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2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
CONFIDENTIAL
毒性試験の概要文
目次
1.
まとめ ...............................................................................................................................................1
2.
単回投与毒性試験 ...........................................................................................................................4
2.1
マウスの単回経口及び腹腔内投与毒性試験、ラットの単回経口投与毒性試験及び
サルの単回経口投与毒性試験（292-066、***-601001） ...........................................................4
3.
反復投与毒性試験（トキシコキネティクス評価を含む） ........................................................5
3.1
アナグレリド：ラットの経口投与用量設定試験（292-067）...................................................6
3.2
アナグレリド：ラットの 2 週間経口投与トキシコキネティクス予備試験（R00752SPD422） ..........................................................................................................................................7
3.3
アナグレリド：ラットの 1 ヵ月間経口投与毒性試験（R00074-SPD422-IIIA） .....................7
3.4
アナグレリド：ラットの 3 ヵ月間経口投与毒性試験（292-068） ...........................................8
3.5
アナグレリド：ラットの 1 年間経口投与毒性試験（292-**-006）及び病理組織学的
ピアレビュー（R00289-SPD422-IIIA） ........................................................................................9
3.6
アナグレリド：イヌの経口投与単回投与毒性試験、1 ヵ月間投与用量設定試験及び
トキシコキネティクス試験（292-**-009） ...............................................................................10
3.7
アナグレリド：イヌの 1 ヵ月間経口投与毒性試験（D00075-SPD422-IIIG） ......................11
3.8
アナグレリド：イヌの 1 ヵ月間経口投与毒性試験及び 1 ヵ月間回復試験並びにト
キシコキネティクス評価（***-601002） ..................................................................................12
3.9
アナグレリド：イヌの 1 年間経口投与毒性試験（292-**-005） ...........................................13
3.10
アナグレリド：サルの 3 ヵ月間経口投与毒性試験（292-069） .............................................14
4.
遺伝毒性試験 .................................................................................................................................14
4.1
アナグレリド：細菌を用いる復帰突然変異試験（V00227-SPD422） ..................................15
4.2
アナグレリド：マウスリンフォーマ TK 試験（292-**-280） ................................................15
4.3
アナグレリド：ヒトリンパ球を用いる染色体異常試験（292-**-279） ...............................16
4.4
アナグレリド：マウスの小核試験（292-**-278） ...................................................................16
5.
がん原性試験 （トキシコキネティクス評価を含む） .............................................................16
5.1
長期がん原性試験 .........................................................................................................................16
5.1.1
アナグレリド：ラットの 2 年間経口投与がん原性試験（R00812-SPD422） ...............16
5.2
短期又は中期がん原性試験..........................................................................................................21
5.3
その他の試験 .................................................................................................................................21
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
5.3.1
CONFIDENTIAL
アナグレリド：ラットがん原性試験由来の肝臓及び子宮を用いた CYP1A1 及
び CYP1B1 の発現量の免疫組織化学的検討（V02010M-SPD422） ...............................21
6.
生殖発生毒性試験（用量設定試験及び補助的トキシコキネティクス評価を含む） ..........22
6.1
受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験 ......................................................................22
6.2
6.3
6.1.1
アナグレリド：雌ラットの経口投与用量設定試験（292-**-281） ................................22
6.1.2
アナグレリド：雌雄ラットの受胎能及び一般生殖能に関する経口投与試験
（292-**-005） .......................................................................................................................23
6.1.3
アナグレリド：雌ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する経口投
与追加試験（R4842M-SPD422） .........................................................................................24
胚・胎児発生に関する試験..........................................................................................................24
6.2.1
アナグレリド：ラットの胚・胎児発生に関する経口投与試験（292-**-003） ............25
6.2.2
アナグレリド：ウサギの胚・胎児発生に関する経口投与用量設定試験（292**-282）...................................................................................................................................25
6.2.3
アナグレリド：ウサギの胚・胎児発生に関する経口投与試験（292-**-004） ............26
出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験 ......................................................26
6.3.1
アナグレリド：ラットの出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する
経口投与試験（292-**-006） ...............................................................................................26
6.3.2
アナグレリド：ラットの出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する
経口投与追加試験（R4843M-SPD422） .............................................................................27
6.4
新生児を用いた試験 .....................................................................................................................28
7.
局所刺激性試験 .............................................................................................................................28
8.
その他の毒性試験 .........................................................................................................................28
8.1
抗原性試験 .....................................................................................................................................28
8.2
免疫毒性試験 .................................................................................................................................28
8.3
毒性発現の機序に関する試験......................................................................................................29
8.3.1
アナグレリド：雌ラットの 1 ヵ月間経口投与毒性試験（R01355-SPD422） ...............29
8.4
依存性試験 .....................................................................................................................................29
8.5
代謝物の毒性試験 .........................................................................................................................29
8.5.1
RL603：ラットの単回経口投与用量設定試験（R00230-SPD422） ................................30
8.5.2
RL603：ラットの 14 日間経口投与毒性試験（R00229-SDP422） ..................................30
8.5.3
RL603：細菌を用いる復帰突然変異試験（V00226-SPD422） ........................................30
8.5.4
RL603：マウスリンフォーマ TK 試験（V00225-SPD422）.............................................30
8.5.5
RL603：マウスの小核試験（M00224-SPD422） ...............................................................31
8.6
不純物の毒性試験 .........................................................................................................................31
8.7
その他の試験 .................................................................................................................................31
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
8.7.1
CONFIDENTIAL
光毒性試験 ..............................................................................................................................31
9.
考察及び結論 .................................................................................................................................31
9.1
安全域及び無毒性量 .....................................................................................................................32
9.2
心血管系に対する影響..................................................................................................................34
9.3
平滑筋に対する影響 .....................................................................................................................35
9.4
唾液腺に対する影響 .....................................................................................................................35
9.5
肝臓に対する影響 .........................................................................................................................35
9.6
遺伝毒性試験 .................................................................................................................................35
9.7
腫瘍性病変 .....................................................................................................................................36
9.8
生殖器系に対する影響..................................................................................................................37
9.9
代謝物の毒性 .................................................................................................................................38
9.10
結論 .................................................................................................................................................38
10.
参考文献 .........................................................................................................................................38
表一覧
表 1 ：毒性試験の一覧表 .............................................................................................................................2
表 2：反復投与毒性試験 ..............................................................................................................................6
表 3：ラットの 1 年間経口投与毒性試験；副腎髄質における病理組織学的変化の投与群別
発現頻度 .........................................................................................................................................10
表 4：遺伝毒性試験 ....................................................................................................................................15
表 5：がん原性試験；群、投与量及び投与期間 .....................................................................................17
表 6：がん原性試験；トキシコキネティクス；アナグレリド .............................................................18
表 7：がん原性試験；トキシコキネティクス；BCH24426...................................................................18
表 8：がん原性試験；トキシコキネティクス；RL603..........................................................................18
表 9：がん原性試験；死亡状況.................................................................................................................19
表 10：がん原性試験；副腎及び子宮における特定の腫瘍性変化の投与群別発現頻度 ...................20
表 11：がん原性試験；特定の病理組織学的所見の投与群別発現頻度 - 最終剖検例 ........................20
表 12： 生殖機能に及ぼす影響に関する試験（受胎能及び一般生殖能試験） ..................................22
表 13： 胚・胎児発生及び周産期の発生に及ぼす影響について検討した試験 ..................................25
表 14： ラットのがん原性試験における投与 52 週までの毒性学的所見 ............................................33
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
CONFIDENTIAL
略語一覧
略語
定義
4HE
4-hydroxy estradiol
4-ヒドロキシエストラジオール
ADP
adenosine diphosphate
アデノシン二リン酸
AUC
area under the plasma concentration versus timecurve
血漿中濃度－時間曲線下面積
cAMP
cyclic adenosine monophosphate
サイクリックアデノシン一リン酸
Cmax
maximum plasma concentration
最高血漿中濃度
CYP
cytochrome P450
チトクローム P450
DMSO
dimethyl sulfoxide
ジメチルスルホキシド
GLP
Good Laboratory Practice
医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の
基準
ICH
International Conference on Harmonisation
日米 EU 医薬品規制調和国際会議
PDE
phosphodiesterase
ホスホジエステラーゼ
SD
Sprague-Dawley
Sprague-Dawley
Tmax
time to reach Cmax
最高血漿中濃度到達時間
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
1.
CONFIDENTIAL
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まとめ
アナグレリド塩酸塩（販売名：アグリリン®、Xagrid®；シャイアー･ファーマシューティカル
ズ･グループ社）は、本態性血小板血症（ET）の治療薬としてシャイアー社が本邦での開発を進
めている薬剤である。本書ではアナグレリド塩酸塩をアナグレリド又は本薬と表記するが、開
発過程では BL4162A、BMY26538-1、KRN654、SSP-1001 及び SPD422 の開発コードも使用され
てきた。
アナグレリドの毒性を、マウス、ラット及びイヌの単回経口投与毒性試験、ラット及びイヌの
最長 1 年間の反復経口投与毒性試験、並びにサルの 3 ヵ月反復経口投与毒性試験で評価した。遺
伝毒性として、ネズミチフス菌、大腸菌及びマウス L5178Y リンパ腫細胞を用いる in vitro 遺伝
子突然変異試験、ヒトリンパ球を用いる in vitro 染色体異常試験並びに in vivo マウス小核試験を
実施した。また、ラットのがん原性試験並びにラット及びウサギの生殖発生毒性試験を実施し
た。アナグレリドの代謝物 RL603 の毒性についても評価を行った。アナグレリド及び代謝物
RL603 に関する毒性試験を表 1 に要約する。
アナグレリドの毒性学的評価は長期にわたって実施した。一部の単回投与及び反復投与毒性試
験は GLP 基準の導入前に実施されたが、観察された変化は全般にラット及びイヌの長期の GLP
試験で観察された影響と一致した。ごく一部の例外を除き、これらの試験で重大な影響は認め
られず、GLP 試験でも認められなかった。アナグレリドの臨床使用の妥当性を裏付ける重要な
試験（1 ヵ月間及び 1 年間反復投与毒性試験、遺伝毒性試験、がん原性試験及び生殖発生毒性試
験）は、GLP 基準に準拠して実施した。1 ヵ月間及び 1 年間反復投与毒性試験は Crl:CD(SD)BR
ラット（SD ラット）及びビーグル犬で実施し、生殖発生毒性試験は SD ラット及び New Zealand
White ウサギで実施した。また、非 GLP 試験では Swiss-Webster マウス、Long-Evans ラット及び
アカゲザルも用いた。これらは毒性試験で汎用される動物種及び系統であり、また、ラット及
びイヌではヒトの主要代謝物である RL603 及び BCH24426 が産生される点からも、アナグレリ
ドの安全性を評価するうえで適切な動物種であると考えられる。
予定されている臨床適応経路は経口投与であることから、毒性試験の投与経路には経口投与を
選択した。ラットの長期反復投与毒性試験は混餌投与により行い、マウス、ラット、ウサギ及
びサルの毒性試験では適切な媒体に懸濁して強制経口投与した。イヌでは、カプセルに充填し
て経口投与した。
重要な試験で用いた高投与量は、最大耐量を設定するための予備試験の成績に基づいて選択し
た。1 年間投与毒性試験では、血漿中薬物濃度に関するデータはほとんど得られなかったが、
ラット及びイヌの 1 ヵ月間投与毒性試験成績から全身曝露量の推定値を外挿することが可能と考
えられた。1 年間投与毒性試験を含む一部の試験では、低投与量群が臨床用量／曝露量を相当上
回る投与量に設定されていたため、無毒性量が算出できない場合があった。
反復投与毒性試験では、アナグレリドが免疫機能や抗原性に影響を及ぼすことは示されていな
いため、抗原性及び免疫毒性試験は実施しなかった。
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
CONFIDENTIAL
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表 1 ：毒性試験の一覧表
試験の種類及び期間
単回投与毒性試験
投与経路
動物種
被験物質
経口（強制経口）
マウス、ラット a、イヌ a、サ
ル
アナグレリド
腹腔内
マウス
アナグレリド
経口（強制経口）
ラット a
反復投与毒性試験
17～27 日間
2 週間
経口（混餌）
ラット
a
1 ヵ月間
経口（混餌／カプセル）
ラット 、イヌ
3 ヵ月間
経口（混餌／経鼻胃投与）
ラット、サル
1 年間
アナグレリド
a
a
アナグレリド
a
アナグレリド
アナグレリド
a
経口（混餌／カプセル）
ラット 、イヌ
アナグレリド
In vitro
ネズミチフス菌及び大腸菌
a
、L5178Y 細胞株 a、ヒトリ
ンパ球 a
アナグレリド
経口（強制経口）
マウス a
アナグレリド
経口（混餌）
ラット a
アナグレリド
受胎能及び着床までの初期胚
発生に関する試験（追加試験
を含む）
経口（強制経口）
ラット a
アナグレリド
胚・胎児発生に関する試験
（用量設定試験を含む）
経口（強制経口）
ラット a、ウサギ a
アナグレリド
出生前及び出生後の発生、並
びに母動物の機能に関する試
験 （用量設定試験及び追加
試験を含む）
経口（強制経口）
ラット a
アナグレリド
経口（強制経口）
ラット a
アナグレリド
経口（強制経口）
ラット
代謝物 RL603
遺伝毒性試験
がん原性試験
2 年間
（免疫組織学的検討試験含
む）
生殖発生毒性試験
その他の毒性試験
毒性発現の機序に関する試験
代謝物の毒性試験
単回投与毒性試験
a
反復投与毒性試験：2 週間
経口（強制経口）
ラット
代謝物 RL603
遺伝毒性試験
In vitro
ネズミチフス菌及び大腸菌
a
、L5178Y 細胞株 a
代謝物 RL603
経口（強制経口）
マウス a
代謝物 RL603
a GLP 試験
単回投与毒性試験
マウス、ラット、イヌ及びサルに単回経口投与した際の概略の致死量は、それぞれ 2500 mg/kg
以上、2000 mg/kg 以上、3200 mg/kg 以上及び 200 mg/kg 以上であった（292-066 試験、292-**-009
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
CONFIDENTIAL
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試験、***-601001 試験）。マウスに単回腹腔内投与した際の概略の致死量は、500 mg/kg と考え
られた（292-066 試験）。
反復投与毒性試験
アナグレリドの反復経口投与毒性試験の投与期間は、ラット及びイヌでは最長 1 年間、サルでは
3 ヵ月間とした。反復投与毒性試験で認められた変化の大部分は、アナグレリド及びその活性代
謝物 BCH24426 によるホスホジエステラーゼ（PDE）III 阻害作用に起因すると考えられた。ア
ナグレリドの影響は心血管系、副腎及び平滑筋に認められた。
最初に実施したイヌの 1 ヵ月間投与毒性試験では、最低投与量の 1 mg/kg/日群で強脈及び速脈が
認められ、1 例に軽微な心臓の変化（心内膜下の出血、マクロファージの色素沈着、炎症及び線
維芽細胞の増殖並びに心内膜の増殖）が認められた。10 mg/kg/日以上の群でも同様の変化が観
察されたが、1 mg/kg/日群の所見に比べて重度であった。10 mg/kg/日以上の群では心筋の限局性
の変性及び線維芽細胞の増殖、100 mg/kg/日以上の群では心臓の壁内冠動脈の単細胞壊死及び浮
腫が認められた（D00075-SPD422-IIIG 試験）。その後に実施したイヌの 1 ヵ月間投与毒性試験
では、3 mg/kg/日群の雄並びに 30 及び 300 mg/kg/日群の雌雄で心筋及び心血管の変性が認められ
た。3、30 及び 300 mg/kg/日群の雄では、炎症細胞浸潤部位における軽微な心内膜の増殖、心内
膜下の線維増殖及び心内膜下の出血も認められた。この試験では、上記の所見に伴って用量依
存的な心拍数増加もみられ、30 mg/kg/日以上では心拍数増加も認められた。無毒性量は雄で 0.3
mg/kg/日、雌で 3 mg/kg/日と考えられた（***-601002 試験）。イヌの 1 年間投与毒性試験では、
10 mg/kg/日以上の群で心筋及び心臓房室弁に出血及び慢性炎症などの病理組織学的変化が観察
され、一部の冠動脈の増殖性病変が観察された。無毒性量は 10 mg/kg/日未満と考えられた
（292-**-005 試験）。アナグレリド投与でみられた心血管変化のパターンは、PDE III 阻害薬な
どの陽性変力性血管拡張薬の長期投与による継続的な機械的刺激で典型的にみられるものであ
り、イヌは特に感受性が高いことが知られている。
ラットの 3 ヵ月間投与毒性試験では、12 mg/kg/日までの群で毒性学的に意義のある病変は認め
られなかった（292-068 試験）。ラットに最大 1205 mg/kg/日の投与量で投与した 1 年間投与毒性
試験では、アナグレリド投与群の雄の方が対照群の雄に比べて死亡率が高かった（それぞれ約
33%及び 5%）。120.5 mg/kg/日以上の群の雌では投与 303 日以降に膣口の拡張が観察されたが、
これは平滑筋の弛緩に起因した所見である可能性がある。病理組織学的検査では、120.5 mg/kg/
日以上の群で副腎髄質の過形成が認められ、361.5 mg/kg/日以上の群では良性褐色細胞腫も認め
られた。無毒性量は 120.5 mg/kg/日未満と考えられた（292-**-006 試験）。
ラット及びイヌの 1 年間投与毒性試験では無毒性量は確立できなかったが、試験で使用した最低
投与量（それぞれ 120.5 mg/kg/日及び 10 mg/kg/日）は、投与量の点からも全身曝露量の点からも
ヒトでのアナグレリドの治療用量及び臨床曝露量を相当に上回っている。ラットに関しては、2
年間のがん原性試験（R00812-SPD422 試験）の投与 52 週までの毒性学的所見から、反復投与試
験の無毒性量を推定できると考えられた。投与 52 週までの成績に基づくと、無毒性量は雄が 3
mg/kg/日、雌が 10 mg/kg/日と推定された。3 及び 10 mg/kg を投与した際の全身曝露量（AUC；
それぞれ 915 及び 1100 ng.h/mL）は、アナグレリド 2 mg/日（1 mg を 1 日 2 回投与）をヒトに投
与した際の臨床曝露量（AUC 39 ng.h/mL）のそれぞれ 23 倍及び 28 倍であった。したがって、雄
では 23 倍、雌では 28 倍の安全域があると考えられた。
遺伝毒性試験
アナグレリドは、標準的な組み合わせの in vivo 試験及び in vitro 試験において遺伝毒性を示さな
かった。
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
CONFIDENTIAL
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がん原性試験
腫瘍性病変は子宮及び副腎で認められた。子宮では 30 mg/kg/日群の雌で腺癌の発生頻度が上昇
し、副腎では 3 mg/kg/日以上の群の雄で良性及び悪性副腎褐色細胞腫の発生頻度が上昇し、10
及び 30 mg/kg/日群の雌で良性副腎褐色細胞腫の発生頻度が上昇した。副腎の所見は、ラットに
特異的な PDE III 阻害作用に関連した薬理学的機序に起因すると考えられることから、ヒトの安
全性における重要度は極めて低い。ラット及びイヌの 1 年間反復投与毒性試験では、それぞれ最
高投与量の 1205 及び 600 mg/kg/日群で、同様の子宮の変化は観察されなかった。がん原性試験
でこの変化がみられなかった 10 mg/kg/日群における全身曝露量 AUC は 730～1900 ng.h/mL であ
ることから、腺癌に関する安全域は約 19～49 倍であり、子宮腺癌が生じるリスクは低いと考え
られる。
非腫瘍性変化が心血管系（3 mg/kg/日以上の群、雌雄）、副腎（3 mg/kg/日以上の群、雌雄）及
び骨（3 mg/kg/日以上の群の雄、並びに 10 及び 30 mg/kg/日群の雌）に認められた。腎臓（3
mg/kg/日以上の群の雄、並びに 10 及び 30 mg/kg/日群の雌）、精巣（3 mg/kg/日以上の群の雄）、
筋肉（10/7/0 mg/kg/日群の雄及び 30 mg/kg/日群の雌）及び胸骨（30/15 mg/kg/日群の雄及び 30
mg/kg/ 日 群 の 雌 ） に も 病 理 組 織 学 的 変 化 （ 多 く が 変 性 又 は 萎 縮 性 の 変 化 ） が 認 め ら れ た
（R00812-SPD422 試験）。
生殖発生毒性試験
ラット及びウサギでは、それぞれ最高投与量の 900 mg/kg/日及び 20 mg/kg/日まで催奇形性は認
められず、240 mg/kg/日まで雄ラットの受胎能に対する影響は認められなかった。
ラットでは胚・胎児毒性、妊娠期間の延長、分娩時間の延長、死産児の増加及び出生後死亡の
増加が認められ、胃粘膜びらんなどの母体毒性を伴っていた。胃粘膜びらんが 60 mg/kg/日以上
の群の母動物で認められた（292-**-006 試験、292-**-003 試験）。追加試験の結果、雌の受胎能
及び着床までの初期胚発生に関する無毒性量は 10 mg/kg/日（R4842M-SPD422 試験）、出生前及
び出生後の発生並びに母体の機能に関する無毒性量は 30 mg/kg/日であった（R4843M-SPD422 試
験）。これらの影響は臨床曝露量をはるかに上回る全身曝露量（143 倍、10 mg/kg/日）でしか認
められていないものの、アナグレリド関連物質が胎盤バリアを通過する他に、乳汁中に移行す
ることから、胎児及び母体に悪影響が生じるリスクを排除することはできない。
2.
単回投与毒性試験
2.1
マウスの単回経口及び腹腔内投与毒性試験、ラットの単回経口投与毒性試
験及びサルの単回経口投与毒性試験（292-066、***-601001）
[4.2.3.1.1, 4.2.3.1.2]
Swiss-Webster（TAC：(SW) fBR）マウス（雌雄各 10 例/群）に、アナグレリドを 1250 及び 2500
mg/kg（塩基相当量）の投与量で単回強制経口投与した。また、Swiss-Webster マウス（雄 10 例/
群）にアナグレリドを 250 及び 500 mg/kg（塩基相当量）の投与量で単回腹腔内投与した。LongEvans ラット（雌雄各 10 例）に、アナグレリドを 1500 mg/kg（塩基相当量）の投与量で単回強
制経口投与した。一般状態を投与後最長 10 日間観察した後、安楽死させた。マウスの腹腔内投
与試験では剖検した（292-066 試験）。SD ラット（雌雄各 10 例又は 15 例/群）に、アナグレリ
ドを 1000 及び 2000 mg/kg（塩相当量）の投与量で単回強制経口投与した。一般状態を観察し、
投与後 2 日（対照群及び 2000 mg/kg 群のみ）及び 14 日に安楽死させて臨床病理検査、トキシコ
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
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キネティクス及び病理組織学的検査を実施した（***-601001 試験）。アカゲザル（雌雄各 2
例）には、アナグレリドを 200 mg/kg（塩基相当量）を単回強制経口投与し、一般状態及び摂餌
量を投与後 10 日間観察した（292-066 試験）。
経口投与後に、Swiss-Webster マウス及び Long-Evans ラットでは死亡は認められなかった。活動
性の低下が認められたが、投与後 1～6 日には回復した。SD ラットでは、2000 mg/kg まで本薬投
与に直接関連した死亡は観察されなかった。1000 及び 2000 mg/kg 群でラッセル音が認められた。
また、2000 mg/kg 群の雄 1 例で活動性の低下及び筋協調の障害が認められた。病理組織学的検査
では、1000 及び 2000 mg/kg 群で投与後 2 日以内に心筋の変性が観察され、一部では壊死を伴っ
ていた。投与後 2 日には 2000 mg/kg 群で胃潰瘍が認められた。投与後 14 日には、異常が認めら
れたパラメータはいずれも部分的又は完全に回復した。また、投与後 14 日では心筋の変性及び
壊死は観察されなかった。アカゲザルでは、投与後 3 日に軽度の軟便及び一過性の摂餌量減少が
観察された（いずれも雌雄各 1 例）。
腹腔内投与後に、Swiss-Webster マウスでは 500 mg/kg 群の全例で活動性が低下し、数例で振戦が
みられ、投与後 2～3 日に死亡した。胃及び十二指腸に血液と考えられる黒色の内容物が観察さ
れた。250 mg/kg 群では死亡はなく、投与後 10 日に剖検したところ、70%の例で腹部に未吸収の
薬剤が認められた。
上記の結果から、マウス、ラット及びサルに経口投与した際の概略の致死量は、それぞれ 2500
mg/kg 以上、2000 mg/kg 以上及び 200 mg/kg 以上と考えられた。マウスに腹腔内投与した際の概
略の致死量は 500 mg/kg と考えられた。
なお、イヌにおける単回投与毒性の評価は、単回及び１ヵ月間反復投与用量設定試験の複合試
験として評価したが、イヌにおける概略の致死量は 3200 mg/kg 以上と考えられた。詳細につい
ては第 2.6.6.3.6 項を参照のこと。
3.
反復投与毒性試験（トキシコキネティクス評価を含む）
アナグレリドの反復投与毒性試験を表 2 に示した。
2.6.6 毒性試験の概要文
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表 2：反復投与毒性試験
動物種
投与期間
投与経路
投与量
（mg/kg/日）
塩又は
塩基
1 群当たり
の動物数
（雄＋雌）
試験番号
アナグレリドの試験：
SD ラット
17 日間
27 日間
経口（強制経口）
経口（強制経口）
50、200
0、1000
塩基
5＋5
292-067
SD ラット
2 週間
経口（混餌）
10、40、70、100
塩基
12＋12
R00752-SPD422
SD ラット
1 ヵ月間
経口（混餌）
0、5、50、120、
360
塩
10＋10
R00074-SPD422IIIA
Long Evans
ラット
3 ヵ月間
経口（混餌）
0、4、8、12
塩基
10＋10
292-068
SD ラット
1 年間
経口（混餌）
0、120.5、361.5、
1205
塩
20＋20
292-**-006、
R00289-SPD422IIIA
ビーグル犬
1 ヵ月間
経口（カプセル）
0、10、50、100、
250、500、800
塩
2＋2
292-**-009
ビーグル犬
1 ヵ月間
経口（カプセル）
0、1、10、100、
300
塩
3＋3
D00075-SPD422IIIG
ビーグル犬
1 ヵ月間
（R：1 ヵ
月間）
経口（カプセル）
0、0.3、3、30、
300
塩
3＋3
***-601002
ビーグル犬
1 年間
経口（カプセル）
0、10、300、600
塩
4＋4
292-**-005
アカゲザル
3 ヵ月間
経口（経鼻胃）
0、4、8、12
塩基
2+2
292-069
（R：3＋
3）
アナグレリド塩酸塩一水和物（塩）×0.825＝塩基
R＝回復群（0、300 mg/kg/日）
3.1
アナグレリド：ラットの経口投与用量設定試験（292-067）
[4.2.3.2.1]
本試験では、SD ラット（雌雄各 5 例/群）にアナグレリドを 0、50、200 及び 1000 mg/kg/日（塩
基相当量）の投与量で 1 日 1 回 17 日間強制経口投与した。対照群及び 1000 mg/kg/日群では投与
期間を 27 日間に延長した。以下の項目を評価した：生死、一般状態、体重、摂餌量、血液学的
検査、血清生化学的検査、尿検査、剖検及び病理組織学的検査。
1000 mg/kg/日群の 1 例（雌）を瀕死状態のため安楽死させたが、経口投与時の外傷に起因した
可能性のある自然発症疾患による一般状態の悪化によるものであり、本薬投与に関連したもの
ではないと考えられた。本薬投与に関連した所見として、1000 mg/kg/日群で灰色便、50 mg/kg/
日以上の群で末梢部（耳、足、鼻）の潮紅及び軽度の血清中クロール低下が認められた。
2.6.6 毒性試験の概要文
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3.2
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アナグレリド：ラットの 2 週間経口投与トキシコキネティクス予備試験
（R00752-SPD422）
[4.2.3.2.2]
本試験では、アナグレリドのがん原性試験（R00812-SPD422 試験）に用いる投与量を選択する
際の参考とするために、ラットに 14 日間経口（混餌）投与した際のアナグレリド及び 2 つの主
要代謝物（活性代謝物 BCH24426 及び不活性代謝物 RL603）のトキシコキネティクスを検討し
た。
SD ラット（雌雄各 12 例/群）にアナグレリドを 10、40、70 及び 100 mg/kg/日（塩基相当量）の
投与量で 14 日間混餌投与した。以下の項目を評価した：生死、一般状態、体重及び摂餌量。ア
ナグレリド、BCH24426 及び RL603 のトキシコキネティクスを検討した。
本薬投与に関連した死亡及び一般状態の変化はみられなかった。投与開始後数日間は摂餌量減
少及び体重増加抑制が認められた。10 mg/kg/日群の雌で若干ばらつきがみられた以外は、いず
れの影響にも用量相関性が認められた。摂餌量が減少したため、薬物摂取量も減少し、投与開
始後 3 日間の実投与量は予定投与量を最大で 40%下回った。投与 4 日以降は、実投与量は予定投
与量に極めて近似していた。
アナグレリドは全投薬群の血漿中に検出されたことから、少なくともある程度の全身曝露が生
じたことが示唆された。Tmax は全般に午前 2 時又は午前 4 時 40 分に観察され、ラットの夜間摂
餌サイクル中に認められた。アナグレリド、RL603 及び BCH24426 の Cmax 及び AUC0-t は用量比
を上回る増加を示した。すなわち、アナグレリドでは用量比の 3～6 倍であったが、活性代謝物
BCH24426 で は 用 量 比 の 2 ～ 3 倍 で あ っ た 。 ア ナ グ レ リ ド 及 び BCH24426 の 変 動 指 数
（Cmax/Cmin）は 1.5～8.8 であったが、高い投与量ではばらつきが小さかった。アナグレリドの
Cmax 及び AUC0-t は雄が雌を上回ったが、RL603 及び BCH24426 に関してはアナグレリドほど明
確な性差は認められなかった。
結論として、投与開始後の数日間に一時的な嗜好性の影響がみられた以外には、毒性学的に意
義のある一般状態の変化は認められなかった。対応する投与群の AUC0-t でみると、BCH24426
の曝露量は、アナグレリドの 24～60%（平均 39%）であり、明確な性差は認められなかった。
したがって、ラットは相当量の BCH24426（アナグレリドの活性代謝物）の全身曝露を受けてい
た。なお、RL603 の曝露量は、アナグレリドの 2～5%であった。
3.3
アナグレリド：ラットの 1 ヵ月間経口投与毒性試験（R00074-SPD422IIIA）
[4.2.3.2.3]
SD ラット（雌雄各 10 例/群）にアナグレリドを 0、5、50、120 及び 360 mg/kg/日（塩相当量）
の投与量で 4 週間混餌投与した。以下の項目を評価した：生死、一般状態、体重、摂餌量、摂水
量、眼科学的検査、血液学的検査、血漿生化学的検査、尿検査、剖検、器官重量及び病理組織
学的検査。サテライト群（雌雄各 3 例/群）を追加し、アナグレリド及び RL603 のトキシコキネ
ティクスを検討した。
本薬投与に関連した変化は、全般に 50 mg/kg/日以上の群で認められた。初期の体重増加抑制
（投与 3 日に 360 mg/kg/日群の雄で-12 g、雌で-6 g）及び初期の摂餌量減少（投与 1 週に 360
mg/kg/日群の雄で-28%、雌で-21%以下；対照群との比較）、摂水量増加（雌で最大 143%）、ヘ
マトクリット値増加（最大 118%）、赤血球数増加（最大 117%）、ヘモグロビン上昇（最大
119%）、血小板数減少（最大-19%）、血漿尿素窒素上昇（最大 172%）、血漿ナトリウム上昇
2.6.6 毒性試験の概要文
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（最大 101%）、血漿リン上昇（最大 118%）、血漿トリグリセリド低下（最大-72%、雄）、血
漿クロール低下（最大-3%）、血漿カリウム低下（雌で最大-11%）、尿量増加（最大 375%）、
尿中電解質排泄量増加（最大 381%）、尿比重減少 (最大-2%）、腎重量増加（絶対重量：360
mg/kg/日群の雌で 116%、相対重量：50～360 mg/kg/日群の雄で最大 114%及び 360 mg/kg/日群の
雌で 111%）、肝重量増加（絶対及び相対重量：50～360 mg/kg/日群の雌で最大 129%）、唾液腺
重量増加（絶対及び相対重量：50～360 mg/kg/日群の雌雄で最大 147%）及び唾液腺の大型化及
び耳下腺の暗色化が認められた。病理組織学的検査では、5 mg/kg/日以上の群で唾液腺（顎下
腺・耳下腺）の腺房の肥大、導管の萎縮（耳下腺）及び導管細胞の脱顆粒（顎下腺）が認めら
れた。
上記の変化のうち、体重及び摂餌量に対する影響は全身徴候を伴わない一過性の変化であり、
飼料の低嗜好性に起因した変化と考えられた。明らかな尿量増加と代償的な摂水量増加、並び
に血漿中の電解質濃度のばらつき及び尿中の電解質排泄量増加は、水分平衡への影響に起因し
た変化と考えられた。赤血球系パラメータの軽度増加が認められたが、これもおそらく水分平
衡への影響に起因した変化と考えられた。腎重量増加が認められたが、それに関連した腎臓の
病理組織学的変化は観察されなかった。血漿尿素窒素及びクレアチニンの軽度上昇が認められ
たが、対照群との間に腎毒性を示唆するほどの差はみられなかった。したがって、腎重量増加
は尿産生量増加に対する適応反応である可能性が高いと考えられた。肝重量増加及び血漿トリ
グリセリド減少は肝脂質代謝に対する影響を示唆している。しかし、肝臓にはこれに関連した
病理組織学的変化は観察されなかったことから、これらの変化は生体異物の投与に対する肝臓
による適応反応である可能性が極めて高く、毒性学的に意義のある変化とは考えられなかった。
血小板数減少は、明らかに本薬の薬理学的特性に起因すると考えられた。交感神経支配を受け
る唾液腺の肥大性変化は、血管拡張を引き起こす他の物質や他の PDE 阻害薬で報告されている
（Westwood et al., 1991）。したがって、顎下腺及び耳下腺の所見は過剰な薬理反応に起因したも
のであり、毒性学的に意義のある変化とは考えられなかった。上記以外には本薬投与に関連す
る病理組織学的所見は認められなかった。これらの結果に基づき、無毒性量は 360 mg/kg/日（塩
相当量）と考えられた。
アナグレリドのトキシコキネティクスについて検討したところ、5、50、120 及び 360 mg/kg/日
群における投与 28 日の Cmax は、雄がそれぞれ 37、2303、5236 及び 5854 ng/mL、雌がそれぞれ
57、1051、2680 及び 5254 ng/mL であった。アナグレリドの AUC0-24 は、雄がそれぞれ 583、
34165、87654 及び 119319 ng.h/mL、雌がそれぞれ 634、11670、44655 及び 90018 ng.h/mL であっ
た。5、50、120 及び 360 mg/kg/日群における投与 28 日の RL603 の Cmax は、雄がそれぞれ 19、
1094、2186 及び 2603 ng/mL、雌がそれぞれ 38、589、1675 及び 2196 ng/mL であった。RL603 の
AUC0-24 は、雄がそれぞれ 327、19172、43854 及び 56922 ng.h/mL、雌がそれぞれ 394、9732、
29608 及び 45736 ng.h/mL であった。
3.4
アナグレリド：ラットの 3 ヵ月間経口投与毒性試験（292-068）
[4.2.3.2.4]
Long-Evans ラット（雌雄各 10 例/群）にアナグレリドを 0、4、8 及び 12 mg/kg/日（塩基相当
量）の投与量で 3 ヵ月間混餌投与した。初期の ex vivo 評価の結果、12.7 mg/kg で ADP による血
小板凝集阻害作用がみられたことから、最高用量を 12 mg/kg に設定した。以下の項目を評価し
た：生死、一般状態、体重、摂餌量、眼科学的検査、血液学的検査、血清生化学的検査、尿検
査、剖検、器官重量及び病理組織学的検査。
毒性学的に意義のある変化は認められなかった。剖検で、対照群の雄を除く全群の一部の例に
腸壁の発赤が観察され、これに関連する所見として病理組織学的検査で血管の拡張及びうっ血
が認められた。この病変は軽度であり、出血を示す所見は認められなかった。本薬投与に関連
2.6.6 毒性試験の概要文
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する所見の可能性もあるが、対照群の一部の雌にも同じ所見がみられていることから、この試
験の無毒性量は 12 mg/kg（塩基相当量）と考えられた。
3.5
アナグレリド：ラットの 1 年間経口投与毒性試験（292-**-006）及び病理組
織学的ピアレビュー（R00289-SPD422-IIIA）
[4.2.3.2.5, 4.2.3.2.6]
SD ラット（雌雄各 20 例/群）にアナグレリドを 0、120.5、361.5 及び 1205 mg/kg/日（塩相当
量）の投与量で 1 年間混餌投与した。以下の項目を評価した：生死、一般状態、体重、摂餌量、
眼科学的検査、血液学的検査、血清生化学的検査、尿検査、剖検、器官重量及び病理組織学的
検査。病理組織学的検査のピアレビューを実施し、120.5 及び 361.5 mg/kg/日群の副腎の検査を
追加した（R00289-SPD422-IIIA 試験）。投与 3、6、9 及び 12 ヵ月の各 1 時点でアナグレリドの
トキシコキネティクスを検討した。
死亡率は投薬群の雄（約 33%）の方が対照群の雄（5%）に比べて高かったが、死亡時期及び病
理所見に特定のパターンは認められなかった。120.5 mg/kg/日以上の群では円背位の発現頻度が
対照群に比べて高く（120.5 mg/kg/日以上の群の雄で投与 198 日前後から、361.5 mg/kg/日以上の
群の雌で投与 173 日前後から発現）、概ね用量相関的であった。投与 303 日以降、120.5 mg/kg/
日以上の群のほとんどの雌に著明な膣の開口（膣口の拡張）が観察された。
全般に、120.5～1205 mg/kg/日群の間で体重増加量に明らかな差は認められなかった。1205
mg/kg/日群の雄では、初期の体重増加量が対照群に比べて低かった。この点を除けば、120.5
mg/kg/日以上の群の雄の体重は試験期間を通じて対照群を全般に上回り、雌も投与開始後約 7 ヵ
月間は対照群の体重を全般に上回った。120.5 mg/kg/日以上の群の雄では、投与 1 週の摂餌量が
対照群に比べて少なかった。120.5 mg/kg/日以上の群では雄の投与 4 週以降、雌の投与 3 週以降
摂餌量が対照群を全般に上回った。
血液学的検査では、361.5 及び 1205 mg/kg/日群で限定的な変化が認められた。具体的には、平均
赤血球容積増加（最大 109%［投与 13 週］）、平均赤血球ヘモグロビン増加（最大 111%［投与
13 週］）、一過性の軽度の活性化部分トロンボプラスチン時間延長（最大 143%［投与 26
週］）及び血小板数減少（1205 mg/kg/日群の雌のみ；最大-26%［投与 13 週］）であった。同様
の傾向が 120.5 mg/kg/日群の雌では血小板（-17%［投与 13 週］）に認められた。血清生化学的
検査では、120.5 mg/kg/日以上の群で試験期間を通じてコレステロール上昇（最大 190%［投与
52 週］）及びトリグリセリド低下（最大-50%［投与 39 週］）が認められた。アラニンアミノト
ランスフェラーゼ及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼは、120.5 mg/kg/日以上の群の
雄では一貫して低下したが（それぞれ-55%及び-49%［投与 52 週］）、雌では低下はみられな
かった。120.5 mg/kg/日以上の群の雄ではクレアチニンが上昇したが（最大 175%［投与 26
週］）、尿素窒素は上昇せず、雌では両方ともに極軽微な上昇が認められた（それぞれ最大
175%［投与 39 週］及び最大 138%［投与 13 週］）。血清中電解質濃度は全般に低下した（K：14%［投与 52 週］雄、Cl：最大-4%［投与 26 週］雌雄）。尿量は 120.5 mg/kg/日以上の群で雌雄
とも全時点で増加した（最大 378%［投与 52 週］）。
剖検では、120.5 mg/kg/日以上の群で肝重量増加（最大 162%）、腎重量増加（最大 164%）及び
副腎重量増加（雄のみ；最大 157%）が認められた。雄の副腎重量増加には、本薬投与に関連し
た病理組織学的変化が伴っていた。具体的には、120.5 mg/kg/日以上の群で副腎髄質過形成が認
められ、361.5 mg/kg/日以上の群では副腎髄質に良性褐色細胞腫も認められた（表 3 参照）。
2.6.6 毒性試験の概要文
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表 3：ラットの 1 年間経口投与毒性試験；副腎髄質における病理組織学的変化の投
与群別発現頻度
雄
雌
投与量（mg/kg/日）
0
120.5
361.5
1205
0
120.5
361.5
1205
検査動物数
20
17
17
19
20
19
18
19
良性褐色細胞腫
0
0
1
2
0
0
1
0
合計
0
2
3
3
0
0
0
0
軽微
0
2
0
2
0
0
0
0
軽度
0
0
3
1
0
0
0
0
髄質過形成：
本試験の原報告書（292-**-006 試験）の発行後に実施された追加の病理組織学的検査及びピアレビュー評価（R00289SPD422-IIIA 試験）に基づく最終的な発現頻度を示す。
一部の自然発生病変は投薬群の方が発現頻度が高かったが、いずれも本薬投与に関連するとは
考えられなかった。これに該当するのは、肝臓の胆管過形成、うっ血及び壊死、心臓の心筋症、
並びに腎臓の水腎症及び腎症などであった。一方、一部の投与群で発現頻度が低い自然発生病
変として、肝脂肪化、下垂体前葉腺腫、脾造血細胞増殖などが認められた。
上記の結果をまとめると、アナグレリドを 0、120.5、361.5 及び 1205 mg/kg/日の投与量で雌雄
ラットに 1 年間投与したところ、一般状態の変化（120.5 mg/kg/日以上）、体重増加（120.5
mg/kg/ 日 以 上 の 雄 ） 、 血 液 学 的 変 化 （ 361.5 mg/kg/ 日 以 上 の 雌 雄 ） 、 血 清 生 化 学 的 変 化
（120.5 mg/kg/日以上）、器官重量増加（120.5 mg/kg/日以上）及び病理組織学的変化（120.5
mg/kg/日以上）が認められた。したがって、無毒性量は 120.5 mg/kg/日（塩相当量）未満と考え
られた。
投与 3、6、9 及び 12 ヵ月の各 1 時点で血清中のアナグレリド濃度を測定した結果、120.5、361.5
及び 1205 mg/kg/日群の平均濃度（全ての採血時点及び雌雄の合算値）はそれぞれ約 4.7、5.8、
及び 6.3 μg/mL であった。血清中薬物濃度の平均値はいずれの投与群のいずれの時点（3 ヵ月目
を除く）も全般に同程度であり、全身曝露が確認された。
3.6
アナグレリド：イヌの経口投与単回投与毒性試験、1 ヵ月間投与用量設定
試験及びトキシコキネティクス試験（292-**-009）
[4.2.3.2.7]
本試験は、漸増投与（最大耐量）試験、単回投与トキシコキネティクス試験及び 28 日間投与試
験の 3 つのフェーズに分けて実施した。
最大耐量試験では、ビーグル犬（雌雄各 2 例）にアナグレリドを 100、200、400、800、1600、
2400 及び 3200 mg/kg（塩相当量）の投与量でカプセルに充填して各 1 回、7 日間連日経口漸増投
与した。以下の項目を評価した：生死、一般状態、試験期間を通じた体重変化及び摂餌量。死
亡はなかったため、概略の致死量は 3200 mg/kg を上回ると考えられた。400 mg/kg 以上の投与量
では下痢が多く認められた。1600 mg/kg 以上の投与量では嘔吐がみられ、100 mg/kg 以上の投与
量でも散発的に認められた。100 mg/kg 以上の投与量では摂餌量減少が認められた。
2.6.6 毒性試験の概要文
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単回投与トキシコキネティクス試験では、ビーグル犬（雌雄各 2 例/群）にアナグレリドを 0、10、
50、100、250、500 及び 800 mg/kg の投与量でカプセルに充填して単回経口投与した。以下の項
目を評価した：生死、一般状態、体重及び摂餌量。アナグレリドのトキシコキネティクスを検
討した。500 mg/kg 以上の投与量では嘔吐が認められた。
6 日間の休薬期間ののち、単回投与トキシコキネティクス試験で使用した動物にアナグレリドを
0、10、50、100、250、500 及び 800 mg/kg/日（塩相当量）の投与量でカプセルに充填して 1 日 1
回 28 日間経口投与した。以下の項目を評価した：生死、一般状態、体重、摂餌量、眼科学的検
査、心電図、血液学的検査、血液生化学的検査、尿検査、剖検、器官重量及び病理組織学的検
査。アナグレリドのトキシコキネティクスを検討した。
軟便（10 mg/kg/日以上の群）及び嘔吐（500 mg/kg/日以上の群）が認められた。500 mg/kg/日群
で嘔吐が認められたことから、無毒性量は 250 mg/kg/日（塩相当量）と考えられた。
トキシコキネティクスの検討のため、単回投与トキシコキネティクス試験及び 28 日間投与試験
で一連の血液検体採取を行った。バリデーション済みの方法を使用したにもかかわらず、約半
数の例ではクロマトグラフィー上の干渉のため定量不能であった。残りの例の測定結果からは
大まかな用量相関性が認められたが、ばらつきが極めて大きかったため、それ以上の知見は得
られなかった。
3.7
アナグレリド：イヌの 1 ヵ月間経口投与毒性試験（D00075-SPD422-IIIG）
[4.2.3.2.8]
ビーグル犬（雌雄各 3 例/群）にアナグレリドを 0、1、10、100 及び 300 mg/kg/日（塩相当量）
の投与量でカプセルに充填して 1 日 1 回 4 週間経口投与した。以下の項目を評価した：生死、一
般状態、体重、摂餌量、血液学的検査、血清生化学的検査、尿検査、眼科学的検査、心電図、
血圧、心拍数、剖検、器官重量及び病理組織学的検査。アナグレリド及び RL603 のトキシコキ
ネティクスを検討した。
300 mg/kg/日群では嘔吐の発現頻度が高かった（特に投与 1 週）。1 mg/kg/日以上の群では、投
与 4 日の投与 2 時間後に心拍数増加が認められ（対照群に対して最大 163%）、速脈及び強脈が
認められた。100 及び 300 mg/kg/日群では軽度の貧血（赤血球数、ヘモグロビン及びヘマトク
リット値の減少；-24%）が認められ、300 mg/kg/日群では投与 4 週に血小板数が対照群を下回っ
た（雄では-22%、雌では-38%）。心臓では、心内膜下／心内膜領域、壁内冠動脈及び心筋に変
化が認められた。心内膜下には出血、マクロファージの色素沈着、炎症、線維芽細胞の増殖及
び心内膜の増殖が観察され、10 mg/kg/日以上の群で軽微～中等度の所見が認められたほか、1
mg/kg/日群でも雄 1 例に軽微な所見が認められた。100 mg/kg/日以上の群で壁内冠動脈に軽微又
は軽度な変化として、血管内膜の単細胞壊死及び浮腫並びに血管外膜の浮腫が観察された。10
mg/kg/日以上の群の一部の例で、心筋の限局性の変性及び線維芽細胞の増殖が観察された。アナ
グレリドは陽性変時及び変力作用を有することが知られており、これにより心拍数に対する影
響と心臓の病理組織学的変化の両方を説明することができる。300 mg/kg/日群では、肝臓に門脈
周囲の細胞質の希薄化の発現頻度及び重症度に極軽微な上昇が認められた。しかし、イヌを用
いたその他の毒性試験では同様な所見は認められていないため、この所見が本薬の投与に関連
する可能性は低く、毒性学的意義はないと考えられた。
本試験の無毒性量は心臓の病理組織学的所見に基づき推定した。1 mg/kg/日群の雄では心臓に病
理組織学的変化が認められたが、雌では認められなかったため、雌の無毒性量は 1 mg/kg/日と考
えられた。しかし、毒性試験全体をみた場合、イヌの 1 年間経口投与毒性試験では心臓の病理組
織学的変化が低投与量群の雌で認められたが、雄では認められておらず、雌雄間で若干の不一
2.6.6 毒性試験の概要文
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致がみられていること、及び使用動物数を考慮して、慎重に評価し、本試験の無毒性量は雌雄
ともに 1 mg/kg/日（塩相当量）未満と考えられた。
アナグレリドのトキシコキネティクスについて検討したところ、1、10、100 及び 300 mg/kg/日
群における投与 28 日の Cmax は、雄でそれぞれ 17、67、407 及び 2062 ng/mL、雌でそれぞれ 12、
525、911 及び 1865 ng/mL であった。AUC0-24 は、雄で 150、604、1916 及び 28909 ng.h/mL、雌で
119、4066、10959 及び 22696 ng.h/mL であった。RL603 については、1、10、100 及び 300 mg/kg/
日群における投与 28 日の Cmax は、雄でそれぞれ 47、186、1332 及び 1350 ng/mL、雌でそれぞれ
71、331、1482 及び 1921 ng/mL であった。AUC0-24 は、雄でそれぞれ 297、1851、10968 及び
17451 ng.h/mL、雌でそれぞれ 502、3414、12721 及び 20122 ng.h/mL であった。
3.8
アナグレリド：イヌの 1 ヵ月間経口投与毒性試験及び 1 ヵ月間回復試験並
びにトキシコキネティクス評価（***-601002）
[4.2.3.2.9]
本試験では、アナグレリドをイヌに 28 日間経口投与した際の毒性を検討し、回復性を評価した。
アナグレリド及び代謝物（RL603 及び BCH24426）のトキシコキネティクスも実施した。
ビーグル犬（雌雄各 3 例/群）にアナグレリドを 0、0.3、3、30 及び 300 mg/kg/日（塩相当量）の
投与量でカプセルに充填して 1 日 1 回 28 日間経口投与した。以下の項目を評価した：生死、一
般状態、身体検査、体重、摂餌量、血液学的検査、血清生化学的検査、尿検査、眼科学的検査、
心電図、剖検、器官重量及び病理組織学的検査。全例で骨髄塗抹標本を作成して評価した。対
照群及び 300 mg/kg/日群には、投与期間終了後 28 日間の回復期間後の評価のために、1 群あたり
雌雄各 3 例を追加した。アナグレリド、BCH24426 及び RL603 のトキシコキネティクスを検討し
た。
死亡はなかった。本薬投与に関連した一般状態の変化として、30 mg/kg/日群の雄で軟便並びに
300 mg/kg/日群の雌雄で軟便及び下痢の発現頻度の増加が認められた。
血液学的検査では、300 mg/kg/日群の雌で投与 28 日及び 56 日（回復性評価時）に赤血球数、ヘ
マトクリット及びヘモグロビンの減少が認められた（投与 28 日では-8%、56 日では-15%）。血
清生化学的検査では、300 mg/kg/日群の雄で投与期間中にクロールの軽度上昇（雌雄で最大
103%）及びリンの低下（-10%）が認められた。300 mg/kg/日群の雌では 56 日（回復性評価時）
に総蛋白の減少（-9%）、アルブミンの減少（-18%）及びアルブミン／グロブリン比の低下（20%）が認められた。しかし、これらの血液学的検査及び血清生化学的検査の軽度な変化は、毒
性学的に意義のあるものとは考えられなかった。
30 及び 300 mg/kg/日群の雄で投与 23 日に心拍数増加が認められたが（最大 148%）、雌では認
められなかった。300 mg/kg/日群の雄 1 例で、投与 23 日及び 24 日に頻回の心室性期外収縮が観
察された。
病理組織学的検査では、投与期間終了後に、3 mg/kg/日群の雄並びに 30 及び 300 mg/kg/日群の雌
雄で心筋及び心血管の変性が認められた。3、30 あるいは 300 mg/kg/日群の雄では、炎症細胞浸
潤部位における軽微な心内膜の増殖、心内膜下の線維増殖及び心内膜下の出血も認められた。
回復期間終了後に 300 mg/kg/日群の雌 2 例で心臓の壁内冠動脈の軽微な血管変性が認められた。
本試験の結果（心筋及び心血管の変性）から、3 mg/kg/日（雄のみ）並びに 30 及び 300 mg/kg/日
（雌雄）でアナグレリドの全身毒性が観察された。300 mg/kg/日群の雌 2 例では、軽微な心血管
変性が 56 日（回復性評価時）にも認められた。したがって、本試験の無毒性量は雄が 0.3
mg/kg/日（塩相当量）、雌が 3 mg/kg/日（塩相当量）と考えられた。
2.6.6 毒性試験の概要文
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アナグレリド、BCH24426 及び RL603 のトキシコキネティクスパラメータを以下に示す。
アナグレリドについては、0.3、3.0、30 及び 300 mg/kg/日群における投与 27 日の Cmax は、雄で
それぞれ 2.32、33.5、70.2 及び 855 ng/mL、雌でそれぞれ 5.73、64.4、71.3 及び 711 ng/mL であっ
た。AUC0-24 は、雄でそれぞれ 4.40、95.7、404 及び 6794 ng.h/mL、雌でそれぞれ 11.8、314、336
及び 6717 ng.h/mL であった。BCH24426 については、0.3、3.0、30 及び 300 mg/kg/日群における
投与 27 日の Cmax は、雄でそれぞれ 3.24、35.7、77.9 及び 634 ng/mL、雌でそれぞれ 9.58、62.5、
96.4 及び 624 ng/mL であった。AUC0-24 は、雄でそれぞれ 9.10、148、577 及び 5903 ng.h/mL、雌
でそれぞれ 23.8、415、545 及び 6274 ng.h/mL であった。RL603 については、0.3、3.0、30 及び
300 mg/kg/日群における投与 27 日の Cmax は、雄でそれぞれ 11.5、9.32、23.7 及び 96.8 ng/mL、雌
でそれぞれ 45.3、25.3、27.3 及び 211 ng/mL であった。AUC0-24 は、雄でそれぞれ 103、104、273
及び 1322 ng.h/mL、雌でそれぞれ 293、224、289、及び 2949 ng.h/mL であった。
3.9
アナグレリド：イヌの 1 年間経口投与毒性試験（292-**-005）
[4.2.3.2.10]
ビーグル犬（雌雄各 4 例/群）にアナグレリドを 0、10、300 及び 600 mg/kg/日（塩相当量）の投
与量でカプセルに充填して 1 日 1 回 1 年間経口投与した。以下の項目を評価した：生死、一般状
態、体重、摂餌量、心電図、眼科学的検査、血液学的検査、血清生化学的検査、尿検査、剖検、
器官重量及び病理組織学的検査。アナグレリドのトキシコキネティクスを投与 3、6、9 及び
12 ヵ月の投与前に検討した。
600 mg/kg/日群の雌 1 例は、外陰部からの組織の脱出が持続したため投与 205 日に安楽死させた。
アナグレリド及びその活性代謝物 BCH24426 は PDE III 阻害作用を有しているが、本試験の最高
投与量ではその選択性は失われていた可能性がある。他の PDE アイソフォームのうち、特に
PDE V の阻害が膣の平滑筋の弛緩並びに子宮粘膜及び膣粘膜の充血に関与している可能性があ
り、イヌでは PDE V を選択的に阻害すると、自律神経の刺激後、一酸化窒素／cGMP の作用に
より膣の血流が増加する（Angulo 2003）。したがって、本例で認められた外陰部からの組織脱
出には、本薬投与による膣平滑筋での非選択的 PDE 阻害が関与した可能性が考えられた（Mei
2013）。そのほかに死亡はなかった。300 及び 600 mg/kg/日群で嘔吐及び下痢の発現頻度が増加
した。投与群と対照群の間に明らかな体重の差はみられなかったが、600 mg/kg/日群の雌では体
重増加量が最も低かった。
血液学的検査では、投与前値に対する割合として表した場合、10 mg/kg/日以上の群で軽度の血
小板数減少（最大-54%）が認められたが、実測値に統計学的有意差はなかった。300 mg/kg/日群
の雄及び 600 mg/kg/日群の雌雄で赤血球系パラメータの低下傾向が認められ、投与 51 週では統
計学的に有意な差がみられた（300 mg/kg/日群の雄で-16%、600 mg/kg/日群の雄で-15%、雌で18%）が、いずれの値も正常範囲内であった。血清生化学的検査では、クレアチンキナーゼの低
下、アルカリフォスファターゼの上昇、クレアチニンの低下、グロブリンの上昇及びアルブミ
ン／グロブリン比の低下が認められた。これらの変化は、各測定時点で一貫性が認められない
か、正常範囲内であるか、又は対応する臓器毒性がみられる際に変動する他のパラメータの変
動を伴っていないことから、いずれも毒性学的に意義のあるものとは考えられなかった。尿検
査では、尿量の増加傾向が認められた以外には本薬投与に関連した変化はみられなかった。
10 mg/kg/日以上の群の雌雄で腎重量の増加（絶対重量で最大 123%、体重比重量で最大 126%）
及び 600 mg/kg/日群の雌で肝重量の増加（絶対重量で 120%、体重比重量で 122%）が認められ
たが、統計学的に有意な差は認められなかった。 対照群を含む全群で房室弁の結節又は結節状
肥厚の発現頻度の増加が認められたが、自然発生的な肉眼的病変であり、投与との関連はない
と考えられた。
2.6.6 毒性試験の概要文
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病理組織学的検査では、本薬投与に関連した変化として心臓に軽微～重度の出血及び慢性炎症
が観察された。これらは、右心房の心筋及び左房室弁にさまざまな組み合わせで認められ、一
部の冠動脈では血管内膜増殖もみられた。0、10、300 及び 600 mg/kg/日群における発現頻度は、
雄で 4 例中それぞれ 0 例、0 例、1 例及び 4 例、雌で 4 例中それぞれ 0 例、1 例、2 例及び 3 例で
あった。
本試験の無毒性量は心臓の病理組織学的所見に基づき推定した。10 mg/kg/日群の雌では心臓に
病理組織学的変化が認められたが、雄では認められなかったため、雄の無毒性量は 10 mg/kg/日
と考えられた。しかし、毒性試験全体をみた場合に、心臓の組織病理学的変化の発現に雌雄間
で不一致がみられること（2.6.6.3.7 項参照）、及び使用動物数を考慮して、慎重に評価し、本試
験の無毒性量は雌雄ともに 10 mg/kg/日（塩相当量）未満と考えられた。
血清中薬物濃度分析の結果、雌では微量ながら用量依存的な薬物濃度が認められた。雄では、
10 mg/kg/日群で薬物は検出されず、300 mg/kg/日群では 600 mg/kg/日群の濃度を全般に上回った。
各採取日とも投与前に試料を採取していることから、これらの値は Cmin を表している。これら
のことから、ほとんどの投与量群で全身曝露されたこと、及びアナグレリドの顕著な体内蓄積
はみられないことが確認された。
3.10
アナグレリド：サルの 3 ヵ月間経口投与毒性試験（292-069）
[4.2.3.2.11]
アカゲザル（雌雄各 2 例/群）にアナグレリドを 0、2、4 及び 6 mg/kg（塩基相当量）の投与量で
1 日 2 回（4、8 及び 12 mg/kg/日）3 ヵ月間強制経口投与した。以下の項目を評価した：生死、一
般状態、体重、摂餌量、眼科学的検査、心電図、剖検、器官重量及び病理組織学的検査。
4 mg/kg/日以上の群の全例で用量依存的な軟便の発現頻度の増加が認められ、多数の例で時折下
痢が認められた。投与手法に関連した鼻出血が時折認められ、12 mg/kg/日群で最も発現頻度が
高かった。上記以外には、本薬投与に関連した変化はみられなかった。なお、心電図検査及び
心臓の病理組織学的検査で変化は認められなかった。
上記の結果から、本試験の無毒性量は 12 mg/kg/日（塩基相当量）と考えられた。
本試験ではトキシコキネティクスの検討は行わなかった。別試験（第 2.6.4.6.4 項、P00228SPD422-IIIG 試験）では、アカゲザルに 14C-アナグレリド 4 mg/kg を投与した際の Cmax は 282 ng
当量/mL であり、これはアナグレリド 120 ng/mL に相当していた。
4.
遺伝毒性試験
アナグレリドの遺伝毒性試験を表 4 に示した。
2.6.6 毒性試験の概要文
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表 4：遺伝毒性試験
試験
用量
試験番号
細菌を用いる in vitro 復帰突然変異試験
（Ames 試験）
10、33、100、333、1000、5000 μg/mL
（塩相当量）
V00227-SPD422
哺乳類細胞を用いる in vitro 遺伝子突然変異
試験
1、5、10、50、100 μg/mL（塩相当量）
292-**-280
ヒトリンパ球を用いる in vitro 染色体異常試
験
0.1、0.5、1、5、10、50、100 μg/mL（塩
相当量）
292-**-279
マウスを用いる in vivo 骨髄小核試験
5000 mg/kg（塩相当量）
292-**-278
アナグレリド塩酸塩一水和物（塩）×0.825＝塩基
4.1
アナグレリド：細菌を用いる復帰突然変異試験（V00227-SPD422）
[4.2.3.3.1-1]
本試験では、代謝活性化系の存在下及び非存在下に 2 菌株（TA100 及び WP2uvrA）を用いた用
量設定試験を実施した後、2 回の本試験をいずれも 1 濃度あたり 3 枚のプレートを用いて実施し
た。試験にはネズミチフス菌（TA98、TA100、TA1535 及び TA1537）及び大腸菌（WP2uvrA）
を用いた。両試験とも全ての菌株で、Arochlor 誘導ラット肝 S9 画分から調製した代謝活性化系
の存在下及び非存在下に、適切な陽性対照及び溶媒対照を設けて検討した。なお、別試験で
ラット肝 S9 画分によりアナグレリドが BCH24426 及び RL603 に代謝されることが示されている
（第 2.6.4.5.7 項、V00292-SPD422-IIIG 試験）。用量設定試験及び本試験の両方で、アナグレリ
ドを 5000 μg/plate までの用量範囲で検討した。いずれの試験でも 667 μg/plate 以上の用量では沈
殿物が認められた。
本試験では、全ての菌株で、代謝活性化系の存在下及び非存在下ともに陰性の結果が得られた。
4.2
アナグレリド：マウスリンフォーマ TK 試験（292-**-280）
[4.2.3.3.1-2]
Arochlor 誘導ラット肝 S9 画分から調製した代謝活性化系の存在下及び非存在下に、L5178Y チミ
ジンキナーゼ+/- 遺伝子突然変異試験を実施した。用量設定試験では、DMSO を 1%含有する培養
液への最大溶解濃度（100 μg/mL）で細胞毒性は認められなかった。アナグレリドを 5 濃度（最
高 100 μg/mL）で、陽性及び陰性対照とともに評価した。本試験として、2 系列の培養細胞で 1
濃度当たり 3 枚のプレートを用いて 1 試験を実施した。
アナグレリドは 100 μg/mL までの濃度で、代謝活性化系の存在下及び非存在下ともに突然変異を
引き起こさなかった。
2.6.6 毒性試験の概要文
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4.3
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アナグレリド：ヒトリンパ球を用いる染色体異常試験（292-**-279）
[4.2.3.3.1-3]
初代培養ヒトリンパ球にアナグレリドを 7 濃度（最高 100 μg/mL）で処理し、Arochlor 誘導ラッ
ト肝 S9 画分から調製した代謝活性化系の存在下及び非存在下に、陽性及び陰性対照を設けて検
討した。予備試験の結果、100 μg/mL では分裂指数の低下が認められた。本試験として 1 濃度あ
たり 2 枚のプレートで培養細胞を用いて 1 試験を実施した。
代謝活性化系の存在下及び非存在下ともに、アナグレリド処理に関連したギャップ、切断及び
その他の染色体異常の増加はみられなかった。
4.4
アナグレリド：マウスの小核試験（292-**-278）
[4.2.3.3.2-1]
予備試験では、CD-1 マウス（雌雄各 3 例/群）にアナグレリドを 100、500、1000、2500 及び
5000 mg/kg（塩相当量）の投与量で 4 時間以内に 3 分割投与（各回 20 mL/kg を強制経口投与）
し、3 日間観察した。全例ともに正常な体重増加を示し、死亡及び一般状態の変化はみられな
かった。主試験の小核試験では、CD-1 マウス（雌雄各 15 例）にアナグレリドを 5000 mg/kg の
投与量で 4 時間以内に 3 分割投与（各回 20 mL/kg を強制経口投与）した。陰性対照群（雌雄各
15 例）には溶媒（20 mL/kg）を単回経口投与した。投与後 24 時間、48 時間及び 72 時間に、そ
れぞれ雌雄 5 例/群を安楽死させた。陽性対照群（雌雄各 5 例）にはマイトマイシン C を 0.8
mg/kg の投与量で単回経口投与し、24 時間後に安楽死させた。5000 mg/kg 群から採取した骨髄を、
陽性対照群及び陰性対照群から採取した骨髄とともに検査した。
死亡はなく、一般状態の変化も認められなかった。全例ともに正常な体重増加を示した。この
ため、5000 mg/kg では毒性はないと考えられた。アナグレリドを投与したいずれのマウスにも、
小核及び多染性赤血球の出現頻度に影響はみられなかった。
別途実施したトキシコキネティクス試験（第 2.6.4.3.5.6 項、第 2.6.4.3.5.7 項、M00251-SPD422IIIG 試験、M4887M-SPD422 試験）の結果から、アナグレリドの 5000 mg/kg を本試験と同様に経
口投与したマウスではアナグレリド及び代謝物 RL603 及び BCH24426 に全身曝露されることが
確認されている。
5.
がん原性試験 （トキシコキネティクス評価を含む）
5.1
長期がん原性試験
5.1.1
アナグレリド：ラットの 2 年間経口投与がん原性試験（R00812-SPD422）
[4.2.3.4.1-1]
本試験では、アナグレリドを SD ラットに 2 年間経口（混餌）投与した際の腫瘍の発生頻度及び
形態に及ぼす影響を検討した。
SD ラット（雌雄各 60 例/群）にアナグレリドを 0、0、3、10 及び 30 mg/kg/日（塩基相当量）の
投与量で 97 週間又は 98 週間混餌投与した。なお、投与期間中に多数の個体が死亡したため、表
2.6.6 毒性試験の概要文
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5 に示すように、10 及び 30 mg/kg/日群の雄では投与量を減量したうえで、投与期間を 97 週間
（雄）又は 98 週間（雌）に短縮した。
表 5：がん原性試験；群、投与量及び投与期間
群番号
群
投与量#
（mg/kg/日）
試験開始時の
動物数
投与週
最終剖検を
行った週
雄
1
対照 1
0
60
1-96
97
2
対照 2
0
60
1-96
97
3
低投与量
3
60
1-96
97
4
中投与量
10
7a
0b
60
1-66
67-88
89-96
97
5
高投与量
30
15c
60
1-66
67-79
80
雌
1
対照 1
0
60
1-97
98
2
対照 2
0
60
1-97
98
3
低投与量
3
60
1-97
98
4
中投与量
10
60
1-97
98
高投与量
d
60
1-89
89
5
30
# 塩基相当量の投与量。塩相当量から塩基相当量には換算係数 1.21 を用いて換算した。
a
b
c
d
死亡が多発したため、7 mg/kg/日に減量した。
死亡が認められたため、投与を中止した。
死亡が多発したため、15 mg/kg/日に減量した。減量後も死亡が多発したため、、生存例も 80 週に剖検した。
死亡が多発したため、生存例も 89 週に剖検した。
対照 1 群の雌の生存率が低くなったため、残りの群についても生存例を 97 週（雄）又は 98 週（雌）に剖検した。
病理組織学的検査で腫瘍の発生頻度及び形態を評価した。その他に以下の項目を評価した：生
死、一般状態、体重、摂餌量、薬物摂取量、眼科学的検査、血液学的検査及びトキシコキネ
ティクス評価。トキシコキネティクス評価として、4、26、27、52 及び 78 週に血漿中のアナグ
レリド、BCH24426 及び RL603 濃度を測定した。
トキシコキネティクス
全身曝露量（Cmax 及び AUC0-t）は、3 mg/kg/日以上の群の雌雄で投与期間が長いほど増加した。
15 又は 7 mg/kg/日群の雄では 78 週に曝露量の減少が記録されたが、これは、両群（当初はそれ
ぞれ 30 又は 10 mg/kg/日が投与されていた群）で 67 週以降に投与量の減量が行われたことと一
致している。いずれの群も、同一投与量では雄の方が雌に比べてアナグレリドの曝露量が高値
であった。これは、試験した全ての投与量で雄の方が雌に比べて記録された毒性の程度が全般
に強かったことと一致する。
アナグレリド及びその代謝物 RL603（不活性）及び BCH24426（活性）のトキシコキネティクス
パラメータを 4、52 及び 78 週について算出した（表 6、表 7 及び表 8）。
2.6.6 毒性試験の概要文
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表 6：がん原性試験；トキシコキネティクス；アナグレリド
群
性別
3
4
5
投与量
Cmax（ng/mL）
AUC0-t（ng.h/mL）
（mg/kg/日［塩
基相当量］）
4週
52 週
78 週
4週
52 週
78 週
雄
3
26.5
55.9
93.4
416
915
1430
雌
3
13.6
18.4
22.9
188
283
393
雄
10 (7)
141
679
475
1920
8240
5930
雌
10
68.3
80.8
134
730
1100
1900
雄
30 (15)
980
3440
1370
13500
58700
21700
雌
30
555
1190
1450
6820
17100
22300
()＝67 週以降の投与量を示す
表 7：がん原性試験；トキシコキネティクス；BCH24426
群
3
4
5
性別
投与量
Cmax（ng/mL）
AUC0-t（ng.h/mL）
（mg/kg/日［塩
基相当量］）
4週
52 週
78 週
4週
52 週
78 週
雄
3
8.93
25.5
33.8
107
389
463
雌
3
-
7.99
10.8
-
-
-
雄
10 (7)
60.5
142
115
724
2290
1750
雌
10
35.7
57.2
87.7
369
849
1150
雄
30 (15)
249
302
225
3910
6120
3860
雌
30
247
418
481
3440
6880
7430
()＝67 週以降の投与量を示す、-＝算出できず
表 8：がん原性試験；トキシコキネティクス；RL603
群
性別
投与量
（mg/kg/日［塩
基相当量］）
3
4
5
Cmax（ng/mL）
AUC0-t（ng.h/mL）
4週
52 週
78 週
4週
52 週
78 週
雄
3
-
-
-
-
-
-
雌
3
-
-
-
-
-
-
雄
10 (7)
9.28
23.4
14.7
112
425
270
雌
10
-
9.64
15.3
-
130
232
雄
30 (15)
31.2
102
53.5
541
1560
855
雌
30
23.5
241
79.0
410
2540
1310
()＝67 週以降の投与量を示す、-＝算出できず
2.6.6 毒性試験の概要文
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アナグレリド及び BCH24426 は、3 mg/kg/日以上の群で定量可能であり、RL603 も 10 及び 30
mg/kg/日群で可能であったことから、アナグレリド投与による全身曝露が確認された。対照群で
は、いずれの検体からもアナグレリド及び 2 つの代謝物は検出されなかった。
一般状態及び生死
投与開始後 6～9 ヵ月間は全般に忍容性が良好であったが、試験が進行するに従って 10 及び 30
mg/kg/日群の雄の死亡率が上昇した。これに伴って、52 週では 4 週に比べて、一般状態が全般的
に悪化し（本薬投与に関連した一般状態の変化及び体重増加抑制）、アナグレリドの全身曝露
量（Cmax 及び AUC0-t）が顕著に増加した。
67 週に、雄の投与量を 10 mg/kg/日から 7 mg/kg/日に、30 mg/kg/日から 15 mg/kg/日にそれぞれ減
量したが、一般状態は改善されなかった。その結果、30/15 mg/kg/日群の雄では、生存例数が 25
例にまで減少したために 80 週で生存例を剖検した。10/7 mg/kg/日群の雄の生存例に対する投与
は 89 週で中止したが、死亡率は改善しなかったため、この群の生存例を 97 週に剖検した。
30 mg/kg/日群の雌でも脱毛（頭部、75 週前後以降）、削痩及び円背位（86 週以降）などの一般
状態の全般的悪化が認められた。生存率も低下したことから、89 週に雌の生存例を最終屠殺し
た。
対照群の雌の生存例数が 24 例まで減少したために、全ての生存例を 97 週（雄）又は 98 週
（雌）に剖検した（表 9）。
表 9：がん原性試験；死亡状況
群／性別
投与量
1 群／
雄
2 群／
雄
3 群／
雄
4 群／
雄
5 群／
雄
1 群／
雌
2 群／
雌
3 群／
雌
4 群／
雌
5 群／
雌
（mg/kg/日）
（0）
（0）
（3）
（10/7/0
）
（30/15
）
（0）
（0）
（3）
（10）
（30）
1 群当たりの
動物数
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
死亡例数
6
4
9
23
24
6
1
5
2
7
切迫屠殺例数
16
16
19
21
11
30
24
24
30
28
総死亡数
22
20
28
44
35
36
25
29
32
35
3 mg/kg/日以上の群の雄では、心血管病変により死亡率が上昇した。30 mg/kg/日群の雌は、子宮
の腫瘍により死亡率が上昇した。これらの群では、消化管及び膀胱の拡張（10/7/0 及び 30/15
mg/kg/日群の雄）、子宮拡張（10 及び 30 mg/kg/日群の雌）、複数の器官（肝臓、腸間膜リンパ
節、肺など）の暗色化（特に、10/7/0 及び 30/15 mg/kg/日群の雄）など、高い死亡率と関連する
可能性がある剖検所見が認められた。これらの剖検所見に対応した病理組織学的変化は観察さ
れなかった。
血液学的検査
3 mg/kg/日群の雄、10/7/0 mg/kg/日群の雄、10 mg/kg/日群の雌、及び 30/15 mg/kg/日群の雄で極め
て軽度の赤血球数減少が認められた。しかし、この所見と関連する他の変化はなかった。
腫瘍性所見（表 10）
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
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副腎では、3 mg/kg/日以上の群の雄で良性褐色細胞腫及び頻度は低いが悪性褐色細胞腫の発生頻
度上昇が認められ、10 及び 30 mg/kg/日群の雌で良性褐色細胞腫の発生頻度上昇が認められた。
また、30 mg/kg/日群の雌で子宮腺癌の発現頻度の上昇が認められた。
表 10：がん原性試験；副腎及び子宮における特定の腫瘍性変化の投与群別発現頻
度
群／性別
組織及び所見
1群 2群 3群 4群 5群
／雄 ／雄 ／雄 ／雄 ／雄
1群 2群 3群 4群 5群
／雌 ／雌 ／雌 ／雌 ／雌
投与量（mg/kg/日）
0
0
3
10* 30*
0
0
3
10
30
検査動物数：
60
60
60
59
58
60
60
60
60
58
良性褐色細胞腫
発現頻度：
7
6
19
31
20
3
4
1
11
16
悪性褐色細胞腫
発現頻度：
2
1
6
9
4
0
1
1
0
1
検査動物数：
0
0
0
0
0
60
60
60
59
58
発現頻度：
-
-
-
-
-
3
0
0
3
11
副腎髄質
子宮
腺癌
*=4 群の雄の投与量は、 67～88 週には 7 mg/kg/日とし、89～96 週には 0 mg/kg とした。5 群の雄の投与量は、67～79 週に
は 15 mg/kg/日とした。-=該当せず。
10/7/0 mg/kg/日群では、生存例の雄で副腎の褐色細胞腫の発生頻度が高かったことから、投与を
中止してもこの所見は回復しないことが示唆された（表 11）。
表 11：がん原性試験；特定の病理組織学的所見の投与群別発現頻度 - 最終剖検例
群／性別
組織及び所見
1群 2群 3群 4群 5群
／雄 ／雄 ／雄 ／雄 ／雄
1群 2群 3群 4群 5群
／雌 ／雌 ／雌 ／雌 ／雌
投与量（mg/kg/日）
0
0
3
10*
30*
0
0
3
10
30
検査動物数：
38
40
32
16
25
24
35
31
28
25
良性褐色細胞腫
発現頻度：
3
6
12
11
11
1
3
1
9
9
悪性褐色細胞腫
発現頻度：
2
1
4
2
2
0
1
1
0
1
副腎
*=4 群の雄の投与量は、67～88 週には 7 mg/kg/日とし、89～96 週には 0 mg/kg とした。5 群の雄の投与量は、67～79 週に
は 15 mg/kg/日とした。
なお、白血病を含む血液／リンパ／細網系の腫瘍発生頻度の増加は認められなかった。
非腫瘍性所見
非腫瘍性変化が心血管系（3 mg/kg/日以上の群の雌雄）、副腎（3 mg/kg/日以上の群の雌雄）及
び骨（3 mg/kg/日以上の群の雄並びに 10 及び 30 mg/kg/日群の雌）に認められた。腎臓（3 mg/kg/
日以上の群の雄、並びに 10 及び 30 mg/kg/日群の雌）、精巣（3 mg/kg/日以上の群の雄）、筋肉
（10/7/0 mg/kg/日群の雄及び 30 mg/kg/日群の雌）及び胸骨（30/15 mg/kg/日群の雄及び 30 mg/kg/
日群の雌）にも病理組織学的変化が認められ、多くは変性又は萎縮性の変化であった。
10/7/0 及び 30/15 mg/kg/日群の雄では心臓の大型化が認められ、これに関連する病理組織学的変
化も観察された。具体的には、3 mg/kg/日以上の群で心筋症、心筋の肥大及び心内腔の拡張が認
められ、特に 3 mg/kg/日以上の雄及び 30 mg/kg/日群の雌で顕著であった。血管に関しては、複
数の器官で動脈炎／動脈周囲炎、血管内膜の増殖及び血管中膜の肥厚が認められ、特に膵臓、
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
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腎臓、精巣及びその他の腹腔内臓器で顕著であり、胸腔内臓器では腹腔内臓器に比べて軽度で
あった。これらの所見は 3 mg/kg/日以上の群で増加していたが、全般に雄の方が雌に比べて顕著
であった。10/7/0 mg/kg/日群の雄及び 30/15 mg/kg/日群の雄で精巣の血管に梗塞が認められ、
30/15 mg/kg/日群の方が発現頻度が低かった。3 mg/kg/日以上の群の雄及び 30 mg/kg/日群の雌で
坐骨神経の血管の鉱質沈着増加が認められた。
3 mg/kg/日以上の群の雄で副腎の大型化が認められ、これに関連する限局性の髄質過形成の発現
頻度上昇が認められた。また、10/7/0 及び 30/15 mg/kg/日群の雄数例ではびまん性の髄質過形成
も認められた。
3 mg/kg/日以上の群の雄並びに 10 及び 30 mg/kg/日群の雌で大腿骨に低頻度ではあるが内骨症が
認められた。観察され、本薬投与に関連すると判断された病理組織学的変化のうち、10/7/0
mg/kg/日群の雄の最終剖検例で観察されなかった変化は本所見のみであり、（剖検前に休薬期間
があることから）この所見は可逆性変化であることが示唆された。
この他に、腎臓、精巣、筋肉及び胸骨で、全般に変性又は萎縮性の病理組織学的変化が認めら
れた。腎臓では 10/7/0 及び 30/15 mg/kg/日群の雄では大型化が観察され、3 mg/kg/日以上の群の
雄及び 30 mg/kg/日群の雌で腎盂拡張の増加が認められた。これらの所見は、3 mg/kg/日以上の群
の雄及び 10 及び 30 mg/kg/日群の雌で認められた、尿細管の拡張及び水腎症の増加に関連してい
ると考えられた。3 mg/kg/日以上の雄、及び 10 及び 30 mg/kg/日群の雌でポリープ状尿路上皮過
形成の増加が認められ、10 及び 30 mg/kg/日群の雌の方が雄より顕著であった。10/7/0 及び 30/15
mg/kg/日群の雄及び 30 mg/kg/日群の雌では、高齢ラットで認められることが多い慢性腎症の重
症度の上昇が観察された。胸骨では、30/15 mg/kg/日群の雄及び 30 mg/kg/日群の雌で軟骨変性症
の極軽微な増加がみられ、剖検所見（隆起、外観異常又は変形）の原因の一部と考えられた。
また、精巣では、3 mg/kg/日以上の群の雄で精細管の萎縮及び鉱質沈着の増加並びに筋肉では
10/7/0 mg/kg/日群の雄及び 30 mg/kg/日群の雌で萎縮度の増加などが観察された。
5.2
短期又は中期がん原性試験
アナグレリドに関する短期又は中期がん原性試験は実施していない。
5.3
5.3.1
その他の試験
アナグレリド：ラットがん原性試験由来の肝臓及び子宮を用いた
CYP1A1 及び CYP1B1 の発現量の免疫組織化学的検討（V02010MSPD422）
[4.2.3.4.3-1]
本試験は、ラットのがん原性試験（R00812-SPD422 試験）で子宮腺癌が観察されたことを受け
て実施した。ラットのがん原性試験の一部の雌から採取した子宮及び肝臓の組織ブロックから
作製した 5 μm 厚切片上の CYP1A1 及び CYP1B1 の発現量を免疫組織化学的手法により確認し、
評価した。
CYP1A1 の発現の確認は、対照群及び 30 mg/kg/日群の一部の雌で実施した。子宮では検討した
全例（対照群 15 例、30 mg/kg/日群 24 例）で、CYP1A1 の発現が認められた。CYP1A1 の発現を
示すと考えられる子宮の染色強度は、全般に 30 mg/kg/日群が対照群を上回った。
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
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Page 22 of 40
肝臓で CYP1A1 の発現が認められたのは、対照群では 16 例中 10 例、30 mg/kg/日群では 24 例中
18 例であった。CYP1A1 の発現の発現を示すと考えられる肝臓の染色強度は、全般に 30 mg/kg/
日群が対照群を上回った。
一方、CYP1B1 の発現の確認は CYP1A1 と同様に実施したが、子宮、肝臓ともにパラフィン切片
上で特異的に染色されなかったため、確認できなかった。
6.
生殖発生毒性試験（用量設定試験及び補助的トキシコキネティ
クス評価を含む）
6.1
受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験
アナグレリドの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験を表 12 に示した。
表 12：
生殖機能に及ぼす影響に関する試験（受胎能及び一般生殖能試験）
動物種
種類
投与経路
1 群当たりの動物数
投与量
（mg/kg/日）
試験番号
（塩相当量*）
ラット
用量設定
経口（強制
経口）
雌 6例
0、60、120、
240、480、960
292-**-281
ラット
受胎能及び一般生殖能
経口（強制
経口）
雌雄 30/45a 例
0、60、120、240
292-**-005
ラット
受胎能及び着床までの
初期胚発生（追加）
経口（強制
経口）
雌 20 例
0、3、10、30
R4842M-SPD422
a 対照群及び高投与量群には雌雄 15 例を追加
*=アナグレリド塩酸塩一水和物（塩）×0.825＝塩基
6.1.1
アナグレリド：雌ラットの経口投与用量設定試験（292-**-281）
[4.2.3.5.1-1]
SD ラット（交尾成立雌 12 例/群）にアナグレリドを 0、60、120、240、480 及び 960 mg/kg/日
（塩相当量）の投与量で強制経口投与した。母動物では以下の項目を評価した：生死、一般状
態、体重、摂餌量及び剖検。各群 6 例には妊娠 6 日から 15 日まで 1 日 1 回投与し、妊娠 20 日に
帝王切開して胎児を得た。胎児では以下の項目を評価した：生存率、体重、性別及び外表検査。
上記とは別の各群 6 例に妊娠 6 日から授乳 7 日まで 1 日 1 回投与した。これらの母動物は自然分
娩させ、授乳 7 日に母動物と出生児を安楽死させた。出生児では以下の項目を評価した：生存率、
体重／成長、性別及び剖検。
妊娠 6～16 日に 960 mg/kg/日群で母動物の体重増加量が軽度に減少した。60 mg/kg/日以上の群で
母動物の摂餌量が減少（妊娠 6～10 日）した。帝王切開した母動物では、これ以外に投与に明確
に関連する変化はなかった。自然分娩させた母動物では、妊娠 16～20 日に 120 mg/kg/日以上の
群で体重増加抑制がみられ、60 mg/kg/日以上の群で多くの母動物において妊娠後期又は出産後
早期に腟内に赤い物質が観察された。480 mg/kg/日群の 1 例及び 960 mg/kg/日群の 1 例が分娩困
難により死亡し、960 mg/kg/日群の 1 例は全出生児が死亡したため、授乳 4 日に安楽死させた。
240 mg/kg/日以上の群では出生児の生存率が低く、出生児の平均体重の減少がみられた。
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
6.1.2
CONFIDENTIAL
Page 23 of 40
アナグレリド：雌雄ラットの受胎能及び一般生殖能に関する経口投与試
験（292-**-005）
[4.2.3.5.1-2]
SD ラット（雌雄各 30 例/群）にアナグレリドを 0、60、120 及び 240 mg/kg/日（塩相当量）の投
与量で 1 日 1 回強制経口投与した。対照群及び 240 mg/kg/日群には雌雄各 15 例を追加した。雄
には交配 70 日前から交配期間終了時まで投与し、雌には交配 15 日前から妊娠 19 日まで投与し
た。投与開始 70 日（雄）及び 15 日（雌）に、全例を以下のように同居させた：IA 群；0 mg/kg/
日群の雌雄各 30 例、IB 群；0 mg/kg/日群の雌 15 例及び 240 mg/kg/日群の雄 15 例、II 群；
60 mg/kg/日群の雌雄各 30 例、III 群；120 mg/kg/日群の雌雄各 30 例、IVA 群；240 mg/kg/日群の
雌雄各 30 例、IVB 群；240 mg/kg/日群の雌 15 例及び 0 mg/kg/日群の雄 15 例。IA、II、III 及び
IVA 群の母動物の半数は妊娠 20 日に帝王切開し、残りの雌は自然分娩させた。自然分娩させた
母動物では、分娩困難が予想（第 2.6.6.6.1.1 項）されたため、妊娠 20 日より授乳 1 日まで投与
を中断し、授乳 2 日に投与を再開し、授乳 21 日の離乳時まで投与を継続した。雄では以下の項
目を評価した：生死、一般状態、体重、摂餌量、交配、受胎能及び剖検（精巣及び精巣上体の
重量を含む）。雌では以下の項目を評価した：生死、一般状態、体重、摂餌量、交配、受胎能、
性周期、妊娠期間及び剖検（黄体数及び着床数を含む）。胎児及び出生児では以下の項目を評
価した：生存性、成長、性別、剖検及び外表異常。
雄では、60 mg/kg/日以上の群で投与 70 日以降から軟便又は水様便がみられ、120 及び 240
mg/kg/日群では尿による被毛の汚れもみられた。60 mg/kg/日以上の群で体重増加量及び摂餌量が
増加した。雄の受胎能及び雄の交尾行動に影響はみられなかった。
雌では腹部被毛の尿による汚れ、腟内の赤い物質及び流涎などの一般状態の変化が、主に 240
mg/kg/日群でみられた。60 mg/kg/日以上の群では、交配前投与期間中は体重増加量及び摂餌量が
増加したが、妊娠期間中は体重増加量が減少した。この原因の一部は胚吸収の増加と考えられ
た。授乳期間中は出生児が少ないことに関連して、体重増加量の増加及び摂餌量の減少がみら
れた。240 mg/kg/日群では受胎率がわずかに低下したが、これは対照群の雄と交配させた雌のみ
でみられた。
帝王切開した母動物では、60 mg/kg/日以上の群で初期の死亡胚及び吸収胚/母動物が増加したた
め、生存胎児数が減少した。60 及び 240 mg/kg/日群では胎児体重の減少がみられたが、120
mg/kg/日群では認められなかった。おそらくこれは、胚吸収後に生存胎児が代償的に発育したた
めと考えられる。胎児の形態に対する影響はみられなかった。
自然分娩させた母動物では、60 mg/kg/日以上の群で妊娠期間が延長し、生存出生児数が減少し
た。120 及び 240 mg/kg/日群の各 2 母動物では、授乳 1 日から 4 日に全ての出生児が死亡した。
これには、240 mg/kg/日群の雄と交配した 240 mg/kg/日群の雌では 2 母動物が自然分娩したが、2
例ともに全児死亡のためにその後の評価から除外した。一腹あたりの生存児数は、60 mg/kg/日
以上の群で授乳期間を通じて減少した。出生児の体重増加量に影響はみられなかった。
上記の結果から、雌の一般毒性及び生殖能に関する無毒性量並びに出生児に対する無毒性量は、
60 mg/kg/日（塩相当量）未満と考えられた。また、雄の一般毒性に対する無毒性量は 60 mg/kg/
日（塩相当量）未満、生殖能に対する無毒性量は 240 mg/kg/日（塩相当量）と考えられた。
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
6.1.3
CONFIDENTIAL
Page 24 of 40
アナグレリド：雌ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する経
口投与追加試験（R4842M-SPD422）
[4.2.3.5.1-3]
本試験は、雌ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に対する無毒性量を検討するために追
加実施した。SD ラット（交尾成立雌 20 例/群）に、アナグレリドを 0、3、10 及び 30 mg/kg/日
（塩相当量）の投与量で、交配 15 日前から交配期間を経て妊娠 6 日まで 1 日 1 回強制経口投与
した。雄を 4 群（20 例/群）設定し、無処置のまま交配に用いた。妊娠 13 日に母動物を安楽死さ
せた。母動物では以下の項目を評価した：生死、一般状態、体重、摂餌量、性周期、卵巣重量
及び剖検（黄体数及び着床数を含む）。投与 14 日にアナグレリド、BCH24426 及び RL603 のト
キシコキネティクスを検討した。
本薬投与に関連した死亡、一般状態の変化、摂餌量の影響及び剖検所見はみられなかった。30
mg/kg/日を反復投与した際のアナグレリド、代謝物 BCH24426 及び RL603 の全身曝露量（投与
14 日）は、それぞれ 23900 ng.h/mL、2010 ng.h/mL 及び 3130 ng.h/mL であった。3 mg/kg/日群と
比較すると、10 及び 30 mg/kg/日群では、用量比を上回る全身曝露量の増加が認められた。交配
期間に本薬投与に関連した影響はみられず、0、3、10 及び 30 mg/kg/日群では全例がそれぞれ 6
日以内、5 日以内、3 日以内及び 4 日以内に交尾した。同様に、完全性周期数の平均値にも本薬
投与の影響は認められなかった。受胎能に関するパラメータに本薬投与に関連した影響はな
かった。
交配前投与期間に、用量依存的で統計学的に有意な体重増加量の上昇が 3 mg/kg/日以上の群で認
められた。しかし、妊娠期間中は、30 mg/kg/日群で体重増加量が対照群をわずかに下回った
（統計学的有意差なし）。3 及び 10 mg/kg/日群では妊娠期間中の体重増加量に本薬投与に関連
した明確な影響は認められなかった。
妊娠動物数に本薬投与に関連した影響はなく、0、3、10 及び 30 mg/kg/日群の妊娠動物数はそれ
ぞれ 19 例、20 例、19 例及び 20 例であった。30 mg/kg/日群の雌 1 例で全胚吸収が認められた。
剖検により、30 mg/kg/日群では対照群と比べて着床前死亡率及び着床後死亡率が上昇したため、
30 mg/kg/日群での母体当たりの平均生存胚数が有意に減少した。
以上、雌 SD ラットにアナグレリドを 3、10 及び 30 mg/kg/日の投与量で交配 15 日前から妊娠 6
日まで投与したところ、30 mg/kg/日群では着床前死亡率及び着床後死亡率が上昇し、30 mg/kg/
日群での平均生存胚数の減少が認められた。また、交配前投与期間及び妊娠期間を通じて、体
重に対する極軽微な影響が認められた。雌の受胎能及び着床までの初期胚発生に関する無毒性
量は 10 mg/kg/日（塩相当量）と考えられた。10 mg/kg/日を反復投与した際のアナグレリド、代
謝物 BCH24426 及び RL603 の全身曝露量はそれぞれ 5570 ng.h/mL、1090 ng.h/mL 及び 736
ng.h/mL であった。
6.2
胚・胎児発生に関する試験
アナグレリドの胚・胎児発生に関する試験を表 13 に示した。
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
表 13：
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胚・胎児発生及び周産期の発生に及ぼす影響について検討した試験
動物種
種類
投与経路
1 群当たりの
動物数
投与量（mg/kg/
日）
（塩相当量*）
試験番号
ラット
胚・胎児発生
経口（強制経口）
雌 24～25 例
0、100、300、900
292-**-003
ウサギ
用量設定
経口（強制経口）
雌 5 例以下
0、30、60、120、
240、480
292-**-282
ウサギ
胚・胎児発生
経口（強制経口）
雌 20 例
0、1、10、20
292-**-004
ラット
出生前及び出生後の発生
並びに母体の機能
経口（強制経口）
雌 25 例
0、60、120、240
292-**-006
ラット
出生前及び出生後の発生
並びに母体の機能（追
加）
経口（強制経口）
雌 22 例
0、3、10、30
R4843MSPD422
*=アナグレリド塩酸塩一水和物（塩）×0.825= 塩基
6.2.1
アナグレリド：ラットの胚・胎児発生に関する経口投与試験（292-**003）
[4.2.3.5.2-1]
SD ラット（交尾成立雌 24 又は 25 例/群）にアナグレリドを 0、100、300 及び 900 mg/kg/日（塩
相当量）の投与量で妊娠 6 日から 15 日まで 1 日 1 回強制経口投与し、妊娠 20 日に帝王切開した。
母動物では以下の項目を評価した：生死、一般状態、体重、摂餌量、剖検、妊娠及び着床。胎
児では以下の項目を評価した：体重、並びに外表検査、内臓検査及び骨格検査。
妊娠 6 日から 9 日までは、100 mg/kg/日群で体重増加抑制が認められ、300 及び 900 mg/kg/日群
では体重減少が認められた。その後は体重増加量が増加したため、投与期間を通じた体重増加
量には本薬投与の影響はみられなかった。摂餌量も同様の推移を示し、さらに、投与終了後に
は増加した。300 及び 900 mg/kg/日群では胎児体重が減少し、100 mg/kg/日以上の群で骨化遅延
がみられた。この他の胎児の評価項目に影響はなく、本薬投与に関連した奇形はみられなかっ
た。
以上、母動物及び胎児の無毒性量はともに 100 mg/kg/日（塩相当量）未満と考えられた。
6.2.2
アナグレリド：ウサギの胚・胎児発生に関する経口投与用量設定試験
（292-**-282）
[4.2.3.5.2-2]
New Zealand White ウサギ（人工授精した雌 5 例/群）に、アナグレリドを 0、30、60、120、240
及び 480 mg/kg/日（塩相当量）の投与量で妊娠 6 日から 18 日まで 1 日 1 回強制経口投与し、妊
娠 29 日に帝王切開した。母動物では以下の項目を評価した：生死、一般状態、体重、摂餌量、
妊娠率、流産及び胚吸収並びに剖検（黄体数及び着床数を含む）。胎児では以下の項目を評価
した：生存性、体重、性別及び剖検。
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
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30 mg/kg/日以上の群で死亡が認められ、自発運動の低下、運動失調及び正向反射の消失を伴っ
ていた。対照群の 1 例、60 mg/kg/日群の 1 例及び 120 mg/kg/日群の 2 例が流産した。240 及び
480 mg/kg/日群では、240 mg/kg/日群の 1 例を除き全例が死亡した。残りの群では、胎児の評価
が可能であったのは各群 2 母動物のみであった。60 mg/kg/日以上の群の母動物では、体重減少、
重度の摂餌量減少及び生存胎児数減少が認められた。30 mg/kg/日群では、死亡以外に妊娠後期
の摂餌量増加が認められた。意義のある結論を導くには胎児数が少なすぎたが、胎児の形態に
対する影響はみられなかった。
6.2.3
アナグレリド：ウサギの胚・胎児発生に関する経口投与試験（292-**004）
[4.2.3.5.2-3]
New Zealand White ウサギ（交尾成立雌 20 例/群）に、アナグレリドを 0、1、10 及び 20 mg/kg/日
（塩相当量）の投与量で妊娠 6 日から 18 日まで 1 日 1 回強制経口投与した。母動物では以下の
項目を評価した：生死、一般状態、流産及び胚吸収、体重、摂餌量及び剖検（黄体数及び着床
数を含む）。胎児では以下の項目を評価した：着床数、生存性、体重、性別及び外表、内臓及
び骨格検査。
帝王切開及び胚胎児のパラメータに影響はなかった。10 及び 20 mg/kg/日群では、投与期間中に
母動物の体重は増加したが摂餌量は減少した。20 mg/kg/日群では、投与終了後に体重増加量の
抑制が認められた。1 mg/kg/日群の母動物には影響はみられなかった。
以上、母動物及び胎児の無毒性量は 20 mg/kg/日（塩相当量）と考えられた。
別途実施したトキシコキネティクス試験の結果から、アナグレリドを投与した雌ウサギではア
ナグレリド及び RL603 に全身曝露されていることが確認されている（第 2.6.4.3.5.5 項、L00076SPD422-IIIA 試験）。
6.3
6.3.1
出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験
アナグレリド：ラットの出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関
する経口投与試験（292-**-006）
[4.2.3.5.3-1]
SD ラット（交尾成立雌 25 例/群）にアナグレリドを 0、60、120 及び 240 mg/kg/日（塩相当量）
の投与量で妊娠 15 日から授乳 21 日まで 1 日 1 回強制経口投与した。可能な場合、全ての母動物
を自然分娩させ、授乳 7 日に出生児を雌雄各 4 例に調整した。母動物では以下の項目を評価し
た：生死、一般状態、体重、摂餌量、流産／早産、妊娠期間、母動物の行動及び剖検。出生児
では以下の項目を評価した：出生児数、生存率、成長、性別及び肉眼形態学的検査。
60 mg/kg/日以上の群では、妊娠 18 日から授乳 3 日までに、母動物の約 30%が死亡した。死亡し
た母動物では妊娠期間の延長又は分娩時間の延長あるいはその両方がみられた。また、死亡し
た母動物の約 60%には胃底部粘膜にびらんが認められた。なお、生存例では同様のびらんはみ
られなかった。死亡及び粘膜びらんの発生は用量依存的ではなかった。また、これに関連して、
出産した母動物で出生児数の減少が認められた。出生児を出産した母動物では妊娠期間延長及
び分娩時間延長が認められた。分娩遅延の結果として、60 mg/kg/日以上の群で死産児数及び授
乳 1 日から 4 日の死亡児数が増加した。60 mg/kg/日以上の群で授乳 1 日の出生児の体重が低く、
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
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120 及び 240 mg/kg/日群では授乳 4 日及び 7 日の体重も低かった。授乳 7 日に出生児数を調整し
た。調整後も、240 mg/kg/日群の出生児の体重は授乳 14 日まで低かった。出生児の剖検所見に
変化は認められなかった。
以上、母動物及び出生児に関する無毒性量はいずれも 60 mg/kg/日（塩相当量）未満と考えられ
た。
6.3.2
アナグレリド：ラットの出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関
する経口投与追加試験（R4843M-SPD422）
[4.2.3.5.3-2]
本試験は、ラットの出生前及び出生後の発生に対する影響の無毒性量を検討するために追加実
施した。SD ラット（交尾成立雌 22 例/群）に、アナグレリドを 0、3、10 及び 30 mg/kg/日（塩
相当量）の投与量で妊娠 6 日から 18 日まで及び授乳 2 日から 20 日まで 1 日 1 回強制経口投与し
た。先に実施した出生前及び出生後の発生に関する試験（292-**-006 試験）では分娩遅延が認め
られ、その結果、最低投与量の 60 mg/kg/日以上で母動物の死亡及び出生児の死亡が増加した。
このため、本試験では、分娩の前後に休薬期間（妊娠 19 日から授乳 1 日まで）を設けた。母動
物では以下の項目を評価した：生死、一般状態、体重及び摂餌量。母動物は授乳 21 日まで出生
児を哺育させ、営巣行動又は哺育行動の異常の有無を観察した。F1 出生児では以下の項目を評
価した：生存率、体重、身体発達、学習、聴覚、運動機能、協調運動及び生殖能。F1 世代の交
尾成立雌は妊娠 13 日に安楽死させ、妊娠の経過及び成績を評価した。F1 世代の雄は交配期間終
了の約 2 週間後に剖検した。授乳 20 日にアナグレリド、BCH24426 及び RL603 のトキシコキネ
ティクスを検討した。
3 mg/kg/日以上の群で妊娠 6 日に、母動物で用量依存的で統計学的に有意な体重増加量の減少が
認められた。30 mg/kg/日群の一部の母動物では体重減少も認められた。しかし、妊娠期間を通
じた体重増加量は対照群と同程度であった。30 mg/kg/日群の母動物では、授乳期間中に統計学
的に有意な体重増加量の増加が認められた。3 mg/kg/日以上の群で、妊娠 6 日から 9 日の摂餌量
が統計学的に有意に減少したが、その後の妊娠期間では改善した。授乳期間中は摂餌量に影響
はみられなかった。剖検で、10 及び 30 mg/kg/日群の母動物の大多数で唾液腺周囲の皮下脂肪の
暗色化及び肥厚が認められた。しかし、本所見は病理組織学的検査を実施した他のいずれの試
験でも認められておらず、また、本肉眼所見が臓器機能の障害を起こした兆候はみられていな
い。したがって、本所見は本薬投与に関連して認められた可能性があるものの、本薬の一貫し
た作用ではなく、何らかの副作用の原因となる可能性は考えられなかった。10 及び 30 mg/kg/日
群では妊娠期間が統計学的に有意に延長した。しかし、投与群の妊娠期間の群平均値はいずれ
も背景値の範囲内（21.8～22.6 日）であったことから、この極軽微な差に毒性学的な意義はない
と考えられた。
出生児数、離乳までの出生児生存率並びに授乳期間中の成長及び発達に影響はなかった。30
mg/kg/日群では、出生率及び 4 日生存率が対照群をわずかに下回った。30 mg/kg/日群の母動物 1
例では出生児は 2 例で、いずれも授乳 1 日及び 3 日に死亡したが、出生児数が少ない場合に母動
物が哺育しないことはありえる。この動物を除いた場合は出生率及び 4 日生存率はそれぞれ
97.7%及び 99.2%となるため、30 mg/kg/日群で認められたわずかな変化は投与による影響ではな
いと考えられた。3 mg/kg/日以上の群の F1 世代の雄で、離乳後の 70 日間の体重増加量が統計学
的に有意に低かった。3 mg/kg/日以上の群の F1 世代の雌は、離乳後の初期に 1 週のみ体重増加量
が統計学的に有意に低かった。雌雄ともに軽度な変化と考えられた。なお、F1 世代の身体発達、
学習・記憶、感覚、行動及び生殖能に影響はなかった。
授乳 20 日には、投与後全ての時点でアナグレリド、BCH24426 及び RL603 の全身曝露が認めら
れた。なお、3 mg/kg/日群では BCH24426 は投与 4 時間後までしか検出されなかった。最高血漿
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
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中濃度（Cmax）は、アナグレリドで投与後 1～4 時間、BCH24426 で投与後 1～2 時間、RL603 で
投与後 2～8 時間に認められた。アナグレリドの Cmax 及び全身曝露（AUC）は、3 及び 10 mg/kg/
日の間並びに 3 及び 30 mg/kg/日の間で用量比を上回る増加を示した。BCH24426 及び RL603 の
Cmax 並びに RL603 の AUC は、3 及び 10 mg/kg/日の間で用量比に比例して増加したが、3 及び 30
mg/kg/日の間では用量比を下回る増加であった。アナグレリドを 3、10 及び 30 mg/kg/日の投与
量で投与した際の AUC はアナグレリドが最も大きく、次いで BCH24426、RL603 の順であった。
アナグレリドを SD ラットに妊娠 6 日から 18 日まで及び授乳 2 日から 20 日まで投与したところ、
体重及び摂餌量に対する極軽微な影響と妊娠期間の軽度延長が認められたのみであった。この
結果から、母体毒性に関する無毒性量は 30 mg/kg/日（塩相当量）と考えられた。F1 世代の生存
率、成長、発達、行動及び生殖能には、いずれの投与量でも影響はみられなかった。全ての投
与量で軽度の体重増加抑制は認められたが、出生前及び出生後の発生に関する無毒性量は 30
mg/kg/日（塩相当量）と考えられた。30 mg/kg/日を投与した際のアナグレリド、BCH24426 及び
RL603 の AUC はそれぞれ 16600 ng.h/mL、2750 ng.h/mL 及び 871 ng.h/mL であった。
6.4
新生児を用いた試験
新生児を用いたアナグレリドの試験は実施していない。
7.
局所刺激性試験
臨床投与経路は経口投与であることから、アナグレリドの局所刺激性試験は実施していない。
8.
その他の毒性試験
8.1
抗原性試験
反復投与毒性試験でアナグレリドの抗原性を示唆する変化は認められていないことから、アナ
グレリドの抗原性試験は実施しなかった。
8.2
免疫毒性試験
反復投与毒性試験でアナグレリドの免疫毒性を示唆する変化は認められていないことから、ア
ナグレリドの免疫毒性試験は実施しなかった。
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
8.3
8.3.1
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毒性発現の機序に関する試験
アナグレリド：雌ラットの 1 ヵ月間経口投与毒性試験（R01355SPD422）
[4.2.3.7.3-1]
雌ラットを用いたこの試験の目的は、経口（混餌）投与がん原性試験（R00812-SPD422 試験）
で観察された子宮腺癌の発現頻度上昇に関連する潜在的メカニズムを検討した。
SD ラット（雌 20 例/群）にアナグレリドを 0 及び 30 mg/kg/日（塩基相当量）の投与量で 28 日間
混餌投与した。以下の項目を評価した：生死、一般状態、性周期、体重、摂餌量、剖検及び器
官重量。血漿中及び子宮組織中の 4-ヒドロキシエストラジオール濃度測定、子宮組織及び肝組
織の免疫組織化学的検査並びに肝チトクローム P450 の測定を行った。アナグレリドのトキシコ
キネティクスを検討した。
30 mg/kg/日群の忍容性は良好であった。体重増加量は 30 mg/kg/日群の方が対照群に比べて高
かったが（26%）、摂餌量に差はなかった。性周期、器官重量、剖検所見並びに肝組織及び子宮
組織内の CYP1A 及び CYP1B アイソザイムの誘導（免疫組織化学的染色法による評価）に、本
薬投与に関連した変化は認められなかった。子宮組織中及び血漿中の 4-ヒドロキシエストラジ
オール濃度はどちらも定量下限未満であり、また肝ミクロソーム蛋白、チトクローム P450 の総
濃度並びに CYP1A 及び CYP1B の酵素活性のいずれにも顕著な増加は認められなかった。
アナグレリドの AUC0-tz は 9740 ng.h/mL、Cmax は 871 ng/mL であった。
上記以外にはアナグレリドの毒性発現の機序に関する試験は実施していない。
8.4
依存性試験
反復投与毒性試験で、アナグレリドの投与による薬物依存性又は薬物乱用傾向の可能性を示唆
する変化は認められなかった。したがって、依存性試験及び薬物乱用に関する非臨床評価は実
施しなかった。
8.5
代謝物の毒性試験
ヒトではアナグレリドの主要血中代謝物は 2 種類特定されている（RL603 及び BCH24426）。最
初に発見されたアナグレリドの主要代謝物は RL603 であった（Pescatore and Lindley, 2000）。そ
の後、BCH24426 の作用が検討され、アナグレリド及び両代謝物が巨核球形成に及ぼす影響及び
PDE III 阻害作用が評価された（Wang et al., 2005）。後者の試験により、巨核球形成を阻害し、
アナグレリドの血小板数減少効果に寄与している代謝物は、RL603 ではなく BCH24426 であるこ
とが示された。これらの代謝物については、ラット及びイヌで RL603 及び BCH24426 がアナグ
レリドの主要代謝物として産生されることが確認されているため、毒性学的評価は実施されて
いる。なお、開発初期に RL603 について実施した追加試験について以下に示す。
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
8.5.1
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RL603：ラットの単回経口投与用量設定試験（R00230-SPD422）
[4.2.3.7.5-1]
SD ラット（雌雄各 5 例/群）に、RL603 を 0、20、100 及び 200 mg/kg の投与量で単回強制経口投
与した。以下の項目を評価した：生死、一般状態、体重、摂餌量、血液学的検査、血清生化学
的検査及び剖検。
100 mg/kg 群では一過性の一般状態の変化（顔面に茶色/赤色の付着物）、200 mg/kg 群（主に 2
例）で、一過性の一般状態の変化（顔面の汚れ、体表のさまざまな場所の黄色い付着物及び軟
便又は糞の小型化）のみが認められた。雄 1 例では一過性の運動協調性低下がみられ、冷感も認
められた。極軽微な摂餌量減少がみられた。血小板数を含む血液学的検査及びその他の検査項
目では本薬投与に関連した変化は認められなかった。
8.5.2
RL603：ラットの 14 日間経口投与毒性試験（R00229-SDP422）
[4.2.3.7.5-2]
SD ラット（雌雄各 5 例/群）に、RL603 を 0、15、50 及び 150 mg/kg/日の投与量で 1 日 1 回 14 日
間強制経口投与した。以下の項目を評価した：生死、一般状態、体重、摂餌量、血液学的検査、
血清生化学的検査、尿検査、眼科学的検査及び剖検。
15 mg/kg/日以上の群で肝重量の増加、50 mg/kg/日以上の群で流涎、ラッセル音（時折）、甲状
腺大型化及び血清リン上昇（雌）が認められた。150 mg/kg/日群の雄では、摂餌量減少及び体重
増加抑制（投与 1 週）並びにコレステロール上昇が認められた。150 mg/kg/日群の雌では、体表
のさまざまな場所の黄色い付着物、血清グルコース上昇、尿量増加、尿比重低下、副腎及び甲
状腺重量増加及び胸腺重量減少が認められた。眼科学的検査及び血液学的検査では変化は認め
られなかった。病理組織学的検査は実施しなかった。
8.5.3
RL603：細菌を用いる復帰突然変異試験（V00226-SPD422）
[4.2.3.7.5-3]
ネ ズ ミ チ フ ス 菌 4 菌 株 （ TA98 、 TA100 、 TA1535 及 び TA1537 ） 及 び 大 腸 菌 株 CM891
（WP2uvrA）を用いて実施した。RL603 臭化水素酸塩を 5000 μg/plate までの用量で Arochlor 誘導
ラット肝 S9 画分から調製した代謝活性化系（S9）の存在下及び非存在下にプレート法で検討し
た。陽性及び陰性対照を設け、1 濃度あたり 3 枚のプレートを用いて検討した。得られた結果は、
プレインキュベーション法による試験で確認した。
毒性のため、1 回目の試験では 500 μg/plate 以上の用量及び 2 回目の試験では 150 μg/plate の用量
を評価することができなかった。両試験ともに、全ての菌株で代謝活性化系の存在下及び非存
在下ともに陰性の結果（復帰変異コロニー数の増加なし）が得られた。
8.5.4
RL603：マウスリンフォーマ TK 試験（V00225-SPD422）
[4.2.3.7.5-4]
Arochlor 誘導ラット肝 S9 画分から調製した代謝活性化系（S9）の存在下及び非存在下に L5178Y
チミジンキナーゼ+/-遺伝子突然変異試験を実施した。独立した 2 つの実験を実施した。陽性及び
陰性対照を設け、RL603 臭化水素酸塩を 0.25～20 μg/mL の濃度範囲で検討した。
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
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どちらの試験でも、いずれの濃度においても復帰突然変異の増加は認められなかった。両試験
とも、代謝活性化系の存在下及び非存在下ともに毒性が観察された。
8.5.5
RL603：マウスの小核試験（M00224-SPD422）
[4.2.3.7.5-5]
予備試験では、CD-1 マウス（雌雄各 2 例/群）に RL603 を 62.5、125、200 及び 250 mg/kg の投与
量で単回強制経口投与し、2 日間観察した。62.5 mg/kg 以上の群の雌雄全例で円背位が、62.5
mg/kg 群の雌を除く全例で立毛が観察された。200 mg/kg 以上の群では不整呼吸及び活動性の低
下も認められた。250 mg/kg 群の雌 1 例が死亡した。
主試験では、CD-1 マウス（雌雄各 5 例/群）に RL603 を 0、50、100 及び 200 mg/kg の投与量で
単回強制経口投与し、24 時間後に安楽死させた。0 及び 200 mg/kg 群では 48 時間後にも安楽死
させた。200 mg/kg 群では死亡に備えて、雌雄各 2 例を追加した。
50 mg/kg 以上の群の雌雄全例で円背位、雄全例で立毛が認められた。200 mg/kg 群の雌雄全例及
び 100 mg/kg 群の雌雄の数例では、不整呼吸及び活動性の低下が観察された。200 mg/kg 群の数
例、特に雄では歩行異常及び部分閉眼も認められた。200 mg/kg 群の雄 2 例及び雌 4 例が死亡し
た。剖検では、投与手技による外傷はみられなかった。
採取した骨髄を、陽性対照群及び陰性対照群の骨髄とともに検査した。200 mg/kg 群の雌では、
48 時間の例数は 3 例であった。多染性赤血球及び成熟赤血球に対する割合のどちらを指標とし
た場合にも、RL603 投与によりマウスの小核の出現頻度に影響はみられなかった。
8.6
不純物の毒性試験
毒性試験で使用した薬物ロットの不純物プロファイルは、実生産用の規格と同程度の適格なも
のであった。ICH ガイドラインに示されている安全性確認の必要な閾値を超える原薬の不純物及
び製剤中の分解物はないため、不純物の非臨床試験は実施していない。
8.7
8.7.1
その他の試験
光毒性試験
290～700 nm の範囲に吸光度のピークが認められない（第 2.3.S.3.1.6 項）ことから、光毒性試験
は実施していない。
9.
考察及び結論
アナグレリドの毒性プロファイルを、ラット及びイヌの最長 1 年間の反復投与毒性試験並びにサ
ルの 3 ヵ月間反復投与毒性試験で評価した。また、in vitro 及び in vivo 遺伝毒性試験、ラットの
がん原性試験並びにラット及びウサギの生殖発生毒性試験も実施した。これらの試験成績から、
アナグレリドの投与により心血管系、副腎、子宮及び平滑筋に影響が生じる可能性が示された。
これらの影響は、高い投与量を投与したことによる過剰な PDE 阻害の結果と全般的に一致して
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
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いる。また、臨床病理検査パラメータ及び器官重量に極軽微な変化が認められたが、関連する
病理組織学的変化がみられないことから、いずれも毒性学的な意義はないと考えられた。
9.1
安全域及び無毒性量
ラット及びイヌの 1 年間経口投与毒性試験を実施した時点では、臨床曝露量をはるかに上回る全
身曝露量が得られる投与量を低投与量として選択しており、現在の毒性試験で標準とされてい
る臨床曝露量の数倍程度の全身曝露量が得られる投与量は設定していない。このため、これら
の試験では十分な毒性評価が可能で標的臓器毒性も特定できたが、その一方で、無毒性量は低
投与量（ラットでは 120.5 mg/kg/日、イヌでは 10 mg/kg/日）を下回ると考えられた。他の毒性試
験及びアナグレリドの広範な臨床使用経験から得られた情報に基づくと、これらの 1 年間経口投
与毒性試験で無毒性量が特定できなかったことは懸念とはならないと考えられる。
ラットに関しては、2 年間投与のがん原性試験（R00812-SPD422 試験）の投与 52 週までの毒性
学的パラメータの評価から反復投与毒性試験の無毒性量を算出することが可能と考えられた。
この試験での投与量は 0、0、3、10 及び 30 mg/kg/日であった。評価したパラメータは、投与 52
週までの生死、一般状態、体重、摂餌量及び眼科学的所見とした。結果を表 14 に示す。
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
表 14：
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ラットのがん原性試験における投与 52 週までの毒性学的所見
雄、投与量（mg/kg/日）
雌、投与量（mg/kg/日）
0
0
3
10
30
0
0
3
10
30
60
60
60
60
60
60
60
60
60
60
生存動物数
59
60
57
58
57
59
60
59
60
59
（%）
98
100
95
97
95
98
100
98
100
98
生存動物数
58
59
56
53
48
57
59
59
60
57
（%）
97
98
93
88
80
95
98
98
100
95
2
1
4
7
12
3
1
1
0
3
0
0
1
1
0
0
0
0
0
0
0
0
2
2
0
0
0
0
0
0
3
0
5
9
27
1
0
1
2
13
5
0
9
17
56
2
0
2
3
23
投与開始時
268
272
272
276
269
199
198
198
196
198
投与 28 週
623
626
658
699
676
340
338
348
354
374
投与 52 週
711
708
753
796
771
415
415
418
406
417
体重増加量 投与
28 週まで
355
354
386
423
407
141
140
150
158
176
体重増加量 投与
52 週まで
443
436
481
520
502
216
217
220
210
219
投与 28 週
176
169
185
207
210
125
119
130
136
148
投与 52 週
178
178
195
222
227
136
137
143
151
162
─
─
─
─
─
─
─
─
─
─
動物数
死亡
投与 28 週
投与 52 週
死亡数
一般状態
投与 28 週
胸骨の隆起
（%）
投与 52 週
胸骨の隆起
（%）
体重
摂餌量
眼科学的検査
所見
－＝特記すべき所見なし。
投与 52 週までに、雄では 3 mg/kg/日以上の群で生存率の低下が認められた。しかし、3 mg/kg/日
群の雄の死亡数（4 例）と対照群の雄の死亡数（2 例）の間には明らかな差はみられなかった。3
mg/kg/日群の雄で死亡した 4 例中 1 例は、足／肢の損傷のため投与 27 週に瀕死状態となってお
り、偶発的なものと考えられた。別の雄 1 例は尾状葉壊死による肝病変のために投与 22 週に瀕
死状態となった。尾状葉壊死が観察されたのはこの例のみであり、本薬の投与に起因するとは
考えられなかった。残る 2 例の死因は不明であった。一般状態に関しては、3 mg/kg/日以上の群
の雄及び 30 mg/kg/日群の雌で胸骨の隆起の発現頻度が上昇した。しかし、3 mg/kg/日群の雄での
発現数（5 例）と対照群の雄での発現数（3 例）の間には明らかな差はみられなかった。上記の
知見に加え、3 mg/kg/日以上の群の雄で摂餌量増加とそれに伴う体重増加及び体重増加量上昇が
2.6.6 毒性試験の概要文
Anagrelide
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認められ、3 mg/kg/日以上の群の雌でも摂餌量増加が認められたが、これらは毒性所見とは考え
られなかった。このがん原性試験の投与 52 週までの結果に基づき、無毒性量は雄ラットで 3
mg/kg、雌ラットで 10 mg/kg と推定された。3 及び 10 mg/kg を投与した際のアナグレリドの全身
曝露量（AUC：915 及び 1100 ng.h/mL）は、ヒトにアナグレリドの臨床用量 2 mg/日（1 mg、1
日 2 回）を投与した際の全身曝露量（AUC：39 ng.h/mL）のそれぞれ 23 倍（雄）及び 28 倍
（雌）に相当する。したがって、雄では 23 倍、雌では 28 倍の安全域があるものと考えられた。
イヌに関しては、1 年間反復投与毒性試験では心臓の変化のために無毒性量が特定できなかった。
イヌはアナグレリドなどの強心薬に対する感受性が高いことが知られている（第 2.6.6.9.2 項）。
9.2
心血管系に対する影響
血小板内の PDE は、心収縮を制御する心筋酵素に類似している（Harrison et al, 1986）。この心
筋酵素 PDE III を阻害すると、心筋の細胞内 cAMP 濃度及び細胞内 Ca2+濃度が上昇する。このよ
うな機序と、末梢血管平滑筋の弛緩による降圧作用（Jones et al, 1987、Lindgren et al, 1991）が組
み合わさることにより、アナグレリドの変力作用、変時作用及び血管拡張作用が発現し、特に
イヌを用いた一部の試験において、心臓の病理組織学的変化の発現頻度が上昇したと考えられ
た。
ラットでは、1 年間投与毒性試験において 1205 mg/kg/日で心筋症の発現頻度の軽度な上昇が認
められたが、本薬投与に関連した作用とは考えられなかった。ラットのがん原性試験では、
10/7/0 及び 30/15 mg/kg/日群の雄で心臓の大型化が認められ、これに関連して、3 mg/kg/日以上の
群で心筋の肥大及び心内腔の拡張の増強が認められ、特に 3 mg/kg/日以上の群の雄及び 30
mg/kg/日群の雌で顕著であった。
サルでは、最大 12 mg/kg/日（6 mg/kg を 1 日 2 回）の投与量で 3 ヵ月間投与したが、本薬投与に
関連した心臓の病理組織学的変化は観察されなかった。12 mg/kg/日でのアナグレリドの Cmax は
約 180 ng/mL と推定された。すなわち、14C-アナグレリドを 4 mg/kg 投与した際に 120 ng/mL で
あり、6 mg/kg を投与した場合は 180 ng/mL となる（第 2.6.4.6.4 項、P00228-SPD422-IIIG 試験）。
したがって、ヒトに臨床用量（1 mg）を投与した際の臨床曝露 Cmax（約 6.2 ng/mL）を大きく上
回る安全域（29 倍）があると考えられた。
イヌでは、1 ヵ月間投与毒性試験において、最低投与量の 0.3 mg/kg/日群（Cmax は 2.3 ng/mL）で
変力作用及び変時作用並びに関連した病理組織学的病変は観察されなかったが、1 mg/kg/日群
（Cmax は 17 ng/mL）では軽度の病理組織学的変化が認められた。これらの変化に伴って、投与
後 2 時間には用量依存性のある心拍数増加がみられた。すなわち、対照群は 109～131 拍/分で
あったのに対し、1 mg/kg/日以上の群では 120～200 拍/分に増加した。また、強脈及び速脈も認
められた。イヌの 1 年間投与毒性試験では、10 mg/kg/日以上の群で心内膜下に病理組織学的変
化が認められ、300 mg/kg/日以上の群では心内膜症、心臓弁の炎症、出血及び一部の冠動脈の増
殖性病変が観察された。本薬投与でみられた心血管病変のパターンは、PDE III 阻害薬などの陽
性変力性血管拡張薬の長期間投与による継続的な機械的刺激で通常認められるものであり、イ
ヌでは特に感受性が高いことが知られている（Isaacs et al, 1989、Belin et al, 1996、Mesfin et al,
1989、Detweiler, 1989、Westwood et al, 1990、Means et al, 1989）。
しかし、アナグレリドのこのような特性は、患者の心臓の仕事量及び酸素要求量を増加させる
可能性を示唆しており、実際に臨床で心臓の副作用も報告されている。臨床では用量を漸増す
ることにより、患者の曝露量を徐々に増やすことが可能で、心血管系の反応を評価する機会も
得られるため、申請する添付文書では心血管系疾患を有する患者及び心臓作用薬に対する感受
性が高い患者に対してはアナグレリドを慎重に使用するよう推奨している。
2.6.6 毒性試験の概要文
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9.3
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平滑筋に対する影響
アナグレリドの PDE III 阻害作用による平滑筋の弛緩及び cAMP 濃度の上昇により腸管内への体
液分泌が促進される可能性があり、これが軟便の発現頻度上昇に関係している可能性がある
（Stewart, 1991）。10 mg/kg/日以上の群のイヌで軟便（292-**-009 試験）、300 mg/kg/日以上の
群のイヌで下痢及び嘔吐（292-**-005 試験）及び 4 mg/kg/日以上の群のサルで軟便及び下痢
（292-069 試験）が認められており、患者の消化管機能に影響が生じる可能性を示している（第
2.7.4.2 項）。
120.5 mg/kg/日以上の群のラットで観察された膣口の拡張（292-**-006 試験）は、平滑筋の弛緩
に起因した可能性があり、一部の生殖発生毒性試験でみられた分娩遅延にも関連している可能
性がある。
9.4
唾液腺に対する影響
ラット 1 ヵ月間投与試験（0、5、50、120 及び 360 mg/kg［塩相当量］）の全投与量群において、
顎下腺の腺房肥大、導管細胞の脱顆粒並びに耳下腺の腺房肥大及び導管萎縮の発現頻度及び程
度に用量相関的な増加が認められた。
顎下腺及び耳下腺の腺房肥大は、強心作用を有する PDE 阻害剤を投与したラットで報告されて
いる（Rogers et al, 1985、Jayasekara et al, 1986、Westwood et al, 1991）。イソプレナリン等の β ア
ドレナリン受容体作動薬（Simson et al, 1974）及びカフェイン、テオフィリン等の非特異的 PDE
阻害剤（Brenner and Stanton, 1970）は同様な変化及び導管細胞の脱顆粒をもたらす。したがって、
ラット唾液腺の大型化はアナグレリドによるホスホジエステラーゼ阻害に直接関与した可能性
が極めて高い（R00074-SPD422-IIIA 試験）。フェニルブタゾン及びイソプレナリンを含むいく
つかの薬物は、ヒトの唾液腺のサイズ増大の原因となるが（Greaves, 2000b）、臨床的意義のあ
る作用と関連するとは思われない。しかし、臨床試験及び市販後調査ではアナグレリドの上記
作用については報告されていない。
9.5
肝臓に対する影響
ラット及びイヌにみられた肝重量増加（それぞれ最大 62%、20%の増加）（292-**-006 試験、
292-**-005 試験）は、アナグレリドの慢性投与による適用反応であることが示唆され、病理組織
学的変化を伴わない。ラット 1 年間投与試験（292-**-006 試験）における加齢性の胆管過形成、
肝細胞壊死及びうっ血の出現頻度上昇は被験物質投与に関連があるとは考えられなかった。そ
の他の試験ではこれらの変化は観察されず、肝毒性を示唆する臨床検査パラメータの顕著な又
は持続性変化とは関連しなかった。したがって、これらの変化が患者における肝毒性の可能性
を示しているとは思われない。肝臓関連の有害事象がアナグレリド服用患者で報告されている
が、有害事象の発現件数は極めて少ない（第 2.7.4.6.2 項）。
9.6
遺伝毒性試験
アナグレリドについて標準的な組み合わせの遺伝毒性試験（細菌を用いる in vitro 復帰突然変異
試験、哺乳類細胞を用いる in vitro 遺伝子突然変異試験、ヒトリンパ球を用いる in vitro 染色体異
常試験及びマウスの in vivo 骨髄小核試験）を実施したところ、遺伝毒性は認められなかった
（V00227-SPD422 試験、292-**-280 試験、292-**-279 試験、292-**-278 試験）。また、主要代謝
物の 1 つである RL603 についても、細菌を用いる in vitro 復帰突然変異試験、哺乳類細胞を用い
る in vitro 遺伝子突然変異試験及びマウスの in vivo 骨髄小核試験（V00226-SPD422 試験、
V00225-SPD422 試験、M00224-SPD422 試験）を別途検討したが、遺伝毒性は認められなかった。
2.6.6 毒性試験の概要文
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Page 36 of 40
加えて、予備的検討（第 2.6.4.5.7 項、V00292-SPD422-IIIG 試験）では、Arochlor 1254 誘導ラッ
ト肝 S9（遺伝毒性試験で使用した代謝活性化系）の存在下でアナグレリドが主要代謝物
（RL603 及び BCH24426）に広範に代謝されることが確認されているため、アナグレリドの in
vitro 遺伝毒性試験では両代謝物も曝露されていたこととなる。上記のことから、アナグレリド
及びその主要代謝物について遺伝毒性は検出されなかったと考えられた。
9.7
腫瘍性病変
ラットのがん原性試験では、子宮及び副腎に本薬投与に関連した腫瘍性病変が認められた。子
宮では、30 mg/kg/日群の雌で腺癌の発現頻度上昇が認められ、副腎では、3 mg/kg/日以上の群の
雄で良性及び悪性褐色細胞腫、並びに 10 及び 30 mg/kg/日群の雌で良性褐色細胞腫の発生頻度上
昇が認められた。
1 年間投与毒性試験では、最高投与量である 1205 mg/kg/日群のラット及び 600 mg/kg/日群のイヌ
で子宮の変化は認められなかった。同様に、副腎髄質に対する影響も、イヌの 1 年間投与毒性試
験の 600 mg/kg/日群及びサルの 3 ヵ月間投与毒性試験の 12 mg/kg/日群では認められなかった。
ラットでは、1 ヵ月間投与毒性試験で副腎の変化は認められなかった。1 年間投与毒性試験では
雄で副腎髄質の過形成（120.5 mg/kg/日以上の群）及び良性褐色細胞腫（361.5 mg/kg/日以上の
群）が観察されたが、雌では認められなかった。
副腎髄質の褐色細胞腫及び子宮腺癌の発生及び臨床上の重要性について下記に詳しく論じる。
副腎髄質褐色細胞腫
一部の系統のラットでは、加齢による自然発生及び異物投与による発生の両方ともに、副腎髄
質に限局性の過形成及び腫瘍が起こりやすい（Greaves, 2000a）。また、雄ラットは雌ラットよ
りも感受性が高いことが多い。ラットで副腎髄質の過形成及び腫瘍が生じやすい理由は不明で
あるが、ヒトを含めて、ラット以外の動物種では副腎髄質の過形成も腫瘍の発生頻度もはるか
に低い（Ribelin, 1984、Tischler et al, 1985）。
現時点では機序は不明であるが、イソマゾール、インドリダンなどの他の PDE III 阻害薬で報告
されているように（Sandusky et al, 1991）、PDE 阻害により cAMP 濃度が上昇したためにアドレ
ナリンが増加して（Greenberg and Zinder, 1982）、過形成及び褐色細胞腫の増殖を促進する可能
性 が あ る 。 ラ ッ ト で は、 ニ コ チ ン 、 成 長 ホ ルモ ン 、 レ チ ノ ー ル の 合成 誘 導 体 、 β 遮 断 薬
Blocadren、鎮痛薬ゾメピラック、一部の神経遮断薬、乳糖及び一部のポリオール類など、多様
な非遺伝毒性物質や薬剤でも褐色細胞腫及び過形成が引き起こされる（Greaves, 2000a）。関与
する機序は不明であるが、ラットの副腎髄質の感受性は非常に高いこと、褐色細胞腫及び過形
成を引き起こす物質には広範に分布する物質（乳糖など）も含まれること並びにヒトではこれ
に直接対応する知見が得られていないことを踏まえると、アナグレリドを投与したラットでみ
られた褐色細胞腫の発生頻度上昇はヒトの安全性にとって重要性はほとんどない又はないと考
えられる。
子宮腺癌
ラットのがん原性試験では、30 mg/kg/日群で対照群に比べて子宮腺癌の発生頻度が高かった。
30 mg/kg/日群で認められた 11 例の腫瘍はいずれも中分化型の線維形成性浸潤巣であった。同様
の腫瘍が対照群の雌でも認められたが、試験実施施設では、もともと、SD ラットの子宮腺癌の
発生頻度は極めて低かった。対照群で子宮腺癌が認められた 3 例中 1 例では、投与群のいずれの
腫瘍よりも大きく、隣接組織への浸潤範囲も大きかった。また、対照群の 1 例には扁平上皮性の
侵襲性子宮癌も認められ、別の 1 例には良性扁平上皮腫瘍（角化棘細胞腫）がみられたことから、
この試験で使用したラットには子宮の上皮性腫瘍の素因があったことが示唆された。
2.6.6 毒性試験の概要文
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子宮腺癌の発生頻度上昇が認められた 30 mg/kg/日群におけるアナグレリドの全身曝露量（6820
～22300 ng.h/mL）は、ヒトにアナグレリド 2 mg/日（1 mg、1 日 2 回）を投与した際の臨床曝露
量（39 ng.h/mL）の 175 倍（投与 4 週）～572 倍（投与 78 週）であった。10 mg/kg/日群（730～
1900 ng.h/mL）でも、ヒトに 2 mg/日を投与した際の 19～49 倍、臨床最大用量 10 mg/日を投与し
た際の 3.7～9.7 倍とヒトでの臨床曝露量を上回っていた。10 mg/kg/日群で発生した子宮腺癌の
数は、2 つの同時対照群のうちの 1 つで発生した数（3 例）と同じであった。
遺伝毒性試験では遺伝毒性は認められていないことから、子宮の腫瘍発現頻度の上昇が遺伝毒
性機序によるものとは考えられない。腺癌の発生頻度が非常に高いこと及び対照群で腺癌以外
の子宮の腫瘍が発生していることを踏まえると、一部の個体に子宮の腫瘍が発生する素因が
あったとみられる。したがって、30 mg/kg/日群で認められた高い腺癌発生頻度は、自然発生病
態の増強を表している可能性がある。
CYP1 はアナグレリドの代謝に関与する主要な酵素であり、毒性試験ではラットの肝重量増加が
観察されていることから、子宮腺癌発現頻度の増加の要因として、アナグレリドの投与により
肝臓で CYP1 が誘導されることが要因の 1 つとなっている可能性がある。エストロゲンは
CYP1B1 の天然の基質であり、ラットの子宮腺癌のプロモーターであることが知られている 4-ヒ
ドロキシエストラジオール（4HE）が産生される。ラットは子宮にも誘導可能な CYP1 が存在す
るため、子宮の CYP1 も誘導された可能性があり、その結果として 4HE の局所濃度が高まった
可能性がある。
CYP1 代謝酵素誘導について、雌ラットの 28 日間投与試験で検討した結果、免疫組織化学的染
色法による検討で、肝臓及び子宮の組織内の CYP1A 及び CYP1B アイソザイムに本薬投与に関
連した発現誘導はみられなかった。子宮組織及び血漿検体中の 4HE 濃度はどちらも検出下限未
満であり、また、肝ミクロソーム蛋白、チトクローム P450 の総濃度並びに CYP1A 及び CYP1B
の酵素活性のいずれにも明らかな増加は認められなかった（R01355-SPD422 試験）。しかし、
がん原性試験の 30 mg/kg/日群の雌で検討したところ、対照群の雌に比べて子宮及び肝臓の
CYP1A1 の発現量が多かったことから、ラットにおける子宮腺癌の発現に対する CYP1 代謝酵素
誘導の関与が示唆された（R00812-SPD422 試験）。
要約すると、臨床曝露量と比較してかなり過剰な曝露量で観察された高投与量群の雌ラットに
おける子宮腺癌の発生頻度上昇は限定的なものであり、かつ、同様な腫瘍が対照群のラットに
発生するような状況下で認められた。遺伝毒性の可能性がない状況での影響は非遺伝毒性機序
によるものと推察された。臨床では当該変化は認められていないこと（第 2.7.4.6.1 項）、遺伝毒
性を示さないこと並びに子宮腺癌の発生頻度が高かったこと及び対照群で腺癌以外の子宮の腫
瘍が発生していることを踏まえると、アナグレリドは高い投与量で過剰な全身曝露となった際
に自然発生性の子宮の腫瘍を増強する可能性が考えられた。したがって、本所見はアナグレリ
ドを治療用量で適用した際にヒトでの安全性に関連があるとは考えられなかった。
9.8
生殖器系に対する影響
ラットで認められた胚・胎児毒性、妊娠期間延長、分娩時間延長、死産児増加及び出生後死亡
増加には母体毒性が関連していた。具体的には、60 mg/kg/日以上の群で母動物の死亡が認めら
れ（292-**-006 試験、292-**-003 試験）、30 mg/kg/日群では妊娠期間中に軽度の母動物の体重減
少及び胎児の生存性低下が認められた（R4842M-SPD422 試験）。分娩時間の延長は、本薬投与
により PDE が阻害されて cAMP が増加したことを介して、平滑筋が弛緩することと一致する
（第 2.6.6.9.3 項）ため、子宮筋収縮の抑制が、分娩時間の延長と出生児生存率の低下の主な原因
と考えられた。
ラットの受胎能試験における雌の無毒性量は 10 mg/kg/日（R4842M-SPD422 試験）、ラットの出
生前及び出生後の発生に関する試験における無毒性量は 30 mg/kg/日であった（R4843M-SPD422
2.6.6 毒性試験の概要文
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試験）。ラットに 10 mg/kg/日を投与した際の全身曝露量（AUC；5570 ng.h/mL）は臨床での暴
露量（39 ng.h/mL）の 143 倍であり、臨床曝露量をはるかに上回っていた。しかし、授乳及び妊
娠ラットの試験において、アナグレリド関連物質が乳汁中及び胎児の組織から検出されている
（第 2.6.4.4.2.1 項、第 2.6.4.6.6 項、R4845M-SPD422 試験）から、胎児及び母体に悪影響が生じ
るリスクを排除することはできない。これらの知見は、申請する添付文書の妊娠中の本剤使用
に関する指針に反映されている。
9.9
代謝物の毒性
ヒトにアナグレリドを投与した際の RL603（不活性代謝物）及び BCH24426（活性代謝物）の臨
床曝露量（AUC）は、アナグレリドの臨床曝露量よりも高かった。これら 3 つの分析対象物質
の全てに関する全身曝露量データが得られた非臨床毒性試験成績（R00812-SPD422 試験、***601002 試験、表 2.6.7.3）から、相対的な曝露量はラットではアナグレリド＞BCH24426＞RL603
であり（3 mg/kg/日群の投与 4 週、R00812-SPD422 試験）、イヌでは BCH24426＞アナグレリド
＝RL603（3 mg/kg/日群の投与 27 日、***-601002 試験）であった。
比較的高い投与量のアナグレリドを投与した毒性試験のほとんどで、アナグレリド、BCH24426
及び RL603 の全身曝露量は臨床曝露量をいずれも大きく上回った（第 2.4.5.1 項、表 7～9）。こ
れらの試験成績と、RL603 について実施した一連の毒性試験の結果から、BCH24426 及び RL603
の臨床曝露量は安全な値であると考えられた。
9.10
結論
アナグレリドの非臨床安全性評価プログラムで特定された最も重要な毒性所見は、心血管系及
び生殖系に対する影響であり、これらは高い投与量で投与した際の過剰な PDE 阻害に起因して
いると考えられた。これらの知見は、申請する添付文書中の本剤使用に関する指針に反映され
ている。
アナグレリドには遺伝毒性はなく、すべての入手可能なデータを注意深くレビューした結果、
がん原性試験で認められた腫瘍発生はアナグレリドを治療用量で適用した際にヒトでの安全性
に関連があるとは考えられなかった。
結論として、非臨床試験で得られた毒性プロファイルにより、本態性血小板血症治療において
アナグレリドを血小板数を減少させる薬剤として申請することは可能と考えられた。
10.
参考文献
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࢔ࢢࣜࣜࣥ࢝ࣉࢭࣝ 0.5mg
➨ 2 㒊㸦ࣔࢪ࣮ࣗࣝ 2㸧㸸CTD ࡢᴫせ㸦ࢧ࣐࣮ࣜ㸧
2.6 㠀⮫ᗋヨ㦂ࡢᴫせᩥཬࡧᴫせ⾲
2.6.7 ẘᛶヨ㦂ᴫせ⾲
ࢩࣕ࢖࢔࣮࣭ࢪࣕࣃࣥᰴᘧ఍♫
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
CONFIDENTIAL
毒性試験概要表
目次
1.
毒性試験：一覧表 ...........................................................................................................................1
2.
トキシコキネティクス：試験の一覧表........................................................................................8
3.
トキシコキネティクス：試験成績の一覧....................................................................................9
4.
毒性試験：被験物質一覧..............................................................................................................18
5.
単回投与毒性試験 .........................................................................................................................21
6.
反復投与毒性試験：重要な試験以外の試験 ..............................................................................24
7.
反復投与毒性試験：重要な試験..................................................................................................25
8.
In Vitro 遺伝毒性試験 ....................................................................................................................58
9.
In Vivo 遺伝毒性試験 ....................................................................................................................66
10.
がん原性試験 .................................................................................................................................68
11.
生殖発生毒性試験：重要な試験以外の試験 ..............................................................................79
12.
生殖発生毒性試験：受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験 ..................................80
13.
生殖発生毒性試験：胚・胎児発生に関する試験 ......................................................................88
14.
生殖発生毒性試験：出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験 ..................92
15.
幼若動物を用いた試験..................................................................................................................99
16.
局所刺激性試験 .............................................................................................................................99
17.
その他の毒性試験 ....................................................................................................................... 100
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
1.
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Page 1 of 103
毒性試験：一覧表
試験の種類
単回投与毒性試験
動物種／系統
マウス／
Swiss-Webster
TAC：(SW) fBR
マウス／SwissWebster TAC：
(SW) fBR
ラット／LongEvans Crl:COBS
(LE) BR
ラット／Crl:CD
(SD)
イヌ／ビーグル
サル（アカゲザ
ル）
反復投与毒性試験
（重要な試験以外
の試験）
ラット／Crl:CD
(SD) BR COBS
Crl:CD (SD) IGSBR
投与方法
（溶媒／投与形態）
経口（強制経口）
（0.5% Tween 80／
懸濁）
腹腔内注射
（0.5% Tween 80／
懸濁）
経口（強制経口）
（0.5% Tween 80／
懸濁）
経口（強制経口）
（0.5%メチルセル
ロース水溶液／懸
濁）
経口
（カプセル）
経口（強制経口）
（0.5% Tween 80／
懸濁）
経口（強制経口）
（1.0%カルボキシメ
チルセルロースナト
リウム水溶液／懸
濁）
経口（混餌）
（Rat and mouse
No.1 Maintenance
Diet）
(1/7)
投与期間
投与量
GLP
適用
実施施設
被験物質：アナグレリド
試験番号
記載箇所
（その他の試験番号）
292-066
[4.2.3.1.1]
（77021）
1日
1250、2500
（mg/kg［塩基相当量］）
不適
*****************
1日
250、500
（mg/kg［塩基相当量］）
不適
*****************
292-066
（77026）
[4.2.3.1.1]
1日
1500
（mg/kg［塩基相当量］）
不適
*****************
292-066
（77025）
[4.2.3.1.1]
1日
0、1000、2000
（mg/kg［塩相当量］）
適
*************
*****************
***-601001
（YBU/010）
[4.2.3.1.2]
1日
（7 日間用量漸増）
100、200、400、800、1600、
2400、3200
（mg/kg/日［塩相当量］）
0、10、50、100、250、500、
800 （mg/kg［塩相当量］）
200
（mg/kg［塩基相当量］）
適
******************
292-**-009
（019-001、292-009）
[4.2.3.2.7]
不適
*****************
292-066
（77030）
[4.2.3.1.1]
292-067
（88075）
[4.2.3.2.1]
R00752-SPD422
（2082/017）
[4.2.3.2.2]
1日
（TK 試験）
1日
17 日間（0 及び
1000 mg/kg/日群は
27 日間に延長）
0、50、200、1000
（mg/kg/日［塩基相当量］）
適a
**************
*******
14 日間
10、40、70、100
（mg/kg/日［塩基相当量］）
適
******************
*****
(TK:****
***********
*************
*********)
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
1.
CONFIDENTIAL
Page 2 of 103
毒性試験：一覧表
試験の種類
反復投与毒性試験
（重要な試験）
動物種／系統
ラット／Crl:CD
(SD) IGS BR
ラット／LongEvans Cr1:COBS
(LE) BR
ラット／Crl:CD
(SD) BR VAF/Plus
（非近交系）
イヌ／ビーグル
投与方法
（溶媒／投与形態）
経口（混餌）
（Rat and mouse
No.1 Maintenance
Diet）
経口（混餌）
（Ground Purina
Laboratory Chow）
経口（混餌）
（Purina Certified Rat
Chow）
経口
（カプセル）
(2/7)
投与期間
投与量
GLP
適用
1 ヵ月間
0、5、50、120、360
（mg/kg/日［塩相当量］）
3 ヵ月間
0、4、8、12
（mg/kg/日［塩基相当量］）
不適
*****************
292-068
（77005）
1 年間
0、120.5、361.5、1205
（mg/kg/日［塩相当量］）
適b
******************
1 ヵ月間
0、10、50、100、250、500、
800
（mg/kg/日［塩相当量］）
0、1、10、100、300
（mg/kg/日［塩相当量］）
適
******************
292-**-006、R00289SPD422-IIIA
（019-003）
292-**-009
（019-001、292-009）
適
***************
********
0、0.3、3、30、300
（mg/kg/日［塩相当量］）
適
*************
*****************
イヌ／ビーグル
経口
（カプセル）
1 ヵ月間
イヌ／ビーグル
経口
（カプセル）
1 ヵ月間
適
実施施設
被験物質：アナグレリド
試験番号
記載箇所
（その他の試験番号）
R00074-SPD422-IIIA
[4.2.3.2.3]
（SRU/023）
***************
*************
[4.2.3.2.4]
[4.2.3.2.5、
4.2.3.2.6]
[4.2.3.2.7]
D00075-SPD422-IIIG
（SRU/021）
[4.2.3.2.8]
***-601002
（YBU/011）
[4.2.3.2.9]
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
1.
CONFIDENTIAL
Page 3 of 103
毒性試験：一覧表
(3/7)
被験物質：アナグレリド
試験の種類
動物種／系統
反復投与毒性試験
イヌ／ビーグル
（重要な試験）
サル／アカゲザル
（野生由来）
In vitro 遺伝毒性試
験
ネズミチフス菌／
In vivo 遺伝毒性試
験
TA98、TA100、
TA 1535、TA 1537
大腸菌／WP2uvrA
チミジンキナーゼ
遺伝子座がヘテロ
（TK+/-）のマウス
リンフォーマ
L5178Y 変異細胞
株
ヒトリンパ球（健
康被験者から採取
した新鮮末梢血よ
り調製）
マウス／CD-1
投与方法
（溶媒／投与形態）
投与期間
投与量
GLP
適用
実施施設
0、10、300、600
（mg/kg/日［塩相当量］）
0、4、8、12
（mg/kg/日［塩基相当量］）
適
******************
不適
*****************
試験番号
（その他の試験番号）
292-**-005
（019-002）
292-069
（77004）
記載箇所
経口
（カプセル）
経口（経鼻胃）
（0.2%トラガカント
ゴム／懸濁）
In vitro
（DMSO）
1 年間
-
0、10、33、100、333、667、
1000、3330、5000
（μg/plate［塩相当量］）
適
******************
*****
V00227-SPD422（292**-001、
19020-0-409OECD）
[4.2.3.3.1-1]
In vitro
（1% DMSO）
-
0、1、5、10、50、100
（μg/mL［塩相当量］）
適
******************
292-**-280
（**G-0716）
[4.2.3.3.1-2]
In vitro
（1%DMSO）
-
0、0.1、0.5、1、5、10、50、
100
（μg/mL［塩相当量］）
適
******************
292-**-279
（**G-0717）
[4.2.3.3.1-3]
経口（強制経口）
（リン酸緩衝液／懸
濁）
1 日（4 時間以内に
3 分割投与）
0、5000
（mg/kg［塩相当量］）
適
******************
3 ヵ月間
（TK：********
****）
292-**-278
（**G-0718）
追加 TK 試験
（M00251-SPD422、
M4887M-SPD422）
[4.2.3.2.10]
[4.2.3.2.11]
[4.2.3.3.2-1]
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
1.
CONFIDENTIAL
Page 4 of 103
毒性試験：一覧表
投与方法
（溶媒／投与形態）
(4/7)
GLP
適用
実施施設
雄：0、0、3、10/7/0、30/15
雌：0、0、3、10、30
（mg/kg/日［塩基相当量］）
適
2 年間
雄：0、0、3、10/7/0、30/15
雌：0、0、3、10、30
（mg/kg/日［塩基相当量］）
不適
******************
******
(TK：*****
************
***************
**********)
******************
*******
妊娠 6～15 日
0、60、120、240、480、960
（mg/kg/日［塩相当量］）
適
妊娠 6 日～授乳 7 日
0、60、120、240、480、960
（mg/kg/日［塩相当量］）
妊娠 6～18 日
0、30、60、120、240、480
（mg/kg/日［塩相当量］）
雄：
交配 70 日前から同
居期間終了時まで
（93 日間）。
雌：
交配 15 日前から妊
娠 19 日まで。自然
分娩させた母動物で
は、分娩後 2 日に投
与を再開し、分娩後
21 日（離乳時）ま
で投与を継続。
0、60、120、240
（mg/kg/日［塩相当量］）
試験の種類
動物種／系統
がん原性試験
Crl:CD (SD) IGSBR
経口（混餌）
（Rat and mouse
Maintenance Diet
No.1）
2 年間
がん原性試験
Crl:CD (SD) IGSBR
経口（混餌）
（Rat and mouse
No.1 Maintenance
Diet）
経口（強制経口）
（0.5%メチルセル
ロース水溶液／懸
濁）
（追加検査）
生殖発生毒性試験
（重要な試験以
外）
ラット／Crl:CD
BR VAF/Plus
ウサギ／NZW
（Hra）
生殖発生毒性試験
（重要な試験）
ラット／Crl:CD
BR VAF/Plus
経口（強制経口）
（0.5%メチルセル
ロース水溶液／懸
濁）
経口（強制経口）
（0.5%メチルセル
ロース水溶液／懸
濁）
投与期間
投与量
被験物質：アナグレリド
試験番号
（その他の試験番
記載箇所
号）
R00812-SPD422
[4.2.3.4.1-1]
（2082/018）
TK 分析
（YAH/040）
V02010M-SPD422
（2082/018）
[4.2.3.4.3-1]
***************
*****************
292-**-281
（918-001P）
[4.2.3.5.1-1]
適
***************
*****************
292-**-282
（918-002P）
[4.2.3.5.2-2]
適
***************
*****************
292-**-005
（918-003）
[4.2.3.5.1-2]
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
1.
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毒性試験：一覧表
試験の種類
生殖発生毒性試験
（重要な試験）
動物種／系統
ラット／Crl:CD
(SD)
ラット／Crl:CD
BR VAF/Plus
ウサギ／NZW
（Hra）
ラット／Crl:CD
BR VAF/Plus
ラット／Crl:CD
(SD)
投与方法
（溶媒／投与形態）
経口（強制経口）
（0.5%メチルセル
ロース水溶液／懸
濁）
経口（強制経口）
（0.5%メチルセル
ロース水溶液／懸
濁）
経口（強制経口）
（0.5%メチルセル
ロース水溶液／懸
濁）
経口（強制経口）
（0.5%メチルセル
ロース水溶液／懸
濁）
経口（強制経口）
（0.5%メチルセル
ロース水溶液／懸
濁）
(5/7)
投与期間
投与量
GLP
適用
実施施設
被験物質：アナグレリド
試験番号
（その他の試験番
記載箇所
号）
R4842M-SPD422
[4.2.3.5.1-3]
（SPD0402）
雌：交配 15 日前か
ら交配期間を経て妊
娠 6 日まで
雄：無処置
妊娠 6～15 日（妊娠
20 日に帝王切開）
0、3、10、30
（mg/kg/日［塩相当量］）
適
***************
0、100、300、900
（mg/kg/日［塩相当量］）
適
***************
*****************
292-**-003
（918-001）
[4.2.3.5.2-1]
妊娠 6～18 日（妊娠
29 日に帝王切開）
0、1、10、20
（mg/kg/日［塩相当量］）
適
***************
*****************
292-**-004
（918-002）
[4.2.3.5.2-3]
妊娠 15 日～授乳 21
日（授乳 21 日に剖
検）
0、60、120、240
（mg/kg/日［塩相当量］）
適
***************
*****************
292-**-006
（918-004、
T/3700/0005）
[4.2.3.5.3-1]
妊娠 6～18 日及び授
乳 2～20 日（授乳
21 日に剖検）
0、3、10、30
（mg/kg/日［塩相当量］）
適
***************
R4843M-SPD422
（SPD0403）
[4.2.3.5.3-2]
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
1.
CONFIDENTIAL
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毒性試験：一覧表
試験の種類
動物種／系統
(6/7)
投与方法
（溶媒／投与形態）
投与期間
投与量
GLP
適用
実施施設
被験物質：アナグレリド
試験番号
（その他の試験番
記載箇所
号）
R01355-SPD422
[4.2.3.7.3-1]
(2082/043)
その他の毒性試験
（毒性発現の機序
に関する試験）
ラット／Crl:CD
(SD)
経口（混餌）
（Rat and mouse
No.1 Maintenance
Diet）
雌：28 日間
0、30
（mg/kg/日［塩基相当量］）
適c
******************
*****
その他の毒性試験
（代謝物 RL603
の毒性試験）
ラット／Crl:CD
(SD) IGS BR
経口（強制経口）
（脱イオン水／懸
濁）
経口（強制経口）
（脱イオン水／懸
濁）
In vitro
（DMF）
1 日間
0、20、100、200
（mg/kg［塩相当量］）
不適
**************
****************
R00230-SPD422
（***-181009）
[4.2.3.7.5-1]
14 日間
0、15、50、150
（mg/kg/日［塩相当量］）
適d
**************
****************
R00229-SPD422
（***-181012）
[4.2.3.7.5-2]
-
試験 1：
0、5、15、50、150、500、
1500、5000
（μg/plate［塩相当量］）
適
****************
************
V00226-SPD422
（RBB003/
994449）
[4.2.3.7.5-3]
適
****************
************
V00225-SPD422
（RBB004/
994865）
[4.2.3.7.5-4]
ラット／Crl:CD
(SD) IGS BR
ネズミチフス菌／
TA98、TA100、
TA1535、TA1537
大腸菌／
CM891
チミジンキナーゼ
遺伝子座がヘテロ
（TK+/-）の
L5178Y 変異細胞
株
In vitro
（滅菌脱イオン水）
3 時間及び 24 時間
処理
試験 2：
0、0.5、1.5、5、15、50、
150、500
（μg/plate［塩相当量］）
予備試験：
0、1、2.5、5、7.5、10、
12.5、15、20、25
（μg/mL［塩相当量］）
本試験：
0、0.25、0.5、1、1.5、3、
6、8、10、12.5、15、17.5、
20
（μg/mL［塩相当量］）
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
1.
CONFIDENTIAL
Page 7 of 103
毒性試験：一覧表
試験の種類
その他の毒性試験
（代謝物 RL603
の毒性試験）
動物種／系統
マウス／CD-1
投与方法
（溶媒／投与形態）
経口（強制経口）
（滅菌精製水／懸
濁）
注：
下線は無毒性量を示す（反復投与毒性試験）。
a TK 分析を除く
b 追加の病理組織学的検査を除く（R00289-SPD422-IIIA）
c 血漿中及び子宮中 4-ヒドロキシエストラジオール分析を除く
d 被験物質の分析を除く
(7/7)
投与期間
投与量
予備試験：
単回投与後 48 時間
観察。
予備試験：
62.5、125、200、250
（mg/kg［塩相当量］）
主試験：
各群雌雄各 5 例を単
回投与後 24 時間に
屠殺。
0 及び 200 mg/kg 群
では投与後 48 時間
にも雌雄各 5 例を屠
殺（200 mg/kg 群の
雌は 3 例）。
主試験：
0、50、100、200
（mg/kg［塩相当量］）
GLP
適用
適
実施施設
****************
************
被験物質：アナグレリド
試験番号
（その他の試験番
記載箇所
号）
M00224-SPD422
[4.2.3.7.5-5]
（RBB005/
994807）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
2.
CONFIDENTIAL
Page 8 of 103
トキシコキネティクス：試験の一覧表
試験の種類
単回投与毒性試験
試験系
ラット／Crl:CD (SD)
投与方法
経口（強制経口）
反復投与毒性試験
（重要な試験以外の試験）
反復投与毒性試験
（重要な試験）
反復投与毒性試験
（重要な試験）
反復投与毒性試験
（重要な試験）
反復投与毒性試験
（重要な試験）
がん原性試験
ラット／Crl:CD (SD)
IGS BR
ラット／Crl:CD (SD)
IGS BR
イヌ／ビーグル
経口（混餌）
イヌ／ビーグル
経口（カプセル）
イヌ／ビーグル
経口（カプセル）
Crl:CD (SD) IGSBR
経口（混餌）
ラット／Crl:CD (SD)
経口（強制経口）
ラット／Crl:CD (SD)
生殖発生毒性試験
雌の受胎能及び着床まで
の初期胚発生に関する試
験
出生前及び出生後の発生
並びに母体の機能に関す
る試験
マウス小核試験を裏付けるため
の薬剤及び代謝物の曝露量の評
価
マウス小核試験を裏付けるため
の薬剤及び代謝物の曝露量の追
加評価
毒性発現の機序に関する試験
被験物質：アナグレリド
記載箇所
[4.2.3.1.2]
GLP
適
試験番号
***-601001
適
R00752-SPD422
[4.2.3.2.2]
適
R00074-SPD422-IIIA
[4.2.3.2.3]
適
292-**-009 a
[4.2.3.2.7]
適
D00075-SPD422-IIIG
[4.2.3.2.8]
適
***-601002
[4.2.3.2.9]
適
R00812-SPD422
[4.2.3.4.1-1]
0、3、10、30
（mg/kg/日［塩相当量］）
適
R4842M-SPD422
[4.2.3.5.1-3]
経口（強制経口）
0、3、10、30
（mg/kg/日［塩相当量］）
適
R4843M-SPD422
[4.2.3.5.3-2]
マウス／Crl:CD-1
(ICR)
経口（強制経口）
2000、5000
（mg/kg/日［塩相当量］）
適
M00251-SPD422-IIIG
[4.2.2.2.7]
マウス／Crl:CD-1
(ICR)
経口（強制経口）
5000
（mg/kg/日［塩相当量］）
適
M4887M-SPD422
[4.2.2.2.8]
ラット／Crl:CD (SD)
経口（混餌）
0、30
（mg/kg/日［塩基相当量］）
適b
R01355-SPD422
[4.2.3.7.3-1]
経口（混餌）
経口（カプセル）
注：
a 約半数例でクロマトグラフィー上の干渉のため定量不能（2.6.7.3 表にデータ示さず）
b 血漿中及び子宮中 4-ヒドロキシエストラジオール分析を除く
投与量
0、1000、2000
（mg/kg［塩相当量］）
10、40、70、100
（mg/kg/日［塩基相当量］）
0、5、50、120、360
（mg/kg/日［塩相当量］）
0、10、50、100、250、500、800
（mg/kg/日［塩相当量］）
0、1 、10、100、300
（mg/kg/日［塩相当量］）
0、0.3、3、30、300
（mg/kg/日［塩相当量］）
0、3、10、30
（mg/kg/日［塩基相当量］）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
3.
CONFIDENTIAL
Page 9 of 103
トキシコキネティクス：試験成績の一覧
(1/9)
被験物質：アナグレリド
アナグレ
リド
（mg/kg/
日［塩相
当量］）
0.3
0.3
1
1
2a
3
3
3b
3b
3b
3
3
5
5
10
10
10 b
10 b
10 b
10 (7) b
10
10
30
30
アナグレリド
投与経路
試験期間
（日数）
雄
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
経口／強制経口
経口／強制経口
経口／混餌
経口／混餌
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
経口／強制経口
経口／強制経口
経口／カプセル
経口／カプセル
0日
27 日
1日
28 日
1日
0日
27 日
4週
52 週
78 週
交配前（投与 14 日）
授乳 20 日
2日
28 日
1日
28 日
14 日
4週
52 週
78 週
交配前（投与 14 日）
授乳 20 日
0日
27 日
Cmax（ng/mL）
イヌ
ラット
雌
雄
雌
7.93
2.32
10.17
17.30
5.13
5.73
14.18
12.34
37.4
33.5
45.1
64.4
ヒト
雄
AUC0-24（ng.h/mL）
イヌ
ラット
雌
雄
雌
雄
雌
14.4
4.40
38
150
10.5
11.8
35
119
140
95.7
193
314
1777
604
5130
4066
888
404
680
336
6.2
26.5
55.9
93.4
14
37
13.6
18.4
22.9
258
157
13
57
250
583
318.41
66.91
123
141
679
475
1600 c
1920
8240
5930
169
70.2
188
283
393
474 c
541 c
242
634
339.78
525.08
79.6
68.3
80.8
134
1020
742
101
71.3
雄
39
416
915
1430
1028 c
730
1100
1900
5570 c
2820c
試験番号
ヒト
雌
***-601002
***-601002
D00075-SPD422-IIIG
D00075-SPD422-IIIG
SPD422-202
***-601002
***-601002
R00812-SPD422
R00812-SPD422
R00812-SPD422
R4842M-SPD422
R4843M-SPD422
R00074-SPD422-IIIA
R00074-SPD422-IIIA
D00075-SPD422-IIIG
D00075-SPD422-IIIG
R00752-SPD422
R00812-SPD422
R00812-SPD422
R00812-SPD422
R4842M-SPD422
R4843M-SPD422
***-601002
***-601002
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
3.
CONFIDENTIAL
Page 10 of 103
トキシコキネティクス：試験成績の一覧
(2/9)
被験物質：アナグレリド
アナグレ
リド
（mg/kg/
日［塩相
当量］）
30 b
30 b
30 (15) b
30 b
30
30
40 b
50
50
70 b
100 b
100
100
120
120
300
300
300
300
360
360
1000
2000
アナグレリド
投与経路
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
経口／強制経口
経口／強制経口
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／混餌
経口／混餌
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／混餌
経口／混餌
経口／強制経口
経口／強制経口
試験期間
（日数）
4週
52 週
78 週
28 日
交配前（投与 14 日）
授乳 20 日
14 日
2日
28 日
14 日
14 日
1日
28 日
2日
28 日
0日
27 日
1日
28 日
2日
28 日
1日
1日
Cmax（ng/mL）
イヌ
ラット
雄
雌
980
3440
1370
555
1190
1450
871
3770
2520
1150
248
1051
2840
3180
1840
446
2303
4600
4810
雄
2803
5254
4247
7180
雄
雌
雄
雌
13500
58700
21700
6820
17100
22300
9740 c
23900 c
16600 c
13216 c
3552
11670
38027 c
53553 c
2432.40
910.51
1260
2680
21203
87654
770
855
1330.91
2062.33
3237
5854
4007
5527
雌
AUC0-24（ng.h/mL）
イヌ
ラット
25171 c
6532
34165
68711 c
80323 c
72.20
407.07
1600
5236
ヒト
雌
625
1916
21610
10959
8420
6794
19856
28909
5218
6717
20116
22696
21477
44655
568
711
902.04
1865.15
50082
119319
138548
174524
雄
43403
90018
116125
189113
ヒト
雄
試験番号
雌
R00812-SPD422
R00812-SPD422
R00812-SPD422
R01355-SPD422
R4842M-SPD422
R4843M-SPD422
R00752-SPD422
R00074-SPD422-IIIA
R00074-SPD422-IIIA
R00752-SPD422
R00752-SPD422
D00075-SPD422-IIIG
D00075-SPD422-IIIG
R00074-SPD422-IIIA
R00074-SPD422-IIIA
***-601002
***-601002
D00075-SPD422-IIIG
D00075-SPD422-IIIG
R00074-SPD422-IIIA
R00074-SPD422-IIIA
***-601001
***-601001
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
3.
CONFIDENTIAL
Page 11 of 103
トキシコキネティクス：試験成績の一覧
(3/9)
被験物質：アナグレリド
アナグレ
リド
（mg/kg/
日［塩相
当量］）
2000 d
5000 d
5000 e
アナグレリド
投与経路
経口／強制経口
経口／強制経口
経口／強制経口
試験期間
（日数）
1日
1日
1日
マウス
雄
雌
3410
4950
3760
3040
3350
2790
Cmax（ng/mL）
ラット
イヌ
雄
雌
雄
ヒト
雌
雄
AUC0-tlast（ng.h/mL）
ラット
イヌ
マウス
雌
雄
雌
45000
71400
62700
41100
63700
39700
雄
雌
雄
ヒト
雌
雄
試験番号
雌
M00251-SPD422
M00251-SPD422
M4887M-SPD422
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
3.
CONFIDENTIAL
Page 12 of 103
トキシコキネティクス：試験成績の一覧
(4/9)
被験物質：アナグレリド
アナグレ
リド
（mg/kg/
日［塩相
当量］）
0.3
0.3
2a
3
3
3b
3b
3b
3
3
10 b
10 b
10 b
10 (7) b
10
10
30
30
30 b
30 b
30 (15) b
30
30
40 b
70 b
100 b
BCH24426
投与経路
試験期間
（日数）
ラット
雄
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
経口／強制経口
経口／強制経口
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
経口／強制経口
経口／強制経口
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
経口／強制経口
経口／強制経口
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
0日
27 日
1日
0日
27 日
4週
52 週
78 週
交配前（投与 14 日）
授乳 20 日
14 日
4週
52 週
78 週
交配前（投与 14 日）
授乳 20 日
0日
27 日
4週
52 週
78 週
交配前（投与 14 日）
授乳 20 日
14 日
14 日
14 日
雌
Cmax（ng/mL）
イヌ
雄
雌
10.4
3.24
7.60
9.58
41.7
35.7
48.3
62.5
ヒト
雄
AUC0-24（ng.h/mL）
イヌ
ラット
雌
雄
雌
雄
雌
26.2
9.10
20.1
23.8
176
148
258
415
1187
577
1076
545
8.7
8.93
25.5
33.8
37.3
60.5
142
115
7.99
10.8
104
81.4
27.5
35.7
57.2
87.7
234
237
249
302
225
404
597
685
247
418
481
339
441
340
604
822
雄
88
107
389
463
567 c
724
2290
1750
196
77.9
ヒト
162 c
183 c
424 c
369
849
1150
1090 c
996 c
159
96.4
3910
6120
3860
6158 c
9881 c
11761 c
3440
6880
7430
2010 c
2750 c
4878 c
9499 c
13953 c
試験番号
雌
***-601002
***-601002
SPD422-202
***-601002
***-601002
R00812-SPD422
R00812-SPD422
R00812-SPD422
R4842M-SPD422
R4843M-SPD422
R00752-SPD422
R00812-SPD422
R00812-SPD422
R00812-SPD422
R4842M-SPD422
R4843M-SPD422
***-601002
***-601002
R00812-SPD422
R00812-SPD422
R00812-SPD422
R4842M-SPD422
R4843M-SPD422
R00752-SPD422
R00752-SPD422
R00752-SPD422
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
3.
CONFIDENTIAL
Page 13 of 103
トキシコキネティクス：試験成績の一覧
(5/9)
被験物質：アナグレリド
アナグレ
リド
（mg/kg/
日［塩相
当量］）
300
300
1000
2000
BCH24426
試験期間
（日数）
投与経路
雄
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／強制経口
経口／強制経口
0日
27 日
1日
1日
Cmax（ng/mL）
イヌ
ラット
473
439
雌
491
682
雄
雌
669
634
545
624
ヒト
雄
AUC0-24（ng.h/mL）
イヌ
ラット
雌
雄
20137
15209
雌
14485
19374
雄
雌
8552
5903
6523
6274
ヒト
雄
試験番号
雌
***-601002
***-601002
***-601001
***-601001
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
3.
CONFIDENTIAL
Page 14 of 103
トキシコキネティクス：試験成績の一覧
(6/9)
被験物質：アナグレリド
アナグレ
リド
（mg/kg/
日［塩相
当量］）
5000
BCH24426
試験期間
（日数）
投与経路
経口／強制経口
1日
マウス
雄
雌
1050
717
Cmax（ng/mL）
ラット
イヌ
雄
雌
雄
雌
ヒト
雄
雌
AUC0-tlast（ng.h/mL）
ラット
イヌ
マウス
雄
雌
18100
10900
雄
雌
雄
試験番号
ヒト
雌
雄
雌
M4887M-SPD422
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
3.
CONFIDENTIAL
Page 15 of 103
トキシコキネティクス：試験成績の一覧
(7/9)
被験物質：アナグレリド
アナグレ
リド
（mg/kg/
日［塩相
当量］）
0.3
0.3
1
1
2a
3
3
3b
3b
3b
3
3
5
5
10
10
10 b
10 b
10 b
10 (7) b
10
10
30
30
30 b
30 b
30 (15)
RL603
投与経路
試験期間
（日数）
雄
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
経口／強制経口
経口／強制経口
経口／混餌
経口／混餌
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
経口／強制経口
経口／強制経口
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
0日
27 日
1日
28 日
1日
0日
27 日
4週
52 週
78 週
交配前（投与 14 日）
授乳 20 日
2日
28 日
1日
28 日
14 日
4週
52 週
78 週
交配前（投与 14 日）
授乳 20 日
0日
27 日
4週
52 週
78 週
Cmax（ng/mL）
イヌ
ラット
雌
ヒト
雄
雌
2.37
11.5
25.05
46.92
2.72
45.3
36.58
71.03
20.8
9.32
35.2
25.3
雄
AUC0-24（ng.h/mL）
イヌ
ラット
雌
雄
雌
雄
雌
11.5
103
142
297
23.6
293
210
502
175
104
397
224
8084
1851
2261
3414
399
273
694
289
3.2
-
12
19
33.5
21.5
11
38
8.95
9.28
23.4
14.7
210
327
ID
112
425
270
39.4
23.7
31.2
102
53.5
23.5
241
79.0
165 c
117 c
190
394
263.12
331.28
13.8
9.64
15.3
119
67.2
雄
64
-
1041.05
185.70
ヒト
ID
130
232
736 c
429 c
63.2
27.3
541
1560
855
410
2540
1310
試験番号
雌
***-601002
***-601002
D00075-SPD422-IIIG
D00075-SPD422-IIIG
SPD422-202
***-601002
***-601002
R00812-SPD422
R00812-SPD422
R00812-SPD422
R4842M-SPD422
R4843M-SPD422
R00074-SPD422-IIIA
R00074-SPD422-IIIA
D00075-SPD422-IIIG
D00075-SPD422-IIIG
R00752-SPD422
R00812-SPD422
R00812-SPD422
R00812-SPD422
R4842M-SPD422
R4843M-SPD422
***-601002
***-601002
R00812-SPD422
R00812-SPD422
R00812-SPD422
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
3.
CONFIDENTIAL
Page 16 of 103
トキシコキネティクス：試験成績の一覧
(8/9)
被験物質：アナグレリド
アナグレ
リド
（mg/kg/
日［塩相
当量］）
30
30
40 b
50
50
70 b
100
100
100 b
120
120
300
300
300
300
360
360
1000
2000
RL603
投与経路
試験期間
（日数）
雄
経口／強制経口
経口／強制経口
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／混餌
経口／混餌
経口／混餌
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／カプセル
経口／混餌
経口／混餌
経口／強制経口
経口／強制経口
交配前（投与 14 日）
授乳 20 日
14 日
2日
28 日
14 日
1日
28 日
14 日
2日
28 日
0日
27 日
1日
28 日
2日
28 日
1日
1日
Cmax（ng/mL）
イヌ
ラット
雌
雄
ヒト
雌
雄
雌
雄
雌
1001 c
6388
19172
1875 c
3130 c
871 c
711 c
2528
9732
1445 c
152
51.4
151
589
94.8
182.64
1331.50
104
2060
2186
1270.95
1481.56
1873 c
32155
43854
115
970
1675
146
96.8
664.90
1350.42
1730
2603
184
87.5
1557
2196
140
94.7
雄
雌
ヒト
雄
試験番号
雌
R4842M-SPD422
244
63.5
543
1094
109
AUC0-24（ng.h/mL）
イヌ
ラット
9460
12721
4346
1322
9278
17451
7384
2949
8452
20122
1881 c
15553
29608
383
211
780.28
1921.22
29604
56922
6472
2772
2238
10968
28241
45736
2426
2598
R4843M-SPD422
R00752-SPD422
R00074-SPD422-IIIA
R00074-SPD422-IIIA
R00752-SPD422
D00075-SPD422-IIIG
D00075-SPD422-IIIG
R00752-SPD422
R00074-SPD422-IIIA
R00074-SPD422-IIIA
***-601002
***-601002
D00075-SPD422-IIIG
D00075-SPD422-IIIG
R00074-SPD422-IIIA
R00074-SPD422-IIIA
***-601001
***-601001
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
3.
CONFIDENTIAL
トキシコキネティクス：試験成績の一覧
Page 17 of 103
(9/9)
被験物質：アナグレリド
RL603
アナグレ
Cmax（ng/mL）
AUC0-tlast（ng.h/mL）
リド
試験期間
マウス
ラット
イヌ
ヒト
マウス
ラット
イヌ
ヒト
（mg/kg/
投与経路
試験番号
（日数）
日［塩相
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
当量］）
5000
208
209
3660
2970
M4887M-SPD422
経口／強制経口
1日
注：
イヌの試験（292-**-009）のトキシコキネティクスデータについては、クロマトグラフィー上の干渉のため 28 例中 12 例の試料が定量不能であったため、本表に収載していない。
a 1 日 2 回投与するため、1 mg 投与後の標準化したデータを 2 倍にして、AUC として示した。
b 投与量は mg/kg/日（塩基相当量）で表す。アナグレリド塩酸塩一水和物（塩）× 0.8250 = 塩基。
c AUC0-tlast
d 第 2.6.4.3.5.6 項及び第 2.6.5 項参照。RL603 の血漿中濃度はバリデーション未実施の方法で測定され、また BCH24426 の血漿中濃度は測定しなかったため、これら 2 つの代謝物の結果は本表に
は記載していない。
e 第 2.6.4.3.5.7 項及び第 2.6.5 項参照。
（） = 括弧内の値は雄の 67 週以降の投与量
ID = データ不足、- = 算出できず
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
4.
CONFIDENTIAL
毒性試験：被験物質一覧
Page 18 of 103
(1/3)
被験物質：アナグレリド
ロット番号
77F72
純度
（%）
*******
***
**** a
76F1364
申請規格 f
規格設定された不純物（%）
A
B
C
D
****
****
****
****
**
**
**
**
**** a
**
**
**
**
C88H581
C 90M 765
**** a
****
**
**
**
**
**
**
**
**
4-2193-3 g
***** b
** c
** c
** d
*****
4-2193-3 g
***** b
** c
** c
** d
*****
4-2193-2 g
***** b
** c
** c
** d
*****
試験番号
試験の種類
292-066
292-066
292-066
292-066
292-068
292-069
292-067
292-**-280
292-**-279
292-**-278
292-**-281
292-**-281
292-**-005
292-**-003
292-**-282
292-**-004
292-**-006
マウスの単回経口投与毒性試験
マウスの単回腹腔内投与毒性試験
ラットの単回経口投与毒性試験
サルの単回経口投与毒性試験
アナグレリド：ラットの 3 ヵ月間経口投与毒性試験
アナグレリド：サルの 3 ヵ月間経口投与毒性試験
アナグレリド：ラットの経口投与用量設定試験
アナグレリド：マウスリンフォーマ TK 試験
アナグレリド：ヒトリンパ球を用いる染色体異常試験
アナグレリド：マウスの小核試験
アナグレリド：雌ラットの経口投与用量設定試験（帝王切開）
アナグレリド：雌ラットの経口投与用量設定試験（自然分娩）
アナグレリド：雌雄ラットの受胎能及び一般生殖能に関する経口投与試験
アナグレリド：ラットの胚・胎児発生に関する経口投与試験
アナグレリド：ウサギの胚・胎児発生に関する経口投与用量設定試験
アナグレリド：ウサギの胚・胎児発生に関する経口投与試験
アナグレリド：ラットの出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する経口投与試験
292-**-006、R00289SPD422-IIIA
292-**-009
アナグレリド：ラットの 1 年間経口投与毒性試験及び病理組織学的ピアレビュー
アナグレリド：イヌの経口投与単回投与毒性試験、1 ヵ月間投与用量設定試験及びトキシコ
キネティクス試験
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
4.
CONFIDENTIAL
Page 19 of 103
毒性試験：被験物質一覧
(2/3)
被験物質：アナグレリド
ロット番号
4-2193-4 g
純度
（%）
*******
***
***** b
5-2193-1 g
申請規格 f
規格設定された不純物（%）
A
B
C
D
****
****
****
****
試験番号
試験の種類
アナグレリド：ラットの 1 年間経口投与毒性試験及び病理組織学的ピアレ
ビュー
アナグレリド：イヌの 1 年間経口投与毒性試験
アナグレリド：ラットの 1 年間経口投与毒性試験及び病理組織学的ピアレ
ビュー
アナグレリド：イヌの 1 年間経口投与毒性試験
アナグレリド：ラットの 1 年間経口投与毒性試験及び病理組織学的ピアレ
ビュー
アナグレリド：イヌの 1 年間経口投与毒性試験
アナグレリド：ラットの 1 年間経口投与毒性試験及び病理組織学的ピアレ
ビュー
アナグレリド：イヌの 1 年間経口投与毒性試験
アナグレリド：ラットの 1 年間経口投与毒性試験及び病理組織学的ピアレ
ビュー
アナグレリド：イヌの 1 年間経口投与毒性試験
アナグレリド：ラットの 1 年間経口投与毒性試験及び病理組織学的ピアレ
ビュー
アナグレリド：イヌの 1 年間経口投与毒性試験
アナグレリド：ラットの 1 年間経口投与毒性試験及び病理組織学的ピアレ
ビュー
アナグレリド：イヌの 1 年間経口投与毒性試験
アナグレリド：ラットの 1 年間経口投与毒性試験及び病理組織学的ピアレ
ビュー
アナグレリド：イヌの 1 年間経口投与毒性試験
アナグレリド：細菌を用いる復帰突然変異試験
（続く）
** c
** c
** d
*****
292-**-006、R00289-SPD422-IIIA
***** b
** c
** c
** d
****
292-**-005
292-**-006、R00289-SPD422-IIIA
5-2593-1 g
***** b
** c
** c
** d
*****
292-**-005
292-**-006、R00289-SPD422-IIIA
5-2593-2 g
***** b
** c
** c
** d
*****
292-**-005
292-**-006、R00289-SPD422-IIIA
5-2793-2 g
***** b
** c
** c
** d
*****
292-**-005
292-**-006、R00289-SPD422-IIIA
7-2893-5 g
***** b
** c
** c
** d
*****
292-**-005
292-**-006、R00289-SPD422-IIIA
7-2993-3 g
***** b
** c
** c
** d
*****
292-**-005
292-**-006、R00289-SPD422-IIIA
7-2993-4 g
***** b
** c
** c
** d
*****
292-**-005
292-**-006、R00289-SPD422-IIIA
***-156-9702-2097-6
**** b
****
****
****
****
292-**-005
V00227-SPD422
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
4.
CONFIDENTIAL
Page 20 of 103
毒性試験：被験物質一覧
(3/3)
被験物質：アナグレリド
ロット番号
申請規格 f
***-141／9507-2495-3
8-0293-1
***-217／03-RS6
***-241／05
***-348／03-RS6
***-168／04-RS6
***-451／04-RS6f
***-451／04-RS6f
****-280／11-RS6
f
純度
（%）
********
**
***** a
**** a
**** a
**** e
****
**** a
**** e
**** a
**** e
**** a
**** e
**** a
**** e
**** a
**** e
規格設定された不純物（%）
A
B
C
****
****
****
試験番号
試験の種類
D
****
*****
*****
*****
*****
*****
*****
*****
*****
****
*****
*****
*****
R00074-SPD422-IIIA
D00075-SPD422-IIIG
R00752-SPD422
アナグレリド：ラットの 1 ヵ月間経口投与毒性試験
アナグレリド：イヌの 1 ヵ月間経口投与毒性試験
アナグレリド：ラットの 2 週間経口投与トキシコキネティクス予備試験
****
****
****
****
***-601001
***-601002
*****
*****
****
*****
R00812-SPD422
アナグレリド：ラットの単回経口投与毒性試験
アナグレリド：イヌの 1 ヵ月間経口投与毒性試験及び 1 ヵ月間回復試験並びにトキシ
コキネティクス評価
アナグレリド：ラットの 2 年間経口投与がん原性試験
****
****
****
****
****
****
****
****
****
****
****
****
R01355-SPD422
アナグレリド：雌ラットの 1 ヵ月経口投与毒性試験
**
****
****
**
R4842M-SPD422
アナグレリド：ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する経口投与追加試験
R4843M-SPD422
アナグレリド：ラットの出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する経口投与
追加試験
アナグレリド：マウスの単回経口投与トキシコキネティクス試験
M4887M-SPD422
注：
a 無水物
b 遊離塩基
c <0.08%
d <0.4%
e 水和物
f 原薬の規格には、************不純物の規格（*******）も設定されている。この不純物についてはラットがん原性試験（R00812-SPD422）で使用したロット***-451/04-RS6 及
び生殖発生毒性試験の追加試験（R4842M-SPD422 及び R4843M-SPD422）で使用したロット ****-280／11-RS6 で評価した（それぞれ、******及び*****）。
g MAA 資料に基づく分析結果
NA=該当せず、ND=定量下限未満、LOD=定量下限
A; **********************************************、B; ***********************************************************、 C; *******************************************
D; ****************************************************************************
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
5.
CONFIDENTIAL
Page 21 of 103
単回投与毒性試験
動物種／
系統
投与方法
（溶媒／投与形
態）
経口（強制経口）
（0.5% Tween 80／
懸濁）
投与量（mg/kg
［塩基相当
量］）
1250、2500
マウス／
Swiss-Webster
TAC：(SW)
fBR
腹腔内
（0.5% Tween 80／
懸濁）
250、500
ラット／
Long-Evans
Crl:COBS (LE)
BR
経口（強制経口）
（0.5% Tween 80／
懸濁）
1500
マウス／
Swiss-Webster
TAC：(SW)
fBR
(1/3)
性別及び動物数
／群
雌雄各 10
最大非致死量
（mg/kg［塩基
相当量］）
2500
概略の致死量
（mg/kg［塩基
相当量］）
>2500
LD50：>2500
雄 10
250
500
LD50：
>250 及び<500
雌雄各 10
1500
>1500
LD50：>1500
特記すべき所見
被験物質：アナグレリド
試験番号
［記載箇所］
1250 mg/kg 群では投与後 5 分から 10 分に活動性の低下が観
察されたが、雄では投与後 6 日に、雌では投与後 2 日に正常
に復した。
2500 mg/kg 群の雌雄では投与後 5 分以内に活動性の低下が観
察され、投与後 3 時間後でも認められたが、投与後 18 時間
には正常に復した。
250 及び 500 mg/kg 群の雄で投与後 5 分以内に重度の活動性
低下が観察された。500 mg/kg 群の 3 例では投与後 18 時間に
振戦も観察された。500 mg/kg 群の動物は状態が悪化し、投
与後 2～3 日に全例が死亡した。胃及び十二指腸には黒色の
内容物（おそらく血液）が認められた。250 mg/kg 群の雄は
投与後 2 日以内に正常に復した。
1500 mg/kg の投与直後に、雌雄ともに活動性の低下が観察さ
れたが、投与後 21 時間には正常に復した。
292-066
[4.2.3.1.1]
292-066
[4.2.3.1.1]
292-066
[4.2.3.1.1]
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
5.
CONFIDENTIAL
Page 22 of 103
単回投与毒性試験
動物種／
系統
ラット／
Crl:CD (SD)
投与方法
（溶媒／投与形
態）
経口（強制経口）
（0.5%メチルセル
ロース水溶液／懸
濁）
投与量（mg/kg
［塩相当
量］）
0（1 群）、
1000（2 群）、
2000（3 群）
(2/3)
性別及び動物数
／群
毒性検討：
1 群：雌雄各 15
2 群：雌雄各 10
3 群：雌雄各 15
最大非致死量
（mg/kg［塩相
当量］）
2000
概略の致死量
（mg/kg［塩相
当量］）
>2000
LD50：>2000
TK：
1 群：雌雄各 3
2 群：雌雄各 9
3 群：雌雄各 9
毒性検討の 1 及
び 3 群の雌雄各 5
例を投与後 2 日
に安楽死させ、
残りの毒性検討
動物（各群最大
雌雄 10 例）は 14
日間の回復期間
の終了後に安楽
死させた。
サル／アカゲ
経口（強制経口）
（0.5% Tween 80／
懸濁）
200 mg/kg（塩
基相当量）
雌雄各 2
200 mg/kg（塩
基相当量）
>200 mg/kg（塩
基相当量）
特記すべき所見
被験物質：アナグレリド
試験番号
［記載箇所］
本薬投与に直接関連した死亡は認められなかったが、TK動
物のうち対照群の雌1例及び1000 mg/kg群の雌3例は、投与後
2日に採血時の麻酔から回復せずに死亡したか、死亡した状
態で発見された。1000 mg/kg群の雄1例及び2000 mg/kg群の雌
3例で、投与後2～3時間あるいは投与翌日にラッセル音が認
められた。また、2000 mg/kg群の雄1例で投与後2～3時間に
活動性の低下及び筋協調の障害が観察された。2000 mg/kg群
では回復期間中にラッセル音が認められた（雌1例では頻
回、他の雌2例はそれぞれ1回のみ）。1000及び2000 mg/kg群
で投与後2日以内に体重増加抑制、摂餌量減少及び血液学的
検査パラメータに対する作用（赤血球系減少、網状赤血球数
増加、血小板数増加、好中球増加あるいは単球数増加）、血
清生化学的検査パラメータに対する作用（尿素窒素増加、コ
レステロール増加、リン脂質増加及びトリグリセリド減少）
及び心筋の変性（壊死を伴う場合あり）が認められた。2000
mg/kg群では投与後2日に胃潰瘍が観察された。異常が認めら
れたパラメータはいずれも14日間の回復期間の終了時までに
は部分的又は完全に回復した。
1000 mg/kg群の全身曝露量（アナグレリド、BCH24426及び
RL603）と比較した場合、2000 mg/kg群の全身曝露量の増加
は用量比を下回った（2倍未満の増加）。
雌雄各 1 例で投与後 3 日に軽度の軟便が認められた。
***-601001
[4.2.3.1.2]
292-066
[4.2.3.1.1]
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
5.
動物種／
系統
イヌ／
ビーグル
CONFIDENTIAL
Page 23 of 103
単回投与毒性試験
投与方法
（溶媒／投与形
態）
経口（カプセル）
投与量（mg/kg
［塩相当
量］）
100～3200 mg a
/kg（塩相当
量）
（用量漸増）
(3/3)
性別及び動物数
／群
雌雄各 2
最大非致死量
（mg/kg［塩相
当量］）
3200
概略の致死量
（mg/kg［塩相
当量］）
>3200
注：
a 100、200、400、800、1600、2400 及び 3200 mg/kg（塩相当量）の 7 投与量を漸増方式で投与した。
特記すべき所見
被験物質：アナグレリド
試験番号
［記載箇所］
400 mg/kg（塩相当量）以上では下痢が多く観察され、1600
mg/kg（塩相当量）以上では嘔吐もみられた。
（第 2.6.7.7D 項参照）
292-**-009
[4.2.3.2.7]
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
6.
CONFIDENTIAL
Page 24 of 103
反復投与毒性試験：重要な試験以外の試験
動物種／
系統
投与方法
（溶媒／投与形態）
投与期間
投与量
ラット／
Crl:CD
(SD) BR
COBS
経口（強制経口）
（1.0%カルボキシメ
チルセルロースナト
リウム水溶液／懸
濁）
17 日間、
（0 及び 1000
mg/kg/日群は
27 日間）
0、50、200、
1000
mg/kg/日（塩
基相当量）
ラット／
Crl:CD
(SD)
IGSBR
経口（混餌）
（Rat and mouse No.1
Maintenance Diet）
14 日間
10、40、70、
100
mg/kg/日（塩
基相当量）
被験物質：アナグレリド
試験番号
［記載箇所］
性別及び
動物数／
群
雌雄各 5
無毒性量
（mg/kg/日）
特記すべき所見
-
雌雄各
12
-
トキシコキネティクス成績から、ラットに経口投与するとアナグレリド
の全身曝露が確認されたが、代謝物の濃度が未変化体の濃度を上回るた
めか、アナグレリド塩酸塩のごく一部しか吸収されないためか、200
mg/kg 以上を投与しても全身曝露量は増加しなかった。
1000 mg/kg/日群の雌 1 例は、瀕死状態となったため投与 17 日に安楽殺し
たが、本薬投与と関連したものではないと考えられた。本薬投与に関連
した所見として、1000 mg/kg/日群で灰色便、50 mg/kg/日以上の群で末梢
部の潮紅及び軽度の血清中クロール低下が認められた。
本薬投与に関連した死亡及び一般状態の変化はなかった。投与開始後数
日間は摂餌量減少及び体重増加抑制が認められた。
対応する投与量群の AUC0-t でみると、アナグレリドの曝露量に対する
BCH24426 及び RL603 の曝露量の割合は、BCH24426 が 24～60%（平均
39%）及び RL603 が 2～5%であり、明確な性差はみられなかった。
292-067
[4.2.3.2.1]
R00752-SPD422
[4.2.3.2.2]
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7.
7A
CONFIDENTIAL
Page 25 of 103
反復投与毒性試験：重要な試験
アナグレリド塩酸塩：ラットの 1 ヵ月間経口投与毒性試験
報告書の表題：Anagrelide HCl: Toxicity study by oral (dietary) administration to CD rats for 4 weeks
動物種／系統：ラット／Crl:CD (SD) IGS BR
投与期間：4 週間
試験開始日齢：39～43 日齢
投与方法：経口（混餌）
初回投与年月日：20**年**月**日
溶媒／投与形態： Rat and mouse No.1 Maintenance Diet
対照群の処理：薬剤無添加飼料（自由摂取）
無毒性量：360 mg/kg/日（塩相当量）
試験デザイン（トキシコキネティクス）：
雄
5
50
120
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
Cmax
14.44
445.73
1599.73
アナグレリド
2日
（ng/mL）
37.05
2303.40
5236.46
28 日
AUC0-24
250
6532
21203
2日
（ng.h/mL）
583
34165
87654
28 日
Cmax
RL603 a
11.82
542.81
2060.24
2日
（ng/mL）
18.69
1093.71
2186.42
28 日
AUC0-24
210
6388
32155
2日
（ng.h/mL）
327
19172
43854
28 日
試験デザイン（主試験）：
雄
0
5
50
120
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
10
10
10
10
動物数
0
0
1b
0
死亡動物数
一般状態
本薬投与に関連した所見なし
体重（平均値）（g）
雄
179
182
178
179
0日
338
340
319
302
28 日
19
22
5**
-7**
0～3 日の体重増加量
139
136
135
130
3～28 日の体重増加量
159
158
140
123**
0～28 日の体重増加量
179
185
156
154
摂餌量（平均値）（g/動物/週）
1週
194
199
189
193
2週
180
180
184
179
4週
27.9
28.9
23.9
17.9
飼料変換率（平均値）（%）
1週
24.9
22.6
21.5
23.2
2週
(1/4)
被験物質：アナグレリド
試験番号：R00074-SPD422-IIIA
CTD における記載箇所：[4.2.3.2.3]
GLP 適用：適
特記事項：なし
雌
360
3236.85
5853.74
50082
119319
1729.56
2603.06
29604
56922
5
13.07
57.18
242
634
11.11
38.05
190
394
50
247.73
1051.38
3552
11670
150.94
589.36
2528
9732
120
1259.63
2680.03
21477
44655
970.18
1674.74
15553
29608
360
2802.84
5254.00
43403
90018
1556.94
2196.05
28241
45736
360
10
0
0
10
0
5
10
0
雌
50
10
0
120
10
0
360
10
1c
179
295
-12**
127
111**
128
172
174
12.6
27.8
155
223
12
56
68
135
148
131
18.7
13.6
152
226
10
64
74
131
148
139
18.2
17.1
雌
149
224
3*
72*
75
131
153
138
22.3
16.1
152
230
1**
77**
78
116
158
139
20.5
17.7
150
221
-6**
77**
71
106
150
132
13.1
20.3
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7A
CONFIDENTIAL
Page 26 of 103
アナグレリド塩酸塩：ラットの 1 ヵ月間経口投与毒性試験
報告書の表題：Anagrelide HCl: Toxicity study by oral (dietary) administration to CD rats for 4 weeks
雄
0
5
50
120
360
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
33
35
38
40
42
飲水量（mL/動物/日）
3週
31
32
36
38
42
4週
実際の投与量
投与期間を通じた投与量は目標値の 92.1～99.8%であった。
眼科学的検査
本薬投与に関連した所見なし
血液学的検査（平均値）
雄
0.458
0.477
0.537**
0.542**
0.515**
ヘマトクリット（L/L）
15.5
16.2
18.0**
18.4**
17.3**
ヘモグロビン（g/dL）
7.66
7.99
8.86**
8.93**
8.43**
赤血球数（×1012/L）
20.2
20.3
20.4
20.6
20.5
MCH（pg）
33.8
34.0
33.6
33.9
33.5
MCHC（g/dL）
59.8
59.7
60.6
60.7
61.1
MCV（fL）
1108
1125
980*
903**
988**
血小板数（×109/L）
血漿生化学的検査（平均値）
雄
4.65
4.98
7.98**
6.74**
6.07*
尿素（mmoI/L）
42
42
44
43
45*
クレアチニン（μmol/L）
1.77
1.80
2.22
2.00
2.38**
コレステロール（mmol/L）
0.78
0.66
0.22**
0.28**
0.46**
トリグリセリド（mmol/L）
143
144
145**
145**
145**
Na（mmol/L）
3.8
3.9
4.1
4.0
4.0
K（mmol/L）
103
102
101**
100**
100**
CI（mmol/L）
2.73
2.77
2.78
2.79
2.77
Ca（mmol/L）
2.74
2.65
2.83
2.93
2.87
P（mmol/L）
1.05
0.99
1.03
1.10
1.17**
A/G 比
尿検査（平均値）
雄
3.6
5.0
13.5**
10.3**
10.7**
尿量（mL）
1041
1035
1020**
1023**
1023**
比重（g/L）
1.30
1.34
0.94
0.93
0.77*
蛋白（g/L）
0.37
0.48
1.41**
1.02**
0.82**
Na（総量、mmol）
0.94
1.03
1.48**
1.06
1.10
K（総量、mmol）
0.46
0.59
1.50**
1.06**
0.97**
CI（総量、mmol）
(2/4)
被験物質：アナグレリド
0
27
23
5
27
27
0.432
14.8
7.45
19.9
34.3
58.1
1113
0.463**
15.8**
7.93*
20.0
34.2
58.4
1125
5.24
45
2.31
0.58
143
3.8
102
2.74
2.02
1.23
5.50
46
2.08
0.54
144
3.6
102
2.73
2.03
1.22
3.7
1042
0.23
0.34
0.76
0.39
4.9
1032
0.19
0.50
0.86
0.51
雌
50
29
27
雌
0.492**
17.0**
8.31**
20.4
34.5
59.2
941*
雌
7.36**
47
2.71
0.49
145**
3.4*
101*
2.83
2.28**
1.20
雌
10.0**
1023**
0.16
0.92**
1.17**
0.89**
120
34
33
360
31
31
0.483**
16.5**
8.07**
20.4
34.2
59.8*
1008*
0.464**
15.8**
7.79
20.4
34.2
59.6*
970*
6.58**
47
2.73
0.51
145**
3.5*
100**
2.79
2.39**
1.32
5.29
52**
2.82*
0.61
144**
3.5*
101**
2.80
2.32**
1.33*
8.2**
1026**
0.24
0.69**
1.04*
0.75**
6.1
1030**
0.36
0.42
0.85
0.51
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7A
CONFIDENTIAL
Page 27 of 103
アナグレリド塩酸塩：ラットの 1 ヵ月間経口投与毒性試験
(3/4)
報告書の表題：Anagrelide HCl: Toxicity study by oral (dietary) administration to CD rats for 4 weeks
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
器官重量（平均値）
体重（g）
副腎
絶対重量（mg）
体重比重量（%）×103
胸腺
絶対重量（g）
体重比重量（%）
心臓
絶対重量（g）
体重比重量（%）
腎臓
絶対重量（g）
体重比重量（%）
肝臓
絶対重量（g）
体重比重量（%）
唾液腺
絶対重量（g）
体重比重量（%）
死亡例の剖検
0
5
337.1
53
15.8
0.522
0.1536
1.215
0.3604
2.47
0.733
15.67
4.637
0.620
0.1841
339.2
50
14.8
0.502
0.1485
1.180
0.3479
2.61
0.772
15.13
4.466
0.656
0.1934
50
雄
321.5
53
16.5
0.501
0.1560
1.281
0.3989**
2.60
0.813**
16.64
5.172**
0.833**
0.2600**
被験物質：アナグレリド
120
360
0
5
310.2
56
18.1
0.431
0.1390
1.221
0.3942*
2.55
0.824**
15.25
4.914
0.827**
0.2671**
298.7*
56
18.7*
0.390*
0.1297
1.211
0.4068*
2.50
0.838**
14.92
4.976
0.814*
0.2714**
222.0
69
31.0
0.435
0.1960
0.893
0.4025
1.74
0.787
9.18
4.131
0.446
0.2009
224.3
66
29.4
0.454
0.2035
0.858
0.3833
1.78
0.796
9.03
4.039
0.480
0.2147
50
雌
231.3
69
29.7
0.477
0.2081
0.944
0.4085
1.86
0.806
11.39**
4.915**
0.629**
0.2716**
120
360
238.1
66
27.9
0.460
0.1927
0.987
0.4144
1.87
0.790
11.28**
4.737**
0.619**
0.2609**
230.5
65
28.0
0.490
0.2135
0.939
0.4082
2.01**
0.874**
11.87**
5.146**
0.615**
0.2673**
360 mg/kg/日群の雌 1 例を投与 2 週の初めに瀕死状態のため屠殺した。本例では、腹部に赤い液体、空腸及び回腸に気体が観察された。病理組織
学的検査では死因を特定できなかった。50 mg/kg/日群の雄 1 例は、採血時に事故死した。
剖検所見
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
検査動物数
盲腸の拡張
腎盂の拡張
肝腫瘤
唾液腺の大型化
耳下腺の暗色化
病理組織学的検査
検査動物数
顎下腺：
腺房の肥大
顎下腺：
導管細胞の脱顆粒
軽度
中等度
合計
軽度
中等度
合計
雄
0
5
50
120
10
10
9
10
0
1
0
2
0
0
1
1
0
0
0
0
0
0
2
2
0
0
0
4
唾液腺における本薬投与に関連した変化の発現頻度
雄
10
10
10
10
0
4
5
6
0
0
1
0
0
4
6*
6*
0
4
4
3
1
0
3
5
1
4
7*
8**
360
10
2
1
0
2
3
0
10
0
0
0
0
0
5
10
0
1
0
0
0
雌
50
10
0
0
0
3
5*
120
10
3
1
0
3
8***
360
9
3
1
1
4*
8***
10
6
0
6*
1
2
3
10
0
0
0
2
0
2
10
2
0
2
0
2
2
雌
10
9
0
9***
6
2
8*
10
8
0
8***
6
2
8*
10
6
0
6*
4
3
7
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7A
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：ラットの 1 ヵ月間経口投与毒性試験
報告書の表題：Anagrelide HCl: Toxicity study by oral (dietary) administration to CD rats for 4 weeks (4/4)
雄
雌
0
0
5
50
120
360
5
50
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
0
5
6
7
5
0
2
5
耳下腺：
軽度
腺房の肥大
0
1
3
3
5
0
0
5
中等度
0
0
1
0
0
0
0
0
重度
0
6*
10***
10***
10***
0
2
10***
合計
0
2
9
5
5
0
0
8
耳下腺：
軽度
導管の萎縮
0
0
0
0
0
0
0
0
中等度
0
2
9***
5*
5*
0
0
8***
合計
分析化学検査
調製した薬物添加飼料は 15 日間安定で、かつ均一であった。測定結果は、目標濃度の± 3%以内であった。
結論：
いずれの所見も毒性学的な意義はないと考えられたため、無毒性量は 360 mg/kg/日（塩相当量）と考えられた。
注：
a RL603 は、ヒトでのアナグレリドの主要代謝物のひとつである。
b 採血時の事故死
c 死因不明
*=P<0.05、**=P<0.01、***=P<0.001（Bartllett の検定、Dunnett の検定、Behren の検定、Fisher の検定、Shirley の検定、又は Williams の検定）。
Page 28 of 103
(4/4)
被験物質：アナグレリド
120
7
3
0
10***
5
3
8***
360
5
4
0
9***
10
0
10***
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7B
CONFIDENTIAL
Page 29 of 103
アナグレリド塩酸塩：ラットの 3 ヵ月間経口投与毒性試験
報告書の表題：BL-4262A (Anagrelide HCl): three-month oral toxicologic study in rats.
動物種／系統：ラット／Long-Evans Crl:COBS (LE) BR
投与期間：93 日間又は 94 日間
試験開始週齢：8 週齢
初回投与年月日：19**年
投与方法：経口（混餌）
対照群の処理：薬剤無添加飼料（自由摂取）
溶媒／投与形態：Ground Purina Laboratory Chow
無毒性量：12 mg/kg/日（塩基相当量）
血小板凝集試験のデザイン（ADP 惹起血小板凝集）：
ADP 惹起血小板凝集 （N=20）
対照
3.36± 0.19
TUa （平均±標準誤差）
血小板凝集阻害率（%）
主試験のデザイン：
雄
0
4
8
投与量（mg/kg/日［塩基相当量］）
10
10
10
動物数
0
0
0
死亡動物数
一般状態
本薬投与に関連した所見なし
体重
本薬投与に関連した所見なし
摂餌量
本薬投与に関連した所見なし
眼科学的検査
本薬投与に関連した所見なし
血液学的検査（平均値）
雄
0
4
8
投与量（mg/kg/日［塩基相当量］）
836
983
950
血小板数（103/cmm）
4週
988
756
916
9週
811
924
908
13 週
血清生化学的検査
本薬投与に関連した所見なし
尿検査（平均値）
雄
92
110
110
尿量（mL/18hr）
4週
110
148
120
9週
100
148
149
13 週
1.034
1.029
1.031
比重
4週
1.025
1.027
1.031
9週
1.030
1.023
1.025
13 週
(1/3)
被験物質：アナグレリド
試験番号：292-068
CTD における記載箇所：[4.2.3.2.4]
GLP 適用：不適
特記事項：なし
アナグレリド 12.7～15.4 mg/kg（塩基相当量）
2.31± 0.17*
31± 5
雌
4
8
10
10
0
1
12
10
0
0
10
0
12
1092
798
906
0
851
978
920
4
971
888
809
127
174
236
1.030
1.023
1.019
58
66
74
1.033
1.031
1.032
50
72
78
1.034
1.031
1.031
12
10
0
雌
8
833
950
990
12
1042
933
922
52
72
68
1.034
1.028
1.029
70
82
112
1.032
1.029
1.022
雌
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7B
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：ラットの 3 ヵ月間経口投与毒性試験
Page 30 of 103
(2/3)
報告書の表題：BL-4262A (Anagrelide HCl): three-month oral toxicologic study in rats
被験物質：アナグレリド
器官重量（平均値）
雄
雌
0
4
8
12
0
4
8
12
投与量（mg/kg/日［塩基相当量］）
10
10
10
10
10
10
9
10
検査動物数
406.8
407.5
396.9
401.5
239.9
238.9
220.2
235.5
体重（g）
0.025
0.023
0.025
0.031
0.018
0.020
0.016
0.019
甲状腺
絶対重量（g）
0.006
0.006
0.006
0.008*
0.007
0.008
0.007
0.008
体重比重量（%）
11.27
12.00
12.04
12.26
7.10
7.53
6.88
7.60
肝臓
絶対重量（g）
2.774
2.953
3.030*
3.049*
2.971
3.150
3.021
3.232*
体重比重量（%）
0.049
0.054
0.055
0.061
0.072
0.074
0.063
0.070
副腎
絶対重量（g）
0.012
0.013
0.014
0.015**
0.030
0.031
0.028
0.030
体重比重量（%）
剖検
所見の発現頻度
雄
雌
0
4
8
12
0
4
8
12
投与量（mg/kg/日［塩基相当量］）
10
10
10
10
10
10
9
10
検査動物数
腸管
発赤（全体、点状又はびま
0
1
4
4
3
2
1
6
ん性）
病理組織学的検査
所見の発現頻度
雄
雌
10
0
0
10
10
0
0
10
検査動物数
腸管
漿膜、粘膜下、又は粘膜の
0
3
3
3
血管の拡張又はうっ血
分析化学検査
薬物添加飼料の安定性分析の結果、1 週間後では目標濃度の 96%であった。
1 週の濃度は目標濃度の 83～93%であり、その他もいずれも目標値の 95%信頼限界内であった。いずれの飼料も均一と考えられた。
結論：
血小板凝集試験で ADP 惹起血小板凝集が抑制されたことから、アナグレリド塩酸塩を粉末飼料に混入してラットに投与した際の全身曝露が確認された。
病理組織学的検査では、肝重量の変化（8 mg/kg/日群の雄及び 12 mg/kg/日群の雌雄）並びに副腎重量及び甲状腺重量の変化（12 mg/kg/日群の雄）に関連した変化は観察されなかったことから、こ
れらは毒性学的に意義のある変化ではないと考えられた。
12 mg/kg/日群の雄 1 例に発生した肺の腫瘍、及び 8 mg/kg/日群の雌 1 例の尿路感染による死亡（7 日）は、本薬投与には関連しないと考えられた。
剖検で雌雄ともに観察された腸管の発赤は、病理組織学的変化を伴っており、本薬投与に関連した所見である可能性が考えられたが、対照群でも一部の個体に同じ所見が観察されていることか
ら、無毒性量は 12mg/kg/日と考えられた。
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7B
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：ラットの 3 ヵ月間経口投与毒性試験
Page 31 of 103
(3/3)
報告書の表題：BL-4262A (Anagrelide HCl): three-month oral toxicologic study in rats
被験物質：アナグレリド
注：
血小板凝集試験では、ラットを 24 時間絶食させた後、アナグレリド塩酸塩を添加した粉末飼料（投与群）又は無添加の粉末飼料（対照群）を 30 分間摂取させた。摂餌後 1 時間に全例から血液を 3
mL 採取した。多血小板血漿（PRP）は 2 例分ずつプールし、1 群あたり 10 検体の PRP 検体を得た。血小板凝集は ADP で惹起し、吸光度の変化を記録した。
a アデノシン二リン酸（ADP）添加時の吸光度変化を表す単位。
t 検定は、血小板凝集試験及び器官重量（体重比重量［%］）について実施した（* P≤0.05、**P≤0.01）。
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7C
CONFIDENTIAL
Page 32 of 103
アナグレリド塩酸塩：ラットの 1 年間経口投与毒性試験及び病理組織学的ピアレビュー
報告書の表題：1-year chronic toxicity study of Anagrelide-HCl administered to rats in feed
動物種／系統：ラット／Crl:CD (SD) BR VAF/Plus（非近交系）
投与期間：365～369 日間
試験開始週齢：6 週齢
初回投与年月日：19**年*月*日
対照群の処理：薬剤無添加飼料（自由摂取）
無毒性量：120.5 mg/kg/日（塩相当量）未満
トキシコキネティクス（Cmin、平均値）（μg/mL）
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
3 ヵ月
6 ヵ月
9 ヵ月
12 ヵ月
試験デザイン：
(1/7)
被験物質：アナグレリド
投与方法：経口（混餌）
溶媒／投与形態：Purina Certified Rat Chow
試験番号：292-**-006、R00289-SPD422-IIIA
CTD における記載箇所：[4.2.3.2.5、4.2.3.2.6]
GLP 適用：適 a
特記事項：なし
雄
0
ND
ND
ND
ND
120.5
4.5233
6.0678
5.3822
5.9843
0
20
1
雌
361.5
6.1557
6.5390
5.3022
6.2914
1205
6.3920
6.7744
6.1500
6.4500
0
ND
ND
ND
ND
120.5
2.8829
4.0760
4.0500
4.5950
361.5
4.7970
6.1660
5.2456
6.0422
1205
6.6278
6.2280
5.5144
6.6360
120.5
20
361.5
20
1205
20
0
20
120.5
20
361.5
20
1205
20
6
1
2
2
6
1
8
0
1
1
1
2
2
1
雄
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
動物数
重要な所見：
死亡動物数
死因
白血病
腎症
感染／血栓 b
心不全
事故
不明
一般状態
体重（平均値）（g）
0日
7日
14 日
21 日
42 日
63 日
217 日
357 日
総体重増加量（0～357 日）
1
雌
1
1
1
3
5
1
円背位の発現頻度が増加した（雄では 198 日前後から 361.5 mg/kg/日以上の群で、222 日前後から 120.5 mg/kg/日以上の群で認められ、雌では
173 日前後から 1205 mg/kg/日群で、197 日前後から 361.5mg/kg/日以上の群で認められた）。
303 日以降、120.5 mg/kg/日以上の群のほとんどの雌に膣口の拡張（著明な膣の開口）が観察された。
雄
雌
229.7
229.9
230.5
228.5
162.7
164.7
163.5
163.0
290.2
296.5
288.4
280.9
190.7
201.6
198.7
195.4
345.1
362.2*
352.6
342.8
217.1
235.6**
231.5*
230.2*
383.8
416.9**
404.6*
390.0
231.2
256.5**
253.6**
246.7
475.4
526.3**
523.7**
498.0
268.3
297.1**
293.6**
296.2**
535.2
603.2**
608.2**
569.2
293.0
320.0**
315.7*
317.0*
697.7
829.9**
840.6**
818.6**
388.7
395.7
391.1
397.2
748.2
879.9**
890.1**
874.8**
444.0
426.5
421.8
427.7
519.1
652.4**
660.9**
650.2**
281.3
262.0
258.6
263.9
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7C
CONFIDENTIAL
Page 33 of 103
アナグレリド塩酸塩：ラットの 1 年間経口投与毒性試験及び病理組織学的ピアレビュー
報告書の表題：1-year chronic toxicity study of Anagrelide-HCl administered to rats in feed
摂餌量（平均値）（g/動物/週）
雄
0
120.5
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
178.5
158.8**
7日
193.6
206.4
14 日
185.4
213.1**
21 日
192.5
224.9**
42 日
189.1
231.8**
63 日
205.2
258.5**
224 日
180.1
240.7**
364 日
眼科学的検査
本薬投与に関連した所見なし
血液学的検査（平均値）
雄
0
120.5
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
63.2
64.7
MCV（μm3）
投与前
51.2
54.0
13 週
50.6
52.2
26 週
50.9
51.3
39 週
51.3
52.0
52 週
24.1
24.8
MCH（pg）
投与前
18.4
19.6
13 週
17.7
18.5
26 週
17.8
18.4
39 週
18.8
19.0
52 週
38.2
38.3
MCHC（%）
投与前
35.9
36.2
13 週
35.0
35.6
26 週
35.0
35.8
39 週
36.7
36.6
52 週
36.9
36.4
ヘマトクリット値（%）
投与前
43.3
43.2
13 週
43.4
41.9
26 週
44.7
41.3
39 週
37.9
39.2
52 週
(2/7)
被験物質：アナグレリド
雌
361.5
149.4**
201.4
207.5**
228.9**
229.5**
259.8**
235.7**
1205
144.2**
201.7
210.8**
222.2**
229.1**
265.6**
239.2**
0
126.2
130.1
127.2
135.8
136.8
159.6
145.7
120.5
130.6
149.0**
151.4**
164.6**
164.9**
193.1**
170.9*
361.5
64.2
55.3**
52.7
53.0
52.9
24.4
20.2**
18.9**
18.7
19.5
38.0
36.5
35.9
35.3
36.9
35.7
43.1
41.8
42.9
40.1
1205
63.5
55.0**
53.1*
52.6
52.1
24.1
20.0*
18.9**
18.7
18.9
38.0
36.2
35.6
35.6
36.3
37.1
43.8
43.8
42.9
43.5
0
64.6
56.7
58.1
55.4
58.0
24.1
20.3
20.6
20.3
21.0
37.3
35.8
35.4
36.7
36.3
40.0
43.2
42.9
39.8
43.2
120.5
63.4
57.7
57.8
57.3
56.1
24.2
20.7
20.4
21.0
20.3
38.2
35.8
35.3
36.7
36.2
31.5
45.5
46.6*
44.6
43.6
361.5
124.9
152.9**
153.0**
161.6**
163.7**
182.5*
171.9*
1205
117.5
149.0**
152.0**
161.4**
164.2**
195.2**
167.0
361.5
64.4
60.0
59.1
57.8
59.1
24.0
21.7
21.2
21.6
22.1
37.4
36.1
35.9
37.5
37.4*
36.8
44.6
43.5
42.5
40.3
1205
64.6
61.6**
59.3
57.6
59.3
24.7
22.5**
21.7*
21.5
22.1
38.2
36.5
36.6**
37.3
37.2*
34.8
44.3
43.7
42.1
41.6
雌
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7C
CONFIDENTIAL
Page 34 of 103
アナグレリド塩酸塩：ラットの 1 年間経口投与毒性試験及び病理組織学的ピアレビュー
報告書の表題：1-year chronic toxicity study of Anagrelide-HCl administered to rats in feed
血液学的検査（平均値）（続き）
雄
0
120.5
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
14.1
13.9
ヘモグロビン濃度（g/dL）
投与前
15.5
15.6
13 週
15.2
14.9
26 週
15.6
14.8
39 週
13.8
14.3
52 週
5.84
5.62
赤血球数（106/cmm）
投与前
8.46
8.02
13 週
8.58
8.05**
26 週
8.80
8.08
39 週
7.43
7.56
52 週
1288
1235
血小板数（103/cmm）
投与前
1123
1024
13 週
1113
1035
26 週
918
1033
39 週
1115
1198
52 週
NE
NE
活性化部分トロンボプラスチ 投与前
ン時間（秒）
30.0
27.8
13 週
22.5
27.3
26 週
21.5
27.8
39 週
20.5
22.5
52 週
NE
NE
プロトロンビン時間（秒）
投与前
13.0
12.6
13 週
13.5
13.3
26 週
12.9
12.8
39 週
14.3
13.4
52 週
血清生化学的検査（平均値）
雄
66
67
コレステロール（mg/dL）
投与前
70
112**
13 週
94
150**
26 週
121
162
39 週
110
186*
52 週
(3/7)
被験物質：アナグレリド
雌
361.5
13.6
15.7
15.0
15.1
14.8
5.56
7.81
7.93**
8.09
7.59
1227
905
1025
1022
1026
NE
29.2
27.7*
28.5
25.6
NE
12.8
13.0
12.9
13.8
1205
14.1
15.9
15.6
15.2
15.8
5.85
7.96
8.24
8.15
8.36
1293
1023
1043
1047
1009
NE
28.5
29.6**
22.5
22.6
NE
13.2
13.5
13.4
13.8
0
14.9
15.5
15.2
14.6
15.7
6.20
7.63
7.40
7.20
7.47
1336
1050
900
956
888
NE
29.0
20.5
24.3
24.0
NE
12.7
13.1
12.5
12.8
120.5
11.9
16.3
16.5**
16.3
15.7
4.95
7.91
8.07*
7.87
7.73
1148
873
819
794
800
NE
26.9
25.3
24.4
23.2
NE
12.0*
12.7
12.6
12.4
78
103*
158**
199**
209**
69
99
144**
157
156
79
95
107
118
118
77
142*
154*
175**
200*
361.5
13.7
16.1
15.6
15.9
15.0
5.73
7.44
7.37
7.37
6.86
1202
921
884
864
924
NE
27.3
26.1*
25.6
25.2
NE
12.7
12.7
12.2
13.4
1205
13.2
16.2
16.0
15.6
15.5
5.36
7.24
7.38
7.33
7.13
1127
774**
705*
730
978
NE
30.4
29.4**
22.6
24.1
NE
12.5
13.0
12.6
13.0
76
122
163**
179**
197
82
131
162**
176**
202
雌
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7C
CONFIDENTIAL
Page 35 of 103
アナグレリド塩酸塩：ラットの 1 年間経口投与毒性試験及び病理組織学的ピアレビュー
報告書の表題：1-year chronic toxicity study of Anagrelide-HCl administered to rats in feed
血清生化学的検査（平均値）（続き）
雄
0
120.5
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
55
49
トリグリセリド（mg/dL）
投与前
64
41*
13 週
97
51**
26 週
139
87
39 週
125
104
52 週
27
28
ALT（U/L）
投与前
40
29
13 週
40
34
26 週
59
33**
39 週
65
34*
52 週
102
113
AST（U/L）
投与前
83
72
13 週
82
76
26 週
96
99
39 週
124
71**
52 週
2
1
γ-GT（U/L）
投与前
1
1
13 週
1
2
26 週
2
2
39 週
2
3
52 週
0.3
0.3
クレアチニン（mg/dL）
投与前
0.4
0.5
13 週
0.4
0.5
26 週
0.5
0.5
39 週
0.6
0.8*
52 週
10
9
尿素窒素（mg/dL）
投与前
14
14
13 週
12
13
26 週
13
13
39 週
13
14
52 週
(4/7)
被験物質：アナグレリド
雌
361.5
62
37**
70
82*
139
28
25*
29**
29**
29**
109
49**
72
57
63**
1
1
2
3
2
0.3
0.5
0.7**
0.5
1.0**
10
13
12
12
16
1205
54
33**
70
69**
71
27
26**
30*
31**
35*
118
53**
66
65
82*
1
2*
1
1
2
0.3
0.4
0.5
0.5
0.9*
10
14
13
12
13
0
32
38
57
88
145
24
34
52
62
55
92
65
88
106
104
1
1
0
1
1
0.4
0.4
0.4
0.4
0.7
11
13
14
14
12
120.5
26
26
34
37
75
23
48
43
60
88
113
90
91
106
181
1
1
1*
1
1
0.5
0.5
0.5
0.5
0.6
10
18**
16
15
16**
361.5
31
26
45
50
54
25
35
66
121
83
111
57
110
209
140
1
1
1
3**
1
0.3
0.5
0.5*
0.5
0.7
11
17**
15
16
15**
1205
28
24*
38
43
66
23
30
96
99
55
105
60
153
163
115
2*
1
1**
4**
2
0.3
0.6**
0.6**
0.7**
0.8
11
17**
16
16
13
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7C
CONFIDENTIAL
Page 36 of 103
アナグレリド塩酸塩：ラットの 1 年間経口投与毒性試験及び病理組織学的ピアレビュー
報告書の表題：1-year chronic toxicity study of Anagrelide-HCl administered to rats in feed
血清生化学的検査（平均値）（続き）
雄
0
120.5
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
10.0
10.4
Ca（mg/dL）
投与前
11.2
10.4
13 週
12.4
11.4**
26 週
11.2
9.9*
39 週
10.8
10.0
52 週
141
144
Na（mmol/L）
投与前
146
140
13 週
147
146
26 週
146
143
39 週
138
138
52 週
8.6
6.8
K（mmol/L）
投与前
10.2
8.6
13 週
5.6
5.4
26 週
6.2
6.0
39 週
5.6
5.5
52 週
104
105
Cl（mmol/L）
投与前
112
102
13 週
107
104**
26 週
105
100
39 週
102
99
52 週
尿検査（平均値）
雄
17.6
30.7
尿量（mL）
13 週
14.1
37.4
26 週
13.0
39.7
39 週
12.0
42.7
52 週
1.014
1.012
比重
13 週
1.017
1.014
26 週
1.019
1.016
39 週
1.022
1.019
52 週
3.0
3.4
蛋白
13 週
4.4
5.4
26 週
5.4
5.7
39 週
5.6
5.7
52 週
(5/7)
被験物質：アナグレリド
雌
361.5
10.4
10.7
11.7*
10.8
11.1
145
140
147
144
139
6.5
6.1
5.5
5.6
5.4
111
111
105
101
100
1205
9.8
10.7
11.7*
10.1*
10.3
142
139
146
146
140
9.5
5.4
5.9
5.6
4.8*
107
99
104**
103
106
0
9.8
11.9
12.4
10.8
11.3
139
147
148
147
139
10.8
6.1
5.4
5.2
4.9
106
115
108
104
101
120.5
10.1
11.9
11.6**
11.1
11.4
140
152
147
145
140
11.5
5.9
4.9
5.3
4.7
106
107
104**
102
99
35.9
42.9
41.6
44.8
1.012
1.013
1.014
1.016
3.0
4.7
5.3
5.4
29.3
31.5
34.8
45.3
1.013
1.017
1.018
1.018
3.4
4.9
5.8
5.7
13.7
14.9
13.5
15.1
1.012
1.016
1.019
1.021
2.7
4.0
4.5
4.2
28.0
36.9
32.0
32.4
1.013
1.014
1.015
1.018
2.7
3.5
3.8
4.7
361.5
10.4
10.8
12.0
11.3
11.0
141
132
146
146
137
10.0
4.8
5.1
5.3
4.8
106
93*
105**
102
98**
1205
10.0
11.2
12.1
11.0
10.7
143
144
146
146
137
7.8
5.6
5.1
5.2
4.8
106
103
104**
102
98*
26.4
37.1
34.3
37.1
1.014
1.014
1.015
1.015
2.9
3.3
4.0
4.9
36.5
45.6
36.8
48.9
1.011
1.013
1.015
1.014
2.9
3.2
4.7
4.6
雌
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7C
CONFIDENTIAL
Page 37 of 103
アナグレリド塩酸塩：ラットの 1 年間経口投与毒性試験及び病理組織学的ピアレビュー
報告書の表題：1-year chronic toxicity study of Anagrelide-HCl administered to rats in feed
平均器官重量（平均値）
雄
0
120.5
361.5
1205
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
19
14
14
12
検査動物数
720.8
836.3**
836.8**
827.0**
体重（g）
2.326
2.506*
2.507*
2.472
脳重量（g）
22.993
34.979**
36.693**
37.160**
肝臓
絶対重量（g）
3.185
4.221**
4.376**
4.511**
体重比重量（%）
991
1399**
1466**
1512**
脳重量比重量（%）
5.283
8.213**
8.643**
8.115**
腎臓
絶対重量（g）
0.739
0.990**
1.027**
0.985**
体重比重量（%）
227.79
328.28**
345.86**
330.49**
脳重量比重量（%）
0.083
0.114**
0.125**
0.130**
副腎
絶対重量（g）
0.012
0.014
0.015*
0.016*
体重比重量（%）
3.55
4.52*
5.02**
5.25**
脳重量比重量（%）
3.933
3.850
3.743
4.252
精巣/卵巣
絶対重量（g）
0.552
0.464**
0.452**
0.517
体重比重量（%）
169.37
153.95*
149.75**
171.60
脳重量比重量（%）
剖検
本薬投与に関連した所見なし
病理組織学的検査
本薬投与に関連する可能性のある所見の発現数／検査動物数
雄
0
120.5
361.5
1205
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
0/20
0/17
1/17
2/19
副腎髄質
褐色細胞腫
（注 1 参照）
0/20
2/17
3/17
3/19
過形成
合計
0/20
2/17
0/17
2/19
軽微
0/20
0/17
3/17
1/19
軽度
11/20
3/6
1/6
14/20
心臓
心筋症
17/20
18/20
17/20
19/19
腎臓
腎症
1/20
8/20
8/20
8/19
水腎症
8/20
7/20
10/20
14/20
肝臓
胆管過形成
7/20
0/20
0/20
1/20
脂肪化
0/20
3/20
1/20
7/20
うっ血
0/20
0/20
1/20
1/20
壊死
5/18
0/2
0/2
2/14
下垂体
腺腫（前葉）
4/20
0/6
0/6
2/20
脾臓
造血細胞増殖
(6/7)
被験物質：アナグレリド
雌
0
20
418.9
2.180
13.171
3.156
607
3.190
0.774
147.05
0.134
0.032
6.14
0.127
0.032
5.85
120.5
19
396.1
2.187
17.451**
4.406**
800**
4.033**
1.028**
184.92**
0.141
0.036
6.45
0.147
0.037
6.83
0
0/20
0/20
0/20
0/20
5/20
9/20
1/20
9/20
7/20
1/20
0/20
7/17
5/20
120.5
0/19
0/19
0/19
0/19
0/1
14/20
1/20
12/20
1/20
2/20
0/20
3/4
1/2
361.5
19
390.2
2.166
18.795**
4.794**
869**
4.342**
1.110**
201.86**
0.143
0.037
6.65
0.148
0.038
6.85
1205
19
396.7
2.168
19.007**
4.823**
879**
4.355**
1.111**
201.32**
0.146
0.037
6.74
0.162
0.041
7.39
361.5
1/18
0/18
0/18
0/18
0/1
17/20
3/20
11/20
1/20
1/20
1/20
3/4
0/1
1205
0/19
0/19
0/19
0/19
9/20
16/20
3/20
13/20
2/20
0/20
2/20
6/18
3/20
雌
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7C
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：ラットの 1 年間経口投与毒性試験及び病理組織学的ピアレビュー
Page 38 of 103
(7/7)
報告書の表題：1-year chronic toxicity study of Anagrelide-HCl administered to rats in feed
被験物質：アナグレリド
分析化学検査
薬物添加飼料を分析したところ、調製した飼料は安定（21 日後の時点で 0 日の値と平均値の差が 1%以内）かつ均一であり、測定値は、1 つの薬
物添加飼料で目標値を 11%下回ったことを除き、いずれも目標値の±10%以内であった。
結論：
途中死亡した 24 例中 15 例で死因が特定された。共通する死因は認められず、本薬投与との関連性を示唆する所見はなかった。
本薬投与に関連した極軽微な赤血球系パラメータ及び APTT の変化には明らかな毒性学的意義はないと考えられた。血小板数の軽微な減少は本薬の薬理作用である血小板数減少作用と一致してい
る。
血中コレステロール増加、トリグリセリド減少及び肝酵素活性のわずかな変動並びに肝重量増加が認められたが、肝臓には明らかな病理組織学的変化は観察されなかった。これらは、本薬がすべ
ての投与量で肝機能に軽度の影響を及ぼしたことを示唆している。同様に、血中クレアチニンの軽度増加、尿素窒素の軽度増加及び電解質濃度の変動、尿量増加並びに腎重量増加が認められた
が、腎臓に本薬投与に関連した病理組織学的変化は認められなかったことから、本薬がすべての投与量で腎機能に軽度の影響を及ぼしたことが示唆された。しかし、これらの変化は、一部の投与
群で自然発症性の腎症及び水腎症の発生頻度が高かったことに関係している可能性が考えられた。
副腎の過形成及び良性腫瘍のほとんどは雄で観察されており、投薬群の雄における副腎重量増加と一致していた。副腎髄質の増殖性変化は、本薬投与との関連性が明確に認められる唯一の病理組
織学的変化であった。これに伴った副腎髄質の腫瘍の増加とホルモンバランスの変化が、肝機能及び腎機能の変化に関連した可能性がある。
一般状態の変化、体重増加、血液生化学的検査所見、器官重量所見及び病理組織学的変化から、無毒性量は 120.5 mg/kg/日未満と考えられた。
注：
a 追加の病理組織学的検査を除く
b 炎症／感染あるいは及び出血／血栓
1 -表中の副腎の病理組織学的変化は、本試験の最終報告書の発行後に実施された追加の病理組織学的検査及びピアレビュー（R00289-SPD422-IIIA 試験）に基づく最終的な発現頻度を示す。当初は
低及び中間投与量群の副腎の病理組織学的検査は実施しなかった。
ND=定量下限未満（0.5 μg/mL）、NE=検査せず、*=P<0.05、**=P<0.01（分散分析、Dunnett 法）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7D
CONFIDENTIAL
Page 39 of 103
アナグレリド塩酸塩：イヌの経口投与単回投与毒性試験、1 ヵ月間投与用量設定試験及びトキシコキネ
(1/5)
ティクス試験
報告書の表題：Combined acute dose and twenty-eight day repeated dose toxicity rangefinding and blood level timecourse study of Anagrelide administered orally via capsule to dogs
被験物質：アナグレリド
動物種／系統：イヌ／ビーグル
投与期間：7 日間
試験番号：292-**-009
試験開始月齢：9 ヵ月齢以下
CTD における記載箇所：[4.2.3.2.7]
初回投与年月日：19**年*月**日
投与方法：経口（カプセル）
GLP 適用：適
対照群の処理：空カプセル
溶媒／投与形態：なし／カプセル
特記事項：なし
無毒性量：適応なし
試験デザイン：
Phase 1：最大耐量探索試験
雌雄各 2 例に、7 投与量（1 日につき 1 投与量）を 7 日間にわたり連日経口漸増投与した。動物は試験終了時に除外した。
0
1
2
3
4
5
6
試験日
100
200
400
800
1600
2400
3200
投与量（mg/kg［塩相当量］）
動物数（雄、雌）
2、2
2、2
2、2
2、2
2、2
2、2
2、2
0
0
0
0
0
0
0
死亡動物数
一般状態：影響が認められた動物数／検査動物数
雄
雌
100
200
400
800
1600
2400
3200
100
200
400
800
1600
2400
3200
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
0/2
0/2
2/2
2/2
1/2
1/2
1/2
0/2
0/2
1/2
1/2
1/2
1/2
1/2
軟便
0/2
0/2
0/2
2/2
2/2
2/2
1/2
0/2
2/2
2/2
0/2
1/2
1/2
1/2
下痢
0/2
0/2
0/2
0/2
0/2
2/2
2/2
1/2
0/2
1/2
1/2
2/2
2/2
2/2
嘔吐
体重（平均値）（kg）
雄
雌
8.12
6.88
-1 日（投与開始前日）
8.50
6.79
6 日（最終投与日）
摂餌量（平均値）（g/動物/日）
雄
雌
190
286
300
248
203
334
288
291
275
253
250
221
213
208
摂餌量
結論：
概略の致死量は 3200 mg/kg 以上と考えられた。
嘔吐及び下痢の発現頻度から、次の単回及び反復投与試験の最高投与量として 800 mg/kg（塩相当量）を選択した。
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7D
CONFIDENTIAL
Page 40 of 103
アナグレリド塩酸塩：イヌの経口投与単回投与毒性試験、1 ヵ月間投与用量設定試験及びトキシコキネ
(2/5)
ティクス試験
報告書の表題：Combined acute dose and twenty-eight day repeated dose toxicity rangefinding and blood level timecourse study of Anagrelide administered orally via capsule to dogs
被験物質：アナグレリド
動物種／系統：イヌ／ビーグル
投与期間：単回投与
試験番号：292-**-009
試験開始月齢：9 ヵ月齢以下
CTD における記載箇所：[4.2.3.2.7]
初回投与年月日：19**年*月**日
投与方法：経口（カプセル）
GLP 適用：適
対照群の処理：空カプセル
溶媒／投与形態：なし／カプセル
特記事項：なし
無毒性量：適応なし
試験デザイン：
Phase 2：単回投与トキシコキネティクス試験
1 群あたり雌雄各 2 例からなる 6 群に、アナグレリド塩酸塩を単回経口投与し、7 日間評価した。対照群には空カプセルを同様に投与した。
雄
雌
0
10
50
100
250
500
800
0
10
50
100
250
500
800
投与量（mg/kg［塩相当量］）
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
動物数
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
死亡動物数
一般状態：影響が認められた動物数（試験日別）a
雄
雌
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
動物数
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
軟便
0～6 日
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
下痢
1日
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
2日
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
4日
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
5日
0
0
0
0
0
1
2
0
0
0
0
0
2
2
嘔吐
0日
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
2日
体重
薬剤投与に関連した所見なし
摂餌量
データなし
トキシコキネティクス
約半数例では干渉のため定量できなかった。残りの例ではばらつきが極めて大きかった。
結論：
800 mg/kg（塩相当量）まで、死亡はなかった。約半数例でクロマトグラフィー上の干渉のために定量できなかったため、十分なトキシコキネティクス評価ができなかった。
注：
カプセルに充填して直接投与したため、被験物質の分析は行わなかった。
a 本薬投与との関連は最大耐量探索試験及び反復投与試験のデータを参考にして判断した。
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7D
CONFIDENTIAL
Page 41 of 103
アナグレリド塩酸塩：イヌの経口投与単回投与毒性試験、1 ヵ月間投与用量設定試験及びトキシコキネ
(3/5)
ティクス試験
報告書の表題：Combined acute dose and twenty-eight day repeated dose toxicity rangefinding and blood level timecourse study of Anagrelide administered orally via capsule to dogs
被験物質：アナグレリド
動物種／系統：イヌ／ビーグル
投与期間：28 日間又は 29 日間
試験番号：292-**-009
試験開始月齢：9 ヵ月齢以下
CTD における記載箇所：[4.2.3.2.7]
初回投与年月日：19**年*月**日
投与方法：経口（カプセル）
GLP 適用：適
対照群の処理：空カプセル
溶媒／投与形態：なし／カプセル
特記事項：なし
無毒性量：250 mg/kg/日（塩相当量）
試験デザイン：
Phase 3：反復投与試験
単回投与トキシコキネティクス試験と同じ動物（雌雄各 2 例/群）に、単回投与トキシコキネティクス試験と同じ投与量でアナグレリド塩酸塩又は空カプセルを 1 日 1 回 28 日間投与した。単回投与
トキシコキネティクス試験の投与日を 0 日とし、反復投与試験の投与は 7 日から開始した。
雄
雌
0
10
50
100
250
500
800
0
10
50
100
250
500
800
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
動物数
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
死亡動物数
一般状態：影響が認められた動物の延べ数（最大値＝動物数×試験日数）、7～35 日又は 36 日
雄
雌
0
23
10
29
21
32
17
7
27
25
27
8
13
6
軟便
1
2
1
12
3
3
8
0
3
7
0
0
0
0
下痢
0
2
1
1
0
9
16
1
3
2
4
0
11
26
嘔吐
体重
本薬投与に関連した所見なし
摂餌量
本薬投与に関連した所見なし
血液学的検査（平均値）
雄
雌
0
10
50
100
250
500
800
0
10
50
100
250
500
800
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
265
314
198
498
208
331
270
364
379
390
272
225
226
320
血小板数
投与前
314
361
373
383
186
272
298
337
362
270
302
211
267
276
（103/cmm）
最終屠殺前
血液生化学的検査（平均値）
雄
雌
14
10
14
15
12
12
11
13
13
11
24
14
11
14
血中尿素窒素
投与前
13
11
19*
14
12
15
20*
18
16
14
17
16
19
13
（mg/dL）
最終屠殺前
0.6
0.5
0.5
0.5
0.4
0.4
0.5
0.4
0.5
0.6
0.5
0.5
0.6
0.6
クレアチニン
投与前
0.5
0.4
0.4
0.5
0.4
0.5
0.6
0.6
0.5
0.5
0.6
0.6
0.6
0.7
（mg/dL）
最終屠殺前
LDH
192
220
145
149
162
138
81
228
145
158
126
104
166
194
投与前
313
411
619*
426
305
200
416
373
443
402
425
239
430
345
（U/L）
最終屠殺前
γ-GT
4
5
4
4
5
6
5
4
4
3
7
3
6
8
投与前
4
7
3
3
3
6
6
6
4*
2**
4
3**
5
8*
（U/L）
最終屠殺前
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7D
CONFIDENTIAL
Page 42 of 103
アナグレリド塩酸塩：イヌの経口投与単回投与毒性試験、1 ヵ月間投与用量設定試験及びトキシコキネ
(4/5)
ティクス試験
報告書の表題：Combined acute dose and twenty-eight day repeated dose toxicity rangefinding and blood level timecourse study of Anagrelide administered orally via capsule to dogs
被験物質：アナグレリド
血液生化学的検査（平均値）（続き）
雄
雌
0
10
50
100
250
500
800
0
10
50
100
250
500
800
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
ALT
22
18
30
19
26
24
21
29
25
25
119
23
22
27
投与前
27
27
31
24
28
26
25
37
26
32
29
30
30
29
（U/L）
最終屠殺前
AST
29
32
25
32
32
32
24
30
33
30
35
29
30
36
投与前
35
46
47
46
40
35
38
43
43
53
45
38
41
41
（U/L）
最終屠殺前
ALP
128
113
96
143
106
112
103
126
115
70
94
113
107
98
投与前
123
96
87
107
108
87
82
111
107
54
100
92
94
80
（U/L）
最終屠殺前
7.0
6.9
7.1
6.6
6.9
6.6
6.4
6.3
6.9
6.5
6.4
6.4
7.2
7.1
総蛋白
投与前
7.5
6.6
6.9
6.7
6.8
7.1
7.9
7.0
6.4
6.7
7.5
7.0
7.8
8.7**
（g/dL）
最終屠殺前
3.0
2.9
2.9
3.0
2.9
2.8
2.5
3.1
3.0
2.8
2.8
2.9
2.9
3.2
アルブミン
投与前
3.0
2.9
2.8
2.7
2.9
3.0
3.0
3.2
3.0
3.0
3.1
3.0
3.3
3.1
（g/dL）
最終屠殺前
4.0
4.0
4.2
3.6
4.0
3.8
3.9
3.3
3.9
3.7
3.7
3.5
4.4
3.9
グロブリン
投与前
4.5
3.7
4.1
4.0
3.9
4.2
4.9
3.8
3.4
3.8
4.4
4.0
4.5
5.6*
（g/dL）
最終屠殺前
0.758
0.718
0.697
0.845
0.745
0.748
0.675
0.945
0.773
0.744
0.753
0.843
0.684
0.808
A/G 比
投与前
0.675
0.770
0.694
0.676
0.742
0.713
0.602
0.831
0.896
0.788
0.715
0.753
0.742
0.569
最終屠殺前
Ca
11.0
10.2
10.6
10.4
11.1
10.3
10.2
10.9
10.6
11.1
10.8
10.8
10.4
11.4
投与前
13.1
11.7
12.6
11.7
12.0
10.9**
11.7
12.3
13.4
11.8
12.8
12.0
12.2
11.7
（mg/dL）
最終屠殺前
Cl
115
115
112
115
114
108
115
110
113
115
115
113
112
113
投与前
118
115
119
117
117
115
119
117
118
119
118
117
118
116
（mmol/L）
最終屠殺前
Na
150
149
145
147
148
143
149
144
149
149
147
146
148
147
投与前
143
139
146
141
143
140
146
143
143
142
145
142
146
144
（mmol/L）
最終屠殺前
K
5.0
4.8
4.9
5.2
5.0
4.7
4.8
4.7
5.3
5.1
4.8
4.7
5.0
4.7
投与前
4.7
4.5
4.9
4.7
4.8
4.6
4.7
4.7
5.1
4.7
4.7
4.6
4.9
4.6
（mmol/L）
最終屠殺前
尿検査（平均値）
雄
雌
0
10
50
100
250
500
800
0
10
50
100
250
500
800
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
85.0
120.0
155.0
110.0
135.0
165.0
125.0
90.0
115.0
130.0
140.0
315.0
170.0
135.0
尿量
投与前
47.5
182.5
87.5
52.5
107.5
80.0
85.0
31.5
52.5
117.5
26.5
175.0
337.5
95.0
（mL）
最終屠殺前
眼科学的検査
データなし
心電図
本薬投与に関連した所見なし
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7D
CONFIDENTIAL
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アナグレリド塩酸塩：イヌの経口投与単回投与毒性試験、1 ヵ月間投与用量設定試験及びトキシコキネ
(5/5)
ティクス試験
報告書の表題：Combined acute dose and twenty-eight day repeated dose toxicity rangefinding and blood level timecourse study of Anagrelide administered orally via capsule to dogs
被験物質：アナグレリド
器官重量（平均値）（g）：
雄
雌
8.80
9.07
8.34
7.68
8.64
8.16
8.89
7.43
8.51
8.36
7.95
8.54
7.88
8.27
体重（kg）
13.33
12.07
9.36
7.02
9.20
5.82
8.84
9.00
21.8*
7.28
6.35
8.74
10.09
13.44
胸腺
絶対重量
0.152
0.134
0.113
0.090
0.104
0.070
0.100
0.123
0.260
0.091
0.080
0.102
0.128
0.159
体重比重量（%）
1.21
1.18
0.99
1.23
1.31
1.16
1.32
0.86
1.04
1.07
1.20
1.09
1.03
0.96
副腎
絶対重量
0.014
0.013
0.012
0.017
0.016
0.014
0.015
0.012
0.013
0.013
0.016
0.013
0.013
0.012
体重比重量（%）
剖検
本薬投与に関連した所見なし
病理組織学的検査
本薬投与に関連した所見なし
トキシコキネティクス
約半数例では干渉のため定量できなかった。残りの例ではばらつきが極めて大きかった。
結論：
一部の血液生化学的パラメータでは、統計学的に有意な差が認められた。しかし、これらの変動には用量依存性がみられないことから、偶発的変化と考えられた。
無毒性量は 250 mg/kg/日（塩相当量）と考えられた。
注：
カプセルに充填して直接投与したため、被験物質の分析は行わなかった。
*=P<0.05、**=P<0.01（分散分析、Dunnett 法）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7E
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：イヌの 1 ヵ月間経口投与毒性試験
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(1/5)
報告書の表題：Anagrelide HCl: toxicity study by oral capsule administration to beagle dogs for 4 weeks
被験物質：アナグレリド
動物種／系統：イヌ／ビーグル
投与期間：28～30 日間
試験番号：D00075-SPD422-IIIG
試験開始週齢：約 23～33 週齢
CTD における記載箇所：[4.2.3.2.8]
初回投与年月日：20**年**月**日
投与方法：経口（カプセル）
GLP 適用：適
対照群の処理：空カプセル
溶媒／投与形態：なし／カプセル
特記事項：なし
無毒性量：1 mg/kg/日（塩相当量）未満
トキシコキネティクス：
1
10
100
300
1
10
100
300
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
アナグレリド塩酸塩
雄
雌
10.17
318.41
72.20
1330.91
14.18
339.78
2432.40
902.04
1日
Cmax（ng/mL）
38
1777
625
19856
35
5130
21610
20116
AUC0-24（ng.h/mL）
17.30
66.91
407.07
2062.33
12.34
525.08
910.51
1865.15
28 日
Cmax（ng/mL）
150
604
1916
28909
119
4066
10959
22696
AUC0-24（ng.h/mL）
RL603
雄
雌
25.05
1041.05
182.64
664.90
36.58
263.12
1270.95
780.28
1日
Cmax（ng/mL）
142
8084
2238
9278
210
2261
9460
8452
AUC0-24（ng.h/mL）
46.92
185.70
1331.50
1350.42
71.03
331.28
1481.56
1921.22
28 日
Cmax（ng/mL）
297
1851
10968
17451
502
3414
12721
20122
AUC0-24（ng.h/mL）
試験デザイン：
雄
雌
0
1
10
100
300
0
1
10
100
300
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
動物数
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
死亡動物数
一般状態：
1 mg/kg 以上の群で 1 日の投与約 2 時間後に強脈又は速脈が認められた。当初は 100 mg/kg 以上の群で投与 24 時間後にも観察されたが、投与を継
（発現頻度は、影響が認められた動物の延べ
続すると明確には認められなくなった。嘔吐は投与約 1 時間後に観察された（特に 1 週）。
数［最大 21 例/週］）
雄
雌
1
1
0
2
7
0
0
0
1
13
嘔吐
1～4 週
0
17
21
21
21
0
20
21
21
21
1週
強脈又は速脈
0
2
5
4
9
0
4
8
7
8
4週
体重（平均値）（kg）：
雄
雌
10.5
10.1
9.8
9.9
10.1
9.6
9.1
9.5
9.2
9.0
0週
1.2
1.0
0.9
1.0
0.8
0.9
1.0
0.8
0.5
0.4
増加量（-4～0 週）
1.0
1.0
0.5
0.6
0.4
0.3
0.5
0.5
0.5
0.3*
増加量（0～4 週）
摂餌量
本薬投与に関連した所見なし
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7E
CONFIDENTIAL
Page 45 of 103
アナグレリド塩酸塩：イヌの 1 ヵ月間経口投与毒性試験
報告書の表題：Anagrelide HCl: toxicity study by oral capsule administration to beagle dogs for 4 weeks
心拍数（平均値）
雄
0
1
10
100
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
123
119
123
124
4日
拍/分
投与前
128
141
163
157
投与 2 時間後
5
22
30
33
差
0
0
0
0
心拍数が 170 拍/分
投与前
を超える動物数
0
0
1
0
投与 2 時間後
108
101
109
111
11 日（拍/分）
投与前
109
137
147*
152*
投与 2 時間後
1
36
38
41
差
131
119
112
117
18 日（拍/分）
投与前
124
147
140
133
投与 2 時間後
-7
28
28
16
差
112
119
127
123
25 日
拍/分
投与前
125
127
161
147
投与 2 時間後
13
8
34
24
差
0
0
0
0
心拍数が 170 拍/分
投与前
を超える動物数
0
0
2
0
投与 2 時間後
眼科学的検査
本薬投与に関連した所見なし
血圧（平均値）（mmHg）：
雄
128
120
120
128
投与前
収縮期
88
83
78
83
拡張期
102
96
92
99
平均
147
130
143
137
心拍数（拍/分）
138
118
122
105
投与 2 時間後
収縮期
（4 週）
98
78*
77*
70**
拡張期
111
92
92
82*
平均
130
117
117
127
心拍数（拍/分）
128
120
127
118
投与 24 時間後
収縮期
（4 週）
88
90
88
95
拡張期
101
100
101
103
平均
130
110
93
130
心拍数（拍/分）
(2/5)
被験物質：アナグレリド
300
128
171*
43
0
2
132
160**
28
137
139
2
136
161
25
0
1
0
123
123
0
0
0
129
120
-9
116
131
15
129
123
-6
0
0
1
117
147
30
0
1
112
120
8
101
120
19
111
137
26
0
0
雌
10
136
164
28
0
2
113
135
22
109
127
18
131
143
12
0
0
128
83
98
110
117
75**
89*
130
128
83
98
123
138
92
107
150
130
88
102
120
123
80
94
115
130
85
100
113
98*
65*
76*
133
118
83
95
83
雌
155
98
117
167
147
102
117
143
148
107
121
140
100
172*
200**
28
2
3
151
167
16
155
171
16
125
161*
36
0
1
300
187**
189**
2
2
3
132
155
23
127
144
17
133
152*
19
0
1
135
87
103
167
110
83
92
163
115
88
97
150
152
97
115
153
142
92
108
157
135
100
112
125
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7E
CONFIDENTIAL
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アナグレリド塩酸塩：イヌの 1 ヵ月間経口投与毒性試験
報告書の表題：Anagrelide HCl: toxicity study by oral capsule administration to beagle dogs for 4 weeks
雄
0
1
10
100
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
心電図（平均値）
本薬投与に関連した所見なし
129
127
133
121
心拍数（拍/分）
投与前（-5 日）
125
115
128
114
投与 2 時間後（4 週）
111
98
99
110
投与 24 時間後（4 週）
血液学的検査（平均値）
雄
320
388
353
383
血小板数
-6 日
（×109/L）
302
298
298
280
24 日
0.438
0.394
0.416
0.397
ヘマトクリット
-6 日
（L/L）
0.442
0.382
0.411
0.372*
24 日
14.5
13.0
13.7
13.3
ヘモグロビン
-6 日
（g/dL）
14.6
12.6
13.9
12.3*
24 日
6.52
5.79
6.02
5.90
赤血球数
-6 日
（×1012/L）
6.38
5.45
5.97
5.50*
24 日
0.52
0.71
0.88*
0.76
網状赤血球数
-6 日
（%）
0.53
0.76
0.66
0.47
24 日
22.9
23.2
23.3
22.3
MCH（pg）
24 日
33.1
33.0
33.8
33.0
MCHC（g/dL）
24 日
69.2
70.3
68.9
67.6
MCV（fL）
24 日
血清生化学的検査（24 日）
本薬投与に関連した所見なし
尿検査（平均値）
雄
141
83
113
105
尿量（mL）
-4 日
111
114
169
113
25 日
1032
1040
1042
1039
比重（g/L）
-4 日
1050
1047
1043
1044
25 日
pH
6.0
6.0
5.9
5.9
-4 日
7.5
7.2
6.8
6.8
25 日
0.14
0.16
0.28*
0.10
蛋白（g/L）
-4 日
0.18
0.18
0.19
0.18
25 日
器官重量（平均値）（g）
本薬投与に関連した所見なし
雄
11.3
10.9
10.3
10.4
体重（kg）
81.8
82.8
90.2
76.9
心臓
調整前
76.1
80.5
93.4
78.7
調整後 a
(3/5)
被験物質：アナグレリド
300
0
1
108
126
110
144
116
115
110
125
76*
330
235*
0.362**
0.336**
12.3*
11.1**
5.40**
4.98**
0.45
0.45
22.4
33.2
67.3
370
329
0.448
0.421
14.6
14.1
6.59
6.05
1.12
0.78
23.4
33.6
69.7
118
127
1039
1044
5.9
5.8**
0.21
0.30*
10.3
81.9
84.9
雌
10
100
300
161
160
133
169
149
110
405
355
0.433
0.431
14.2
14.4
6.33
6.16
1.00
0.79
23.3
33.3
69.9
169
139
142
雌
325
237
0.463
0.451
15.5
15.0
6.74
6.55
0.72
0.63
22.9
33.1
69.0
350
260
0.435
0.377
14.4
12.4
6.36
5.52
0.72
0.65
22.6
33.2
68.2
333
204*
0.473
0.400
16.1*
13.2
7.05
5.84
0.48*
0.34*
22.6
33.0
68.5
120
86
1037
1044
5.2
7.2
0.10
0.14
147
153
1035
1044
6.1*
7.2
0.18
0.16
雌
121
170
1039
1042
6.0*
6.8
0.10
0.15
104
125
1037
1046
5.5
6.1*
0.11
0.36
105
119
1046*
1055
5.5
5.9**
0.14
0.31*
10.0
78.2
76.5
9.5
73.4
75.0
雌
9.9
74.8
73.9
9.7
75.0
75.1
9.6
77.3
78.2
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7E
CONFIDENTIAL
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アナグレリド塩酸塩：イヌの 1 ヵ月間経口投与毒性試験
報告書の表題：Anagrelide HCl: toxicity study by oral capsule administration to beagle dogs for 4 weeks
雄
0
1
10
100
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
3
3
3
3
検査動物数
剖検
影響が認められた動物数
1
0
2
2
心臓
出血領域
0
0
1
0
血嚢胞
病理組織学的検査
影響が認められた動物数
0
1
1
0
心臓：心内膜下の出血
軽微
0
0
0
0
軽度
0
0
1
2
中等度
0
1
2
2
合計
0
1
1
1
心臓：心内膜下のマクロ
軽微
ファージの色素沈着
0
0
1
1
軽度
0
0
0
1
中等度
0
1
2
3
合計
0
1
2
0
心臓：心内膜下の炎症
軽微
0
0
1
1
軽度
0
0
0
1
中等度
0
1
3
2
合計
0
1
1
0
心臓：心内膜下の線維芽細胞 軽微
の増殖
0
0
1
1
軽度
0
0
1
1
中等度
0
1
3
2
合計
0
1
0
0
心臓：心内膜の増殖
軽微
0
0
1
1
軽度
0
1
1
1
合計
0
0
0
0
心臓（壁内冠動脈）：血管内 軽微
膜の単細胞壊死及び浮腫
0
0
0
2
軽度
0
0
0
2
合計
0
0
0
0
心臓（壁内冠動脈）：血管外 軽微
膜の浮腫
0
0
0
2
軽度
0
0
0
2
合計
0
0
0
2
心臓：心筋の限局性の変性及 軽微
び線維芽細胞の増殖
0
0
1
0
軽度
0
0
1
2
合計
(4/5)
被験物質：アナグレリド
300
3
0
3
1
3
雌
10
3
2
0
0
0
0
0
0
0
2
2
1
1
0
2
0
1
1
2
0
2
0
2
0
0
0
1
0
1
1
1
2
1
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
100
3
300
3
2
0
3
0
3
0
2
0
1
3
1
2
0
3
0
1
1
2
1
2
0
3
0
1
1
0
0
0
0
0
0
1
1
2
0
3
0
3
1
2
0
3
0
3
0
3
0
3
0
3
0
1
1
3
0
3
1
2
3
1
0
1
0
1
2
3
0
3
0
3
0
2
1
3
0
3
0
3
0
2
2
0
2
2
0
2
2
1
0
1
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7E
CONFIDENTIAL
Page 48 of 103
アナグレリド塩酸塩：イヌの 1 ヵ月間経口投与毒性試験
報告書の表題：Anagrelide HCl: toxicity study by oral capsule administration to beagle dogs for 4 weeks
0
0
2
1
肝臓：門脈周囲の細胞質の希 軽微
薄化
0
0
0
0
軽度
0
0
2
1
合計
(5/5)
0
1
1
1
0
1
0
0
0
0
0
0
被験物質：アナグレリド
1
1
0
1
1
2
結論：
血小板数減少は本薬の既知の薬理作用である。
10 mg/kg/日以上の群の多数例で肉眼検査により心臓の出血が観察され、出血領域には関連する病理組織学的所見も認められた。1 mg/kg/日群の雄 1 例の心臓には軽微だが、本薬投与に関連した病変
と同様の変化が見られた。対照群では同様の変化は観察されなかった。本薬は陽性変時及び変力作用を有しており、特に 1 週に顕著に認められた強脈はこの作用によるものと考えられた。心臓で
観察された病理組織学的変化もこの薬理作用によるものと考えられた。
これらの心臓の変化から、無毒性量は 1 mg/kg/日（塩相当量）未満と考えられた。
注：
* P<0.05、** P<0.01（適宜、Dunnett の検定、Shirley の検定、Williams の検定、又は Student の t 検定を使用）
a 最終体重で調整
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7F
CONFIDENTIAL
Page 49 of 103
アナグレリド塩酸塩：イヌの 1 ヵ月間経口投与毒性試験及び 1 ヵ月間回復試験並びにトキシコキネ
(1/3)
ティクス評価
報告書の表題：KRN654: a 28-day oral (capsule) toxicity study in dogs with a 28-day recovery period including toxicokinetic sampling
被験物質：アナグレリド
動物種／系統：イヌ／ビーグル
試験開始月齢：5.5～6.5 ヵ月齢
初回投与年月日：20**年**月**日
投与期間：28 日間
試験番号：***-601002
投与方法：経口（カプセル）
溶媒／投与形態：なし／カプセル
CTD における記載箇所：[4.2.3.2.9]
GLP 適用：適
特記事項：0 及び 300 mg/kg 群では 28 日間休薬
対照群の処理：空カプセル
無毒性量：雄：0.3 mg/kg/日（塩相当量）、雌：3.0 mg/kg/日（塩相当量）
トキシコキネティクス：
0.3
3.0
30
300
0.3
3.0
30
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
アナグレリド
雄
雌
7.93
37.4
169
770
5.13
45.1
101
0日
Cmax（ng/mL）
14.4
140
888
8420
10.5
193
680
AUC0-24（ng.h/mL）
2.32
33.5
70.2
855
5.73
64.4
71.3
27 日
Cmax（ng/mL）
4.40
95.7
404
6794
11.8
314
336
AUC0-24（ng.h/mL）
BCH24426
雄
雌
10.4
41.7
196
669
7.60
48.3
159
0日
Cmax（ng/mL）
26.2
176
1187
8552
20.1
258
1076
AUC0-24（ng.h/mL）
3.24
35.7
77.9
634
9.58
62.5
96.4
27 日
Cmax（ng/mL）
9.10
148
577
5903
23.8
415
545
AUC0-24（ng.h/mL）
RL603
雄
雌
2.37
20.8
39.4
146
2.72
35.2
63.2
0日
Cmax（ng/mL）
11.5
175
399
4346
23.6
397
694
AUC0-24（ng.h/mL）
11.5
9.32
23.7
96.8
45.3
25.3
27.3
27 日
Cmax（ng/mL）
103
104
273
1322
293
224
289
AUC0-24（ng.h/mL）
試験デザイン：
雄
雌
0
0.3
3.0
30
300
0
0.3
3.0
30
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
3 (3)
3
3
3
3 (3)
3 (3)
3
3
3
動物数（回復群）
重要な所見：
0
0
0
0
0
0
0
0
0
死亡動物数
一般状態（総発現数／動物数）
30 mg/kg/日群の雄及び300 mg/kg/日群の雌雄で軟便の発現頻度が増加し、300 mg/kg/日群の雌雄で下痢の発現頻度が増加した。
23/5
17/3
14/3
39/3
102/6
28/6
12/2
22/3
24/3
軟便
4/3
2/2
0/0
8/3
26/5
2/2
1/1
0/0
5/2
下痢
体重
本薬投与に関連した所見なし
摂餌量
本薬投与に関連した所見なし
眼科学的検査
本薬投与に関連した所見なし
300
568
5218
711
6717
545
6523
624
6274
383
7384
211
2949
300
3 (3)
0
73/6
21/6
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7F
CONFIDENTIAL
Page 50 of 103
アナグレリド塩酸塩：イヌの 1 ヵ月間経口投与毒性試験及び 1 ヵ月間回復試験並びにトキシコキネ
(2/3)
ティクス評価
報告書の表題：KRN654: a 28-day oral (capsule) toxicity study in dogs with a 28-day recovery period including toxicokinetic sampling
被験物質：アナグレリド
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
心電図（平均値）
心電図所見
心拍数
-8 日
（拍／分）
23 日（2 時間後）
54 日
血液学的検査（平均値）
赤血球数
-4 日
（mil/μL）
28 日
56 日
ヘモグロビン
-4 日
（g/dL）
28 日
56 日
ヘマトクリット値
-4 日
（%）
28 日
56 日
血清生化学的検査（平均値）
Cl
-2/-4 日
（mEq/L）
6日
28 日
56 日
P
-2 日
（mg/dL）
28 日
56 日
総蛋白
-4 日
（g/dL）
28 日
56 日
アルブミン
-4 日
（g/dL）
28 日
56 日
A/G 比
-4 日
28 日
56 日
0
0.3
雄
3.0
30
300
0
23 日及び 24 日に 300 mg/kg/日群の雄 1 例で心室性期外収縮が頻繁に認められた。
147
143
151
141
138
132
155
159
185*
195*
140
NA
NA
NA
120
以下の変化がみられたが、いずれも毒性学的な意義はないと考えられた。
6.48
5.86
7.30
14.9
13.6
16.8
42.2
37.9
46.3
以下の変化がみられたが、いずれも毒性学的な意義はないと考えられた。
108
108
109
108
109
108
110
109
110
110
112*
111
109
109
111
110
111
110
110
NA
NA
NA
111
109
7.9
8.2
8.2
8.8
8.1
7.7
7.8
7.6
7.9
6.9*
7.1
NA
NA
NA
6.8
5.2
5.0
5.8
3.3
3.3
3.9
1.76
1.98
1.97
0.3
雌
3.0
30
300
-
-
-
-
6.05
5.66
NA
13.9
12.9
NA
38.9
35.9
NA
6.55
5.90
NA
15.1
13.9
NA
42.8
38.4
NA
6.75
6.03
NA
15.3
13.4
NA
42.8
37.8
NA
6.38
5.42
6.24*
14.9
12.5
14.4*
41.8
35.2
40.0
109
111
111
NA
5.1
5.2
NA
3.3
3.3
NA
1.88
1.81
NA
109
111
112
NA
5.1
5.0
NA
3.4
3.3
NA
2.00
2.06
NA
109
111
111
NA
5.2
5.1
NA
3.4
3.4
NA
1.82
2.00
NA
109
114*
112**
110
5.2
5.1
5.3**
3.4
3.3
3.2**
1.84
1.85
1.57*
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7F
CONFIDENTIAL
Page 51 of 103
アナグレリド塩酸塩：イヌの 1 ヵ月間経口投与毒性試験及び 1 ヵ月間回復試験並びにトキシコキネ
(3/3)
ティクス評価
報告書の表題：KRN654: a 28-day oral (capsule) toxicity study in dogs with a 28-day recovery period including toxicokinetic sampling
雄
0
0.3
3.0
30
300
0
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
尿検査
剖検
器官重量
病理組織学的所見（影響が認められた動物数）
3
3
3
3
3
3
検査動物数（4 週）
心臓
0
0
2
1
3
0
心筋の変性：
0
0
2
1
3
0
軽微
0
0
0
0
0
0
軽度
0
0
1
2
3
0
血管の変性：
0
0
1
2
2
0
軽微
0
0
0
0
1
0
軽度
0
0
1
0
0
0
線維増殖（心内膜下）：
0
0
1
0
0
0
軽微
0
0
1
0
2
0
心内膜の増殖：
0
0
1
0
2
0
軽微
炎症細胞（単球／好中球）浸潤（心内膜
0
0
1
1
0
0
下）：
0
0
1
1
0
0
軽微
0
0
1
1
1
0
出血（心内膜下、房室弁）：
0
0
1
1
1
0
軽微
検査動物数（回復期）
心臓
血管の変性（壁内冠動脈）：
軽微
被験物質：アナグレリド
0.3
-
雌
3.0
-
30
-
300
-
3
3
3
3
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
3
2
1
2
1
1
1
1
0
0
2
2
0
2
2
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
3
0
0
0
3
3
0
0
0
3
0
0
-
NA
NA
-
NA
NA
-
NA
NA
-
0
0
-
0
0
-
NA
NA
-
NA
NA
-
NA
NA
-
2
2
-
骨髄塗抹検査
結論：
3 mg/kg/日群の雄並びに 30 及び 300 mg/kg/日群の雌雄で、全身毒性として心筋及び心血管の変性が認められた。したがって、無毒性量は、雄が 0.3 mg/kg/日（塩相当量）、雌が 3 mg/kg/日（塩相当
量）と考えられた。300 mg/kg/日群の雌 2 例では、軽微な心血管変性が 56 日の休薬後の評価時にも認められた。
注：
*=P<0.05、**=P<0.01（Dunnett の検定）
NA=該当せず、-=特記すべき所見なし
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7G
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：イヌの 1 年間経口投与毒性試験
Page 52 of 103
(1/4)
報告書の表題：1-year chronic toxicity study of Anagrelide-HCl administerd to dogs orally via capsule (1/4)
被験物質：アナグレリド
動物種／系統：イヌ／ビーグル
投与期間：52 週間
試験番号：292-**-005
試験開始月齢：約 4～9 ヵ月齢
CTD における記載箇所：[4.2.3.2.10]
初回投与年月日：19**年*月**日
投与方法：経口（カプセル）
GLP 適用：適
対照群の処理：空カプセル
溶媒／投与形態：なし／カプセル
特記事項：なし
無毒性量：10 mg/kg/日未満
トキシコキネティクス：
雄
雌
0
10
300
600
0
10
300
600
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
ND
ND
0.346
0.230
ND
ND
0.337
0.167
アナグレリド（Cmin）
3 ヵ月
（μg/mL）
ND
ND
0.363
0.050
ND
0.016
0.127
0.265
6 ヵ月
ND
ND
0.209
0.107
ND
0.016
0.085
0.106
9 ヵ月
ND
ND
0.120
0.127
ND
ND
0.108
0.164
12 ヵ月
試験デザイン：
雄
雌
0
10
300
600
0
10
300
600
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
4
4
4
4
4
4
4
4
動物数
0
0
0
0
0
0
0
1
死亡動物数
死亡
600 mg/kg/日群の雌 1 例は、外陰部からの組織の脱出（病理組織学的所見は腟過形成）が持続して観察されたため、205 日に安楽死させた。本薬
投与との関連性はないと考えられた。
一般状態（所見が観察された平均日数）
11
6
21
44
16
17
21
22
嘔吐
1
2
12
18
1
5
61
11
下痢
総体重増加量（-1～356 日、対照群に対する割
100
95
115
96
100
122
112
88
合［%］）
摂餌量
本薬投与に関連した所見なし
眼科学的検査
本薬投与に関連した所見なし
心電図検査
本薬投与に関連した所見なし
137
135
118
128
144
138
131
110
心拍数（拍/分）
試験開始前
88
78
124
111
99
100
110
110
52 週
血液学的検査（平均値）
雄
雌
311
469
423
363
370
566**
450
329
血小板数
試験開始前
試験開始前は 103/mm3
-9
-30
-53
-44
-28
-32
-40
-32
13 週
それ以外は試験開始前の 26～27 週
-9
-36
-54
-33
-19
-35
-40
-23
値からの変化率（%）
-11
-41
-47
-47
-21
-38
-38
-24
39 週
-14
-43
-51
-42
-21
-35
-39
-27
51～52 週
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7G
CONFIDENTIAL
Page 53 of 103
アナグレリド塩酸塩：イヌの 1 年間経口投与毒性試験
報告書の表題：1-year chronic toxicity study of Anagrelide-HCl administerd to dogs orally via capsule
血液学的検査（平均値）（続き）
雄
0
10
300
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
6.25
6.08
6.09
赤血球数
試験開始前
（Mill/mm3）
6.25
6.46
5.93
13 週
6.98
6.93
6.27
26～27 週
7.19
7.05
6.41
39 週
7.47
6.85
6.30**
51～52 週
14.4
13.9
14.0
ヘモグロビン
試験開始前
（g/dL）
13.9
14.3
12.8
13 週
15.4
15.3
13.4
26～27 週
15.8
15.5
13.9
39 週
16.8
15.4
14.1**
51～52 週
PCV
41.3
39.6
39.3
試験開始前
（%）
40.9
42.2
37.4
13 週
46.9
46.2
40.9
26～週
47.8
46.8
41.7
39 週
49.3
45.1
40.8**
51～52 週
血清生化学的検査（平均値）
雄
0.3
0.3
0.1*
クレアチニン
試験開始前
（mg/dL）
0.5
0.7
0.5
13 週
0.8
0.6**
0.5**
26～27 週
0.7
0.6
0.6
39 週
1.0
0.5**
0.6**
51～52 週
71
116
69
アルカリフォスファ
試験開始前
ターゼ
64
82
65
13 週
（U/L）
54
61
55
26～27 週
36
41
34
39 週
45
48
40
51～52 週
1.9
2.2
1.8
グロブリン
試験開始前
（g/L）
2.4
2.9
2.8
13 週
2.8
3.2*
3.2
26～27 週
2.8
3.0
3.1
39 週
3.0
3.5
3.2
51～52 週
(2/4)
被験物質：アナグレリド
(2/4)
雌
600
6.31
6.20
6.45
6.71
6.32*
15.0
13.7
14.2
14.8
14.5**
41.8
40.2
42.9
44.4
41.7**
0
6.46
6.67
6.51
6.53
7.30
14.8
15.1
14.7
15.2
16.9
42.6
44.3
44.4
44.4
48.6
10
6.74
6.71
7.25
7.00
7.14
15.2
14.8
15.7
15.5
16.2
43.6
43.5
47.9
46.0
46.7
0.3
0.6
0.5**
0.7
0.7**
127
81
67
46
65
2.4
2.7
3.3*
3.1
3.2
0.4
0.7
0.7
0.7
0.8
78
64
61
44
57
1.7
2.3
2.6
2.6
2.8
0.2**
0.7
0.6
0.6
0.7
75
63
56
36
44
2.3*
2.9**
3.2
3.1**
3.1
300
6.40
6.07
6.27
6.82
6.51
14.5
13.3
13.8
15.0
15.0
41.3
39.0
41.4
44.9
42.9
600
7.03
6.77
6.86
6.42
6.01*
15.5
14.5
14.8
13.9
13.5**
44.8
42.9
44.7
41.3
38.7**
0.3*
0.5*
0.5
0.7
0.6*
145
96
76
52
51
2.3*
2.6
2.7
2.9
2.9
0.3
0.5*
0.6
0.8
0.6*
95
94
100*
71*
87
1.9
2.7
3.1
3.0
3.0
雌
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7G
CONFIDENTIAL
Page 54 of 103
アナグレリド塩酸塩：イヌの 1 年間経口投与毒性試験
報告書の表題：1-year chronic toxicity study of Anagrelide-HCl administerd to dogs orally via capsule
血清生化学的検査（平均値）（続き）：
雄
0
10
300
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
1.2
1.1
1.0
A/G 比
試験開始前
1.3
1.2
1.1
13 週
1.1
1.0
1.0
26～27 週
1.3
1.1
1.1
39 週
1.2
1.0
1.0
51～52 週
150
161
169
クレアチンキナーゼ
試験開始前
（U/L）
160
118
94
13 週
137
103
121
26～27 週
142
154
164
39 週
207
182
119
51～52 週
尿検査（平均値）
雄
97.5
105.0
125.0
尿量（mL）
試験開始前
136.3
382.5
212.3
13 週
64.5
143.8
195.0
26 週
38.8
91.3
126.3
39 週
71.3
132.5
111.3
52 週
器官重量（平均値）
雄
11.38
11.17
12.08
体重（kg）
27.22
31.42
31.39
腎重量（左）
絶対重量（g）
0.241
0.284
0.260
体重比重量（%）
33.4
38.7
35.7
脳重量比重量（%）
26.59
28.98
30.90
腎重量（右）
絶対重量（g）
0.235
0.260
0.256
体重比重量（%）
32.6
35.8
35.1
脳重量比重量（%）
328
321
326
肝重量
絶対重量（g）
2.89
2.90
2.70
体重比重量（%）
402
398
370
脳重量比重量（%）
(3/4)
被験物質：アナグレリド
雌
600
1.0
1.1
1.0
1.1
1.0
168
84*
93
77
104
0
1.3
1.4
1.3
1.4
1.3
114
115
117
130
133
10
1.0
1.1**
1.0*
1.1*
1.1
1085
111
111
101
107
86.3
432.5
195.0
178.8
243.8
43.8
111.0
111.3
97.5
100.0
115.0
410.0
138.3
110.0
207.5
11.27
32.09
0.285
40.1
31.09
0.276
38.8
326
2.91
408
9.07
23.41
0.260
30.8
21.77
0.240
28.8
261
2.87
339
9.99
24.29
0.244
31.8
23.42
0.234
30.5
287
2.83
366
300
0.9
1.2*
1.2
1.2
1.1
140
88
120
98
103
600
1.2
1.2*
1.0**
1.0*
1.0*
188
79
135
83
107
57.5
93.0
68.8
80.8
102.5
63.8
310.0
148.8
138.3
190.0
9.78
25.22
0.258
34.0
25.28
0.259
34.1
276
2.82
374
8.95
26.04
0.294
33.3
26.77
0.303**
34.3
314
3.51
399
雌
雌
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7G
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：イヌの 1 年間経口投与毒性試験
Page 55 of 103
(4/4)
報告書の表題：1-year chronic toxicity study of Anagrelide-HCl administerd to dogs orally via capsule
被験物質：アナグレリド
病理所見
雄
雌
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
0
10
300
600
0
10
300
600
剖検：
1
2
1
2
0
1
1
2
心臓房室弁の結節/結節状肥厚
病理組織学的検査：
0
0
1
4
0
1
2
3a
心臓房室弁の慢性炎症性病変
心臓房室弁；慢性炎症性病変
1
2
1
2
心臓房室弁；出血
1
冠動脈；血管内皮増殖
4
1
心筋；出血
1
1
心筋；慢性炎症
1
2
1
心外膜；慢性炎症
1
心内膜；慢性炎症
1
分析化学検査
アナグレリド塩酸塩をそのままカプセルに充填して投与したため、実施しなかった。
結論：
投与前値に対する変化率として表した場合に、10 mg/kg/日以上の群で血小板数減少が認められた。300 mg/kg/日群の雄及び 600 mg/kg/日群の雌雄では赤血球数、ヘモグロビン及びヘマトクリットの
減少傾向がみられたが、いずれの値も正常範囲内であった。
腎重量（雌雄）及び肝重量（雌）の増加傾向が認められたが（特に、脳重量比として表した場合）、病理組織学的変化は観察されなかった。
病理組織学的検査で心臓に次の 1 つ又は複数の変化が認められた：心外膜、心内膜、心房心筋又は左房室弁の慢性炎症、弁又は心房心筋の出血、及び冠動脈の血管内膜増殖。上記以外には毒性所
見はほとんど認められなかったが、10 mg/kg/日群の雌で心臓の病変が観察されたことから、本試験の無毒性量は 10 mg/kg/日未満と考えられた。
注：
a 205 日に屠殺した雌を含む。
ND=定量下限未満（0.05 μg/mL）。
*=P<0.05、**=P<0.01（Dunnett の検定）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7H
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：サルの 3 ヵ月間経口投与毒性試験
Page 56 of 103
(1/2)
報告書の表題：BL-4162A (Anagrelide HCl): three-month oral toxicologic study in rhesus monkeys
被験物質：アナグレリド
動物種／系統：サル／アカゲザル（野生由来）
投与期間：92 日間
試験番号：292-069
試験開始月齢：不明
CTD における記載箇所：[4.2.3.2.11]
初回投与年月日：19**年*月*日
投与方法：経口（経鼻胃）、1 日 2 回
GLP 適用：不適（GLP の導入前）
対照群の処理：溶媒（3 mL/kg/回）
溶媒／投与形態：0.2%トラガカントゴム／懸濁
特記事項：なし
無毒性量：12 mg/kg/日（塩基相当量）
試験デザイン：
雄
雌
0
4
8
12
0
4
8
12
投与量（mg/kg/日［塩基相当量］）
2
2
2
2
2
2
2
2
動物数
0
0
0
0
0
0
0
0
死亡動物数
一般状態
2～7 日以降、4 mg/kg/日以上の群の全例で軟便が認められ、多くの例では下痢も認められた。発現頻度は用量依存的であり、4 及び 8
mg/kg/日群では投与を継続すると軟便の発現頻度が減少した。
4/2
17/2
12/2
18/2
4/2
6/2
0/0
15/1
鼻出血（延べ動物数／影響が認められた動物数）a
体重（平均値）（kg）
雄
雌
3.75
3.80
4.75
3.80
3.10
3.15
3.95
3.05
0週
4.35
4.45
5.00
4.65
3.35
3.50
4.75
3.50
13 週
16.0
17.1
5.3
22.4
8.1
11.1
20.3
14.8
変化（%）
摂餌量（給餌量に対する比率［%］）
雄
雌
100
100
100
100
99
96
100
100
1～13 週の合計
身体検査
本薬投与に関連した所見なし
心電図検査
心拍数、PR 間隔、QRS 時間、QT 間隔及び心電図波形に影響なし
眼科学的検査
明らかな変化なし
血液学的検査（平均値）
雄
雌
463
439
499
401
540
523
486
650
血小板数
-9 週
（103/cmm）
400
498
421
460
556
437
518
556
-2 週
461
407
430
453
438
423
459
496
4週
370
527
403
468
301
428
497
452
9週
556
561
564
579
540
548
618
551
13 週
血清生化学的検査
本薬投与に関連した所見なし
尿検査
本薬投与に関連した所見なし
器官重量
本薬投与に関連した所見なし
剖検
本薬投与に関連した所見なし
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
7H
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：サルの 3 ヵ月間経口投与毒性試験
Page 57 of 103
(2/2)
報告書の表題：BL-4162A (Anagrelide HCl): three-month oral toxicologic study in rhesus monkeys
被験物質：アナグレリド
病理組織学的検査
本薬投与に関連した所見なし。心臓については、右心房及び右心室の縦断面、右心耳、心室中隔並びに乳頭筋を含む左心室の 4 切片を検
査した
分析化学検査
使用後の本薬の分析結果は、試験前の分析結果と同等であった。
調製した投与液は安定で、均一であった。
48 日の分析結果は目標濃度の約半分であったが、これは分析時の希釈の誤りに起因すると考えられた。なお、目標濃度 2.0 mg/mL（塩基
相当量）に対して、平均濃度は 1.89 mg/mL（塩基相当量）であった。
結論：
4 mg/kg/日以上の群で軟便及び下痢がみられたことを除き、本薬投与に明らかに関連した所見はなかった。特に、心臓の機能及び病理組織学的所見には変化は認められなかった。
注：
a 延べ動物数は、個別に影響が認められた日数を合算した値である。鼻出血は投与方法（経鼻胃投与）に起因すると考えられたが、投薬群で発現頻度が高かったことから、本薬の薬理作用に関連
した可能性が考えられた。
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
8.
8A
CONFIDENTIAL
Page 58 of 103
IN VITRO 遺伝毒性試験
アナグレリド塩酸塩：細菌を用いる復帰突然変異試験
(1/4)
報告書の表題：Mutagenicity test with Anagrelide in the Salmonella-Escherichia Coli/mammalian-microsome reverse mutation assay with a confirmatory assay
被験物質：アナグレリド
試験の種類：細菌を用いる復帰突然変異試験
独立して実施した試験数：2
菌株：
プレート数：
ネズミチフス菌／TA98、TA100、TA1535、TA1537
用量設定試験：1
大腸菌／WP2uvrA
本試験：3
代謝活性化系：Arochrol™ 1254 誘導ラット肝 S9 画分+ 分析細胞数／培養：NADPH 生成系（グルコース-6-リン酸使用）
溶媒：DMSO
処理：10～5000 μg/plate（塩相当量）の濃度勾配プレート法
細胞毒性：なし
遺伝毒性：なし
濃度勾配プレート法による細菌復帰突然変異試験の成績
用量設定試験（実験 19020-A1）
代謝活性化
S9 mix 非存在下
S9 mix 存在下
用量選択
試験番号：V00227-SPD422
CTD における記載箇所：[4.2.3.3.1-1]
GLP 適用：適
被験物質：アナグレリド塩酸塩
処理年月日：19**年**月*～**日
復帰コロニー数
用量 a
特記事項
TA100
WP2uvrA
対照及び被験物質
（μg/plate［塩相当量］）
（注参照）
DMSO b
0
73
12
正常な生育
100
74
8
正常な生育
333
50
8
正常な生育
667
59
14
軽度の沈殿
アナグレリド塩酸塩
1000
68
11
軽度の沈殿
3330
55
11
軽度の沈殿
5000
57
7
中等度の沈殿
DMSO b
0
98
13
正常な生育
100
75
13
正常な生育
333
75
10
正常な生育
667
85
13
軽度の沈殿
アナグレリド塩酸塩
1000
70
10
軽度の沈殿
3330
70
10
軽度の沈殿
5000
62
11
中等度の沈殿
細胞毒性は復帰変異株の減少又は背景細菌叢の減少又は消失によって検出することができる。細胞毒性は認められなかったため、本試験の最高用量として 5000
μg/plate を選択した。
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
8A
CONFIDENTIAL
Page 59 of 103
アナグレリド塩酸塩：細菌を用いる復帰突然変異試験
(2/4)
報告書の表題： Mutagenicity test with Anagrelide in the Salmonella-Escherichia Coli/mammalian-microsome reverse mutation assay with a confirmatory assay
被験物質：アナグレリド
本試験（実験 19020-B1 及び 19020-D1）C
平均復帰コロニー数（プレート当たり）
代謝活性化
対照及び被験物質
DMSO b
アナグレリド塩酸塩
S9 mix
非存在下
陽性対照
2-ニトロフルオレン
アジ化ナトリウム
ICR-191
4-ニトロキノリン-Nオキシド
対照及び被験物質
DMSO b
S9 mix
存在下
アナグレリド塩酸塩
陽性対照
ベンゾ[a]ピレン
2-ア ミ ノ ア ン トラ セ
ン
用量
（μg/plate［塩相当
量］）
0
10
33
100
333
1000
5000
用量
（μg/plate）
1.0
2.0
2.0
1.0
用量
（μg/plate［塩相当
量］）
0
10
33
100
333
1000
5000
用量
（μg/plate）
2.5
2.5
25.0
TA98
TA100
TA1535
TA1537
WP2uvrA
特記事項
（注参照）
11 ± 2
8±1
11 ± 5
12 ± 2
8±2
9±4
1±1
98 ± 16
80 ± 7
75 ± 2
76 ± 2
80 ± 9
74 ± 7
48 ± 6
6±2
5±2
5±3
3±3
3±2
5±2
2±2
2±2
5±1
6±3
5±5
4±2
5±2
1±2
9±4
11 ± 1
13 ± 2
14 ± 7
10 ± 3
8±3
8±1
正常な生育
正常な生育
正常な生育
正常な生育
正常な生育
軽度の沈殿
重度の沈殿
112 ± 12
--
555 ± 41-
223 ± 49
-
616 ± 105
-
正常な生育
-
-
-
-
423 ± 185
TA98
TA100
TA1535
TA1537
WP2uvrA
特記事項
（注参照）
25 ± 4
14 ± 2
18 ± 3
13 ± 7
16 ± 7
16 ± 2
8±5
79 ± 2
69 ± 7
66 ± 15
68 ± 10
79 ± 12
70 ± 5
70 ± 6
6±1
10 ± 3
9±3
7±3
8±2
6±1
5±3
9±7
5±2
7±2
7±2
4±4
5±4
5±1
17 ± 6
13 ± 4
14 ± 7
16 ± 6
11 ± 4
11 ± 5
10 ± 3
正常な生育
正常な生育
正常な生育
正常な生育
正常な生育
軽度の沈殿
重度の沈殿
284 ± 20
-
1278 ± 28
-
111 ± 6
-
138 ± 22
-
441 ± 66
正常な生育
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
8A
CONFIDENTIAL
Page 60 of 103
アナグレリド塩酸塩：細菌を用いる復帰突然変異試験
(3/4)
報告書の表題：Mutagenicity test with Anagrelide in the Salmonella-Escherichia Coli/mammalian-microsome reverse mutation assay with a confirmatory assay
被験物質：アナグレリド
本試験（実験 19020-C1）
平均復帰コロニー数（プレート当たり）
代謝活性化
対照及び被験物質
DMSO b
アナグレリド塩酸塩
S9 mix
非存在下
陽性対照
2-ニトロフルオレン
アジ化ナトリウム
ICR-191
4-ニトロキノリン-Nオキシド
対照及び被験物質
DMSO b
S9 mix
存在下
アナグレリド塩酸塩
陽性対照
ベンゾ[a]ピレン
2-アミノアントラセ
ン
用量
（μg/plate［塩相当
量］）
0
10
33
100
333
1000
5000
用量
（μg/plate）
1.0
2.0
2.0
1.0
用量
（μg/plate［塩相当
量］）
0
10
33
100
333
1000
5000
用量
（μg/plate）
2.5
2.5
25.0
TA98
TA100
TA1535
TA1537
WP2uvrA
特記事項
（注参照）
19 ± 6
21 ± 3
17 ± 2
19 ± 5
18 ± 2
16 ± 4
3±2
85 ± 10
87 ± 11
87 ± 5
67 ± 11
77 ± 5
76 ± 10
53 ± 9
12 ± 3
14 ± 3
16 ± 4
9±5
10 ± 6
13 ± 3
7±2
5±1
6±3
8±1
5±1
5±1
5±3
4±1
9±2
13 ± 3
14 ± 5
9±2
13 ± 4
12 ± 5
9±2
正常な生育
正常な生育
正常な生育
正常な生育
正常な生育
軽度の沈殿
重度の沈殿
163 ± 16
-
668 ± 17
-
617 ± 9
-
1816 ± 316
-
正常な生育
-
-
-
-
674 ± 79
TA98
TA100
TA1535
TA1537
WP2uvrA
特記事項
（注参照）
24 ± 9
25 ± 6
28 ± 4
24 ± 4
22 ± 3
21 ± 4
17 ± 2
90 ± 9
71 ± 7
88 ± 14
75 ± 8
62 ± 4
67 ± 3
71 ± 4
10 ± 1
14 ± 4
12 ± 3
13 ± 2
6±2
10 ± 1
9±3
7±2
7±3
8±2
7±4
7±2
8±1
4±3
13 ± 2
15 ± 4
15 ± 3
16 ± 3
10 ± 2
10 ± 4
7±2
正常な生育
正常な生育
正常な生育
正常な生育
正常な生育
軽度の沈殿
重度の沈殿
271 ± 24
-
1617 ± 105
-
233 ± 26
-
200 ± 13
-
298 ± 32
正常な生育
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
8A
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：細菌を用いる復帰突然変異試験
Page 61 of 103
(4/4)
報告書の表題：Mutagenicity test with Anagrelide in the Salmonella-Escherichia Coli/mammalian-microsome reverse mutation assay with a confirmatory assay
被験物質：アナグレリド
結論：
本試験条件下ではアナグレリド塩酸塩は変異原性を示さないと判断された。
注：
a 低用量（6.67、10.00、33.30 及び 66.70 μg/plate［塩相当量］）の記載は省略した。
b 溶媒（200 μL）
c TA100 に関しては、実験 19020-B1 で S9 非存在下の溶媒対照の平均値（59 ± 10）が許容範囲を外れた。この菌株については実験 19020-D1 で再試験した。
特記事項：軽度の沈殿が生じた場合には背景細菌叢に異常はみられなかった。中等度／重度の沈殿が生じた場合には背景細菌叢が不明瞭となるため、マニュアルで計数する必要があった。
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
8B
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：マウスリンフォーマ TK 試験
報告書の表題：Anagrelide: L5178Y TK+/- mouse lymphoma mutagenesis assay
試験の種類：哺乳類培養細胞を用いる遺伝子突然変異試験 独立して実施した試験数：1
試験番号：292-**-280
細胞株：チミジンキナーゼ遺伝子座がヘテロ（TK+/-）のマ プレート数：2 系列の培養細胞で 1 濃度当たりプレート 3 CTD における記載箇所：[4.2.3.3.1-2]
ウスリンフォーマ L5178Y 変異細胞株
枚を用いて実施
代謝活性化系：Arochrol™ 1254 誘導ラット肝 S9 画分+ 分析細胞数／培養：GLP 適用：適
NADPH 生成系（イソクエン酸使用）
溶媒：1% DMSO
被験物質：アナグレリド塩酸塩
処理：最終濃度 1～100 μg/mL（塩相当量）
処理年月日：19**年*月*日～*月**日
細胞毒性：最高濃度（100 μg/mL）で細胞毒性が認められた。
遺伝毒性：なし
前進突然変異試験の成績
用量選択
DMSO への最大溶解量に基づくと、培地中での最終濃度は 100 μg/mL となるため、これを高用量として選択した。
用量
生存細胞数
対照及び被験物質
TFT 耐性変異体/plate
突然変異頻度
誘発突然変異頻度
（μg/mL［塩相当量］）
（コロニー数/plate）
0
42
132
63.6
0.0
陰性対照
0
50
155
64.5
0.0
溶媒対照
1
47
158
59.5
0.0
S9 mix
5
37
166
44.6
0.0
非存在下
10
50
176
56.8
0.0
アナグレリド塩酸塩
50
51
181
56.4
0.0
100
48
160
60.0
0.0
陽性対照
用量（μL/mL）
0.5
157
39
805.1
740.6
エチルメタンスルホン
1.0 a
0.0
0.0
酸
0
43
132
65.2
0.0
陰性対照
0
46
139
66.2
0.0
溶媒対照
1
48
141
68.1
1.9
5
56
157
71.3
5.1
10
48
132
72.7
6.5
アナグレリド塩酸塩
S9 mix
50
52
152
68.4
2.2
存在下
100
38
133
57.1
0.0
用量
陽性対照
（μg/mL）
5
69
33
418.2
352.0
9,10-ジメチル-1,2-ベン
10
76
27
563.0
496.8
ズアントラセン
Page 62 of 103
(1/2)
被験物質：アナグレリド
増殖率
85.2
91.5
88.4
87.1
93.3
86.4
67.0
16.8
95.0
93.5
89.1
84.6
70.8
79.1
67.9
12.0
4.3
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
8B
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：マウスリンフォーマ TK 試験
Page 63 of 103
(2/2)
報告書の表題：Anagrelide: L5178Y TK+/- mouse lymphoma mutagenesis assay
被験物質：アナグレリド
結論：
被験物質を添加した培養ではいずれも増殖率が 10%以上であった。被験物質の突然変異頻度は陰性対照及び溶媒対照の 2 倍未満であった。いずれのアナグレリド添加群にも用量依存的な反応はみ
られなかった。したがって、本試験条件下ではアナグレリド塩酸塩は変異原性を示さないと判断された。
注：
a S9 mix 非存在下の高用量陽性対照（1.0 μL/mL エチルメタンスルホン酸）処理では細胞毒性が認められた。
TFT=トリフルオロチミジン
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
8C
CONFIDENTIAL
Page 64 of 103
アナグレリド塩酸塩：ヒトリンパ球を用いる染色体異常試験
(1/2)
報告書の表題：Anagrelde: Chromosome aberrations in primary cultured human lymphocytes
被験物質：アナグレリド
試験の種類：初代培養ヒトリンパ球を用いる染色体異常 独立して実施した試験数：1
試験番号：292-**-279
試験
菌株：ヒトリンパ球（健康被験者から採取した新鮮末梢 プレート数：
CTD における記載箇所：[4.2.3.3.1-3]
血より調製）
1 濃度あたり 2 枚のプレート数を用いて実施
代謝活性化系：Arochrol™ 1254 誘導ラット肝 S9 画分 + 分析細胞数／培養：50
GLP 適用：適
NADPH 生成系（イソクエン酸使用）
溶媒：被験物質：DMSO
被験物質：アナグレリド塩酸塩
処理：最終濃度 0.1～100 μg/mL（塩相当量）
処理年月日：19**年*月*日～*月**日
細胞毒性：用量設定試験の最高用量の 100 μg/mL で分裂指数の低下がみられた。
遺伝毒性： なし
染色体異常試験の結果
用量設定試験では、アナグレリド塩酸塩を 1% DMSO に溶解して、広い用量範囲で代謝活性化系の非存在下に細胞の生存率を検討した。最高用量の 100 μg/mL で
用量選択
分裂指数の低下がみられたが、他の濃度では細胞毒性はみられなかったことから、この濃度を本試験の最高用量として選択した。
分裂中期像解析
対照及び被験物質
培地対照
DMSO 対照
S9 mix
非存在下
アナグレリド塩酸
塩
陽性対照
マイトマイシン C
1 用量当たり 50 個の分裂中期像を評価した。
用量
（μg/mL［塩相当
量］）
0
0
0.1
0.5
1.0
5
10
50
100
用量
（μL/mL）
0.1
ギャップ a
切断
異常数 b
異常を有する細
胞の割合（%）
ANOVA
解析結果
1
2
1
0
1
1
2
0
1
2
2
1
1
3
2
2
1
2
4
4
2
2
6
4
4
2
4
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
11
19
30 c
**
染色分体
染色体
染色分体断片
染色体断片
0
1
1
1
2
0
0
1
0
0
0
1
1
0
0
2
0
0
1
0
0
1
2
1
0
1
1
6
9
8
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
8C
CONFIDENTIAL
Page 65 of 103
アナグレリド塩酸塩：ヒトリンパ球を用いる染色体異常試験
(2/2)
報告書の表題：Anagrelde: Chromosome aberrations in primary cultured human lymphocytes
分裂中期像解析
対照及び被験物質
培地対照
DMSO 対照
S9 mix
存在下
アナグレリド塩酸
塩
陽性対照
シクロホスファミ
ド
被験物質：アナグレリド
1 用量当たり 50 個の分裂中期像を評価した。
用量
（μg/mL［塩相当
量］）
0
0
0.1
0.5
1.0
5
10
50
100
用量（μg/mL）
25
ギャップ a
切断
異常数 b
異常を有する細
胞の割合（%）
ANOVA
解析結果
0
1
0
0
0
1
0
1
0
0
1
0
1
2
2
0
1
1
0
2
0
2
4
4
0
2
2
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
4
16
24 c
**
染色分体
染色体
染色分体断片
染色体断片
0
0
1
1
0
0
2
0
0
2
0
0
1
0
1
0
0
1
0
0
0
1
2
1
0
0
1
3
4
12
結論：
いずれの用量においても、構造構造異常の発現頻度に関して陰性対照（培地）及び溶媒対照（DMSO）との間に有意な差は認められなかった。したがって、本試験条件下ではアナグレリド塩酸塩は
染色体異常誘発性を示さないと判断された。
注：
a ギャップは、計測はしたが異常数の計算には含めなかった。
b ギャップは除外した。
c 1 個の分裂中期像当たり 2 つ以上の異常が生じた。
NS=有意差なし（P>0.01）、**=P<0.01（有意水準 0.05 では検討せず）。
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
9.
CONFIDENTIAL
Page 66 of 103
IN VIVO 遺伝毒性試験
アナグレリド塩酸塩：マウスの小核試験
(1/2)
報告書の表題：Anagrelide: rodent bone marrow micronucleus test
被験物質：アナグレリド
試験の種類：骨髄細胞の小核試験
処理計画：1 日；4 時間以内に 3 分割投与
試験番号：292-**-278
動物種／系統：マウス／CD-1
計測時間：
CRO 試験番号：**G-0718
日齢：34～41 日齢
予備試験：72 時間観察
本試験：雌雄各 5 例を投与 24、48 及び 72 時間後に安楽殺
評価した細胞：多染性赤血球
投与方法：強制経口投与。4 時間以内に 3 分割投与
CTD における記載箇所：[4.2.3.3.2-1]
分析細胞数/動物：1000
溶媒／投与形態：
GLP 適用：適
特記事項：なし
リン酸緩衝液／懸濁
投与年月日：19**年*月**～**日
毒性／細胞毒性：なし
遺伝毒性：なし
曝露証明：別途実施した TK 試験で全身曝露を確認した。
予備試験：
雄
雌
被験物質
アナグレリド塩酸塩
100
500
1000
2500
5000
100
500
1000
2500
5000
投与量（mg/kg［塩相当量］）
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
動物数
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
死亡動物数
一般状態
本薬投与に関連した所見なし。（投与直後及び投与後 4、24、48 及び 72 時間）
体重
全例ともに正常な体重増加を示した。（投与前及び投与後 72 時間）
投与量選択
5000 mg/kg（塩相当量）を本試験の投与量に選択した。経口投与用の懸濁液はリン酸緩衝液（pH 6.5）を用いて調製した。5000 mg/kg（塩相当量）では投与液量
は単回投与時の最大許容量（20 mL/kg）の 3 倍に相当したため、4 時間以内に等量ずつ 3 分割投与した。溶媒対照群には最大許容量（20 mL/kg）を 1 回投与し
た。
本試験：
赤血球分析
1 例あたり 1000 個の多染性赤血球を検査した。
性別
雄
雌
24
48
72
24
48
72
投与後時間
対照及び被験物質
投与量（mg/kg［塩相当量］）
小核を有する細胞数（平均）
5
5
5
5
5
5
動物数
0
4.0
2.0
1.4
2.0
1.8
1.6
溶媒対照
5000
3.4
3.2
2.4
4.2
3.8
3.2
アナグレリド塩酸塩
陽性対照
投与量（mg/kg）
5
5
動物数
0.8
15.2
14.6
マイトマイシン C a
一般状態（雌雄）
本薬投与に関連した所見なし。（投与直後及び投与後 4、24、48 及び 72 時間）
体重（雌雄）
全例とも正常な体重増加を示した。（投与前及び骨髄採取時）
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
CONFIDENTIAL
Page 67 of 103
アナグレリド塩酸塩：マウスの小核試験
(2/2)
報告書の表題：Anagrelide: rodent bone marrow micronucleus test
被験物質：アナグレリド
結論：
アナグレリド塩酸塩群では、溶媒対照群と比較して、小核を有する多染性赤血球数に統計学的に有意な増加は認められなかった（P≥0.05）。本試験条件下ではアナグレリド塩酸塩は小核誘発作用を
示さないと判断された。
注：
a 骨髄採取は投与 24 時間後のみ。
トキシコキネティクス
Cmax（ng/mL）
AUC0-24（ng.h/mL）
2000 a
5000 a
5000 b
2000 a
5000 a
5000 b
アナグレリド
3410
4950
3760
45000
71400
62700
雄
BCH24426
NA
NA
1050
NA
NA
18100
RL603
NA
NA
208
NA
NA
3660
アナグレリド
3040
3350
2790
41100
63700
39700
雌
BCH24426
NA
NA
717
NA
NA
10900
RL603
NA
NA
209
NA
NA
2970
注：
マウス小核試験の妥当性を裏付けるため、マウスを用いて曝露量を検討する試験を追加で実施した（M00251-SPD422-IIIG 試験、M4887M-SPD422 試験）。
a 第 2.6.4.3.5.6 項参照（M00251-SPD422-IIIG 試験）。RL603 の血漿中濃度はバリデーション未実施の方法で測定し、また BCH24426 の血漿中濃度は測定しなかった。これら 2 つの代謝物に関するト
キシコキネティクスの結果は本表には記載していない。
b 第 2.6.4.3.5.7 項参照（M4887M-SPD422 試験）。
NA=該当せず
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
10.
CONFIDENTIAL
Page 68 of 103
がん原性試験
アナグレリド塩酸塩：ラットの 2 年間経口投与がん原性試験
報告書の表題：Anagrelide: oral (dietary) oncogenicity study in the rat
動物種／系統：Sprague Dawley ラット／Crl:CD
投与期間：最長 97 週間（雄）又は 98 週間（雌）
(SD) IGSBR
試験開始週齢：7～8 週齢
初回投与年月日：20**年*月**日
投与方法：経口（混餌）
対照群の処理：被験物質無添加飼料
溶媒／投与形態：Rat and mouse Maintenance Diet No.1
試験デザイン：
雄
0
0
投与量（mg/kg/日［塩基相当量］）
3
10/7/0 a
（対照群）
（対照群）
トキシコキネティクス：
ND
NE
26.5
141
アナグレリド Cmax（ng/mL）
4週
ND
NE
55.9
679
52 週
ND
NE
93.4
475
78 週
ND
NE
416
1920
AUC0-t（ng.h/mL）
4週
ND
NE
915
8240
52 週
ND
NE
1430
5930
78 週
ND
NE
8.93
60.5
BCH24426
Cmax（ng/mL）
4週
ND
NE
25.5
142
52 週
ND
NE
33.8
115
78 週
ND
NE
107
724
AUC0-t（ng.h/mL）
4週
ND
NE
389
2290
52 週
ND
NE
463
1750
78 週
ND
NE
ND
9.28
RL603
Cmax（ng/mL）
4週
ND
NE
ND
23.4
52 週
ND
NE
ND
14.7
78 週
ND
NE
ND
112
AUC0-t（ng.h/mL）
4週
ND
NE
ND
425
52 週
ND
ND
ND
270
78 週
(1/11)
被験物質：アナグレリド
試験番号：R00812-SPD422、V02010M-SPD422（免疫組織化学的検討）
CTD における記載箇所：[4.2.3.4.1-1、4.2.3.4.3-1]
GLP 適用：適（R00812-SPD422）、不適（V02010M-SPD422）
特記事項：なし
雌
30/15
b
980
3440
1370
13500
58700
21700
249
302
225
3910
6120
3860
31.2
102
53.5
541
1560
855
0
（対照群）
0
（対照群）
3
10
30
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
13.6
18.4
22.9
188
283
393
ND
7.99
10.8
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
68.3
80.8
134
730
1100
1900
35.7
57.2
87.7
369
849
1150
ND
9.64
15.3
ND
130
232
555
1190
1450
6820
17100
22300
247
418
481
3440
6880
7430
23.5
241
79.0
410
2540
1310
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
CONFIDENTIAL
Page 69 of 103
アナグレリド塩酸塩：ラットの 2 年間経口投与がん原性試験
(2/11)
報告書の表題：Anagrelide: oral (dietary) oncogenicity study in the rat
被験物質：アナグレリド
雄
投与量（mg/kg/日［塩基相当量］）
最終屠殺週
動物数
開始時
発見時死亡
瀕死屠殺
最終屠殺
最終屠殺時の生存率（%）
死因
心血管病変
子宮の腫瘍
一般状態及び触知可能な腫瘤
体重増加量（%）c
投与開始時～76 週
投与開始時～88 週
投与開始時～96 週
摂餌量（%）c
1～76 週
1～88 週
1～96 週
薬物摂取量（目標値に対する割合［%］）
眼科学的検査
血液学的検査：赤血球数（%）c
最終屠殺時
雌
0
（対照群）
97
0
（対照群）
97
3
10/7/0 a
30/15 b
0
（対照群）
98
3
10
30
80
0
（対照群）
98
97
97
98
98
89
60
6
16
38
63
60
4
16
40
67
60
9
19
32
53
60
23
21
16
27
60
24
11
25
42
60
6
30
24
40
60
1
24
35
58
60
5
24
31
52
60
2
30
28
47
60
7
28
25
42
0/22
1/20
0/36
0/25
0/29
0/32
0/35
4/28
14/44
7/35
0/36
2/25
1/29
4/32
7/35
触知可能な腫瘤の発現頻度及び発現時期に、本薬投与の影響を示唆するパターンはみられなかった。
3 mg/kg/日以上の群で胸骨の隆起の発現頻度が上昇した。67週に雄の投与量を30 mg/kg/日から15 mg/kg/日及び10 mg/kg/日から7 mg/kg/日に減量した
が、その後も発現頻度は低下しなかった。また、10/7 mg/kg/日群の雄は89週から投与を中止したが、発現頻度は低下しなかった。胸骨の隆起は、3
mg/kg/日以上の群の雌雄で最終屠殺時まで、投与期間中及び投与中止後のいずれでも観察された。
30 mg/kg/日群の雄では一般状態の全般的悪化がみられ、円背位（63週以降）及び背部の汚れ（65週以降）の発現頻度が上昇した。これらの所見は、
67週に投与量を30 mg/kg/日から15 mg/kg/日に減量した後も80週に雄の生存例を最終屠殺するまで持続した。
30 mg/kg/日群の雌でも脱毛（頭部、75週前後以降）、削痩及び円背位（86週以降）などの一般状態の全般的悪化が認められた。生存率も低下したこ
とから、89週に雌の生存例を最終屠殺した。10/7/0 mg/kg/日群の雄で立毛（背部）が低頻度で認められた。この変化は62週に初発し、67週に投与量
を減量した後も低頻度で持続し、89週に投与を中止したのちも最終屠殺まで持続した。
胸骨の隆起は、10 mg/kg/日群の雌又は3 mg/kg/日群の雌雄における本薬投与に関連した唯一の所見と考えられた。
517.3 g
551.0 g
503.3 g
541.8 g
+7
+2
+9**
-3
+5
-
319.4 g
349.9 g
334.6 g
343.5 g
-7
-13*
-18***
-20***
-18**
-
188.0 g/週
188.2 g/週
NA
8.04
（1012/L）
186.3 g/週
186.0 g/週
NA
7.89
（1012/L）
+6**
+6***
100
-
+14***
+14***
96
-
+17***
101/103
-
+6*
+5*
101
-
+15***
101
-
-6*
-8 d
140.7 g/週
141.5 g/週
NA
7.38
（1012/L）
+4
+4
101
-
-4
141.6 g/週
141.6 g/週
NA
7.23
（1012/L）
-1
-5**
+5 d
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
CONFIDENTIAL
Page 70 of 103
アナグレリド塩酸塩：ラットの 2 年間経口投与がん原性試験
(3/11)
報告書の表題：Anagrelide: oral (dietary) oncogenicity study in the ra
被験物質：アナグレリド
雄
投与量（mg/kg/日［塩基相当量］）
剖検（動物数／検査動物数）
心臓：大型化
副腎：大型化
腎臓：大型化
腎盂拡張
精巣：小型化
筋肉： 小型化
胸骨： 隆起
外観異常
変形
全般的な剖検所見
病理組織学的検査 腫瘍性変化
（観察された動物数／検査動物数）
皮膚 、 皮下組織：
扁平上皮乳頭腫（良性）
良性毛包腫瘍（良性）
良性基底細胞腫瘍（良性）
皮脂腺腫（良性）
線維腫（良性）
皮膚線維腫（良性）
線維脂肪腫（良性）
脂肪腫（良性）
扁平上皮癌（悪性）
悪性基底細胞腫瘍（悪性）
線維肉腫（悪性）
組織球性肉腫（悪性）
血管肉腫（悪性）
乳腺：
腺腫（良性）
線維腺腫（良性）
腺癌（悪性）
大腿骨、 骨髄：
骨腫（良性）
骨肉腫（悪性）
0（対照群）
0（対照群）
雌
3
10/7/0 a
30/15 b
0（対照群）
0（対照群）
3
10
30
5/60
3/60
6/60
13/60
10/60
0/60
1/60
1/60
1/60
2/60
4/60
2/60
9/60
12/60
8/60
14/60
15/60
11/60
17/60
13/60
5/60
4/60
4/60
20/60
18/60
0/60
0/60
3/60
2/60
4/60
1/60
2/60
7/60
6/60
10/60
6/60
4/60
3/60
5/60
10/60
6/60
6/60
7/60
14/60
8/60
NA
NA
NA
NA
NA
0/60
1/60
1/60
4/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
15/60
14/60
19/60
21/60
20/60
12/60
13/60
17/60
23/60
20/60
0/60
0/60
1/60
2/60
14/60
1/60
1/60
0/60
0/60
1/60
6/60
10/60
9/60
9/60
6/60
6/60
3/60
8/60
4/60
11/60
10/7/0 及び 30/15 mg/kg/日群の雄で消化管及び膀胱の拡張並びに 10 及び 30 mg/kg/日群の雌で子宮の拡張が認められた。肝臓、腸間膜リンパ節、肺な
ど複数の器官の暗色化も観察された（特に、10/7/0 及び 30/15 mg/kg/日群の雄）。
1/60
4/60
1/60
0/60
7/60
1/60
0/60
0/60
0/60
0/60
1/60
1/60
0/60
2/60
7/60
0/60
0/60
3/60
2/60
0/60
3/60
1/60
0/60
1/60
1/60
0/60
0/60
11/60
2/60
0/60
0/60
2/60
1/60
1/60
2/60
0/60
1/60
0/60
0/60
2/60
7/60
1/60
1/60
5/60
3/60
0/60
1/60
0/60
1/60
0/60
0/60
1/60
0/60
3/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
1/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
1/60
0/60
1/60
0/60
0/60
0/60
2/60
0/60
0/60
1/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
1/60
1/60
0/60
1/60
0/60
0/60
0/60
0/60
1/60
0/60
3/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
1/60
0/60
0/60
1/60
0/60
0/60
3/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
1/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/1
1/1
0/1
0/1
0/1
0/1
0/5
4/5
1/5
0/2
1/2
0/2
0/1
1/1
0/1
4/58
28/58
7/58
2/60
31/60
8/60
6/60
24/60
7/60
6/60
31/60
10/60
4/60
19/60
11/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
1/60
0/60
0/60
1/60
0/59
0/59
0/60
0/60
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
CONFIDENTIAL
Page 71 of 103
アナグレリド塩酸塩：ラットの 2 年間経口投与がん原性試験
(4/11)
報告書の表題：Anagrelide: oral (dietary) oncogenicity study in the rat
投与量（mg/kg/日［塩基相当量］）
病理組織学的検査 腫瘍性変化（続き）
肝臓：
肝細胞腺腫（良性）
肝細胞癌（悪性）
血管肉腫（悪性）
脾臓：
血管腫（良性）
血管肉腫（悪性）
膵臓：
腺房細胞腺腫（良性）
膵島細胞腺腫（良性）
腺房細胞腺癌（悪性）
膵島細胞癌（悪性）
腸間膜リンパ節：
血管腫（良性）
胃：
扁平上皮乳頭腫（良性）
扁平上皮癌（悪性）
肉腫（NOS）（悪性）
結腸：
腺癌（悪性）
副腎：
皮質腺腫（良性）
良性褐色細胞腫（良性）
皮質癌（悪性）
悪性褐色細胞腫（悪性）
腎臓：
脂肪腫（良性）
移行上皮癌（悪性）
尿細管癌（悪性）
0（対照群）
被験物質：アナグレリド
0（対照群）
雄
3
雌
10/7/0 a
30/15 b
0（対照群）
0（対照群）
3
10
30
3/60
0/60
0/60
4/60
0/60
1/60
0/60
2/60
0/60
0/59
0/59
0/59
1/58
0/58
0/58
1/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
1/60
0/60
0/60
0/59
0/59
0/59
1/60
0/60
0/60
1/60
0/60
0/60
0/59
0/59
0/57
0/57
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/58
0/58
0/60
5/60
0/60
0/60
1/60
1/60
0/60
0/60
0/59
1/59
0/59
1/59
1/59
2/59
0/59
0/59
0/57
0/57
0/57
0/57
0/59
1/59
0/59
0/59
0/60
2/60
0/60
0/60
0/59
0/59
1/59
0/59
0/59
0/59
0/59
0/59
0/58
1/58
0/58
1/58
1/60
3/60
4/60
2/59
0/55
0/60
0/60
1/60
0/59
0/58
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
1/60
0/60
0/60
0/60
1/58
0/58
0/58
1/55
0/55
0/55
0/60
0/60
0/60
2/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
1/60
0/60
0/57
0/57
0/57
0/58
0/58
0/57
0/47
0/44
0/58
0/59
0/59
0/58
1/56
3/60
7/60
0/60
2/60
1/60
6/60
1/60
1/60
0/60
19/60
0/60
6/60
1/59
31/59
0/59
9/59
0/58
20/58
1/58
4/58
5/60
3/60
0/60
0/60
4/60
4/60
0/60
1/60
0/60
1/60
0/60
1/60
0/60
11/60
0/60
0/60
1/58
16/58
0/58
1/58
0/60
0/60
1/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/59
0/59
0/59
1/58
1/58
0/58
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
1/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/57
0/57
0/57
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
CONFIDENTIAL
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アナグレリド塩酸塩：ラットの 2 年間経口投与がん原性試験
(5/11)
報告書の表題：Anagrelide: oral (dietary) oncogenicity study in the rat
被験物質：アナグレリド
雄
投与量（mg/kg/日［塩基相当量］）
病理組織学的検査 腫瘍性変化（続き）
精巣：
間細胞腺腫（良性）
精巣上体：
悪性中皮腫（悪性）
卵巣：
悪性卵胞膜腫（悪性）
膀胱：
移行上皮癌（悪性）
子宮：
腺腫（良性）
角化棘細胞腫（良性）
顆粒細胞腫（良性）
平滑筋腫（良性）
内膜間質ポリープ（良性）
腺癌（悪性）
扁平上皮癌（悪性）
内膜間質肉腫（悪性）
組織球性肉腫（悪性）
肉腫（NOS）（悪性）
膣：
良性顆粒細胞腫（良性）
膣間質ポリープ（良性）
線維腫（良性）
雌
0（対照群）
3
10/7/0 a
30/15 b
2/60
5/60
3/60
3/59
7/58
0/60
0/60
0/60
1/59
0/58
0（対照群）
0/59
0/60
1/58
0/59
0/58
0（対照群）
0（対照群）
3
10
30
0/60
0/60
0/60
1/59
0/58
0/58
0/60
0/60
0/59
0/58
1/60
1/60
0/60
0/60
0/60
3/60
1/60
0/60
1/60
0/60
0/60
0/60
1/60
0/60
6/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
5/60
0/60
0/60
1/60
0/60
0/60
1/59
0/59
0/59
1/59
5/59
3/59
0/59
0/59
0/59
1/59
1/58
0/58
0/58
1/58
5/58
11/58
0/58
0/58
0/58
0/58
1/60
0/60
0/60
0/60
1/60
0/60
1/60
0/60
1/60
1/59
0/59
0/59
1/58
0/58
0/58
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
CONFIDENTIAL
Page 73 of 103
アナグレリド塩酸塩：ラットの 2 年間経口投与がん原性試験
(6/11)
報告書の表題：Anagrelide: oral (dietary) oncogenicity study in the rat
投与量（mg/kg/日［塩基相当量］）
病理組織学的検査 腫瘍性変化（続き）
胸腺：
良性胸腺腫（良性）
悪性胸腺腫（悪性）
肺：
細気管支-肺胞腺腫（良性）
細気管支-肺胞癌（悪性）
心臓：
悪性心内膜シュワン細胞腫（悪性）
甲状腺：
濾胞細胞腺腫（良性）
C 細胞腺腫（良性）
C 細胞癌（悪性）
副甲状腺：
腺腫（良性）
癌（悪性）
下垂体：
腺腫（良性）
良性頭蓋咽頭腫（良性）
癌（悪性）
脳：
良性顆粒細胞型髄膜腫（良性）
悪性星状膠細胞腫（悪性）
ジンバル腺：
皮脂腺腫（良性）
皮脂腺癌（悪性）
扁平上皮癌（悪性）
血液／リンパ／細網系：
悪性リンパ球性リンパ腫（悪性）
悪性多形成型リンパ腫（悪性）
顆粒球性白血病（悪性）
0（対照群）
被験物質：アナグレリド
0（対照群）
雄
3
雌
10/7/0 a
30/15 b
0（対照群）
0（対照群）
3
10
30
0/58
0/58
0/56
0/56
0/59
0/59
0/57
0/57
0/57
0/57
0/56
1/56
0/58
0/58
0/58
0/58
0/58
0/58
1/57
0/57
2/60
0/60
1/60
0/60
0/60
1/60
0/60
0/60
1/59
0/59
0/60
0/60
0/60
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0/60
0/60
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0/60
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0/60
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0/60
0/59
0/60
0/60
1/60
1/60
0/59
1/55
9/55
1/55
1/58
5/58
1/58
0/56
8/56
0/56
6/49
4/49
1/49
3/44
2/44
0/44
0/57
6/57
2/57
2/59
6/59
0/59
1/57
4/57
1/57
0/59
4/59
1/59
0/55
5/55
1/55
2/57
0/57
2/58
0/58
2/60
0/60
0/56
0/56
1/56
0/56
1/59
1/59
2/56
0/56
2/53
0/53
0/59
0/59
1/56
0/56
20/60
0/60
1/60
29/60
0/60
0/60
21/60
1/60
0/60
18/58
0/58
0/58
9/58
0/58
0/58
31/59
0/59
6/59
29/60
0/60
4/60
36/60
0/60
4/60
27/59
0/59
7/59
26/58
0/58
3/58
1/60
1/60
0/60
1/60
1/60
2/60
0/60
0/60
2/59
1/59
0/60
0/60
0/60
0/60
1/60
0/60
0/59
0/59
0/58
0/58
0/57
0/57
1/57
0/55
0/55
0/55
0/59
0/59
0/59
0/57
0/57
0/57
0/59
0/59
0/59
0/60
0/60
0/60
0/59
0/59
0/59
1/56
0/56
0/56
0/60
0/60
0/60
0/59
1/59
0/59
0/60
1/60
0/60
2/60
0/60
0/60
0/60
1/60
0/60
0/59
0/59
0/59
1/60
0/60
0/60
1/60
0/50
1/60
0/60
0/60
1/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
1/60
0/60
1/60
0/60
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
CONFIDENTIAL
Page 74 of 103
アナグレリド塩酸塩：ラットの 2 年間経口投与がん原性試験
(7/11)
報告書の表題：Anagrelide: oral (dietary) oncogenicity study in the rat
投与量（mg/kg/日［塩基相当量］）
病理組織学的検査 腫瘍性変化（続き）
結合組織：
脂肪腫（良性）
悪性シュワン細胞腫（悪性）
悪性線維性組織球腫（悪性）
口腔：
扁平上皮癌（悪性）
腹腔：
癌（詳細不明）（悪性）
骨肉腫（悪性）
尾：
角化棘細胞腫（良性）
扁平上皮乳頭腫（良性）
足／脚：
良性毛包腫瘍（良性）
骨腫（良性）
血管腫（良性）
扁平上皮癌（悪性）
骨：
骨肉腫（悪性）
腫瘍を有する動物数（最終屠殺例）
副腎：
褐色細胞腫（良性）
褐色細胞腫（悪性）
被験物質：アナグレリド
雄
3
雌
10/7/0 a
30/15 b
0（対照群）
0（対照群）
3
10
30
0/5
1/5
0/5
0/4
0/4
0/4
0/3
0/3
0/3
0/2
0/2
0/2
0/1
0/1
0/1
0/3
0/3
0/3
0/3
0/3
0/3
1/6
0/6
0/6
0/0
1/1
0/1
0/0
0/0
1/1
0/0
0/0
0/0
0/3
0/3
0/0
0/0
1/1
0/1
0/1
1/1
0/2
0/2
0/1
0/1
0/0
0/0
0/1
0/1
0/2
0/2
0/3
0/3
0/22
1/22
0/13
0/13
1/16
1/16
0/24
2/24
0/13
0/13
0/1
0/1
0/3
0/3
0/4
0/4
0/2
0/2
0/2
0/2
0/6
0/6
0/6
0/6
0/4
1/4
0/4
0/4
0/7
0/7
0/7
0/7
1/9
0/9
0/9
0/9
1/10
0/10
1/10
0/10
0/3
0/3
0/3
0/3
0/2
0/2
0/2
0/2
0/5
0/5
0/5
0/5
0/6
0/6
0/6
1/6
0/2
0/2
0/2
0/2
0/0
0/1
0/2
0/0
0/3
0/1
0/2
1/1
0/0
0/2
3/38
2/38
6/40
1/40
12/32
4/32
11/16
2/16
11/25
2/25
1/24
0/24
3/35
1/35
1/31
1/31
9/28
0/28
9/25
1/25
0（対照群）
0（対照群）
0/2
0/2
1/2
0/3
0/3
0/3
0/0
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
CONFIDENTIAL
Page 75 of 103
アナグレリド塩酸塩：ラットの 2 年間経口投与がん原性試験
(8/11)
報告書の表題：Anagrelide: oral (dietary) oncogenicity study in the rat
被験物質：アナグレリド
雄
投与量（mg/kg/日［塩基相当量］）
病理組織学的検査 非腫瘍性変化
（観察された動物数／検査動物数）
心臓：
心筋肥大
心内腔拡張
心筋症 Grade 0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
血管：
膵臓：
動脈炎／動脈周囲炎
血管内膜増殖
血管中膜肥厚
腎臓：
動脈炎／動脈周囲炎
血管内膜増殖
血管中膜肥厚
精巣：
梗塞
坐骨神経：
血管の鉱質沈着
副腎：
限局性の髄質過形成
びまん性の髄質過形成
大腿骨：
内骨症
0（対照群）
3
10/7/0 a
30/15 b
0（対照群）
0（対照群）
0/60
2/60
4/60
45/60
11/60
0/60
0/60
2/60
9/60
41/60
10/60
0/60
2/60
8/60
5/60
31/60
20/60
4/60
11/60
15/60
3/60
20/60
27/60
10/60
18/59
18/59
4/59
28/59
23/59
4/59
0/60
0/60
28/60
29/60
3/60
0/60
0/60
0/60
19/60
38/60
3/60
0/60
1/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
15/59
5/59
18/59
21/59
6/59
39/59
14/57
3/57
30/57
0/59
0/59
0/59
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
4/60
0/60
3/60
11/59
2/59
22/59
7/58
2/58
19/58
0/60
0/60
0/60
5/59
3/58
1/60
2/60
13/60
20/60
16/60
0/60
11/60
0/60
27/60
0/60
0/60
0/60
1/60
0（対照群）
雌
3
10
30
2/60
2/60
13/60
41/60
6/60
0/60
2/60
2/60
21/60
33/60
6/60
0/60
2/59
4/59
11/59
32/59
16/59
0/59
1/60
0/60
0/60
4/59
1/59
2/59
16/59
6/59
19/59
23/58
11/58
24/58
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
0/60
1/60
0/60
2/60
2/57
0/57
6/57
21/60
1/59
0/60
1/60
4/60
8/60
29/59
3/59
35/58
1/58
9/60
0/60
12/60
0/60
19/60
0/60
26/60
0/60
26/58
0/58
2/60
6/60
0/60
0/60
0/60
1/59
2/60
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
CONFIDENTIAL
Page 76 of 103
アナグレリド塩酸塩：ラットの 2 年間経口投与がん原性試験
(9/11)
報告書の表題：Anagrelide: oral (dietary) oncogenicity study in the rat
被験物質：アナグレリド
雄
投与量（mg/kg/日［塩基相当量］）
病理組織学的検査 非腫瘍性変化（続き）
腎臓：
ポリープ状尿路上皮過形成
尿細管の拡張
水腎症
慢性腎症 Grade 0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
Grade 5
胸骨：
軟骨変性症 Grade 0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
精巣：
精細管萎縮
精細管鉱質沈着
筋肉：
萎縮 Grade 0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Grade 4
心臓：
心筋肥大
心筋症 Grade 0
Grade 1
Grade 2
Grade 3
雌
0（対照群）
3
10/7/0 a
30/15 b
0（対照群）
0（対照群）
3
10
30
2/60
1/60
5/60
8/60
33/60
10/60
7/60
2/60
0/60
5/60
1/60
10/60
9/60
28/60
15/60
6/60
1/60
1/60
11/60
6/60
18/60
4/60
31/60
19/60
5/60
0/60
1/60
12/59
15/59
33/59
2/59
14/59
27/59
11/59
4/59
1/59
9/58
16/58
40/58
4/58
12/58
34/58
6/58
2/58
0/58
10/60
0/60
8/60
32/60
19/60
6/60
2/60
1/60
0/60
7/60
0/60
6/60
21/60
30/60
7/60
1/60
1/60
0/60
14/60
2/60
6/60
20/60
34/60
3/60
2/60
1/60
0/60
25/60
1/60
14/60
11/60
40/60
8/60
1/60
0/60
0/60
36/57
5/57
23/57
3/57
32/57
16/57
3/57
3/57
0/57
0/60
1/60
19/60
36/60
4/60
0/60
0/60
23/60
35/60
2/60
0/60
2/60
20/60
30/60
8/60
1/60
1/60
13/60
37/60
8/60
1/59
1/59
11/59
33/59
13/59
1/60
3/60
27/60
27/60
2/60
0/60
4/60
24/60
32/60
0/60
2/60
2/60
17/60
37/60
2/60
0/60
2/60
17/60
38/60
3/60
1/60
1/60
10/60
41/60
7/60
12/60
7/60
13/60
4/60
21/60
10/60
32/59
14/59
36/58
16/58
30/60
22/60
8/60
0/60
0/60
32/60
19/60
7/60
2/60
0/60
27/60
20/60
11/60
2/60
0/60
17/60
18/60
21/60
3/60
1/60
24/60
20/60
16/60
0/60
0/60
59/60
0/60
0/60
1/60
0/60
56/60
4/60
0/60
0/60
0/60
56/60
4/60
0/60
0/60
0/60
56/60
3/60
1/60
0/60
0/60
49/60
9/60
2/60
0/60
0/60
0/38
1/38
27/38
10/38
0/38
0/40
4/40
30/40
6/40
0/40
0/32
1/32
21/32
9/32
1/32
4/16
0/16
9/16
5/16
2/16
9/25
0/25
17/25
8/25
0/25
0/24
4/24
18/24
2/24
0/24
0/35
9/35
24/35
2/35
0/35
1/31
5/31
22/31
4/31
0/31
1/28
8/28
14/28
6/28
0/28
0/25
7/25
12/25
6/25
0/25
0（対照群）
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
CONFIDENTIAL
Page 77 of 103
アナグレリド塩酸塩：ラットの 2 年間経口投与がん原性試験
(10/11)
報告書の表題：Anagrelide: oral (dietary) oncogenicity study in the rat
被験物質：アナグレリド
雄
雌
3
3
10/7/0 a
30/15 b
10
30
投与量（mg/kg/日［塩基相当量］）
0（対照群）
0（対照群）
0（対照群）
0（対照群）
病理組織学的検査 非腫瘍性変化（続き）
膵臓：
1/38
0/40
9/31
5/16
8/25
0/24
1/35
4/31
10/28
18/25
動脈炎／動脈周囲炎
0/38
0/40
5/31
3/16
2/25
0/24
0/35
1/31
4/28
6/25
血管内膜増殖
0/38
0/40
11/31
14/16
16/25
0/24
0/35
1/31
6/28
12/25
血管中膜肥大
副腎：
11/38
7/40
19/32
6/16
15/25
5/24
8/35
12/31
9/28
11/25
限局性の髄質過形成
CYP1A1 及び CYP1B1 に関する免疫組織化学的検査 e（動物数／検査動物数）
CYP1A1 発現
CYP1A1 に対する染色強度は、肝臓及び子宮ともに、全般に 30 mg/kg/日群が対照群を上回った。
6/16
6/24
肝臓 Grade 0
Grade 1
7/16
7/24
Grade 2
2/16
6/24
Grade 3
1/16
2/24
Grade 4
0/16
3/24
0/15 f
0/24
子宮 Grade 0
Grade 1
13/15
5/24
Grade 2
2/15
7/24
Grade 3
0/15
9/24
Grade 4
0/15
3/24
CYP1B1 発現
抗 CYP1B1 抗体を用いた免疫組織化学的染色法についてはパラフィン切片上で特異的に染色されなかったため、肝臓及び子宮の CYP1B1 発現は評価しな
かった。
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：ラットの 2 年間経口投与がん原性試験
Page 78 of 103
(11/11)
報告書の表題：Anagrelide: oral (dietary) oncogenicity study in the rat
被験物質：アナグレリド
結論：
アナグレリドの投与開始後6～9ヵ月間は全般に忍容性が良好であったが、全体としては10 mg/kg/日群の雄及び30 mg/kg/日群の雌雄で死亡率が高く、雄では心血管病変、30 mg/kg/日群の雌では子宮の
腫瘍が死亡率の上昇に関連していた。
本薬投与に関連した腫瘍性病変として、30 mg/kg/日群の雌で子宮の腺癌の発生頻度が上昇した他に、3 mg/kg/日以上の群の雄で良性及び悪性の副腎褐色細胞腫の発生頻度が上昇し、10 mg/kg/日以上の
群の雌で良性の副腎褐色細胞腫の発生頻度が上昇した。
本薬投与に関連した非腫瘍性病変として、心血管系（3 mg/kg/日以上の群の雌雄）、副腎（3 mg/kg/日以上の群の雌雄）及び骨（3 mg/kg/日以上の群の雄及び10 mg/kg/日以上の群の雌）に、病理組織
学的変化が観察された。その他に、多くが変性性又は萎縮性の変化であったが、腎臓（3 mg/kg/日以上の群の雄及び10 mg/kg/日以上の群の雌）、精巣（3 mg/kg/日以上の群の雄）、筋肉（10/7/0
mg/kg/日群の雄及び30 mg/kg/日群の雌）及び胸骨（30/15 mg/kg/日群の雄及び30 mg/kg/日群の雌）にも病理組織学的変化が認められた。
注：
a 中間投与量群の雄には10 mg/kg/日を66週間投与したが、死亡率が高かったため67週に7 mg/kg/日に減量した。減量後も死亡率が高かったため、生存例の投与を89週で中止し、97週に最終屠殺した。
b 高投与量の雄には30 mg/kg/日を66週間投与したが、死亡率が高かったため67週に15 mg/kg/日に減量した。減量後も死亡が続いたため、生存例を80週に最終屠殺した。
c 対照群の値は群平均値、投薬群の値は対照群の値（対照群2群を合わせた平均値）に対する比率として示す。統計学的有意差は実際のデータに基づいたもの（比率に基づいた検定ではない）。
d 統計解析は実施しなかった（同時対照データなし）。
e TK 分析は英国の*********************************で実施した（***試験番号：YAH/040）。
CYP1A1 及び CYP1B1 の免疫組織化学的検査は、英国の************************で実施した（V02010M-SPD422 試験）。
f 雌 1 例（個体識別番号 330）は検体が入手できなかった。
-=特記すべき所見なし、ND=定量下限未満（5.0 ng/mL）、NE=検査せず
Grade 0 = なし、Grade 1 = 軽微、Grade 2 = 軽度、Grade 3 = 中等度、Grade 4 = 中等度以上、重度未満、Grade 5 = 重度
*=p<0.05、**=p<0.01、***=p<0.001
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
11.
CONFIDENTIAL
Page 79 of 103
生殖発生毒性試験：重要な試験以外の試験
動物種／系統
投与方法
（溶媒／投与形
態）
経口（強制経口）
0.5%メチルセル
ロース水溶液／懸
濁
投与期間
ラット／
Crl:CD BR
VAF/Plus
経口（強制経口）
0.5%メチルセル
ロース水溶液／懸
濁
ウサギ／NZW
（Hra）
経口（強制経口）
0.5%メチルセル
ロース水溶液／懸
濁
ラット／
Crl:CD BR
VAF/Plus
被験物質：アナグレリド
試験番号
［記載箇所］
投与量
（mg/kg/日［塩
相当量］）
0、60、120、
240、480、960
性別及び動
物数／群
特記すべき所見
雌6
妊娠 6 日～授
乳 7日
0、60、120、
240、480、960
雌6
妊娠 6～18 日
0、30、60、
120、240、480
雌5
妊娠 6～16 日に 960 mg/kg/日群で軽度の体重増加抑制が認められた。妊娠 6～10 日に 60
mg/kg/日以上の群で摂餌量が減少した。その後、帝王切開までの期間を通じ、母動物の
体重及び摂餌量に影響はみられなかった。この極軽微な摂餌量変化を除外すると、母動
物の無毒性量は 480 mg/kg/日（塩相当量）であった。
帝王切開した母動物では、出生児のパラメータに影響が認められなかったことから、
胚・胎児に関する無毒性量は 960 mg/kg/日（塩相当量）以上と考えられた。
妊娠 6～16 日に 960 mg/kg/日群で軽度の体重増加抑制が認められ、妊娠 16～20 日に 120
mg/kg/日以上の群で体重増加抑制がみられた。妊娠 6～10 日に 60 mg/kg/日以上の群で摂
餌量が減少した。授乳期間では体重及び摂餌量に影響はみられなかった。480 mg/kg/日
群の 1 例及び 960 mg/kg/日群の 1 例は分娩困難により死亡し、960 mg/kg/日群の 1 例は
全出生児が死亡したため、安楽死させた。分娩時の出血と思われる所見及びその他の分
娩困難の所見から、母動物の無毒性量は 120 mg/kg/日（塩相当量）と考えられた。240
mg/kg/日以上での出生児生存率及び出生児の体重の低下から、分娩期の無毒性量は 120
mg/kg/日（塩相当量）と考えられた。
30 mg/kg/日以上の群で、本薬投与に関連した死亡がみられ、自発運動の低下、運動失調
及び正向反射が認められた。60 mg/kg/日以上の群では投与期間中、体重の減少及び著し
い摂餌量の減少も認められた。対照群の 1 例、60 mg/kg/日群の 1 例及び 120 mg/kg/日群
の 2 例が流産し、60 mg/kg/日以上の群では吸収胚数増加により生存出生児数が減少し
た。胎児の体重に対する影響は認められなかった。剖検では胎児の形態に対する影響は
みられなかった。
母動物の無毒性量は 30 mg/kg/日（塩相当量）未満、胎児の無毒性量は 30 mg/kg/日（塩
相当量）と考えられた。
妊娠 6～15 日
292-**-281
[4.2.3.5.1-1]
292-**-281
[4.2.3.5.1-1]
292-**-282
[4.2.3.5.2-2]
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
CONFIDENTIAL
12.
生殖発生毒性試験：受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験
12A
アナグレリド塩酸塩：雌雄ラットの受胎能及び一般生殖能に関する経口投与試験
Page 80 of 103
(1/6)
報告書の表題：Fertlity and general reproduction study of Anagrelide hydrochloride (HCl) administered orally via gavege to Crl:CD®BR VAF/Plus® rats
被験物質：アナグレリド
(segment I evaluation)
試験計画 ICH S5 準拠：適
投与期間：
試験番号：292-**-005
雄：交配 70 日前から同居終了日（約 93 日間）まで
CTD における記載箇所：[4.2.3.5.1-2]
動物種／系統：ラット／Crl:CD BR VAF/Plus
雌：交配 15 日前から妊娠 19 日まで。自然分娩させた母動物では、分娩 GLP 適用：適
試験開始週齢：雄：約 7 週齢
後 2 日に投与を再開し、分娩後 21 日（離乳時）まで投与を継続 a b。
雌：約 12 週齢
初回投与年月日：19**年*月**日
屠殺日：雄動物は交配期間終了時、雌動物は妊娠 20 日及び授乳 21 日に 無毒性量：
安楽死させた。
投与方法：経口（強制経口）
親動物：雄 <60 mg/kg/日（塩相当量）
妊娠日：0 日
溶媒／投与形態：0.5%メチルセルロース水溶液／懸濁
雌 <60 mg/kg/日（塩相当量）
特記事項： 対照群及び高投与量群に動物を追加し、対照群の
生殖能：雄 240 mg/kg/日（塩相当量）
雌及び高投与量群の雄並びに高投与量群の雌及び対照群の雄
雌 <60 mg/kg/日（塩相当量）
を交配させた。
発生：<60 mg/kg/日（塩相当量）
試験デザイン - 雄：
0
60
120
240
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
45
30
30
45
動物数（雄、投与開始日）
2
1
0
4
死亡動物数
2
死因
投与時の事故
2
鼻部損傷
1
2
不明
一般状態
70 日以降、雄では 60 mg/kg/日以上の群で軟便又は水様便及び 120 mg/kg/日以上の群で腹部被毛の尿による汚れがみられた例数が増加した。
体重（平均値）（g）
207.9
208.3
207.6
207.7
1日
325.2
343.4**
341.0**
339.6**
15 日
431.7
481.1**
474.1**
476.9**
36 日
537.4
619.1**
611.7**
618.6**
70 日
329.4
410.6**
404.1**
410.8**
1～70 日の体重増加量（g）
摂餌量（平均値）（g/動物/日）
28.8
33.6**
33.8**
34.3**
1～70 日
3.59
3.68
3.62
3.59
精巣重量（g）
1.49
1.49
1.51
1.43
精巣上体重量（g）
剖検
本薬投与に関連した影響は観察されなかった
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
12A
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：雌雄ラットの受胎能及び一般生殖能に関する経口投与試験
報告書の表題：Fertlity and general reproduction study of Anagrelide hydrochloride (HCl) administered orally via gavege to Crl:CD®BR VAF/Plus® rats (segment I
evaluation)
雄の生殖能：
0
60
120
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
45
30
30
動物数（雄、投与開始日）
ΙA
ΙB
ΙΙ
ΙΙΙ
群c
29
14
29
30
同居動物数
27
13
29
27
交尾動物数
22
8
24
23
受胎動物数
81.4
61.5
82.8
85.2
受胎率（%）
3.5
2.9
2.5
3.3
平均交配所要日数
試験デザイン - 雌：
0
60
120
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
45
30
30
動物数（雌、投与開始日）
0
0
0
死亡動物数
死因：不明（非妊娠）
一般状態
0
0
2
腹部被毛の尿による汚れ
0
1
0
腟内の赤い物質
0
0
0
流涎
同居前期間の体重（平均値）（g）
262.5
262.6
265.0
1日
273.8
281.9
284.0
8日
288.0
305.8**
307.5**
15 日
25.5
43.2**
42.4**
1～15 日の増加量
同居前期間の摂餌量（平均値）（g/動物/日）
19.7
18.5**
17.2**
1～8 日
20.0
22.4**
23.1**
8～15 日
同居前期間の発情周期
3.1
3.1
3.0
性周期/14 日
1
2
2
発情間期が連続 6 日以上の動物数
0
0
0
発情期が連続 6 日以上の動物数
Page 81 of 103
(2/6)
被験物質：アナグレリド
240
45
ΙVA
28
25
19
76.0
3.7
ΙVB
15
14
12
85.7
3.1
240
45
1
1
7
8
2
262.6
281.9
304.8**
42.3**
16.4**
22.3**
3.1
4
1
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
12A
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：雌雄ラットの受胎能及び一般生殖能に関する経口投与試験
報告書の表題：Fertlity and general reproduction study of Anagrelide hydrochloride (HCl) administered orally via gavege to Crl:CD®BR VAF/Plus® rats (segment I
evaluation)
0
60
120
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
交配後の群分け
ΙA
ΙB
ΙΙ
ΙΙΙ
群c
30
15
30
30
動物数
妊娠中の体重（平均値）（g）
295.4
289.4
309.8*
310.8*
妊娠 0 日
332.1
321.8
346.4
347.9*
妊娠 6 日
377.1
368.5
390.8
387.1
妊娠 14 日
462.3
460.6
441.5
405.3**
妊娠 20 日
166.9
171.2
131.8**
94.5**
妊娠 0～20 日の増加量
妊娠中の摂餌量（平均値）（g/動物/日）：
25.4
25.3
26.2
26.1
妊娠 0～6 日
28.4
27.8
30.9*
30.6*
妊娠 6～14 日
30.2
30.4
32.6
29.4
妊娠 14～20 日
28.0
27.8
30.0*
28.9
妊娠 0～20 日
授乳中の母動物の体重（平均値）（g）：
371.2
352.2
375.1
374.3
授乳 1 日
370.1
356.1
376.1
389.0
授乳 4 日
377.1
365.9
383.7
396.5
授乳娠 7 日
376.6
361.1
401.4
418.8*
授乳 14 日
370.1
358.4
408.0**
420.0**
授乳 21 日
-1.1
6.2
32.9**
51.5**
授乳 1～21 日の増加量
授乳中の摂餌量（平均値）（g 動物/日）：
31.1
30.4
25.7
27.4
授乳 1～4 日
47.5
47.5
38.0*
40.2
授乳 4～7 日
55.9
55.1
48.5
49.6
授乳 7～14 日
48.3
47.8
40.8*
42.3
授乳 1～14 日
雌の生殖能（平均値）
3.7
3.5
2.2
3.7
平均交配所要日数
29
14
30
29
交尾動物数
22
12
25
24
妊娠動物数
75.9
85.7
83.3
82.8
受胎率（%）
Page 82 of 103
(3/6)
被験物質：アナグレリド
240
ΙVA
30
ΙVB
15
315.9**
345.7
377.7
388.4**
72.4**
306.8
344.2
385.0
396.1**
89.4**
26.2
29.0
26.4*
27.2
27.8
30.1
29.2
29.0
373.5
-
377.0
386.0
388.0
412.3
432.0**
55.0**
-
22.7
31.9*
46.7
37.7*
3.9
30
22
73.3
3.2
14
8
57.1
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
12A
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：雌雄ラットの受胎能及び一般生殖能に関する経口投与試験
報告書の表題：Fertlity and general reproduction study of Anagrelide hydrochloride (HCl) administered orally via gavege to Crl:CD®BR VAF/Plus® rats (segment I
evaluation)
0
60
120
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
ΙA
ΙB
ΙΙ
ΙΙΙ
群c
帝王切開グループ：
15
15
15
帝王切開グループに割付けた動物数
11
12
12
妊娠動物数
20.1
18.2
16.2
平均黄体数／母動物
16.4
13.9
13.0
平均着床数／母動物
18.4
23.6
19.8
平均着床前死亡率（%） d
15.4
9.2*
1.6**
平均生存胎児数／母動物
0.9
4.6
11.4**
死亡胚・胎児数／母動物
初期
0
0.1
0
後期
0
0
0
死亡胎児
5.4
26.5
81.8**
吸収胚／母動物（%）
6.1
33.8
87.7
平均着床後死亡率（%）e
11
11
7*
生存胎児を有する評価母動物数
3.48
3.21
3.68
平均胎児体重（g）
胎盤重量（g）
未測定
48.4
47.9
34.3
生存胎児の平均性比（雄の割合、%）
胎児の評価
胎児の形態には本薬投与に関連した影響は認められなかった。
自然分娩グループ：
15
15
15
15
自然分娩グループに割付けた動物数
11
12
13
12
妊娠動物数
22.9
22.8
23.4
23.8*
平均妊娠期間（日数）
11
12
9*
6**
分娩母動物数
0
2
0
0
同腹児の一部が死産であった母動物数
0
0
0
0
全同腹児が死産であった母動物数
0
0
0
2
全出生児が分娩後 1～4 日に死亡した母動物数
0
0
0
0
全出生児が分娩後 5～21 日に死亡した母動物数
Page 83 of 103
(4/6)
被験物質：アナグレリド
240
ΙVA
ΙVB
15
14
18.6
13.1
29.6
1.7**
11.3**
0.1
0
58.0*
87.0
4**
3.27
-
75.7
-
15
8
25.0*
2**
1
0
2
0
15
8
24.0
3**
0
0
0
0
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
12A
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：雌雄ラットの受胎能及び一般生殖能に関する経口投与試験
報告書の表題：Fertlity and general reproduction study of Anagrelide hydrochloride (HCl) administered orally via gavege to Crl:CD ®BR VAF/Plus® rats (segment I
evaluation)
0
60
120
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
ΙA
ΙB
ΙΙ
ΙΙΙ
群c
出生児のデータ：
16.4
16.3
15.2
11.5
平均着床数/腹
14.5
15.8
8.1*
6.2
平均出生児数／腹
0
0.2
0
0
平均死産児数／腹
平均生存児数
14.5
15.6
8.1
6.2
授乳 1 日
14.4
15.5
8.1
5.8
授乳 4 日
14.3
15.5
8.1
5.8
授乳 7 日（調整前）
8.0
8.0
6.6
3.7*
授乳 7 日（調整後）
7.9
8.0
6.6
3.7
授乳 14 日
7.9
8.0
6.6
3.7
授乳 21 日
性比：雄の割合（%）
50.6
51.1
59.0
43.4
授乳 1 日
52.9
50.0
57.3
43.8
授乳 21 日
出生児体重（g）
7.0
6.6
7.4
6.6
授乳 1 日
10.3
9.8
14.9
9.7
授乳 4 日
14.8
14.0
16.8
15.1
授乳 7 日（調整前）
14.8
14.1
16.9
15.2
授乳 7 日（調整後）
35.8
33.3
33.4
32.7
授乳 14 日
54.2
51.9
54.8
52.4
授乳 21 日
母動物の剖検所見
本薬投与に関連した影響は観察されなかった
出生児の剖検所見
本薬投与に関連した異常は観察されなかった
Page 84 of 103
(5/6)
被験物質：アナグレリド
240
ΙVA
ΙVB
13.5
2.0
1.0
14.3
4.7
0
1.0
0
0
0
0
0
4.7
4.7
4.7
4.7
4.7
4.7
100.0**
-
38.5
38.5
7.6
-
8.1
12.4
18.0
18.0
36.8
57.3
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
12A
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：雌雄ラットの受胎能及び一般生殖能に関する経口投与試験
Page 85 of 103
(6/6)
報告書の表題：Fertlity and general reproduction study of Anagrelide hydrochloride (HCl) administered orally via gavege to Crl:CD ®BR VAF/Plus® rats (segment I
被験物質：アナグレリド
evaluation)
結論：
雄では本薬投与に関連した死亡は認められなかった。60 mg/kg/日以上の群の雄では軟便又は水様便がみられ、体重増加量及び摂餌量も増加した。交配、受胎能、精巣重量及び精巣上体重量に影響
はなかった。雄の一般毒性に対する無毒性量は 60 mg/kg/日（塩相当量）未満、生殖能に関する無毒性量は 240 mg/kg/日（塩相当量）と考えられた。
雌では本薬投与に関連した 死亡は認められなかった。60 mg/kg/日以上の群では、同居前投与期間及び授乳中に有意な体重増加が認められたが、妊娠中は有意な体重増加抑制がみられた。原因の一
部は胚吸収の増加と考えられた。試験期間中を通じて摂餌量に有意差が認められた。240 mg/kg/日群では、投与開始後 1 週及び授乳中は摂餌量が減少した。また、妊娠中に摂餌量が減少した。60 及
び 120 mg/kg/日群では妊娠中に摂餌量が増加した。性周期には影響はなかった。240 mg/kg/日では受胎能の低下が認められた。60 mg/kg/日以上の群で胚吸収が有意に上昇し、60 及び 240 mg/kg/日群
では胎児体重が減少した。催奇形性は認められなかった。60 mg/kg/日以上の群で妊娠期間が延長し、生存児数が減少した。120 及び 240 mg/kg/日群では出生児の生存率が低下した。雌の一般毒性及
び生殖能に関する無毒性量、並びに出生児に対する影響に関する無毒性量は、60 mg/kg/日（塩相当量）未満であった。
注：
a 膣垢塗抹標本に精子が観察された日又は膣栓が確認された日を妊娠 0 日とした。
b 分娩させた母動物では、先に実施された予備試験（出生前及び出生後の投与を含む、292-**-281 試験）で認められた分娩時の問題を最小限にするため、妊娠 19 日から分娩後 2 日まで投与を中断
した。
c 対照群の雌は対照群（IA 群）の雄及び 240 mg/kg/日群（IB 群）の雄と交配させた。240 mg/kg/日群の雌は 240 mg/kg/日群（IVA 群）の雄及び対照群（IVB 群）の雄と交配させた。60 及び 120
mg/kg/日群の雌は、同じ群（それぞれ II 及び III 群）の雄と交配させた。
d （平均黄体数－平均着床数）／平均黄体数で算出した値を示す。統計は実施せず。
e （平均着床数－平均生存胎児数）／平均着床数で算出した値を示す。統計は実施せず。
*=P≤0.05、**=P≤0.01
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
12B
CONFIDENTIAL
Page 86 of 103
アナグレリド塩酸塩：雌ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する経口投与追加試験
報告書の表題：SPD422: oral (gavage) female fertility and early embryonic study in the rat with Anagrelide hydrochroide
試験計画 ICH S5 準拠：適
投与期間：
雌：交配前の 15 日から交配期間中を経て妊娠 6 日まで
動物種／系統：ラット／Crl:CD (SD)
試験開始週齢：8～9 週齢
投与後の期間：
妊娠 7～13 日には投与しなかった
初回投与年月日：20**年*月**日
投与方法：経口（強制経口）
妊娠日：0 日
特記事項：なし
試験デザイン：
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
動物数
トキシコキネティクス（投与 14 日）：
アナグレリド
Cmax（ng/mL）
AUC0-tlast（ng.h/mL）
BCH24426
Cmax（ng/mL）
AUC0-tlast（ng.h/mL）
RL603
Cmax（ng/mL）
AUC0-tlast（ng.h/mL）
溶媒／投与形態：0.5%メチルセルロース水溶液／懸濁
死亡及び瀕死安楽殺動物数
一般状態
摂餌量
体重増加量（g）
同居前期間の 1～15 日
妊娠 0～7 日
妊娠 7～13 日
妊娠 0～13 日
(1/2)
被験物質：アナグレリド
試験番号：R4842M-SPD422
CTD における記載箇所：[4.2.3.5.1-3]
GLP 適用：適
無毒性量：10 mg/kg/日（塩相当量）
雌
0
20
3
20
10
20
30
20
ND
ND
258
474
1020
5570
3770
23900
ND
ND
104
162
234
1090
339
2010
ND
ND
33.5
165
119
736
244
3130
0
-
0
-
0
-
0
-
25.2
40.6
33.7
74.3
29.9*
40.7
36.4
77.1
33.3**
41.2
31.6
72.8
35.7***
37.5
29.9
67.4
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
12B
CONFIDENTIAL
Page 87 of 103
アナグレリド塩酸塩：ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する経口投与追加試験
報告書の表題：SPD422: oral (gavage) female fertility and early embryonic study in the rat with Anagrelide hydrochroide
(2/2)
被験物質：アナグレリド
雌
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
動物数
0
20
3
20
10
20
30
20
同居動物数
交尾動物数
非妊娠動物数
平均交配所要日数
同居前期間の発情周期
受胎能に関するパラメータ
20
20
1
-
20
20
0
-
20
20
1
-
20
20
0
-
19
20
19
20
妊娠動物数
5.0
2.6
2.6
14.5
平均着床前死亡率（%）
6.2
4.4
5.9
25.6*
平均着床後死亡率（%）
14.7
15.7
14.8
11.1*
平均生存胚数／母動物
93.8
95.6
94.1
74.4
平均着床率（%）
剖検所見
結論：
30 mg/kg/日群では着床前死亡率及び着床後死亡率がどちらも高値であり、生存胚数の減少に関連していると考えられた。また、同群では交配前投与期間及び妊娠期間を通じて、体重に対する極軽
微な影響も認められた。雌の受胎能及び着床までの初期胚発生に関する無毒性量は 10 mg/kg/日（塩相当量）と考えられた。
無毒性量での反復投与後のアナグレリドとその代謝物 BCH24426 及び RL603 の全身曝露量 AUC はそれぞれ 5570 ng.h/mL、1090 ng.h/mL 及び 736 ng.h/mL であった。
注：
* p<0.05、** p<0.01、*** p<0.001
ND=定量下限未満（アナグレリド、BCH24426＝20.0 ng/mL、RL603＝2.0 ng/mL）、- = 特記すべき所見なし
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
13.
13A
CONFIDENTIAL
Page 88 of 103
生殖発生毒性試験：胚・胎児発生に関する試験
アナグレリド塩酸塩：ラットの胚・胎児発生に関する経口投与試験
(1/2)
報告書の表題：Developmental toxicity (embryo-fetal toxicity and teratogenic potential) study of Anagrelide hydrochloride (HCl) administered orally via gavage to Crl:CD ®BR VAF/Plus® presumed
pregnant rats (segment II evaluation)
被験物質：アナグレリド
試験計画 ICH S5 準拠：適
投与期間：妊娠 6～15 日（妊娠 20 日に剖検）
試験番号：292-**-003
妊娠日：膣垢塗抹標本に精子が観察された日又は膣栓が確認され CTD における記載箇所：[4.2.3.5.2-1]
動物種／系統：ラット／Crl:CD BR VAF/Plus
た日を妊娠 0 日とした。
試験開始週齢：約 11 週齢
GLP 適用：適
屠殺日：妊娠 20 日
初回投与年月日：19**年*月**日
投与方法：経口（強制経口）
特記事項：なし
溶媒／投与形態：0.5%メチルセルロース水溶液／懸濁
無毒性量：母動物：100 mg/kg/日（塩相当量）未満、胎児：100 mg/kg/日（塩相当量）未満
試験デザイン：
0
100
300
900
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
25
24
25
25
交尾動物数
0
0
0
0
死亡動物数
0
0
0
0
流産母動物数
1
0
0
0
全胚吸収母動物数
20
23
22
21
妊娠動物数
19
23
22
21
帝王切開時に生存胎児を有する母動物数
一般状態
体重（平均値）（g）
289.9
288.1
285.0
289.8
妊娠 6 日
307.5
299.4
284.9**
289.0**
妊娠 9 日
330.8
326.9
315.7*
318.3*
妊娠 12 日
353.2
351.3
340.0
344.7
妊娠 15 日
439.8
437.2
423.0
435.6
妊娠 20 日
74.0
76.5
69.0
67.5
妊娠 6～16 日の体重増加量（g）
摂餌量（平均値）（g/動物/日）
27.0
25.6
25.6
26.4
妊娠 0～6 日
28.6
21.4**
15.9**
16.6**
妊娠 6～9 日
28.7
27.4
25.2**
24.2**
妊娠 9～12 日
29.7
30.0
29.8
30.1
妊娠 12～16 日
31.7
35.2**
34.9**
36.7**
妊娠 16～20 日
剖検
本薬投与に関連した影響は観察されなかった。
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
13A
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：ラットの胚・胎児発生に関する経口投与試験
Page 89 of 103
(2/2)
報告書の表題：Developmental toxicity (embryo-fetal toxicity and teratogenic potential) study of Anagrelide hydrochloride (HCl) administered orally via gavage to Crl:CD ®BR VAF/Plus® presumed
pregnant rats (segment II evaluation)
被験物質：アナグレリド
0
100
300
900
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
25
24
25
25
交尾動物数
母動物に関するパラメータ：
19.8
17.3
18.2
19.4
平均黄体数／母動物
15.5
14.8
15.0
16.7
平均着床数／母動物
21.7
14.5
17.6
13.9
平均着床前死亡率（%） a
15.0
14.2
14.0
15.8
平均生存胎児数／母動物
0.5
0.6
1.1
0.9
死亡胚・胎児数／母動物
初期
0
0
0
0
後期
0
0
0
0
死亡胎児
2.8
3.5
9.9
5.9
吸収胚／母動物（%）
3.2
4.1
6.7
5.4
平均着床後死亡率（%） b
19
23
22
21
生存胎児を有する評価母動物数
3.69
3.69
3.51*
3.43**
平均胎児体重（g）
胎盤重量（g）
測定せず
45.6
50.6
48.9
47.3
生存新生児の平均性比（雄の割合、%）
胎児の評価
外表、内臓及び骨格検査で奇形発生頻度に本薬投与に関連した影響はみられなかった。
100 mg/kg/日以上の群で、肋骨、胸椎、腰椎及び尾椎の椎体及び椎弓、胸骨、骨盤、舌骨並びに中手骨の骨化遅延が認められた。
分析化学検査
100 及び 300 mg/kg/日群では、分析結果はいずれも許容限度内（±10%）であった。900 mg/kg/日群では、初回投与日及び最終投与日の分析
結果が目標値をそれぞれ 14%及び 21%下回った。これらの濃度分析結果の逸脱は 100 mg/kg/日以上の群で毒性がみられていることより、本
試験の評価には影響ないものと考えられた。
結論：
100 mg/kg/日以上の群で母動物の摂餌量に影響が認められた。300 及び 900 mg/kg/日群では、投与開始後 6 日間は体重が減少した。この他に母動物に影響はみられなかった。
胚/胎児の生存率には影響はみられなかった。300 及び 900 mg/kg/日群では胎児体重が減少した。
本薬投与に関連した胎児奇形は観察されなかった。100 mg/kg/日以上の群で胎児の顕著な骨化遅延が認められたが、これは一過性で可逆性の所見である可能性が高いと考えられた。
母動物及び胎児の無毒性量はいずれも 100 mg/kg/日（塩相当量）未満であった。
注：
a （平均黄体数－平均着床数）／平均黄体数で算出した値を示す。統計は実施せず。
b （平均着床数－平均生存胎児数）／平均着床数で算出した値を示す。統計は実施せず。
*=P≤0.05、**=P≤0.01
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
13B
CONFIDENTIAL
Page 90 of 103
アナグレリド塩酸塩：ウサギの胚・胎児発生に関する経口投与試験
(1/2)
報告書の表題：Developmental toxicity (embryo-fetal toxicity and teratogenic potential) study of Anagrelide hydrochloride (HCl) administered orally via stomach tube to New Zealand white rabbits
被験物質：アナグレリド
試験計画 ICH S5 準拠：適
投与期間：妊娠 6～18 日（妊娠 29 日に剖検）
試験番号：292-**-004
動物種／系統：ウサギ／NZW（Hra）
妊娠日：供給業者の施設で自然交配させ、翌日、試験実施施設に
搬送した。交尾日を妊娠 0 日とした。
試験開始月齢：約 6～7 ヵ月齢
屠殺日：妊娠 29 日目
初回投与年月日：19**年*月**日
投与方法：経口（強制経口）
特記事項：なし
溶媒／投与形態：0.5%メチルセルロース水溶液／懸濁
無毒性量：母動物：20 mg/kg/日（塩相当量）、胎児：20 mg/kg/日（塩相当量）
試験デザイン：
0
1
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
20
20
交尾動物数 a
0
0
死亡動物数
0
0
流産母動物数
0
0
全胚吸収母動物数
16
18
妊娠動物数
16
18
帝王切開時に生存胎児を有する母動物数
体重（平均値）（kg）
3.42
3.42
妊娠 6 日
3.50
3.50
妊娠 9 日
3.56
3.56
妊娠 12 日
3.66
3.67
妊娠 15 日
3.70
3.71
妊娠 18 日
3.95
3.96
妊娠 29 日
0.30
0.32
妊娠 6～19 日の体重増加量（kg）
0.22
0.22
妊娠 19～29 日の体重増加量（kg）
摂餌量（平均値）（g/ 動物/日）b：
180.6
175.0
妊娠 6～9 日
179.9
166.9
妊娠 9～12 日
176.6
163.8
妊娠 12～15 日
179.4
171.0
妊娠 15～19 日
160.6
147.5
妊娠 19～29 日
179.1
169.3
妊娠 6～19 日
CTD における記載箇所：[4.2.3.5.2-3]
GLP 適用：適
10
20
0
0
0
19
19
20
20
0
0
0
19
19
3.51
3.62 c
3.70
3.78
3.84
4.06
0.38*
0.18
3.48
3.60 c
3.66
3.77
3.83
4.00
0.40**
0.12**
172.9
170.1*
168.8
167.2**
159.6
169.6*
160.6
163.9**
163.4
172.2
161.0
165.6**
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
13B
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：ウサギの胚・胎児発生に関する経口投与試験
Page 91 of 103
(2/2)
報告書の表題：Developmental toxicity (embryo-fetal toxicity and teratogenic potential) study of Anagrelide hydrochloride (HCl) administered orally via stomach tube to New Zealand white rabbits
被験物質：アナグレリド
0
1
10
20
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
20
20
20
20
交尾動物数 a
剖検
本薬投与に関連した変化は認められなかった。
母動物に関するパラメータ：
16
18
19
19
帝王切開時に検査した母動物数
9.3
9.9
9.5
8.8
平均黄体数／母動物
7.7
8.7
8.2
7.4
平均着床数／母動物
17.2
12.1
13.7
15.9
平均着床前死亡率（%） d
7.3
8.6
7.9
7.1
平均生存胎児数／母動物
0.3
0.0
0.3
0.2
死亡胚・胎児数／母動物
初期
0.1
0.0
0.0
0.1
後期
0
0
0
1
死亡胎児
4.6
1.4
2.2
4.6
吸収胚／母動物（%）
5.2
1.1
3.7
4.1
平均着床後死亡率（%） e
16
18
19
19
生存胎児を有する評価母動物数
45.2
44.7
45.1
46.3
平均胎児体重（g）
胎盤重量（g）
未測定
48.6
48.6
55.9
49.5
生存新生児の平均性比（ 雄の割合、%）
胎児の評価
胎児の形態に対する影響はみられなかった。
分析化学検査
1 mg/kg/日群では、初回投与日及び最終投与日の濃度が目標値をそれぞれ 12%及び 23%下回った。それ以外はいずれも許容限度内（±
10%）であった。
結論：
本薬投与に関連した死亡及び一般状態の変化はなかった。10 及び 20 mg/kg/日群では、投与開始後 3 日間に顕著な体重増加が認められたが、投与終了後は顕著な体重増加抑制がみられた。10 mg/kg/
日群では妊娠 9～12 日及び妊娠 15～19 日に、20 mg/kg/日群では妊娠 9～12 日に、軽度ではあるが統計学的に有意な摂餌量減少がみられた。いずれの影響も極軽微であったことから、母動物の無毒
性量は 20 mg/kg/日（塩相当量）と考えられた。胎児のパラメータ及びの奇形／変異の発生頻度には、影響は認められなかった。胎児の無毒性量は 20 mg/kg/日（塩相当量）と考えられた。
注：
a 連続 4 日間、供給業者の施設で自然交配させ、試験実施施設に翌日搬送した。交尾日を妊娠 0 日と判定した。
b 摂餌量は絶対値を表記しており、統計学的有意差は認められなかった。相対値（g/kg/日）に関する統計学的有意差を表記した。
c この期間に顕著な体重増加促進がみられた。
d （平均黄体数－平均着床数）／平均黄体数で算出した値を示す。統計は実施せず。
e （平均着床数－平均生存胎児数）／平均着床数で算出した値を示す。統計は実施せず。
*=P≤0.05、**=P≤0.01
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
14.
14A
CONFIDENTIAL
Page 92 of 103
生殖発生毒性試験：出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験
アナグレリド塩酸塩：ラットの出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する経口投与試験
報告書の表題：Perinatal and postnatal reproduction study of Anagrelide hydrochloride (HCl) administered orally via gavage to Crl:CD®BR VAF/Plus®
female rats (segment III evaluation)
試験計画 ICH S5 準拠：適
投与期間：妊娠 15 日～授乳 21 日（授乳 21 日に剖検）a
試験番号：292-**-006
動物種／系統：ラット／Crl:CD BR VAF/Plus
(1/3)
被験物質：アナグレリド
妊娠日：膣垢塗抹標本に精子が観察された日又は膣栓が確認され CTD における記載箇所：[4.2.3.5.3-1]
た日を妊娠 0 日とした。
試験開始週齢：約 12 週齢
投与方法：経口（強制経口）
GLP 適用：適
初回投与年月日：19**年*月*日
溶媒／投与形態：0.5%メチルセルロース水溶液／懸濁
特記事項：なし
同腹児数の調整／非調整：授乳 7 日に同腹児数を雌雄各 4 例に調
整した（可能な場合）。
無毒性量：母動物：60 mg/kg/日（塩相当量）未満、出生児：60 mg/kg/日（塩相当量）未満
試験デザイン：
0
60
120
240
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
25
25
25
25
交尾動物数
0
6
12
8
死亡動物数
0
1
1
1
投与時の事故
死因
0
5
11
7
本薬投与関連
死亡及び一般状態
死亡は主に妊娠後期又は出産後早期に生じ、分娩時の問題と関連していた。本薬投与に関連した一般状態の変化は死亡例で認められた。具体的に
は、口周囲、鼻周囲、肛門周囲及び膣周囲の物質／汚れ、自発運動の低下、紅涙、赤色鼻分泌物及び正向反射消失などであった。
体重（平均値）（g）
339.7
341.4
339.8
341.0
妊娠 15 日
410.3
374.6**
364.0**
360.8**
妊娠 20 日
71.6
33.2**
23.8**
19.8**
妊娠 15～20 日の体重増加量（g）
304.5
299.2
277.9**
278.8**
授乳 1 日
309.9
318.7
304.3
302.4
授乳 4 日
321.6
332.3
328.6
317.6
授乳 7 日
344.8
368.0*
374.0**
362.0
授乳 14 日
337.4
375.7**
391.0**
371.5**
授乳 21 日
31.3
62.2**
99.4**
87.8**
授乳 1～21 日の体重増加量（g）
摂餌量（平均値）（g/動物/日）
28.9
18.9**
14.1**
13.4**
妊娠 15～20 日
30.0
31.2
28.4
31.5
授乳 1～4 日
44.7
46.6
42.6
41.8
授乳 4～7 日
55.8
56.7
58.1
54.8
授乳 7～14 日
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
14A
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：ラットの出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する経口投与試験
報告書の表題：Perinatal and postnatal reproduction study of Anagrelide hydrochloride (HCl) administered orally via gavage to Crl:CD ®BR VAF/Plus®
female rats (segment III evaluation)
0
60
120
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
剖検
0
5
6
胃底部粘膜のびらん（死亡例）
母動物の生殖能
25
25
25
妊娠動物数
0
5
8
妊娠後期の死亡動物数
0
0
3
分娩後 3 日間の死亡動物数
0
1
1
偶発的死亡と考えられる死亡動物数
22.6
23.1* b
23.0 b
妊娠期間（日数）
25
20**
17**
分娩母動物数
3
9**
9**
同腹児の一部が死産であった母動物数
0
0
0
全同腹児が死産であった母動物数
0
8**
6**
全出生児が分娩後 1～4 日に死亡した母動物数
1
0
1
全出生児が分娩後 5～21 日に死亡した母動物数
出生児
16.4
16.2
17.0
平均着床数／腹
15.1
12.4
13.4
平均出生児数／腹
0.1
2.9*
1.6*
平均死産児数／腹
平均生存児数
15.0
9.1**
11.3*
授乳 1 日
14.9
6.8**
6.9**
授乳 4 日
14.2
6.7**
6.5**
授乳 7 日（調整前）
7.6
4.4**
4.3**
授乳 7 日（調整後）
7.6
3.9**
4.2**
授乳 14 日
7.6
3.9**
4.1**
授乳 21 日
性比：雄の割合（%）
47.5
36.6
41.5
授乳 1 日
49.7
49.4
43.2
授乳 21 日
出生児体重（g）
6.4
5.6*
4.9**
授乳 1 日
9.4
8.9
7.2**
授乳 4 日
13.0
12.8
10.8*
授乳 7 日（調整前）
13.2
13.2
11.0*
授乳 7 日（調整後）
30.3
29.9
26.8
授乳 14 日
49.8
50.6
45.8
授乳 21 日
Page 93 of 103
(2/3)
被験物質：アナグレリド
240
5
25
5
2
1
23.2* b
20**
10**
1
7**
0
16.1
12.8
2.4*
9.5**
6.0**
5.9**
3.6**
3.1**
2.8**
40.3
49.6
5.3**
7.0**
10.1**
10.5**
25.3*
44.8
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
14A
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：ラットの出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する経口投与試験
Page 94 of 103
(3/3)
報告書の表題：Perinatal and postnatal reproduction study of Anagrelide hydrochloride (HCl) administered orally via gavage to Crl:CD ®BR VAF/Plus®
被験物質：アナグレリド
female rats (segment III evaluation)
出生児の剖検所見
本薬投与に関連した変化は認められなかった。
分析化学検査
分析結果はいずれも許容限度内であった。
結論：
0、60、120 及び 240 mg/kg/日群の死亡動物数はそれぞれ 0 例、6 例、12 例及び 8 例であり、ほとんどは分娩前後又は分娩後数日以内に認められた。一般状態の変化はこれらの死亡例で認められ、妊
娠期間延長又は分娩困難に関連していた。死亡例では胃底部粘膜のびらんも観察された。
60 mg/kg/日以上の群で妊娠 15～20 日に体重増加抑制及び摂餌量減少がみられた。60 mg/kg/日以上の群で授乳 14 日前後から体重増加が認められた。
60 mg/kg/日以上の群で、妊娠期間の有意な延長、分娩時間の延長及び分娩母動物数の有意な減少が認められた。その結果、60 mg/kg/日以上の群で死産数及び分娩後 4 日間の死亡動物数が有意に増
加し、生存児数は有意に減少した。
60 mg/kg/日以上の群で出生時に出生児体重の有意な減少がみられた。この体重減少は、120 mg/kg/日群では授乳 7 日まで、240 mg/kg/日群では授乳 14 日まで認められた。離乳時には、生存児の体重
に有意な群間差は認められなかった。
母動物及び出生児の無毒性量はどちらも 60 mg/kg/日（塩相当量）未満と考えられた。
注：
a 膣垢塗抹標本に精子が観察された日又は膣栓が確認された日を妊娠 0 日とした。
b 分娩が観察可能であった場合、各出生児の分娩時間には有意な延長がみられた（* P≤0.05）。
*=P≤0.05、**=P≤0.01
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
14B
CONFIDENTIAL
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アナグレリド塩酸塩：ラットの出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する経口投与追加試験
報告書の表題：SPD422: oral (gavage) pre- and post-natal development study in the rat with anagrelide hydrochloride
試験計画 ICH S5 準拠：適
投与期間：妊娠 6～18 日及び授乳 2～20 日
試験番号：R4843M-SPD422
動物種／系統：ラット／Crl:CD (SD)
妊娠日：膣垢塗抹標本に精子が観察された日又は膣栓が確認され
た日を妊娠 0 日とした。
CTD における記載箇所：[4.2.3.5.3-2]
試験開始週齢：9～10 週齢
初回投与年月日：20**年*月**日
特記事項：なし
投与方法：経口（強制経口）
溶媒／投与形態：0.5%メチルセルロース水溶液／懸濁
同腹児数の調整／非調整：授乳 4 日に同腹児数を雌雄各 4 例に調
整した（可能な場合）。
GLP 適用：適
(1/4)
被験物質：アナグレリド
無毒性量：母動物及び F1 世代：30 mg/kg/日（塩相当量）
試験デザイン：
0
3
10
30
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
22
22
22
22
交尾動物数
トキシコキネティクス - 授乳 20 日
アナグレリド
ND
157
742
2520
Cmax（ng/mL）
ND
541
2820
16600
AUC0-8（ng.h/mL）a
BCH24426
ND
81.4
237
441
Cmax（ng/mL）
ND
183
996
2750
AUC0-8（ng.h/mL）a
RL603
ND
21.5
67.2
152
Cmax（ng/mL）
ND
117
429
871
AUC0-8（ng.h/mL）a
特記すべき所見 - 親世代
22
22
21
20
妊娠動物数
0
0
1
0
死亡動物数
NA
NA
1
NA
死因
不明
1b
0
0
0
全胚吸収母動物数
死亡及び一般状態
10 mg/kg/日群の雌 1 例は一般状態が悪化したため妊娠 18 日に屠殺した。努力性呼吸、円背位、活動性低下、四肢蒼白及び立毛が観察され
た。
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
14B
CONFIDENTIAL
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アナグレリド塩酸塩：ラットの出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する経口投与追加試験
報告書の表題：SPD422: oral (gavage) pre- and post-natal development study in the rat with anagrelide hydrochloride
0
3
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
特記すべき所見 - 親世代（続き）
22
22
妊娠動物数
21
22
出産動物数
体重（平均値）（g）：
6.7
4.9*
妊娠 6～7 日
119.1
114.7
妊娠 6～20 日
25.6
29.9
授乳 1～21 日
摂餌量（平均値）（g/動物/日）：
27.0
25.2*
妊娠 6～9 日
授乳 1～14 日
母動物の機能：
21.7
21.9
平均妊娠期間（日数）
1b
0
異常分娩
一般状態
剖検所見
0/22
0/22
唾液腺皮下脂肪の暗色化及び肥厚
特記すべき所見 - 出生児データ
21
22
評価母動物数
12.7
13.2
平均着床数／腹
11.7
11.8
平均出生児数／腹
99.7
100
平均出生率（%）c
99.7
93.4
出生 4 日後生存率（%）c
92.8
92.2
離乳時生存率（%）
1
1
全児死亡母動物数
体重（g）（雄/雌）
49.4/47.7
49.4/47.3
授乳 0～21 日目（出生から離乳まで）
一般状態
0
0
ドーム状頭部がみられた例数
発達所見
剖検所見
10
(2/4)
被験物質：アナグレリド
30
21
20
20
20
3.0***
123.0
29.8
-1.6***
112.3
40.6***
25.1*
-
22.0***
-
22.2**
0
-
22.4***
0
-
12/22
18/22
20
14.2
12.9
98.9
98.8
96.5
0
20
12.9
11.4
95.3**
94.3
90.4
1
52.0/50.3
51.8/49.0
0
-
1
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
14B
CONFIDENTIAL
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アナグレリド塩酸塩：ラットの出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する経口投与追加試験
報告書の表題：SPD422: oral (gavage) pre- and post-natal development study in the rat with anagrelide hydrochloride
0
3
投与量（mg/kg/日［塩相当量］）
特記すべき所見 - F1 雄（離乳後）
20
20
離乳後評価動物数
0
0
死亡及び瀕死屠殺動物数
一般状態
剖検所見
体重変化（g）
452.6
431.0*
0～70 日（離乳後、交配前期間）
44.7
43.9
包皮分離までの平均日齢（日数）
NE
感覚機能
NE
運動機能
学習及び記憶
2.3
2.9
平均交配所要日数
20
20
交尾動物数
20
19
妊娠動物数
特記すべき所見 - F1 雌（離乳後）
0
0
死亡及び瀕死屠殺動物数
一般状態
剖検所見
体重変化（g）
194.1
183.3
0～42 日（離乳後、交配前期間）
75.2
66.3
妊娠 0～13 日目
32.9
33.2
膣開口までの平均日齢（日数）
NE
感覚機能
NE
運動機能
学習及び記憶
2.3
2.9
平均交配所要日数
20
20
交尾動物数
20
19
妊娠動物数
17.7
17.9
平均黄体数
16.2
15.6
平均着床数
8.4
11.6
平均着床前死亡率（%）
10
(3/4)
被験物質：アナグレリド
30
20
0
-
20
0
-
425.7*
43.0
NE
NE
3.0
20
18
426.3*
43.3
3.8
18
16
0
-
0
-
188.5
73.3
32.9
NE
NE
3.0
20
18
17.9
15.2
15.0
184.7
72.9
32.7
3.8
20
18
17.6
15.3
12.5
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
14B
CONFIDENTIAL
アナグレリド塩酸塩：ラットの出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する経口投与追加試験
Page 98 of 103
(4/4)
報告書の表題：SPD422: oral (gavage) pre- and post-natal development study in the rat with anagrelide hydrochloride
被験物質：アナグレリド
結論：
親動物では、体重及び摂餌量に極軽微な影響が認められたのみであった。この結果から、母動物の一般毒性に関する無毒性量は30 mg/kg/日と考えられた。
F1 世代の生存率、成長、発達、行動及び生殖能には、影響はみられなかった。出生前及び出生後の発生に関する無毒性量は 30 mg/kg/日と考えられた。
注：
a 最終報告書には AUC0-tlast として記載。最終検体採取時点は投与 8 時間後。
b 雌 1 例は妊娠 24 日に分娩困難のために安楽死させた。
c 30 mg/kg/日群では出生率及び4日生存率が対照群をわずかに下回った。30 mg/kg/日群の母動物1例では出生児は2例で、いずれも授乳1日及び3日に死亡したが、出生児数が少ない場合に母動物が哺
育しないことはありうる。この動物を除いた場合は出生率及び4日生存率がそれぞれ97.7%及び99.2%となるため、30 mg/kg/日群で認められたわずかな変化は投与による影響ではないと考えられた。
*=p<0.05、**=p<0.01、***=p<0.001
NA=該当せず、NE=検査せず、ND=定量下限未満（アナグレリド、BCH24426＝20.0 ng/mL、RL603＝2.0 ng/mL）、-=特記すべき所見なし
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
15.
幼若動物を用いた試験
該当なし。
16.
局所刺激性試験
該当なし。
CONFIDENTIAL
Page 99 of 103
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
17.
17A
CONFIDENTIAL
Page 100 of 103
その他の毒性試験
毒性発現の機序に関する試験
動物種／
系統
投与方法
（溶媒／投与形態）
投与期間
ラット／
Crl:CD
(SD)
経口（混餌）
28 日間
投与量
（mg/kg/日
［塩基相当
量］）
0、30
被験物質：アナグレリド
試験番号［記載
箇所］
性別及び動物数
／群
特記すべき所見
雌 20
本試験では、がん原性試験（試験番号：R00812-SPD422）で観察された雌ラット
の子宮腺癌の発現頻度上昇に関連する潜在的メカニズムを検討した。
30 mg/kg/日群の忍容性は良好であった。体重増加量は30 mg/kg/日群の方が対照群
に比べて高かったが、摂餌量に差はみられなかった。免疫組織化学的染色法で
は、肝組織及び子宮組織内のCYP1A及びCYP1Bアイソザイムの発現誘導には本薬
投与に関連した変化は認められなかった。子宮組織中及び血漿中の4-ヒドロキシ
エストラジオール濃度はどちらも定量下限未満であり、また、肝ミクロソーム蛋
白、チトクロームP450の総濃度並びにCYP1A及びCYP1Bの酵素活性のいずれにも
顕著な増加は認められなかった。
AUC0-tz及びCmaxはそれぞれ9740 ng.h/mL及び871 ng/mLであった。
R01355-SPD422
[4.2.3.7.3-1]
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
17B
CONFIDENTIAL
Page 101 of 103
代謝物 RL603 の毒性試験
(1/3)
動物種／
系統
ラット／Crl:CD (SD)
IGS BR
投与方法
（溶媒／投与形態）
経口（強制経口）
（脱イオン水／懸
濁）
投与期間
投与量
1日
0、20、100、200
（mg/kg［塩相当
量］）
ラット／Crl:CD (SD)
IGS BR
経口（強制経口）
（脱イオン水／懸
濁）
14 日間
0、15、50、150
（mg/kg/日［塩相
当量］）
性別及び動物
数／群
雌雄各 5
雌雄各 5
被験物質：アナグレリド
試験番号［記載箇
所］
R00230-SPD422
100 mg/kg 群で、一過性の一般状態の変化（顔面の汚れ）、200
[4.2.3.7.5-1]
mg/kg 群（主に 2 例）で、一過性の一般状態の変化（顔面の汚
れ、体表のさまざまな部位の黄色い付着物及び軟便又は糞の小
型化）のみが認められた。200 mg/kg 群の雄 1 例には一過性の
運動協調性低下がみられ、冷感も認められた。極軽微な摂餌量
減少がみられた。一部の血液学的検査パラメータにおいて投与
群と対照群の間に統計学的に有意な差が認められたが、RL603
の投与には関連しないと考えられた。
本試験の結果に基づき、ラットの 14 日間経口投与毒性試験で
の投与量として 15、50 及び 150 mg/kg/日（塩相当量）を選択
した。
R00229-SPD422
15 mg/kg/日以上の群で肝重量が増加した。
[4.2.3.7.5-2]
50 mg/kg/日以上の群で、甲状腺の大型化、流涎、ラッセル音
（時折）、及び血清リン上昇（雌のみ）が認められた。150
mg/kg/日群の雄では摂餌量減少及び体重増加抑制（1 週のみ）
並びに血清コレステロール上昇が認められた。150 mg/kg/日群
の雌では、体表のさまざまな部位の黄色い付着物、血清グル
コース上昇、尿量増加、尿比重低下、副腎及び甲状腺重量増加
及び胸腺重量減少が認められた。
予想された薬理作用（血小板数減少）が認められなかったた
め、病理組織学的評価は実施しなかった。その後、アナグレリ
ド塩酸塩を投与したラットの血漿中に RL603 が相当量存在す
ることが確認されたため、この代謝物の安全性は、アナグレリ
ドを被験物質として用いた試験から外挿することが可能と考え
られた。
（続く）
特記すべき所見
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
17B
CONFIDENTIAL
Page 102 of 103
代謝物 RL603 の毒性試験
動物種／
系統
ネズミチフス菌／
TA98、TA100、
TA1535、TA1537
投与方法
（溶媒／投与形態）
In vitro
(DMF)
(2/3)
投与期間
投与量
-
試験 1（プレート法）：
0、5、15、50、150、
500、1500、5000
（μg/plate［塩相当量］）
大腸菌／
CM891
チミジンキナーゼ遺
伝子座がヘテロ
（TK+/-）の L5178Y
変異細胞株
In vitro
(滅菌脱イオン水)
3 時間及び 24 時間
処理
試験 2（プレインキュ
ベーション法）：
0、0.5、1.5、5、15、50、
150、500
（μg/plate［塩相当量］）
予備試験：
0、1、2.5、5、7.5、10、
12.5、15、20、25
（μg /mL［塩相当量］）
被験物質：アナグレリド
試験番号［記載箇
所］
V00226-SPD422
細菌を用いる復帰突然変異試験を実施した。
[4.2.3.7.5-3]
本試験条件下では RL603 は変異原性を示さないと判
断された。
性別及び動物数
／群
-
特記すべき所見
-
哺乳類細胞を用いる遺伝子突然変異試験を実施し
た。
本試験条件下では RL603 は変異原性を示さないと判
断された。
V00225-SPD422
[4.2.3.7.5-4]
本試験：
0、0.25、0.5、1、1.5、
3、6、8、10、12.5、15、
17.5、20
（μg/mL［塩相当量］）
（続く）
2.6.7 毒性試験概要表
Anagrelide
17B
CONFIDENTIAL
Page 103 of 103
代謝物 RL603 の毒性試験
動物種／
系統
マウス／CD-1
投与方法
（溶媒／投与形態）
経口（強制経口）
（滅菌精製水／懸
濁）
(3/3)
投与期間
投与量
予備試験：
単回投与後 48 時間
観察。
予備試験：
62.5、125、200、250
（mg/kg［塩相当量］）
本試験：
各群雌雄各 5 例を
単回投与後 24 時間
に屠殺。
0 及び 200 mg/kg 群
では投与後 48 時間
にも雌雄各 5 例を
屠殺（200 mg/kg 群
の雌は 3 例）。
本試験：
0、50、100、200
（mg/kg［塩相当量］）
注：
小核試験：陽性対照；マイトマイシン C（12 mg/kg、経口）
性別及び動物数
／群
予備試験：
雌雄各 2
本試験：
雌雄各 5～12
被験物質：アナグレリド
試験番号［記載箇
所］
M00224-SPD422
げっ歯類を用いる骨髄小核試験を実施した。
[4.2.3.7.5-5]
本試験条件下では RL603 は小核誘発作用及び骨髄毒性
を示さないと判断された。
200 mg/kg 群では、少数の雌雄が死亡した。
特記すべき所見

リクルートキャリアのチーフデータサイエンティストが語る、 ビジネスを刺激

タイトル

トレタ 12のメリット

PowerPoint プレゼンテーション

Confidential 課題 - 販促会議企画コンペティション

［様式1］ 分解度試験結果報告書 1．一般的事項 新規化学物質等の名称

問題作成（出題）者 Japan General Aviation Service 運航本部長 山口

由 誠 館 柔 道 ク ラ ブ 入 会 要 項 - FC2

Document 7287363

スライド 1