 4 至適バイオマーカー選定上の問題：胃癌での解析結果 Kuboki Y, Ochiai A, et al: ASCO, 2014 5 早期開発試験段階でのコンパニオン診断薬開発の難しさ （＝限られた症例数の中で行わなければならない） “right target” is determined by clinical outcomes (response, PFS etc) No. of patients during early clinical trials are usually too small to investigate correlations between marker candidates and clinical outcomes Issues in intratumoral heterogeneity, validation of cut‐off level, etc 6 Rilotumumab (anti-HGF Ab) vs placebo + ECX for mGC: rP-II Predictive marker: IHC＞FISH? [TITLE] rP-IIレベルの臨床データがあればある 程度の適切化は可能？ Oliner KS, et al. ASCO, 2012 7 Nimotuzumab (anti-EGFR Ab) rP-II for mGC: Forrest plot for PFS Predictive marker: IHC=FISH? Irinotecan +/- nimotuzumab RCT for EGFR-positive GC: on-going Kim YH, Sato T et al: GI cancer symp 2011 8 Central pathology in Japan‐Korea joint IND registration study (ENRICH study) Central Diagnosis NCCE Hospital Central Labo Hospital Hospital Hospital Hospital Hospital Hospital 9 大腸癌抗EGFR抗体耐性機序として 複数のバイオマーカーの検討 ligand EGFR PIP3 PTEN PIP2 hSOS RAS Pathway NRAS HRAS membrane P P Grb PI3K PDK1/2 PI3K/AKT Pathways KRAS AKT1/2 Signaling RAF MEK1 MEK2 Transduction Cell Survival Apoptosis Angiogenesis ERK1/2 p53 ß-catenin Engleman JA. Nat Rev Cancer. 2009;9:550-562. Hagis KM, et al. Nat Genet. 2008;40:600-608. Schubbert S, et al. Nat Rev Cancer. 2007;7:295-308. Transcription Cell Survival Proliferation Angiogenesis Migration 10 KRASからall RAS wild typeへ RAS WT Phase PRIME 181 FIRE3 CRYSTAL 408 III III III III III (PFS) PEAK OPUS FOLFOX+Pmab II ⊿ HR 26 +5.8 0.78 20.2 FOLFIRI+Pmab 16.2 FOLFIRI 13.9 FOLFIRI+Cmab 33.1 FOLFIRI+BV 25.6 FOLFIRI+Cmab 28.4 FOLFIRI 20.2 BSC II MST (m) FOLFOX Pmab RAS MT 14.1w +2.3 +7.5 +8.2 0.80 0.70 0.69 41.3 FOLFOX+BV 28.9 FOLFOX+Cmab 20.7 FOLFOX 17.8 17% 18% 16% 15% MST HR 17.1 1.29 18.3 11.8 0.914 11.1 16.4 1.2 20.6 16.4 1.05 17.7 +7w 0.36 7w FOLFOX+Pmab % +12.4 +2.9 0.63 0.83 18% 22% 31% 7.4w 0.97 7.3w 27 0.41 16.6 14.8 1.41 17.8 11 大腸癌での新しい遺伝子診断パネルの開発 IVD for KRAS codon 12 and 13 Multi‐gene cancer panel KRAS codon 61 Q61K, Q61E, Q61L, Q61P, Q61R, Q61H KRAS codon 146 A146T, A146S, A146P, A146E, A146V, A146G BRAF codon 600 V600E NRAS codon 12 G12S, G12C, G12R, G12D, G12V, G12A NRAS codon 13 G13S, G13C, G13R, G13D, G13V, G13A NRAS codon 61 Q61K, Q61E, Q61L, Q61P, Q61R, Q61H PIK3CA exon 9 E542K, E545K, E546K, PIK3CA exon 20 H1047R, H1047L PI in both projects: Yoshino T Bando H et al: BMC Cancer (2013) 12 RAS 遺伝子変異の部位別頻度:臨床性能試験 （Result of MEBGENTM RASKET KIT） KRAS NRAS Exon 2 Exon 3 Exon 4 12 13 59 61 37.1% （114/307） 2.6% （5/191） 5.2% （10/191） Exon 2 Exon 3 Exon 4 12 13 59 61 3.1% （6/191） 4.2% （8/191） 117 117 146 146 0% （0/191） Mutations in KRAS exon 3 and 4 and NRAS exon 2 and 3 were detected in 15% of KRAS exon 2 wild‐type（mutation‐negative）populations. 13 Kudo,T et al: 2014 WCGC #P‐0195. 13 新しいエビデンスを実臨床にどう反映させるか？ IVDとしての承認取得 学会のガイドラインなどでの啓蒙 当該医薬品の添付文書の改訂が必要？ 14 ゲノム解析技術の進歩とコストの低減：パーソナルゲノム時代の到来 15 主な固形がんでの治療標的候補遺伝子異常: NGS解析 Garraway LA et al: J Clin Oncol, 2013 16 Driver gene と特異的阻害剤 Tumour FDA‐ approved drug Imatinib 2001 Response rate in mutant tumours (%) >95 Imatinib 2002 >80 Gefitinib, erlotinib 2003, 2004 70 CML(imatini BCR‐ABL >95 b‐resistant) (translocation) Dasatinib 2006 >90 Melanoma Vemurafenib 2011 >50 Crizotinib 57 CML Gene (mutation) Prevalence of gene alteration (%) >95 BCR‐ABL (translocation) GIST KIT 85 (KIT), 5–8 (mutation), (PDGFRA) PDGFRA (mutation) NSCLC(aden EGFR 10 ocarcinoma) (mutation) NSCLC BRAF 40–70 (mutation) EML4‐ALK 2‐7 (translocation) Year approved 2011 Garnett MJ et al: Drug Discov Today, 2012 17 多数の治療標的(druggable)遺伝子の発見と治療薬開発： 肺腺がん Lung adenocarcinoma Selumetinib Vandetanib, Sorafenib, Cabozantinib Unknown Unknown EGFR RET Crizotinib ROS1 MAP2K1 Selumetinib AKT1 Everolimus PIK3CA BRAF Vemurafenib, Dabrafenib, HER2 Trametinib Lapatinib Crizotinib Acletinib Gefitinib, Erlotinib, Afatinib 希少fractionの集合体 ＝臨床試験を実施するには大規模スクリーニングが必要 Suzuki A, Tsuchihara K, et al. PLoS One, 2013 18 ゲノム・分子異常解析に応じた開発試験：(umbrella type study) 開発治験ではすでに現実の世界となりつつある genome pre-screening：LC IHC pre-screening：GC それぞれ個別に検索していたら実臨床が進まない ＝包括的解析で結果を各社共有する必要性 19 Multiplex診断法開発における諸問題 CoDxとしての開発が可能なのか？ 複数の臨床試験結果の組み入れが同時に必要？ 現実にはretrospectiveな診断結果と治療効果の相関を見 て行くしかない？ 各開発企業とのデータ共有をどう進めるか？ 20 臨床試験登録迅速化の取り組み：全国スクリーニングNWの構築 海外に負けない登録スピード 21 LC‐SCRUMを利用した希少フラクションに対する開発試験コンソーシアム 22 大規模ゲノムスクリーニングネットワーク構築による開発試験（医師主導/ 企業治験)登録の迅速化 大腸がん新規開発遺伝子パネルを用いた全国スクリーニング: GI‐SCREEN 387 例 産学連携コンソーシアムを構築中 （1,000例/年以上のペース） 23 ゲノムスクリーニングNWの問題点 包括的スクリーニング後に中央診断が必要 契約の問題：スクリーニング施設との治験契約は必要か？ ＝今後CoDx診断薬として申請の場合、治験実施施設以外の スクリーニング施設への実地調査などは必要か？ データ管理業務の担い手と情報の透明性 24 Clinical sequencing: genomics-driven cancer medicine. Garraway L A et al. JCO 2013;31:1803-1805 25 Slide 6 Presented By Apostolia Tsimberidou at 2014 ASCO Annual Meeting 26 包括的スクリーニングの必要性 ＝施設内クリニカルシーケンスシステムの構築：NCCE ABC Study Challenge toward precision medicine nomics Expert Panel Advanced Solid Tumor including malignant lymphoma Informed Consent Since July 2012 最適な治療薬の 開発試験へ Multiplex test by NGS Registration Biopsy Target Sequencing Stage (T‐stage) Expert Panel Novel Targets Actionable/Druggable Mutations HER2(+) gastric Ca HER2(+) breast Ca EGFR mut(+) NSCLC Anti‐HER2 therapy EGFR ‐TKI Other carcinomas Response Evaluation CR PR CR, PR, SD≧6weeks Best Overall Response Progression Informed Consent Biopsy PD PD, SD<6weeks Comprehensive Comprehensive Analysis Stage (C‐ Stage) ★Compare the samples of pre‐ and post‐ treatment 27 Clinical sequencing実施上の諸問題 施設内で実施 or 受託検査会社への外注？ わが国ではLDTに関するQC/QA基準がない ＝CLIA認証取得が必要？ 研究と実臨床の境界をどう区分けするのか？ 最終的に保険償還を目指すのか？自費診療（先進医療）で実施 するのか？ ＝検査コストはかなり下がりつつある 28 胃がんでの開発治験：NCCE 1st-line HER2 + P3:JACOB XP+T+‐Pertuzumab 2nd-line HER2 + None P3:RILOMET‐2 XP+‐ Rilotumumab P3: JCOG 1013 DCS vs CS(SP) P3: JCOG 1108 FLTAX vs FL SP/XP/FP/FL/S1 MET IHC+ P2: METmab LY2875358 MET amp+ P1: MET‐TKI SAR125844 FGFR IHC+ P1b:FGF2mab BAY1179470 FGFR alteration P1b:FGFR‐TKI BGJ398 CCR4 ‐ P1b:anti‐CCR4 Mogamulizumab EPHA2+ P1b: DS8895a PD1 + P1b: Anti‐PD1 MK3475 None P1b: Anti‐PDL1 MSB0010718C None P1b:Anti‐TEM4 MoRAB 004 PTX/DTX/Iri (+T) XP/FP/SP+T MET IHC+ P3: GATSBY TDM1 vs PTX/DTX 3rd-line or later EGFR IHC+ None P3:ENRICH Iri+‐nimotuzumab P1b→P3: BBI608 wPTX+‐BBI608 P3:ABSOLUTE wPTX vs Abraxane PTX/DTX/Iri PI for all comer Several early study incorporating predictive biomarkers PTX/DTX/Iri 29 アカデミア開発基盤整備：NCC‐EPOCでの未承認薬医師主導治験 (2014/05) 薬剤 No. 対象 phase 資金 Status 登録数/目標数 1103 TAS-102 胃癌 II 厚労科研費 登録終了 35/34 1302 Regorafenib GIST EAP アクセス事業費 登録終了 14/30 1206 GBS-01 膵癌 II 厚労科研費 登録終了 39/38 1205 ペプチドワクチン 小児固形癌 I 厚労科研費 登録中 12/12 1207 Vandetanib 肺癌（RET） II 厚労科研費 登録中 12/17 1208 Sulfasarazine 胃癌 I 厚労科研費 登録終了 11/6-24 1209 Olaparib+ eriblin 乳癌 Ib 厚労科研費 登録中 19/48 1303 BKM120 食道癌 IIa 企業資金 登録中 29/41 1306 GD2 神経芽腫 II 厚労科研費 登録中 8/12-18 1304 TAS-102+ Bmab 大腸癌 Ib 企業資金 登録中 11/25 1401 cabazitaxel 前立腺癌 EAP アクセス事業費 登録中 2/10-15 1402 Neo eriblin 乳癌 II 企業資金 準備中 - /43 赤字：アカデミア発シーズ EAP: expanded access program アクセス事業費:厚労省未承認薬アクセス対策事業費 30 どのように適正な診断薬開発を進めるか？ Single multiplex Pan‐cancer gene panel NCC Oncopanel 31 まとめ NGSなどのゲノム解析技術の進歩により包括的な診断薬開発が望ま れている 複数企業の開発試験が絡むためCoDｘとしての開発をするには様々 な問題点があるが、現行のIVD（2,100点）の枠組みでも開発が難しい Clinical sequencingの実施施設も増えつつあるが、LDTでの規制およ び保険償還をどう考えるか、方向性が不透明 アカデミアの開発基盤整備も進んでおり、産官学での対話と連携構築 が極めて重要 32
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