当日配布資料（2.04MB）

植物高含有天然物（ゼルンボン）を
用いた医薬品・機能性分子開発
近畿大学
農学部
教授
バイオサイエンス学科
北山隆
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研究背景
多様な反応性をもつ天然材料を用いた有機合成
(Natural Materials-Related Diversity-Oriented Synthesis: NMRDOS)
天然物
新規(母)骨格形成
一般的誘導化法
ケミカル
スペース
の拡大
コンビナトリアル合成
機能性物質の創出
・医薬原料・中間体・本体
・その他機能性材料
・試薬
etc
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新技術の概要
• 有用機能性物質の開発のためには、様々な骨
格をもつ出発物質の化学変換によって得られ
た誘導体を用いて、それらの機能を探索するこ
とが重要である。我々は植物が生産する反応
多様な物質に着目し、ハナショウガ中に含まれ
るゼルンボンを出発物質に用いて反応検討し
た結果、これまでに得られなかった多くの新規
化合物の構築に成功した。
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Conjugated
carbonyl group
Conjugated
double bond
乾燥重量
3~4%
水蒸気蒸留
0.3~0.4%
Isolated
double bond
Zerumbone
11-memberd ring sesquiterpene
Biological activity
・ Anti-HIV activity
・ Anticancer activity
・ Antiinflammatory activity
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従来技術・競合技術との比較
• 第一ステージではゼルンボンの直接的な反応
によって特徴的な位置選択的物質を得ることが
でき、第二ステージではこれらに対して反応条
件を僅かに変えるだけで多様な構造を有する
新規化合物に変換できる。このように基礎的な
物質変換を体系的に達成した例はほとんどな
い。
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従来技術とその問題点
これまでの医薬開発は、リード化合物の誘導化
や、特定の反応による官能基導入法を用いたコ
ンビナトリアルケミストリーが用いられていたが
・特定の母骨格が出発物質となるため、新たな
機能発現が困難
・特定の反応による骨格形成であるため、上記
と同様、新たな機能発現が困難
等の問題があった。
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新技術の特徴・従来技術との比較
• 反応多様な天然物を利用することにより、これ
までと異なる骨格構築法を開発した。
• 新しい骨格が形成されるため、新たな機能性
発現が期待される。
• 再生可能天然物を利用するため、定常的な物
質供給が可能である。
7
8
想定される用途
• 医薬開発用の母骨格としての利用が期待され
る。
• 上記以外にも、様々な機能性材料開発におけ
る母骨格としての利用が期待される。
• 試薬としての販売も可能
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実用化に向けた課題
• 特許取得関連の反応に限らず、新たな反応
系も開発しているため、利用可能。
• 栽培技術も確立されているため、大量入手も
可能。
• 実用化に向けて、ハナショウガの栽培量増産
のためのスタートアップの商品化が大きな課
題。
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企業への期待
• 開発用途の一部は確立しているため、ハナ
ショウガの増産を可能とする用途開発可能な
企業との共同研究を希望。
• 開発した骨格を用いた新規用途開発を可能と
する共同研究を希望
• ファインケミカルズを主戦力としている企業に
は、本技術の導入が有効と思われる。
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本技術に関する知的財産権
• 発明の名称：新規物質ゼルンボン誘導
愛及びこれらの生成方法
• 出願番号：特願2005-058188
• 登録番号：4418878
• 出願人
：近畿大学
• 発明者
：北山隆、岡本忠
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生理活性
発癌ウイルスの増殖阻害
抗HIV活性
EBV活性化抑制
抗炎症鎮痛抑制活性
枯れ葉病原菌活性
白血病細胞抗腫瘍活性
iNOS産生阻害効果
潰瘍性大腸炎抑制効果
植物成長調節因子
抗菌活性
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ゼルンボンの機能性を利用(保存)した構造体(誘導化法)の開発【高機能化】
H2O
O
O
Br
N
1min
O
＋
in CH3CN/H2O=1/1
O
Br
Quick and
Clean Reaction !!
Filtration
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C
N
O
15
機能性置換基
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本技術に関する知的財産権
• 発明の名称：ゼルンボン誘導体およびそ
の製造法
• 出願番号：特願2008-172671
• 登録番号：5416928
• 出願人
：近畿大学
• 発明者
：北山隆、粟田正崇
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酸素付与による酸化体 & 光学活性体の開発【基本構造】
OH
OH
OAc
O
OAc
Meito QLM,
+
o
THF, 35 C
O
rac-t-10
conv. = 73%
O
(+)-(1R,6S,7S)-10
99.6% ee
O
(-)-(1S,6R,7R)-11
33.5% ee
O
(-)-(6S,7S)-8
99.5% ee
Dess-Martin reagent, r.t., 1 h, 78 %
OH
OH
OAc
O
OAc
Meito QLM,
+
o
THF, 35 C
O
rac-e-9
conv. = 54%
O
(-)-(1R,6R,7R)-9
92.0% ee
O
(+)-(1S,6S,7S)-12
75.4% ee
O
(+)-(6R,7R)-8
92.0% ee
Dess-Martin reagent, r.t., 1 h, 72 %
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本技術に関する知的財産権
• 発明の名称：ゼルンボン誘導体およびそ
の製造法
• 出願番号：特願2001-251457
• 登録番号：4547525
• 出願人
：近畿大学
• 発明者
：北山隆、高谷政広、岡本忠、
沢田誠二
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酸素付与による様々な酸化体 & 光学活性体構築【高機能化】
(電子リッチ・立体制御・水素結合)
OH
Ti(O-Pri)4
TBHP
L-(+)-DET
OH
OH
O
OH
O
+
OH
O
+
O
O
-35 ~ -40oC
With L-DET
Second attack
O
"enantioselective"
OH
First attack
O
"diastereoselective"
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７点不斉誘導体合成～すべての二重結合の利用
OH
Epoxidation
OH
O
O
O
O
Reagents
MCPBA
(92%)
H2O2, Pyridine (33%)
Solvent:CH2Cl2(Hexane)
Crystal System:monoclinic
GOF = 1.02
R = 0.032
O
OH
Dihydroxylation
O
Reagents
OsO4, NMMO (95%)
AD-mix-
(70%)
AD-mix-
(70%)
O
HO
HO
Solvent:AcOEt/Hexane
Crystal System:monoclinic
GOF = 1.26
R = 0.043
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光学活性エポキシ体構築法のまとめ
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企業への期待
• 開発用途の一部は確立しているため、ハナ
ショウガの増産を可能とする用途開発可能な
企業との共同研究を希望。
• 開発した骨格を用いた新規用途開発を可能と
する共同研究を希望
• ファインケミカルズを主戦力としている企業に
は、本技術の導入が有効と思われる。
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産学連携の経歴
これまでの連携
大量生産：ショウガ生産企業
用途開発：香料会社・大手化学メーカー・
試薬会社
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お問い合わせ先
近畿大学リエゾンセンター
コーディネーター武田和也
ＴＥＬ０６－４３０７－３０９９
ＦＡＸ０６－６７２１－２３５６
e-mail [email protected]
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