Itokawa et al. Biochem Biophys Res Commun 1993

市民公開シンポジウム
平成26年3月23日（日）アルカディア市ヶ谷
統合失調症の解明に挑む
ー臨床家がなぜ研究をするのかー
東京都医学総合研究所
統合失調症・うつ病プロジェクト
糸川昌成
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統合失調症は遺伝するのか
統合失調症の人から双子の兄弟がいる人を探してくる研究
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統合失調症の双生児を調べると、
一卵性では４８％、二卵性では１７％が二人とも発症。
双子の兄弟が二人とも統合失調症だった割合
(Gottesmann I.I. 1991)
100%
90%
80%
70%
60%
48%
50%
40%
30%
17%
20%
10%
0%
一卵性双生児
二卵性双生児
二人とも統合失調症の双生児は一卵性のほうが二卵性より多い
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統合失調症は遺伝するのか
DNAが100％同じでも、半分の人は発症しない
↓
環境の影響は大きい
二卵性より一卵性のほうが二人とも発症している
↓
遺伝は影響している
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1989年東京医科歯科大学精神科研修医室
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統合失調症患者さんのドーパ
ミンD2受容体遺伝子には変異
がある。それを見つけることで、
この病気の原因が分かる。
筑波大の有波先生のところな
らできるそうだ。
とおるみちお
融道男教授
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ドーパミン仮説
• 抗精神病薬はドーパミンＤ２受容体にふたをする
• 覚醒剤を使い続けると、統合失調症に似た症状がで
るが、覚醒剤は神経からドーパミン放出を増やす
D2受容体シグナルを強める多型？
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臨床と研究の両立をこころがける
月、火、水、木
金、土
1991年
筑波大学基礎医学系遺伝医学教室
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ドーパミンＤ２受容体遺伝子は8か所に分かれて
いる。タンパクは細胞膜を7回貫通している。
1
2
3
D2受容体遺伝子
D2受容体タンパク
4
5
6
7
8
細胞の内側のループ
↑
神経細胞の外
神
経
細
胞
の
膜
（
壁
）
神経細胞の外
↓
遺伝子の解析装置
PCR
DNAシークエンサー
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1991年当時の機器類
PCR
シークエンス用泳動板
シークエンス結果
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D2受容体には変異はないという
論文が次々と発表されてしまう
サルカール著「統合失調症のD2受容体に多型はなかった」
• Sarkar G et al. Direct sequencing of the dopamine D2 receptor
(DRD2) in schizophrenics reveals three polymorphisms but no
structural change in the receptor. Genomics. 11:8-14,1991
カタラーノ著「統合失調症のD2受容体エクソン6,7,8に多型はなかった」
• Catalano M et al. Use of polymerase chain reaction and denaturing
gradient gel electrophoresis to identify polymorphisms in three
exons of dopamine D2 receptor gene in schizophrenic and
delusional patients. Neuropsychobiology. 26:1-3, 1992
シーマン著「統合失調症のD2受容体に多型はなかった」
• Seeman P et al. Schizophrenia: normal sequence in the dopamine
D2 receptor region that couples to G-proteins. DNA polymorphisms
in D2. Neuropsychopharmacology. 8:137-42. 1993
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1993年４月７日
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D2受容体に初めて多型を発見
Itokawa et al. Biochem Biophys Res Commun 1993
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D2受容体に初めて多型を発見
Itokawa et al. Biochem Biophys Res Commun 1993
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D2受容体に初めて多型を発見
Itokawa et al. Biochem Biophys Res Commun 1993
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D2受容体に初めて多型を発見
311番目のアミノ酸セリン(Ser)がシステイン(Cys)に変わっている患者さんがいた（S311C)
変異型
正常型
Itokawa et al. Biochem Biophys Res Commun 1993
S311C多型は統合失調症で健常者の３倍
S311C多型持っている人の頻度(%)
P < 0.01
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
オッズ比= 2.72
統合失調症
(156人)
健常者
(300人)
Arinami, Itokawa et al. Lancet 1994
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論文は投稿から発行まで１年以上かかる
受理
筆者
投稿
査読者
（研究者）
リバイス
査読者
（研究者）
編集者
差し戻し（大学教授、学会の大御所）
融教授は論文を二つに分けた
糸川著
Itokawa et al. Biochem Biophys Res Commun 1993
速報誌（BBRC)
有波著
Arinami, Itokawa et al. Lancet 1994
査読者
（研究者）
査読者
（研究者）
権威ある学術誌(ランセット）
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• Itokawa M, Arinami T, Futamura N, Hamaguchi H, Toru M. A
structural polymorphism of human dopamine D2 receptor,
D2(Ser311-->Cys). Biochem Biophys Res Commun. 196:13691375, 1993 Nov 15 (11月15日）
• Gejman PV et al. No structural mutation in the dopamine D2
receptor gene in alcoholism or schizophrenia. Analysis using
denaturing gradient gel electrophoresis. JAMA. 271:204-208
1994 Jan 19 (1月19日）
• Arinami T, Itokawa M, Enguchi H, Tagaya H, Yano S, Shimizu H,
Hamaguchi H, Toru M. Association of dopamine D2 receptor
molecular variant with schizophrenia. Lancet. 343(8899):703-704.
1994 Mar 19 (３月19日）
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答えは全て患者さんの中
にある。現時点で S311C
の存在と、S311Cを持っ
た患者さんが誰かを知り
える精神科医は、世界中
でここにしかいない。
融道男名誉教授
そこで、 S311Cを持った患者
さんに会いに行った。
S311C発見直後のラボで
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S311Cを持った患者さんには、独特の
人当たりの感触を共通して感じた。言
語化しづらく、サイエンスの表現に翻訳
する必要があった。
症状評価スコアをつけてみた
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S311Cを持っている患者さんは
陰性症状が軽い
健常者
統合失調症
両親からセリンを片親からシステインを両親からシステインを
もらった人
もらった人
もらった人
システイン
の頻度確実さ
1.8％
5.4％
症状評価
妄想
幻覚
思考滅裂
感情の平板化
精神運動抑制
Arinami, Itokawa et al. Lancet 1994
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まとめ
• S311Cは有意に統合失調症で高い頻度で認めら
れた;
• S311Cを持った患者さんは有意に陰性症状が軽
度だった.
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S311C発見、その後
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•
•
•
•
•
•
•
•
•
Arinami T, Itokawa M, Enguchi H, Tagaya H, Yano S, Shimizu H, Hamaguchi
H, Toru M. Association of dopamine D2 receptor molecular variant with
schizophrenia. Lancet. 343:703-704. 1994 Mar 19 (３月19日）
Asherson P et al. DRD2 Ser311/Cys311 polymorphism in schizophrenia.
Lancet . 343:1045, 1994 Apr 23 (4月23日）
Shaikh S et al. DRD2 Ser311/Cys311 polymorphism in schizophrenia.
Lancet . 343:1045-1046, 1994 Apr 23 (4月23日）
Nöthen MM et al. Dopamine D2 receptor molecular variant and schizophrenia.
Lancet . 343:1301-1302, 1994 May 21 (5月21日）
Sobell J et al. S311C D2DR variant: no association with schizophrenia.
Lancet . 344:621-622. 1994 Aug 27 (8月27日）
Crawford F et al. Dopamine DRD2/Cys311 is not associated with chronic
schizophrenia. Am J Med Genet . 67(5):483-484. 1996 Sep 20
Verga M et al. No association of the Ser/Cys311 DRD2 molecular variant
with schizophrenia using a classical case control study and the haplotype
relative risk. Schizophr Res . 25(2):117-121, 1997 May 24
Spurlock G et al. European Multicentre Association Study of Schizophrenia: a
study of the DRD2 Ser311Cys and DRD3 Ser9Gly polymorphisms. Am J
Med Genet . 81:24-28 1998 Feb 7
Tallerico T et al. Dopamine D2 receptor promoter polymorphism: no
association with schizophrenia. Psychiatry Res . 85:215-219, 1999 Feb 22
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決着：メタ解析
（これまでの全ての論文のデータを足して計算しなおす）
•
Jönsson EG et al.Dopamine D2 receptor gene Ser311Cys variant and schizophrenia:
association study and meta-analysis. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet.
119B:28-34. 2003
•
Glatt SJ et al. Meta-analysis identifies an association between the dopamine D2
receptor gene and schizophrenia. Mol Psychiatry. 8:911-915, 2003
•
Glatt SJ, Jönsson EG. The Cys allele of the DRD2 Ser311Cys polymorphism has a
dominant effect on risk for schizophrenia: evidence from fixed- and random-effects
meta-analyses. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 141B:149-154, 2006
•
Liu ZW, et al. Association between Ser311Cys polymorphism in the dopamine D2
receptor gene and schizophrenia risk: a meta-analysis in Asian populations. Genet Mol
Res. 11:261-270, 2012
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Mol. Pharamacol. 1996
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Mol Pharmacol 2000
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Visiting Scientist
Kiyoshi Yoshitsugu M.D.
Intern
Yukako Yoshida
Technical Staff
Scientist
Scientist
Hisako Ohba
Masanari Itokawa MD.Ph.D.
Mitsuru Ebihara PhD.
Technical Staff
Technical Staff
Technical Staff
Mika Kikuchi
Tomoko Toyota M.D.
Technical Staff
Kazuo Yamada M.D.
Yoshimi Iwayama
Scientist
Intern
Masayuki Fukasawa
Norikaki Nakatani PhD
Scientist
Joanne Meerabux PhD.
Visiting Technical Staff
Akiko Watanabe PhD.
Technical Staff
Yuki Iijima
Team Leader
Takeo Yoshikawa M.D.PhD.
Technical Staff
Yuichi Ishitsuka
Assistant
Chihaya Kawaura
Pharamocogenomics 2003
2001年：理研から東京都精神医学研究所へ
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都立松沢病院
C棟群
東京都医学
総合研究所
B棟群
A棟群
D棟群
本館・外来棟
東京都精神医学
総合研究所
E棟群
東京ドーム4個分の広さ、1300床、約30病棟
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患者さんとの出会い
抗精神病薬が効きにくく、長期に入院されている患
者さん症例１と出会う。
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６番染色体に統合失調症と
関連する遺伝子がありそう
ＧＬＯ１
統合失調症で連鎖が報告された部位
ディスバイディン (Straub 2002 アイルランド）
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症例１のGLO1のDNAを解読する
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症例１のGLO1のDNAを解読する
C
G
フレームシフト変異
X
A
T
T C
G
GLO1蛋白全長 (20.7kDa)
T
１８４アミノ酸
A
GLO1の断裂蛋白 ?
４２アミノ酸
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症例１ではＧＬＯ１のタンパク質量
が半分しか作られていない
GLO1タンパク質の量
健常者
健常者
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• 症例１から、ＧＬＯ１遺伝子に稀なフレームシ
フト変異を同定した。
• 変異のために、ＧＬＯ１は50％量のタンパク
質しか作られていなかった。
症例１では、ＧＬＯ１の機能も低下しているのでは？
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GLO1はカルボニルを分解、AGEsを減らす
カルボニルストレス
生活習慣（糖、脂質）、酸化ストレス
カルボニル化合物
（錆び）
ヘミチオアセタール
R
R
C=O
C=O
メーラード反応
CHOH
CH
O
グルタチオン
タンパク質
解
毒
AGEs
CHOH
CHOH
COO
グリオキサラ-ゼ I
(GLO1)
R
R
蛋白修飾物
SG
-
D - 乳酸
Glyoxalase 2
(GLO2)
C=O
SG
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GLO1はカルボニルを分解、AGEsを減らす
カルボニルストレス
生活習慣（糖、脂質）、酸化ストレス
カルボニル化合物
（錆び）
ヘミチオアセタール
R
R
C=O
C=O
メーラード反応
CHOH
CH
O
グルタチオン
タンパク質
解
毒
AGEs
CHOH
CHOH
COO
グリオキサラ-ゼ I
(GLO1)
R
R
蛋白修飾物
SG
-
D - 乳酸
Glyoxalase 2
(GLO2)
C=O
SG
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症例１のＧＬＯ１は
酵素活性が半分しかない
0.25
6(MZ-70) -1 回目
6(MZ-70) -2 回目
5 (糸川)
1 (健常人)
2 (健常人)
3 (健常人)
4 (健常人)
0.20
0.15
健常者
症例１
0.10
ＧＬＯ１の活性（5分値）
ＧＬＯ１の活性（乳酸）
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0.05
0.00
0.00
0
1
2
3
4
反応時間（分）
（GLO1+カルボニル+グルタチオン）
5
健常者
症例１
6
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GLO1はカルボニルを分解、AGEsを減らす
生活習慣（糖、脂質）、酸化ストレス
反応性カルボニル化合物
(グリオキサール、メチルグルオキサール)
善
玉
ヘミチオアセタール
R
R
捕捉消去
C=O
症例1のAGEｓとビタミンB6を測ってみる。
C=O
CHOH
ピリドキサミン
（ビタミンB6)
産生阻害
CH
O
SG
グルタチオン
メーラード反応
Glyoxalase I
(GLO1)
タンパク質
R
R
蛋白修飾物
AGEs
CHOH
CHOH
COO
-
D - 乳酸
Glyoxalase 2
(GLO2)
C=O
SG
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症例１はAGEが３倍増え、
ビタミンB6が枯渇していた
ビタミン B6
AGE
0.4
15
0.2
10
5
ng/ml
(ng/ml)
(nmol/ml)
0.3
0.1
0
0.0
健常者
症例１
健常者
症例１
Arai et al. Arch Gen Psychiat 2010
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GLO1はカルボニルを分解、AGEsを減らす
生活習慣（糖、脂質）、酸化ストレス
反応性カルボニル化合物
5
0
(グリオキサール、メチルグルオキサール)
善
玉
健常者
症例２
捕捉消去
ピリドキサミン
（ビタミンB6)
産生阻害
ヘミチオアセタール
R
R
C=O
C=O
CHOH
CH
O
SG
蛋白修飾物
AGEs
0.1
0.0
健常者
（n = 5)
症例２
0.15
0.10
CHOH
CHOH
COO
0.00
R
R
0.2
健常者
Glyoxalase I
(GLO1)
タンパク質
0.3
0.20
0.05
グルタチオン
メーラード反応
0.4
0.25
酵素Ｍの活性（5分値）
10
有害タンパク濃度 (nmol/ml)
物質Ａ（ng/ml)
15
-
D - 乳酸
Glyoxalase 2
(GLO2)
C=O
SG
症例２
ＧＬＯ１は症例1だけの原因？
• 症例1では、ＡＧＥの解毒酵素ＧＬＯ１がフレー
ムシフトを生じていた。
• ＧＬＯ１の活性が半分に低下し、ＡＧＥが正常
値の3倍に上昇していた。
• ＧＬＯ１がフレームシフトを生じていない、その
他大多数の統合失調症にとって、GLO1はリ
スクファクターだろうか？
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統合失調症202人と健常者 187 人の
GLO1遺伝子を調べた
C
グルタミン酸（Glu)が
アラニン(Ala)に変わる
多型（個人差）
G
A
T
T C
G
T
A
アラニン(Ala)の人が統合失調症で健常者より多かった
Ala / Alaタイプ4名は全員統合失調症（健常者０人）。
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Ala型とGlu型GLO1
酵素Ｍの活性（5分値）
0.25
0.20
健常者
0.15
• GLO1にフレームシフトを生じた症例1では、
酵素活性が50％減少していた。
• Ａｌａ型ＧＬＯ１が統合失調症のリスクである可
能性が示唆された。
0.10
0.05
0.00
Ａｌａ型はＧｌｕ型より活性が低い？
※無断引用・転載を禁ず Copyright © 2014 National Center of Neurology and Psychiatry (NCNP) All Rights Reserved
症例２
Ala/AlaのGLO1活性
患者さんのリンパ球で測定
ＧＬＯ１の活性（D-Lactate）
ABCPの活性
0.100
0.080
0.060
0.040
A/A
G/A
G/A
G/A
G/G
G/G
G/G
G/G
G/G
A/A
Glu/Glu
Glu/Ala
Ala/Ala
Ｐ＝0.0003
0.120
0.020
0.000
0
1
2
3
4
反応時間（分）
反応時間（分）
5
（GLO1+カルボニル+グルタチオン）
Arai et al. Arch Gen Psychiat 2010
※無断引用・転載を禁ず Copyright © 2014 National Center of Neurology and Psychiatry (NCNP) All Rights Reserved
AGEがたまっているのは症例１
だけではないのでは？
• ＧＬＯ１のフレームシフトやAla/Alaの人では
酵素活性が低下していた。
• 統合失調症一般と健常者のＡＧＥを比較して
みよう。
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AGE
P< 0.0001
vitB6
P ＜ 0.0001
0.30
55
50
0.25
Frameshift3
Pyridoxal (ng/ml)
45
0.20
Pentosidine (ug/ml)
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AGEの蓄積した統合失調症の同定
およびGLO1遺伝子の変異
0.15
0.10
40
35
30
25
20
15
10
0.05
5
0.00
Arai et al. Arch Gen Psychiat 2010
0
統合失調症
(N=45)
健常対照
(N=61)
Frameshift, Ala111Ala
統合失調症健常対照
(N=45)
(N=61)
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AGEの蓄積した統合失調症の同定
およびGLO1遺伝子の変異
Glu111Ala
Frameshift 1
Asp
WT
Glu
AGE
Thr
T27NfsX15
P< 0.0001
vitB6
P ＜ 0.0001
insA
Asp
Ala
0.30
Thr
*
2
3
83
1 6 .0kb
4
141
2.4kb
5
68
1.5kb
Genomic structure of GLO1
55
6
90
0.7kb
1440
4.6kb
２５倍リスク
Genomic size : 27.2kb
0.25
WT
delC
Frameshift 2
Frameshift3
GLO1蛋白全長 (20.7kDa)
Frameshift1
GLO1の断裂蛋白 ?
Frameshift2
GLO1の断裂蛋白 ?
0.20
Pentosidine (ug/ml)
P122LfsX27
0.15
0.10
35
30
25
20
15
5
0.00
0
統合失調症
(N=45)
Arai et al. Arch Gen Psychiat 2010
40
10
0.05
Frameshift3
GLO1の断裂蛋白 ?
50
10倍リスク
45
Pyridoxal (ng/ml)
1
171
健常対照
(N=61)
Frameshift, Ala111Ala
統合失調症健常対照
(N=45)
(N=61)
カルボニルストレスは治療可能か？
• 治療により症状が改善すれば、AGEも低下？
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ＡＧＥ
P=0.006
900
退院できた症例退院できない症例
500
P = 0.0087
900
800
700
600
600
500
400
300
300
400
300
Pentosidine (ng/mL)
Pentosidine (ng/ml)
P = 0.4206
200
275
250
225
200
175
150
125
100
100
75
50
25
0
0
1st (in)
入院
外来
対照
2nd (out)
1st (in)
2nd (in)
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AGEを下げると退院できる
ビタミンＢ６が新しい治療薬になるか
• カルボニルストレス性統合失調症ではビタミ
ンＢ６の欠乏が見られた。
• ビタミンＢ６はAGEの解毒作用を持っている。
• ビタミンＢ６欠乏のあるカルボニルストレス性
の方にビタミンＢ６を補充したら、症状が改善
しないだろうか。
酸化ストレス
反応性カルボニル化合物
10
5
0
(グリオキサール、メチルグルオキサール)
善
玉
健常者
症例２
捕捉消去
ピリドキサミン
（ビタミンB6)
産生阻害
ヘミチオアセタール
R
C=O
C=O
CHOH
CH
O
SG
有害タンパク濃度 (nmol/ml)
蛋白修飾物
AGEs
0.1
0.0
健常者
（n = 5)
症例２
0.15
0.10
CHOH
CHOH
COO
0.00
R
R
0.2
健常者
Glyoxalase I
(GLO1)
タンパク質
0.3
0.20
0.05
グルタチオン
メーラード反応
0.4
0.25
R
酵素Ｍの活性（5分値）
物質Ａ（ng/ml)
15
-
D - 乳酸
Glyoxalase 2
(GLO2)
C=O
SG
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症例２
ビタミンＢ６は3種類の化学物質の混合体
（AGE解毒作用はピリドキサミンのみ）
日本では未承認
ピリドキサミン（ PM）
日本のビタミンB6
ピリドキサール
ピリドキシン
CHO
NH2
HO
OH
OH
OH
HO
HO
N
a
NH2
OH
O
N
ピリドキサール
（ PL）
CH ３
b
HO
a:kinase
b:phosphatase
c:oxidase
d:aminotransferase
c
a
N
ピリドキシン
（ PN ）
CH ３
b
CH ３
a
b
CHO
NH2
OH
O
O
日本の薬局でビタミンB6を買って飲んでも、効果は期待できない
O
O
P
P
P
HO
O
OH
N
ピリドキサミンー５ `－リン酸
（ PLP）
CH ３
d
HO
OH
N
ピリドキサールー５－リン酸
（ PLP）
CH ３
c
HO
OH
N
ピリドキシンー５－リン酸
（ PNP ）
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OH
CH ３
活性型ビタミンB6(ピリドキサミン）は
AGE濃度を下げる (試験管実験)
AGE蓄積(%)
糸川昌成, 宮田敏男, 新井誠（2007）統合失調症の検査および治療 , 特願 2007-214047
（2013年6月14日）特許第5288365号
ピリドキサミン
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第Ｉ相（健常者投与）試験が成功
（ＪＳＴ, H20-21年度創薬イノベーションプログラム)
対象
反復経口投与時の安全性
薬物動態の検討
健康成人男性
デザイン二重盲検プラセボ対照
ＰＭまたはプラセボ群
用法１日３回：朝食後、昼食後、
夕食後経口投与
24名
被験者（各ステップ8名：ＰＭ群6
名；プラセボ群２名）
投与
５日間
期間
Ａ：300mg/回 (900mg/日)
用量Ｂ：600mg/回 (1800mg/日)
Ｃ：900mg/回 (2700mg/日)
1400
1200
血漿中濃度（ng/mL）
目的
1000
900 mg/日
1800 mg/日
2700 mg/日
800
600
400
200
0
0
24
48
72
96
120
初回投与後時間（ｈｒ）
1800mgで有効血中濃度に到達し、
有害事象を認めなかった。
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第ＩＩ相（患者投与）試験を開始
平成22年12月27日医薬品医療機器総合機構対面相談
平成23年 9月16日松沢病院治験委員会承認
平成23年10月24日医師主導型治験開始
平成23年
10月
２４日
１１月
平成24年
12月
１月
2月
3月
第１症例
３０日第２症例
７日第３症例
4月
5月
6月
7月
8月
9月
10月
19日終了
16日終了
6日終了
10日第４症例
11日第5症例
13日第6症例
5日終了
10日終了
24日中止
2日第7症例
7日第8症例
9日第9症例
23日　ピリドキサミン 120ｋｇ合成
29日終了
31日終了
27日終了
9日終了
第10症例
粉末製剤
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東京都医学総合研究所
統合失調症研究チーム
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昭和30年代釧路市
昭和35年新婚旅行
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昭和36年東京
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昭和37年
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昭和46年小学5年生遠足
昭和63年埼玉医大6年
築地がんセンター呼吸器外科研修
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平成元年東京医科歯科大学精神科入局
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2001年都立松沢病院の中の研究所へ
松沢病院にて看護スタッフと
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