この 内容 は遺伝相 談 に変 わ る もの で は あ りませ ん 遺 伝 の は な し 13. 1)ミ トコン ドリア トコン ドリア 一つの細胞には一つの核 があ り、1個 (1コ ピー)の 核 があ ります。 ミ トコン ド 核 リアは細胞質にあ り、 1つ の細胞に 100 色質 ∼2000個 あ ります。それぞれ の ミトコ ン ドリアは数個 の ミ トコン ドリア 細胞 の構造 DNA をもちます。つま り、1つ の細胞には数 千∼数万個 の ミ トコン ドリア DNAが あ ることにな ります。 ミ トコン ドリアの断面は図の よ うに見 え ますが、実際 は連続的 に繋 がつてい るとい えます。 ミ トコン ドリア DNA ミ トコン ドリア断面図 ミ トコン ドリアは外膜 と内膜 か らな り、 内膜は複雑に凹凸があ ります。 ミトコン ドリアの働き ミトコン ドリアは細胞にエネル ギーを供給する細胞内小器官です 遺伝相談 は面接 ・ 予約制です。 遺伝相談 を希望 され る方は 03‐ 3267‐ 2600に ご連絡 くだ さい。 この 内容 は遺伝 相 談 に変 わ るもの では あ りませ ん 遺 伝 の は な し 13. 2)ミ トコン ドリア DNA tRNA(転 移 RNAJ遺 伝子 ￨ ￨ L リボソーム酬 離 伝子 複合体 I EL 複合体 Ⅲ 脇 Trp 複合体Ⅳ 複合体 V ミ トコン ドリア DNAは H鎖 (″M則 L鎖 (内 側 の 2本 の環状構造を して )、 います。 16569塩 基対からな りたち、遺伝子は、わずか 37種類、 2種類 の リボ ツーム RNA、 22種類 の転移 RNA、 13種類 の蛋 白質遺伝子です。 Ｑ 優 ヽ ヽヽ ヽ，′ ヽＢ′ ３ トコン ドリア遺伝子 の内容 リボ ツー ム RNACrRNA9:(2種 類 )12S,16S 転移 RNACtRNAJ:(22種 鋤 に対応するアミノ酸 軽鎖 DNA 重鎖 DNA 略語 ア ミノ酸 略語 Asp アスパ ラギ ン酸 リジン グリシン アル ギニ ン ヒスチ ジン セ リン ロイ シン トレオ ニ ン Phe ア ミノ酸 略語 フェニ ール アラニ ン Pro Val ヴア リン Leu ロイ シン イ プロイ シン メチオ ニ ン トリプ トフ ァン Lys Gly Arg His Ser Leu Thr Ile 山笙 et Trp ア ミノ酸 町r ブ ロ リン グル タ ミン酸 セ リン チ ロジン Cys シス テ ィ ン Asp アスノ(ラ ギ ン酸 ア ラニ ン グル タミン Glu Ser Ala Gln (軽 鎖、重鎖 とも、複製 開始,点 か らの順 に記朝 遺伝相談は面接 。予約制です。 遺伝相談を希望 され る方は 03‐ 3267‐ 2600に ご連絡 くだ さい。 この 内容 は遺伝相談 に変 わ る もので はあ りませ ん の は な し 13. ③ 蛋 白質遺伝子 :(13種 働 酵素 サブユニ ッ ト NDl,ND2,ND3,ND4,ND4LND5,ND6ぅ Ⅳ ユ ピキノン酸化還元酵素 ユ ピキノン酸化還元酵素 チ トク ローム C酸 化還元酵素 チ トクローム C酸 化酵素 V ATP合 成酵素 Ⅱ Ⅲ *ミ トコ ン ドリア DNA由 来はな い Cyt b CO I,COⅡ ,COⅢ ATPase6,ATPase8 (41ホ モプラスミー とヘテ ロプラスミー 1個 体では膨大な数のミ トコン ドリア DNAが あ りますが、正常個体ではすべて のミ トコン ドリア DNAは 同 じ塩基配アUか ら成 り立っています。これをホモプラス ミー といいます。病的状態 になると正常型 と変異型 のミ トコン ドリア DNAが 混在 する状態にな ります。 これをヘテ ロプラスミー といいます。 ③ ミ トコン ドリア DNAは 母親由来帥 胞質帥 をする。 新 しい生命は卵 と、精子 の受精 によって始まります。卵 は直径約 100∼ 150μ 、 そ の中に核 と細胞質があります。核 には染色体があ り、核遺伝子があります。細胞 質 にはミ トコン ドリアがあります。精子は長 さ 55∼ 65μ 、頭 と頚、それに尾があ ります。頭 には核、染色体があり、核遺伝子があ ります。精子 の頚 には精子 の細胞 質があ り、ここに精子 の ミ トコン ドリアがあります。 卵 の核 と精子 の核が一つになって受精が成立 します。以前は、受精 の とき、精子 の頭 は卵 の中にはい りますが、頚以下は卵 の中に入 らないと考えられていました。 . そ うであれば、受精卵は卵 の核 と精子 の核、それに卵 の細胞質で成立ち、結果 とし て米 青子 の細胞質・ミ トコン ドリアは こどもに伝わ らないことにな ります。現在では 精子 の頚は卵の中に侵入 しても早期 に分解 されて しまうとされています。 遺伝 相談 は面 接 ・ 予 約 制 です 。 遺 伝 相談 を希望 され る方 は o3-3267-2600に ご連絡 くだ さい。 この 内容 は遺 伝 相談 に変 わ る もので は あ りませ ん 遺 伝 0ミ の は な し 13 トコンドリアは核からの支配 も受けて いる . 遺伝子は核 とミ トコン ドリアにあ ります。ミ トコンドリア遺伝子は核遺伝子の支 配を受けて いますが、核遺伝子はミ トコン ドリア遺伝子 の支配を受けて いません。 ⑦ ミトコンドリアの異常 ミトコンドリアの異状には 1)形 態異常と 2)機 能異常があります。ミトコンドリ アの少数、あるいはミトコンドリア遺伝子 に異常があっても、症状が現れるとは限 りません。無症状のこともあります。 1.形 態異常 2.機 能異常 Ｄ ” ０ Ｄ ” ミトコン ドリアの異常 大 きさの異常 数 の異常 構造 の異常 酵素活性 の低下 酵素蛋白量の低下 1つ の個体がもつ ミ トコン ドリアの数 と量を考えれば、ある症状が現れる ことは、 異状 の ミ トコン ドリアが蓄積 した結果 と考えれば、理解 しやす いでしょう。 遺伝相談 は面 接・ 予約制です。 遺伝相談 を希望 され る方は o3-3267-2600に ご連絡 くだ さい。 この 内容 は遺 伝 相談 に変 わ る もので は あ りませ ん 遺 伝 2)ミ の は な し 13. トコンドリア病の分類 (1)臨床的特徴による分類 (D慢 性進行性外 眼筋麻痺症候群 (CPEO i chrO c progress e external ophthalmoplegiD lb)メ ラ ス 飩 ELAS :mitOchOndttal myopa役 既 encephalopa役 聯 lactic acidosis and stroke― Lke episodes) Kclマ ーフlMERRF:myoclonus epttepsy assOcitted w (の h ragged‐ red flbers) Leigh脳 症 この 4疾 患をミトコンドリア病の 4大 病型 といいます。前三疾患を 3大 病型 といい、ミトコンドリア病の 60∼ 700/0を 占めます。 ② 生化学的異常による分類 (1)基質 の転送障害 (動 基質 の利用障害 (3)TCA回 路 の障害 ０ 電子伝達系障生 (41酸化的リン酸化共役の障害 複合体 I欠 損 複合体 Ⅱ欠損 複合体 Ⅲ欠損 複合体Ⅳ欠損 CPT欠 損 カルニチン欠質 ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損 ピルビン酸脱水素酵素複合体欠損 β酸化 の障害 フマ ラーゼ欠損 α‐ ketoglutarate dehydrogenase欠 損症 Lu乱 病 1)筋 型 2)全 身型 3)Leigh脳 症 1)乳 児致死型 2)平 し 児良性型 3)Leigh脳 症 つ 部分欠損 5)そ の他 複合体 V欠 損 複数 の複合体欠損 ③ その他 Alpers病 、Leber病 、PearsOn病 、 家族性ミオグロビン尿症、家族 性糖尿病の一部 遺伝相 談 は面 接 。予約制 です 。 遺伝 相 談 を希 望 され る方 は o3‐ 3267-2600に ご連絡 くだ さい。 この 内容 は遺伝相談 に変 わ る もので はあ りませ ん 遺 の 伝 は な し 13. 3)ミ トコンドリア病の症状 (1)発 育・発達の遅れ 乳幼児期までは正常に発育 しても、以後 に遅延 。停止をみます。 ② 易疲労性・ 筋力低下 運動後 に疲れやす く、休息や睡眠が必要 とな ります。CPEOで は外眼筋 の 筋力低下(眼 瞼下垂、眼球運動の制限)が現れます。 (31中 枢神経症状 知的退行、痙攣。 MERRFで はミオクローヌスてんかん、錐体外路症状 1/1ヽ (つ 脳失調症 脳卒中様症状 一過性あるいは反復する頭痛、嘔吐、意識障害、痙攣、半身不随など。 (0軸 ミ トコン ドリア糖尿病では感音性難聴が合併する ことがあります。 (61そ の他 低身長。多毛.発 汗減少、視神経萎縮、糖尿病 4)ミ トコ ン ドリア病 の検 査 (1)生 化学的検査 0血 中乳酸値の上昇 乳酸0/ピ ルビン酸lP)は 高くなります。 ① 髄液中の乳酸値の上昇 :MELAS,MERRFは 必発。(髄液中の乳酸値が正 常であれば、ミ トコンドリア病は否定的) Kcl内 分泌系の異常 :糖 負加試験、成長ホルモン測定、甲状腺機能試験など。 遺伝相談 は面接 ・予約制です。 遺伝相談 を希望 され る方は 03-3267-2600に ご連絡 ください。 この 内容 は遺 伝相談 に変 わ る もので はあ りませ ん 遺 伝 の は な し 13. ② 電気生理学的検査 0難 聴検査 :感 音性難聴 ① 心電図検査 ① 心エコー検査 ③ 画像診断 脳の MRI:脳 の萎縮。基底核の石灰化。 MELAS:後 頭部優位の虚血性変化碗 作直後は血流の増大もある ) Leigh脳 症 :脳 基底核・脳幹部に左右対象性の壊死性病変。 ④ 糾 梓 既 楚 :筋 生検 (D RRF(ragged― red flbers):赤 色ボロ線維 :ミ トコンドリアに異常があると き、組織内のミトコンドリアは数を増 し、巨大化 して、内膜を複雑 に増殖さ せることによります。 ① 複合体Ⅳlcytochrome c oxidase i COX,チ トクローム C酸 化酵素) CPEOや MERRFで は部分欠損、COX欠 損乳児型、Leigh脳 症の一部で は完全欠損。 ① SSV(strongly SDH react e blood vessels):正 常な筋血管 に SDH活 性 はあ りませんが、MELAS,MERRFで は筋生検 の 80∼ 90%に SDH高 活 性を認めますGDH i succinate dehydrogenase)。 ① その他 :タ イプ 2線 維萎縮。 O DNA診 断 ミトコンドリア病で発見 された mttDNA変 異は 100を こえ、核遺伝子の変 異 も明らかになってきています。 遺伝相談 は面接 。予約制です。 遺伝相談 を希望 され る方は o3-3267-2600に ご連絡 ください。 この内容は遺伝相談に変わるものではありません DNA診 断 は重要 ですが、スク リーニ ングには不適 当です。 遺 の 伝 は な し 13. 5)ミ トコンドリア病 (1)慢 性 進 行 性 外 眼 筋 麻 痺 症 候 群 :CPEOCI酌 c prOyess e external ophthalmoplegial O症 状 :外 眼筋麻痺(眼 瞼下垂、眼球運動の制回 、心伝導障害、網膜色素変 性、骨格筋の筋力低下、噸下障害、糖尿病、腎機能異常、便秘 。下痢 0ミ トコン ドリア DNA変 異 :欠 失(700/0)。 機能低下をきたす変異ミトコン ドリア量は 60∼ 700/0あ ります。 ① 遺伝 :細 胞質遺伝は極めて稀 ① 酵素欠損 :複 合体凸ら複合体 I ③ 筋病理 :RRF、 COXの 部分欠損ががあり、境界鮮明です。 SSVは 紅めて稀ですが,SSV内 の COX活 性は認められます。 (の メラス :MELAS(mitochon山 ねl myopatち ちencephalopatち ろlactic acidosis and stroke‐ Lke episodes) ① 症状 : 筋力低下、精神運動発達遅滞、脳卒中様症状(意 識障害、けいれ ん、運動麻励 、心筋症、糖尿病、難聴、低身長、 脳卒中様症状の発現は突然のことが大半です。また症状の種類・重 症度に個人差が大きいのが特徴です。 ① 検査 :Cq MRI:主 として後頭部に梗塞様の変化が見 られます。 血液検査 :尿 酸値の上昇。 ① 遺伝 :細 胞質遺伝をします 遺 伝相 談 は面 接 ・ 予 約制 です 。 遺伝 相 談 を希望 され る方 は 03‐ 3267-2600に ご連絡 くだ さ い 。 この 内容 は遺伝相談 に変 わ る もので はあ りませ ん 遺 伝 の は な (dlミ トコ ン ドリア し 13. DNA変 異 :点 変異で、A→ G(3243)が 800/0、 T→ C(3271) が 10%あ ります。 ミ トコ ン ドリア機能低下 を示す mttDM量 ③ 酵素欠損 :複 合体 :95% I O筋 病理 :RRR SSVが み られます。 (0マ ーフ :MERRF(myoclonus epttepsy associated with ragged flbers) ① 症状 :ミ オクローヌスてんかん(て んかんの一症状として、意思とは無関係 に筋肉が痙攣する )。 筋力低下。小脳失調(体 がふらつ く、細かな運動 ができない) ① 遺伝 :細 胞質遺伝 ① 酵素欠損 :複 合体Ⅳ ① ミトコンドリア DNA変異 :点 変異。A→ G(833つ が 900/。 あります。 ③ 筋病理 :∬、COX部 分欠損がみられます。 (つ high脱 脳 の線状体、視床、視床下部、脳幹部などを中心 に左右対称性 に、壊死性病変 をお こす疾患で、通常、乳幼児期 に発症 しますが、成人例 もあ ります。20∼ 250/0 はミ トコン ドリア DNAの 変異 によると考えられて います。 Lei飩 脳症 はいろいろな蛋 自の異常でお こり、この蛋白の種類 によって疾患の 種類が違 ってくるものと考えられます。最 も多 いのは複合体 Vを コー ドするミト コ ンドリア DNA変 異 によるもので、 この場合は細胞質遺伝をします。 遺伝相談は面接 。予約制です。 遺伝相談 を希望 され る方は 03-3267-2600に ご連絡 ください。 この 内容 は遺 伝 相談 に変わ る もので は あ りませ ん 遺 の は な し 13. 発達の停止(生 後6∼ 12月 から 筋力低下、筋緊張低下、進行 0症状 :発 育。 伝 )、 性 の知的退行、呼吸障害、小脳失調、けいれん、眼振、囃下障害、嘔吐。 0検 査 :脳 CT/MRI:基 底核、脳幹 に左右対象性 の壊死性変化 生化学 ;血 中、髄液中の乳酸値、 ピルビン酸値 の上昇。 ① 遺伝 :大 半は常染色体劣性遺伝ですが、約 20%が 細胞質遺伝をしますlLeigh 脳症 の約 10%)。 ③ ミ トコ ン ドリア DNA変 異 :ン く変異で、T→ G、 T→ C(8993)が 200/0み られ ます。まれに T→ C(91761、 T→ G(9176)変 異 もあ ります。 ① 酵素欠損 :複 合体 I、 複合体Ⅳ、複合体 V、 ppvate dehydrogenase ∞mplex● DH③ 欠損 ① 筋病理 :RRF、 COX部 分欠損。SSV等 はみられません。 (0ミ トコン ドリア糖尿病 一般 に、糖尿病は遺伝的な素因の上に、環境要因が加わって発症する多因子遺 伝 とされています。しかし、これは核遺伝子 によるもので、糖尿病 の中にはミ トコ ン ドリア遺伝子 の異常 によるものもあります。異常 は A→ G(3243)に よるものと、 それ以外 の少数例があります。以下は A→ G(3243)の 変異 による糖尿病 の話です。 ① 分類 :ミ トコンドリア糖尿病 も 1)イ ンスリン依存性CDD出0と 21イ ンス リ ン非依存性(NEDD]り に分けられます。 ① 特徴 iC)全 糖尿病の約 1%が 3243変 異のミ トコンドリア異状によります。 ② ミトコンドリア糖尿病での 3243遺 伝変異の 2650例 中 42例 (1.60/0)に 変異がみつけられ、緩徐進行型 IDDMで は ■.10/。 になる といいます。 遺伝 相談 は面接 ・ 予 約 制 です 。 遺 伝 相談 を希望 され る方 は 03-3267-2600に ご連絡 くだ さい。 10 この 内容 は遺 伝 相談 に変 わ る もので は あ りませ ん 遺 伝 の は な し 13. ③ 世代を経るに従い発症年齢が若い傾向になります ④ 若年発症者では低身長、知能低下が認められることがあります。 ⑤ 感音性難聴を合併することが多くあり、進行性、両狽中 性で、全音域に 亘るが、高音域のほうが強 く、三半規管 の異状はありません。 ① 遺伝 :細 胞質遺伝をしますが、母親が遺伝子異常 をもっていても、 こども は発症 して いないことも多 いです。 母親は子供より異常ミトコンドリア遺伝子数が少なく、下の世代のほうが、 発症年齢が若年化する傾向があります。 若年発症者には低身長、知能低下が認められることもあります。 (d)原 因 :ミ トコンドリアの異状が1卒 β細胞数の減少やインスリン分泌低下をおこ すと考えられています . 6)ミ トコ ン ドリア脳筋症 の治療 薬物療法 :未 だ確立されていません。 の 日常生活の注意 日常生活では、筋肉の疲労や精神的なス トレスを避けることが必要です。 そ のためには、(1)過 激な運動や、長時間の運動 を避ける、(21精 神的・ 肉体的 に集中 しすぎない、ことが肝要です。 また使用に当たって注意 を要す る薬剤 もあります。医師・薬剤師か らよく説 明を聞 くことが大切です。 遺伝相談 は面接 ・予約制です。 遺伝相談 を希望 され る方は o3‐ 3267‐ 2600に ご連絡 ください。 この 内容 は遺 伝 相談 に変 わ る もので はあ りませ ん 遺 伝 の は な し 13. 9)ミ トコンドリア病と遺伝 CPEO 出征ELAS 原因 離 頗 単一欠失 多重欠失 700/0 核遺伝子 孤発(突 然変動 大部分 AD, AR 細胞質遺伝 細胞質遺伝 細胞質遺伝 細胞質遺伝 細胞質遺伝 細胞質遺伝 細胞質遺伝 △ R COX欠 損 AR 点変異(3249 複合体 I欠 失 複合体 Ⅳ欠失 複合体 I+Ⅳ 欠失 不明 山笙 ERRF 点変異(88341 Leigh脳 症 点変異(8999 まれ 80% 90% 20% 通常、精子 の細胞質は こどもに伝わ らないので、結果 としてミ トコン ドリ ア DNAの 変異 による病気は母親を通 して遺伝 をします。父親を介 して遺伝 はしません。 ０ね 遺 伝 相 談 は面接 ・ 予 約 制 です 。 遺 伝 相 談 を希望 され る方 は o3‐ 3267-2600に ご連絡 くだ さい。 この 内容 は遺伝相談 に変 わ る もので は あ りませ ん 遺 伝 の は な し 13. 10)ミ トコンドリア病の遺伝相談 ミ トコ ン ドリア病 は細胞質遺伝 を します。 1.変 異の存在は、発病を意味しません。 2.骨 格筋、血液の変異型は、他の臓器の障害度を予測しません。 3.血 液、羊水細胞に変異型が存在しないことは、他の組織に変異型が存在しない 根拠にはなりません。 4.組 織内の変異型の量は時間とともに変動します。 遺伝相談は面接・ 予約制です。 遺伝相談 を希望 され る方 は o3-3267‐ 2600に ご連絡 ください。 13
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