医療科学研究所 産官 産官学シンポジウム2014 灘尾ホール、東京 2014年5月24日 新薬創出のための双方向性産学連携 ～AKプロジェクトの経験から～ project 成宮 周 京都大学医学研究科 AK Project 拠点執行責任者 メディカルイノ メディカルイノベーションセンター長 ションセンタ 長 0 “次世代免疫制御を⽬指す創薬医学融合拠点” ⼈類の福祉と健康 次世代の医療 臓器移植・再⽣医療 難病の克服 アレルギー・⾃⼰免疫病 慢性炎症・がん・感染症 我が国経済の国際競争⼒ ポストゲノム時代の創 薬モデルの構築と⽇本 薬 構築 本 発の Game changing drugs の創製 ⾰新的免疫制御薬 京都⼤学 医学研究科 附属病院 薬学研究所 臨床研究 総合セン ター アステラス 製薬株式会社 醗酵研・分⼦医学研 探索研・化学研 薬理研 Astellas-Kyoto Astellas Kyoto University (AK) プロジェクト 1 融合ラボ参加者（2013年６月現在、１１９名） 融合ラボ参加者（2013年６月現在 １１９名） 男性 ７７名 女性 ４２名；外国人研究員 ３名 京都大学 １０６名；アステラス １３名 PI １８名；研究員 ２８名；補助員 ２２名； 学内登録研究者 ２１名；大学院生・学生 ２６名 アステラスサテライトラボ参加者：100名以上 AKプロジェクトの研究体制 バイオマーカー探索・融合ラボで創出された創薬 ターゲットの適用症の検討など Clinical Validation ５つの臨床科・病理部 ３臨床研究グラント １つの基礎講座 ２つの薬学研究科ラボ 3 中核ラボ. 成宮・湊・坂口研究 チーム 京大ーアステラス 融合ラボ 統括 成宮（京大PL） 副統括 荒森（アステラス PL） 情報知財管理 オフィス（阿部、早乙女） 研究・開発に対する 助言 特許出願と公表の調整 15 若手研究者 グル プ グループ 3 アステラス 創薬研究チーム 創薬研究チ ム 個別に創薬ターゲットを探索、Redundancy を防ぎ、ポートフォリオを充実させる。 技術支援 グループ グル プ サテライトラボ （アステラス） つくば市 HTS、化合物最 HTS 化合物最 適化、抗体取得 京大病院 臨床研究 総合セン ター（探索 医療セン ター） 個々がテーマを持つとともに、オミック ス解析、前臨床、アッセイ開発を担当。 3 大学と企業の創薬技術融合 4 AK 研究鳥瞰図 自己免疫疾患 RA SLE H、H、H、 Y M、T、N PIを研究テーマで振り分けたもの 氏名；赤字（MD)、黒字（PhD) 氏名；赤字（ )、黒字（ ) 青字（アステラス） 慢性感染症 S H、Y、H、A 乾癬 アトピ アトピー M、K、M、O 対象疾患毎の H、Y、N 脳動脈瘤 臨床・基礎・企業研究者の融合 Treg誘導 A、Y がん 炎症性 自己免疫病全般 S、O、A、H、W、H、T、H、M H C 腸疾患 W, S 肝炎 免疫細胞 動態 T 移植後 後遺症 Y 移植医療 喘息 COPD 喘息・COPD C、O F Stellate cell 慢性炎症全般 I A A C I、A、A、C H C A 子宮内膜症 K ケミカルバ イオロジー T H 5 Open Innovation は企業でできない創薬の実験工房 対象領域、疾患にこだわらず、サイエンスベース ゲノム創薬（Genome -> HTS -> Combinatorial Chemistry）のみでなく、表現型スクリーニングを重視 y Pharmacology versus Reverse Pharmacology Pharmacology は、標的は不明で化合物の活性から出発するもの。 これに対し Reverse Pharmacologyはゲノム上の遺伝子にコードされる標的 これに対し、Reverse として薬物を開発し、その薬物の応用を考えようと言うもの。ゲノム解読以来、 製薬企業はこぞってこの方向に走り出した。これにより、企業での研究はステ レオタイプ化し 創薬が作業化する 方 基礎研究は衰退した レオタイプ化し、創薬が作業化する一方、基礎研究は衰退した。 6 産学連携で創薬を成功させる 双方向性のアプローチ アカデミアの知（アイデア・情報）を企業の創薬研究へ 注入する。 注入する 企業既有の薬物 抗体を拠点の研究で臨床に繋ぐ 。 企業既有の薬物・抗体を拠点の研究で臨床に繋ぐ 企業名 アステラ ス 武田 第一三共 エーザイ 件数(年度別） 件数(理由別） 2012 2011 上半期 合計 まで 重篤な 副作用 2007 2008 2009 2010 3 6 4 9 6 7 35 5 5 0 13 6 1 0 13 8 2 0 14 7 1 1 18 8 3 5 22 7 4 1 19 41 16 7 99 効果な 経済的 その他 総計 し 理由 2 15 13 5 35 1 20 14 6 41 0 8 5 3 16 0 1 0 6 7 3 44 32 20 99 7 製薬会社が知らないアンメット・メディカル・ニーズ の発見 例 脳動脈瘤 の発見〜例、脳動脈瘤〜 くも膜下出血：全死亡の1.5%、死亡率50% くも膜下出血：全死亡の1 5% 死亡率50% 脳動脈瘤：くも膜下出血の主要な原因、有病率1~5% 血流ストレスで発生するが、マクロファージ集積を特徴とする慢性炎症である。 分岐部 に生じた 脳動脈 瘤 動脈瘤血管壁に見られる 脳動脈瘤は脳血管分岐部（○）に好発 マクロファージの集積 脳動脈瘤 の拡大・破 の拡大 破 裂阻害薬 を創って く を創って、く も膜下出血 の無い明る い日本を！ 8 大学のアイデアを企業のシーズつなぐ を 業 大学のアイデア＝病気の進行と連関しているゲノム情報、生理的過程 に働いている細胞 分子 に働いている細胞、分子 企業のシーズ＝HTS可能な、できれば、臨床での有用性が証明、ある いは 示唆されている標的分子 いは、示唆されている標的分子 この二つの間には距離がある；大学はアイデアを出したから企業が詰 めたらというが 企業は詰めてから持って来て欲しいという 現在の企 めたらというが、企業は詰めてから持って来て欲しいという。現在の企 業がおかれた状況では、とてもそこまで手が廻らない。では、どうする か？ ゲノム情報の意味を生化学的に解き明かす。ゲノムで見 出された異常の周辺、例えば、遺伝子制御のメカニズムや 周辺のシグナル伝達（ th 周辺のシグナル伝達（pathway 解析） 特異的細胞 解析）、特異的細胞 subsetの誘導メカニズムなどを解析する。 表現型スクリーニングで化合物を同定、これをツールとし て標的とメカニズムをあぶり出す。 標的 ズ をあ す 9 フィラグリン欠損による皮膚バリアの破綻 アレルゲンの浸透 Allergen infiltration ⾓層 表⽪⾓化細胞 基底膜 ⽪膚樹状細胞 （ランゲルハンス細胞など） アトピー性⽪膚炎発症 Atopic Dermatitis アレルギー マーチ g Allergic March 10 FLG誘導薬物、JTCー８０１、の同定とマウス・アトピー性皮膚炎 モデルでの治療効果 治療効果 ctrl内服終了後1ヶ月 JTC内服終了後1ヶ月 12 10 8 6 4 2 0 臨床症状 80 ctrl JTC 経皮水分蒸散量 投与８週間目 60 g/h・m2 Clin nical skin to otal sev verity score e JTC‐801 40 20 正常上限 0 0 4wk 8wk 12wk JTC − + 11 薬を用いた知の再生産サイクル New therapeutics Validation using biomarkers and clinical trials + KO mice 新規リガンドの生 Drugs g transgenic mice 物学 出発 Toxins cDNA expression 物学の出発 Other RNAi 市販化合物ライブラリー Chemicals JTC‐801 GPR１４２ Dissection of body function D Creation of new drugs e Prototype化合物 JTC‐801と薬理作 用の発見 GPR142を標的とする 新規化合物の探索 Discovery of principles, mechanisms and 新規リガンドをも molecules operating in the body とにする薬物探 化合物添加でFLG合成促進経路の発見 索 Orphan 受容体GPR142の発見 新規リガンドの同定？ 皮膚細胞での FLG産生作用 皮膚細胞でのJTC‐ 801の標的探索 GPR142の内在性リ ガンドの探索 AKプロジェクトのミッションステートメント 延べ25以上の標的分子の検討 延べ3以上の候補薬物の創出 延べ3以上の生物製剤の創出 延べ20名以上の創薬医学研究者の輩出 13 AKプロジェクトのミッションステートメント 達成 なお増加 達成、なお増加 延べ25以上の標的分子の検討 現時点で７つ の候補化合 物乃至薬物 標的 延べ3以上の候補薬物の創出 延べ3以上の生物製剤の創出 延べ20名以上の創薬医学研究者の輩出 現時点で３つの 候補抗体 昇任；教授 ３；准教授 １ 京都大学 メディカル イノベ ション イノベーション センター の設立 14 メディカルイノベーションセンター 医学研究科長 project センター長（成宮） 副センター長 マネジメント部門 木下 柳田 野田 PL プロジ クトリ ダ PL: プロジェクトリーダー 中尾 悪性腫瘍研究ラボ （ＤＳＫプロジェクト） 慢性腎臓病研究ラボ （ＴＭＫプロジェクト） 神経変成疾患研究ラボ （ ＳＫプロジェクト） 中枢神経系制御研究ラボ （ＴＫプロジェクト） センター会議 研究開発部門 Scientia est potentia 15
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