VOL.40 DQ-2556の NO.11 体 液 ・組 織 内 移 行 に つ い て 外 科 領域 に お け るDQ-2556の 角 田 卓 1305 体 液 お よび組 織 内移 行 也 ・谷 村 弘 和歌 山県立医科大学消化器外科* (平成4年5月25日 新 しい 注 射 用cephem系 薬 剤DQ-2556の 1)DQ-25561930分 分 後 で も132μg/mlで 3.9∼67。5μg/gで 体 液 ・組 織 内 移 行 を検 討 し た。 あ り,60 あ っ た。 そ の 際 の 胆 嚢 胆 汁 中 濃 度 は0.5∼16.3μg/ml,胆 嚢組織で 間1.5∼9.9μg/gで 入 例 に お け るDQ-2556 は そ れ ぞ れ15.6,29.8μg/mlで 差 が な く,24時 間 で1.9∼7,8μg/gで あ っ た 。 腹 膜 で は1時 あ った。 1gと2gの あ り,8時 存 性 を認 め た 。Ceftazidime(CAZ)と μg/mlと 受 理) 点 滴 静 注 後 の 血 中 濃 度 は投 与 終 了 後 は53.5∼66.1μg/mlで あ っ た。 腹 壁 脂 肪 で は1∼5時 間4.1∼24.3μg/g,2時 2)T-tube挿 受 付 ・平成4年7月8日 胆 汁 中 濃 度 を比 較 す る と胆 汁 中 ピー ク値 間AUCは57.0,109.8μg・h/mlと のcrossover比 明 白な 用量 依 較 で は,胆 汁 中 最 高 濃 度 は27.5,30.3 間 回 収 率 も020%と0。16%で あ り,ほ ぼ 同 等 の 胆 汁 中 移 行 を 示 し た。 3)1g投 与 に お け る胆 汁 お よび 腹 水 中 濃 度 同 時 測 定 例 で は ピー ク値 が そ れ ぞ れ17.2,23.1 μg/ml,24時 間AUCは104.5,141.3μg・h/mlで あ っ た 。 この よ う に,DQ-2556の び腹 腔 内 移 行 成 績 か ら胆 道 感 染 症 お よ び 化 膿 性 腹 膜 炎 に 対 す るDQ-2556の 胆道 お よ 臨床 効 果 が期 待 で きる とい え る。 Key words:DQ-2556,腹 膜 移 行,胆 汁 中 移 行,胆 消化器外 科領 域 に お け る主 な感染 症 は胆 道感 染 症 と化 膿 嚢 組 織 内 移行 事 前 に 本 試 験 の 内 容 な ど に つ き説 明 を受 け,被 験 者 に 性腹膜 炎 で ある。 これ らの疾 患 に対 す る抗 菌化 学 療 法 に際 な る こ と を本 人 ま た は家 族 が 同 意 し た10例 して は抗菌 薬 の有 効濃 度 が感 染 病 巣 にお い て 当該 原 因 菌 に し た。 対す るMICを 越 え る必 要 が あ る1,2)。 広 い 抗 菌 ス ペ ク トル を有 す る新 しい 注射 用cephem系 抗 菌 薬 で あ るDQ-2556 1)胆 管 胆 汁 中 移 行 は,T-tubeを 結 石 術 後 の60歳,体 重47kgの は1984年 に第 一製 薬 株 式 会 社 中央 研 究所 に お い て 新 規 に 2556を1gお 合成 され た。Fig.1に 示 す よ うな化 学構 造 式 を もつ。 た 。 投 与 終 了 後,1,2,3,4,6,8時 今回,我 々 は ヒ ト体 液(血 清 ・胆 汁 ・腹 水 ・尿)お よび ヒ よ び2gを30分 よ り胆 汁 を 収 集,胆 試 料 と し保 存 後,HPLCに 的検 討 を行 ったの で報 告 す る。 し た3)。 I.対 1988年3月 象 よ り1989年4月 と 方 法 まで に和歌 山 県立 医科 大学 消 化 器 外 科 に て 手 術 を 施 行 し た 胆 道 疾 患 患 者 で, 点 滴 静 注 し比 較 検 討 し 間 にT-tube 度 を測定 た はceftazidime(CAZ)1 点 滴 静 注 し,24時 薬 剤 濃 度 はEscherichia の う ち1mlを よ りDQ-2556濃 同 一 症 例 でDQ-2556ま gを30分 挿 入 し た総 胆 管 男 性 に お い てDQ- 汁 量 を計 測 し,そ ト組織内(胆 嚢 壁 ・ 腹 壁皮 下 脂肪 ・腹膜)移 行 に つ いて基 礎 を対 象 と 間 まで胆 汁 を 回収 した。 coli MK 3804 C株 を検 定 菌 と す る 薄 層 平 板 デ ィ ス ク法 に よ り実 施 した 。 各 試 料 は ヒ ト胆 汁 で 希 釈 し,測 定 培 地 に は 基 層 に ハ ー トイ ン フ ユ ー ジ ョ ン寒 天 培 地 ,種 層 にAntibiotic medium 2を 用 い,試 料 を8mm薄 に浸 透 させ,測 型 ペ ー パ ー デ ィ ス ク(東 定 培 地 上 で37℃ 洋 濾 紙) 一 夜 培 養後 そ の発 育 阻 止 円 径 か ら濃 度 を 算 出 した 。 Fig. 1. Chemical *和 歌 山 市 七 番 丁27 structure of DQ-2556. 2)胆 嚢 摘 出 術 を施 行 中 の8例 にDQ-2556 1gを CHEMOTHERAPY 1306 NOV. 30分 点 滴 静 注 した 。 血 清 お よ び 胆 汁 は点 滴 終 了 直 後 。 静 注 し た。 投 与 終 了2時 30分 後,60分 尿 量 を計 測 し,そ 膜 は60分 後,胆 後,120分 嚢 絹 織 は30分 後,腹 後,60分 壁 脂 肪 は1,3,5時 に そ れ ぞ れ 採 取 し,HPLCに てDQ-2556の 後,腹 聞後 嚢 底 を 穿 刺 して 採 取 し た も の を プ ラ ス チ ッ ク試 験 管 に 30分,60分 1ml入 お よ び30分 壁 脂 肪 と腹 壁 腹 膜 を 採 取 し,粘 膜 に 付 着 し た胆 汁 や 血 液 DQ-25561g投 3)膵 に 凍 結 保 存 し, 1gを30分 与 終 了1,2,4,8,12時 HPLCに 3)胆 採取 し 察 組 織 は30分 例 にDQ-2556を1g(3例),2g(2例),30分 道 疾 患5 点 滴 Serum (n=7) 後 ほ ぼ血清 高67.5μg/gで あ り,60 あ っ た(Fig2)。 後 で 最 高16.3μg/mlを 60分 後 で は5.0μg/m1と g投 与 に て15。6μg/ml,2g投 高 濃 度 はDQ-2556 Gallbladder 明 らか bile tissue(n=7) Fig. 2. Concentrations gallbladder min (n=7) Table of DQ-2556 in serum, bile from cholecystectomy gallbladder patients. tissue and Ig, drip infusion, 30 1. Biliary excretion of DQ-2556 in a patient with an indwelling T-tube (HPLC) * ND: not detected 1 与 に て29.8μg/mlで, AUC0-8で57.0μg・h/mlと109.8μg・h/mlと Gallbladder 示 し, な っ た 。(Fig.2)。 胆 管 胆 汁 中 濃 度 に つ い て は,最 尿 中 排 泄 を調 べ る た め,胆 与 直後 あ っ た(Fig. 汁中濃 度 胆 嚢 胆 汁 で は30分 間後 の腹水 量 の う ち1mlを て薬 剤 濃 度 を測 定 した 。 4)DQ-2556の 与 後,胆 分 後 で も11.6∼41.7μg/gで 点 滴 静 注 し,投 間 お よ び24時 と胆 汁 量 を そ れ ぞ れ 計 測 し,そ 点 滴 静 注 し,投 与 直 後, 嚢組織 内濃 度 と 同 程 度 の 移 行 が あ り,最 癌 に て 膵 頭 十 二 指 腸 切 除 を 施 行 し た62歳, 男 性 にDQ-2556 に30分 2)。 2)胆 55kgの て 績 後 で 最 高66.1μg/mlで て 水 分 を 拭 き取 り,た 薬 剤 濃 度 の 測 定 に 供 した 。 採 取 し,HPLCに 後 の 血 中 濃 度 を 測 定 し た 結 果,投 を生 理 食 塩 水 に て よ く洗 浄 して 除 去 し,滅 菌 ガ ー ゼ に だ ち に-20℃ 間後 の 中濃度 DQ-255619を7例 嚢 胆 汁 は 開 腹 後 た だ ち に胆 れ た 。 摘 出 し た 胆 嚢 壁,腹 の う ち1mlを II.成 濃 度 を測 1)血 は1×2cm片 間 お よ び8時 薬 剤 濃 度 を 測 定 し た。 定 し た。 血 液 は血 清 に 分 離 後,胆 間,4時 992 VOL.40 DQ-2556の NO.11 1307 体 液 ・組 織 内 移 行 に つ い て な 用 量 依 存 性 を示 し た(Table -2556とCAZと をcrossoverに AUC(μg・h/ml) し た 結 果,両 1,Fig.3)。 ま た,DQ て胆 汁 中 移 行 を比 較 者 の 胆 汁 中 最 高 濃 度 は そ れ ぞ れ27,5 μg/ml,30.3μg/mlと 差 が な く,24時 DQ-2556が0,20%,CAZが0.16%と 汁 中 移 行 を示 し た が,胆 長 か っ た(Table 4)腹 間 回 収 率 も ほぼ同 等の胆 汁 中 濃 度 の持 統 性 はCAZが 2,Fig.4)。 膜濃 度 腹 壁 腹 膜 に は60分 で 最 高9,9μg/gの 5)腹 後 で 最 高24.3μg/g,120分 後 移 行 を 認 め た(Fig.5)。 壁脂 肪濃 度 腹 壁 脂 肪 に は1時 で3.2μg/gで 間 後 で 最 高7.8μg/g,3時 あ り,5時 間 後 で も1.9μg/gで 間後 あ った (Fig.5)。 6)腹 水 中 濃 度 と胆 汁 中 濃 度 の比 較 同 一 症 例 で 腹 水 と胆 汁 とを 比 較 し た と こ ろ,腹 水 に Fig. 3. Biliary excretion sion, 30min of DQ-2556. drip infu- 最 高23.1μg/ml,AUC0-2、 で は141.3μg・h/ml,胆 汁 に 最 高17.2μg/ml,AUC0-24で は104.5μg・h/ml で あ っ た(Fig.6)。 7)尿 中濃 度 Peritoneum Fig. 4. Biliary excretion of DQ-2556 azidime in a patient with indwelling g, drip infusion, 30min Table 2. Biliary excretion and ceftT-tube. 1 (n=7) Abdominal fat (n=4) Fig. 5. Concentrations of DQ-2556 in the peritoneum and abdominal fat of cholecystectomy patients. 1g, drip infusion, 30 min of DQ-2556 and ceftazidime in a patient with an indwelling T-tube (Bioassay) CHEMOTHERAPY 1308 AUC0-24(μg・h/ml) NOV. 1992 法 で承要 な こ とは,選 択使 用 した抗 菌剤 が起 炎菌 に対 して十分 な抗歯 力 を有まし,そ の薬剤 が炎症 局 所 に移行 し,起 炎 菌 のMICを 十 分 上 回 る こ と で あ る4,。DQ- 2556は い わ ゆ る 第3世 っ たStaphylococcus 代 注 射 用抗 生 物 質 の 欠点 で あ aureusを な ら ず,Pseudomonas 含 む グ ラム 陽性 菌 の み aeruginosaに 対 し て も強 い 抗 菌 活 性 を示 し,幅 広 い 抗 菌 ス ペ ク トラ ム とバ ラ ン ス の とれ た 強 い殺 菌 力 を有 す るcephem系 今 回,我 脂 肪,腹 々 はDQ-2556の 抗 菌 薬 で あ る。 胆 嚢,胆 胆 道 感 染 症 の 主 た る起 炎 菌 は,グ coli,Klebsiella あ る が,こ pneumoniae, 膜,腹 壁 ラ ム陰 性 菌 の ￡ Enterobacter cloacaeで れ ら の 菌 に 対 す るDQ-2556のMIC50は 0.013,0.013,0,05μg/mlで あ り5),1g静 脈内投与 60分 後 の 胆 嚢 組 織 に は これ ら の 菌 のMICを 十 分上 回 る 薬 剤 濃 度 が 移 行 し,し 27。5μg/ml,投 Fig. 6. Concentrations of DQ-2556 in ascitic fluid and bile from pancreaticoduodenectomy patients. 1g, drip infusion, 30min 汁,腹 水 移 行 を 検 討 し た。 与8時 か も胆 汁 中 に 最 高15。6∼ 間 後 で も4。6∼5,2μg/m1移 行 す る こ とか ら胆 道 感 染 症 の 治 療 に 有 効 で あ る 可 能 性 が 裏 付 け さ れ た。 す で に 胆 道 感 染 症 の 適 応 を取 って い る CAZと のcrossoverで も ほ ぼ 同 等 の 胆 汁 中 ピ ー ク値 お よ び 胆 汁 中 回 収 率 を示 し た。 さ ら に,胆 道 感 染 症 の 起 炎 菌 に 対 す るMIC50値 はCAZよ り6∼8倍 に よ る 比 較 で は,DQ-2556 の 抗 菌 力 を 有 す る と さ れ5),CAZ 以 上 の 臨 床 効 果 が 期 待 で き る こ と が 示 唆 され た 。 一方 ,消 化 管 穿 孔 に よ る 化 膿 性 腹 膜 炎 の 原 因 菌 は, 穿 孔 部 位 に よ りS.aureusな どグ ラム陽 性球 菌 が主 た る起 炎 菌 の 場 合 とE.coliな どグ ラム陰 性 桿菌 が 主 た る起 炎 菌 と な る2群 に 分 か れ る た め,穿 で 緊 急 時 の 抗 菌 薬 のfirst choiceは 孔部位 が不明 抗 菌 スペ ク トル の 違 う抗 生 剤 を併 用 す る こ とが 多 か っ た。 し か し,安 易 な 抗 菌 薬 の 併 用 は か え っ て 副 作 用 の 発 現 を促 進 す る こ と に な りか ね な い 。 今 回,DQ-2556の 臨 床 適 応 の決 定 と投 与 量 の 決 定 に必 要 な 基 礎 的 検 討 と し て腹 膜 と腹 壁 脂 肪 に対 す る 移 行 を検 討 した 。 そ の 結 果 術 中 汚 染 に よ る術 後 創 感 染 の 病 巣 部 位 とな る腹 壁,特 に皮 下 脂 肪 に5時 間 後 も な お 十 分 な 薬 剤 濃 度 を認 め た こ と よ り, 術 後 創 感 染 の 防 止 効 果 も十 分 に あ る と期 待 さ れ た。 も Fig. 7. Urinary sion, 30min excretion of DQ-2556. drip infu- ち ろ ん,腹 水 に はDQ-255619投 23.1μg/ml,8時 与2時 間 後 で も10.2μg/ml移 ム 陰 性 桿 菌 に対 す るMICを 間 後 に最高 行 し,グ ラ 十 分 上 回 る こ とが 明 らか に な っ た 。 特 に 化 膿 性 腹 膜 炎 の 病 巣 部 位 で あ る腹 膜 に 外 科 疾 患 患 者 に お け るDQ-2556の g投 与8時 間 後 で44。7%,2g投 尿 中 排 泄 率 は1 与 で38.2%で あ った (Fig.7)。 も60分 後 平 均15.8μg/ml,120分 移 行 し,DQ-2556は 後 平 均6.0μg/ml 化 膿 性 腹 膜 炎 に 対 す る臨 床 効 果 を あ げ う る こ とが 示 唆 され た 。 III.考 察 胆 道 感 染 症 で あ れ 化 膿 性 腹 膜 炎 で あ れ,抗 文 菌化 学療 1) 谷村 献 弘, 植阪 和 修, 青 木 洋三: 胆 ・膵疾 患 の最新 治 DQ-2556の VOL40NO.11 体 液 ・組 織 内 移 行 に つ い て 療 一 薬物 療 法 を中 心 と して。胆 道 感 染 症, 胆 と膵9: 2) 3) performance 395∼401, 1988 東 芳典, 谷村 弘, 青 木 洋三, 他: 化膿 性 腹膜 炎 に お け る抗 生 剤 の体 内 濃度 と除菌 効 果 に 関 す る実 験 的 4) 研究 (I)。 日本 外 科宝 函58: 445∼451, 1989 5) liquid matography 谷村 弘, 48: 29∼36, Matsubayashi K, Yoshioka M, Tachizawa H: Simple method for determination of the cephalosporin DQ-2556 in biological fluids by figh- Excretion 1309 515: chromatography. 547•`554, J. chro- 1990 日 笠 頼 則: 腹 膜 炎 の 化 学 療 法 。 外 科 治 療 1983 Fujimoto T, Watanabe M, Inoue M, Mitsuhashi S: In-vitro antibacterial activity of DQ-2556 and its stability to various ,6-lactamase. J. Antimicrob. chemother. 26:329-341, 1990 into fluids and tissue levels of DQ-2556 in surgical patients Takuya Tsunoda Department of Gastroenterological 27-Shichibancho, and Hiroshi Tanimura Surgery, Wakayama Wakayama Medical College 640, Japan DQ-2556, a new cephem antibiotic, possesses a broad spectrum of activity against not only gram negative bacteria but also gram positive cocci. We studied the pharmacokinetics of DQ-2556 in serum, bile, gallbladder tissue, ascitic fluid and the peritoneum and the following results were obtained. 1) In 7 patients after DQ-2556 was injected at a dose of 1 g per hour, the serum level was 13.2 pg/ml, bile levels were 0.5-16.3 pg/ml and tissue concentrations of DQ-2556 in the gallbladder were 3.9-67.5; Leg. The concentrations of DQ-2556 in abdominal fat reached 3.2-7.8 peg 1 hour, 3.2 peg 3 hours and 1.9 pg/g 5 hours after the last administration. The concentrations of DQ -2556 in the peritoneum reached 4 .1-24.3 peg after 1 hour and 1.5-9.9 pg/g after 2 hours. 2) In patients with an indwelling T-tube, the mean peak levels of DQ-2556 in bile at doses of 1 g and 2 g were 15.6 pg/m1 and 29.8 ug/ml, respectively, and AUCs were 57.0 pg•h/m1 and 109.8 pg•h/ml, respectively. 3) Using the crossover method, the biliary levels of DQ-2556 were shown to have reached levels as high as those of ceftazidime. 4) The peak concentrations of DQ-2556 in bile and ascitic fluid were 17.2 /dg/ml and 23.1 pg/ml, respectively. The AUCs of ascitic fluid and bile were 104.5 pg-h/m1 and 141.3 pg•h/ml, respectively. From these results, we can expect DQ-2556 to show clinical efficacy in treating biliary infections and suppurative peritonitis.
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