7 号（7 月）2014〕 トピックス 373 トピックス トコトリエノールによるオートファジーの誘導について Induction of autophagy by tocotrienols オートファジーは自食作用（「食べる」を意味するラ オートファジーの代表的な指標の一つである LC3-2 テン語での phagy に， 「自ら」の auto を付け加えた造語） （microtubule associated protein light chain 3-2）の発現が とも言われる細胞内での自己完結型のリサイクルシス 大きく変動していたことを明らかとした 4）．これらは， テムである．この機構は酵母からヒトに至るまで真核 ビタミン E の有無がオートファジー機能に何らかの影 生物の中で広く保存されている．オートファジーの存 響を及ぼす可能性を示している．そこで，本トピック 在自体は 1960 年代から知られていたが，90 年代に入 スではトコトリエノールによるオートファジーの誘導 り大隈（現：東京工業大学フロンティア研究機構 特 について述べる． 任教授）ら 1）が出芽酵母でオートファジーを発見した PubMed 検索において“tocotrienol”と“autophagy”とい ことを発端として，分子生物学的な研究が一気に加速 う 2 つのキーワードを入力すると， わずか 12 件しかヒッ した．オートファジーの機能には，細胞が飢餓状態に トしない．既知のようにトコトリエノールはトコフェ 陥った際のタンパク質合成のための原料の供給や，異 ロールと異なり，側鎖に二重結合がついた構造をして 常タンパク質の蓄積・凝集の回避などがある．また， おり，抗酸化や非抗酸化を含めた生理作用に注目が集 オートファジーはそのメカニズムの違いから，マクロ まっている．このトコトリエノールの生理作用の一つに オートファジーやミクロオートファジー，シャペロン がん細胞におけるアポトーシス誘導作用が多く報告さ 介在性オートファジーが知られているが，通常，オー れている 5）．しかし，近年，がん細胞におけるトコトリ トファジーとはその中でもマクロオートファジーを指 エノールでの細胞死誘引効果に対し，オートファジー 2） すことが多い ．しかし，オートファジーの生理的意 の関与が指摘されている．Vaquero EC ら 6）は，膵臓の 義を含め，細胞保護に作用するのか，それとも細胞死 繊維化が進行するような膵星細胞が活性化した状態に に作用するのかは議論が分かれている．それ故，オー おいて，トコトリエノールがオートファジーとアポトー トファジーと酸化ストレス，抗酸化物質との関連につ シスを同時に誘引することで，繊維化の進行を抑える いてはいまだ不明な点が多い．筆者らは，過去にビタ 可能性があることを報告している．膵星細胞は慢性膵 ミン E の同族体であるα - およびγ - トコトリエノー 炎や膵臓の繊維化，膵がんの際に中心的な役割を果た ルの神経細胞保護作用に関する実験の中で，培養細胞 すことで知られる．なお，この際のオートファジーとは， への添加がオートファジーに影響を及ぼすことを明ら 細胞をレスキューするためではなく，細胞死を誘引す かとした 3）．また，ビタミン E 欠乏マウスの脳内では， るために積極的に起きているとするものである．また， 図 1 ほ乳類の細胞におけるマクロオートファジーのプロセスの模式図 （文献 2）より引用） 374 トピックス 〔ビタミン 88 巻 この際にアポトーシスとオートファジーは単独で起きて ル濃度は 10 倍以上となり腫瘍の成長を有意に抑制し いるわけではなく，密接に関連しているとされ，推定 たと報告している 8）．なお，この際の膵臓内での δ- される作用メカニズムとして，トコトリエノールがミト トコトリエノールの濃度は肝臓よりも有意に高いとも コンドリアの透過性（mitochondrial permeability transition 同時に報告されている．これらから，トコトリエノー pore：mPTP）に影響を及ぼす可能性を指摘している． ルの添加は膵臓の疾患に対し，有効なのかもしれない． トコトリエノールが Bcl-2 ファミリーに関与する事で， また，その作用メカニズムに対しては，従来のアポトー Bcl-2 に結合している Bax や Bak，BH-3 がフリーの状 シスのほかにオートファジーが関与している可能性が 態となり，membrane pore の形成促進に伴ってアポトー あるのではないだろうか． シスを誘導するというものである．また，cytochrome C トコトリエノールのミトコンドリアを介したオート の漏出に伴う一連のアポトーシスの際には活性酸素 ファジーに関する報告は他にもある．Leiki ら 9）は，γ- （Reactive Oxygen Species：ROS）が生成されるため，こ トコトリエノールを添加したラットの虚血再還流モデ の ROS がオートファジー関連タンパク質の Atg4 を介 ルにおいて，心臓を傷害から保護するために，オート してオートファジーを亢進させる．また， トコトリエノー ファジーが活発に起こっていると報告している．その ルが作用する Bcl-2 ファミリーが直接的か間接的かは不 メカニズムには，γ-トコトリエノールによる Bcl-2 の 明であるが，Beclin-1 にも作用することでもオートファ 発現増加によるアポトーシスの回避と，Beclin-1 の発 ジーを誘導することが示唆されている． 現増加によるオートファジーの活性化が関連している 上記に紹介した文献は膵臓疾患に関するものであ としている．但し，この場合は，細胞をレスキューす る．そこで，トコトリエノールと膵臓疾患に関し調べ る方向でオートファジーが作用している． ると，幾つかの報告があることが分かった．アメリカ 上述した論文を含め他にも同様に，Bcl-2 や Beclin-1 East Tennessee State University の Shin-Kang らのグルー の発現をトコトリエノールが増加させるという報告が プが，数種類のヒト由来の膵臓がん細胞において，γ- ある 10）．また，ミトコンドリアがオートファジーに関 およびδ-トコトリエノールの添加で有意に細胞死を する文献は多数存在する．以上より，トコトリエノー 7） 誘引したと報告している ．また，アメリカの H. Lee ルは非抗酸化的な作用を発揮して，オートファジーに Mof¿tt Cancer Center and Research Institute の Husain ら 関与する可能性が伺える．オートファジーは異常タン のグループは，ヌードマウスへ膵臓がんの細胞株であ パク質や損傷を受けた際の細胞内小器官の再生と，ア る MIA PaCa-2 細胞を移植して腫瘍を誘引させたモデ ポトーシスのような非ネクローシス的なプログラムさ ルにおいて，δ-トコトリエノールを 100 mg/kg で 6 週 れた細胞死へむけた過程の中で生じている細胞の分解 間，経口投与したところ，腫瘍内でのδ-トコトリエノー 過程での現象とで区別すべきものなのかもしれない． 図 2 トコトリエノールによる活性化した脾星細胞でのアポトーシスやオートファジーの誘導 （文献 6）より引用） 7 号（7 月）2014〕 375 トピックス Key Words： tocotrienols, autophagy, apoptosis 4）Fukui K, Masuda A, Hosono A, Suwabe R, Yamashita K, Shinkai T, Urano S (2014) Changes in microtubule-related protein and au- 1 Physiological Chemistry Laboratory, Department of Bioscience and Engineering, College of Systems Engineering and Sciences, Shibaura Institute of Technology, Fukasaku 307, Minuma-ku, Saitama, 337-8570, Japan 2 Life Support Technology Research Center, Research Organization for Advanced Engineering, Shibaura Institute of Technology, Saitama, Japan, Koji Fukui 1 5）Yap WN, Zaiden N, Tan YL, Ngoh CP, Zhang XW, Wong YC, Ling MT, Yap YL (2010) Idl, inhibitor of differentiation, is a key protein mediating anti-tumor or responses of gamma-tocotrienol in breast cancer cells. Cancer Lett 291, 187-199 6）Vaquero EC, Rickmann M, Molero X (2007) Tocotrienols: balancing the mitochondrial crosstalk apoptosis and autophagy. Autophagy 3, 652-654 1,2 芝浦工業大学システム理工学部生命科学科生理化学 研究室 2 tophagy in long-term vitamin E-deficient mice. Free Radic Res 48, 649-658 芝浦工業大学先端工学研究機構ライフサポートテク ノロジー研究センター 福井 浩二 1,2 7）Shin-Kang S, Ramsauer VP, Lightner J, Chakraborty K, Stone W, Campbell S, Reddy SA, Krishnan K (2011) Tocotrienols inhibit AKT and ERK activation and suppress pancreatic cancer cell proliferation by suppressing the ErB2 pathway. Free Radic Biol Med 51, 1164-1174 8）Husain K, Francois RA, Hutchinson SZ, Neuger AM, Lush R, Coppola D, Sebti S, Malafa MP (2009) Vitamin E į-tocotorienol levels in tumor and pancreatic tissue of mice after oral administra- 文 献 1）Takashige K, Baba M, Tsuboi S, Noda T, Ohsumi Y (1992) Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-de¿cient mutants and conditions for its induction. J Cell Biol 119, 201-311 2）Mizushima N (2007) Autophagy: process and function. Genes Dev 21, 2861-2873 3）Fukui K, Ushiki K, Takatsu H, Koike T, Urano S (2012) Tocotrienols prevents hydrogen peroxide-induced axon and dendrite degeneration in cerebellar granule cells. Free Radic Res 46, 184-193 tion. Pharamacology 83, 157-163 9）Leiki I, Ray D, Mukherjee S, Gurusamy N, Ahsan MK, Juhasz B, Bak I, Tosaki A, Gherghiceanu M, Popescu LM, Das DK (2010) Co-ordinated autophagy with resveratol and g-tocotorienol confer synergetic cardioprotection. J Cell Mol Med 14, 2506-2518 10）Satyamitra M, Ney P, Graves J 3rd, Mullaney C, Srinivasan V (2012) Mechanism of radioprotection by į-tocotrienol: pharmacokinetics, pharmacodynamics and modulation of signalling pathways. Br J Radiol 85, e1093-1103
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