170 日エンドメトリオーシス会誌 ； ： − 〔一般演題／薬物治療 〕 子宮筋腫，子宮腺筋症に対する Gn―RH agonist sequential 療法の検討 金沢医科大学医学部産科婦人科学講座 高木 弘明，山口 笹川 緒 直孝，坂本 人一，藤田 寿之，牧野田 言 智子 知 毎，治療効果は子宮体部前後径（治療前後） ， Gonadotropin releasing hormone agonist（以 CA 濃度（治療前後） ，副作用は腰椎骨密度 下 Gn―RH agonist）は子宮筋腫および子宮内 DEXA（dual-energy X-ray absorptiometry）法 膜症（子宮腺筋症）に対し，優れた治療効果を による BMD（bone mineral density）測定（治 示す反面，顕著にエストロゲン分泌を抑制する 療前後） ，骨型 ALP（alkaline phosphatase）濃 ため，卵巣欠落症状や骨密度の減少を引き起こ 度（治療前後） ，卵巣欠落症の程度（治療毎） すことが知られている．わが国では投与期間が を測定記録した．統計処理は Mean±SD もし ヵ月間と制限されている薬剤であり，そのた め，治療として用いられる方法は安全に手術を くは Mean±SE で表記し， は Mann-Whitney’s U test で検定した． 行うための腫瘍縮小効果を狙った手術前投与法 や，閉経期に近い 歳前後の女性に Gn―RH agonist を投与し腫瘍を温存したまま閉経期に移 成 績 治療成績として子宮体部前後径の縮小率は A 群 ．％，B 群 ．％，P＝ ． ， 行させる閉経逃げ込み療法などが主に行われて 意差は認めなかった（図 いる． はA群 今回われわ れ は，Gn―RH agonist 投 与 に お いて治療効果を保持したまま，副作用である卵 群間の平均の差 ．％，B 群 ） ．CA の低下率 ．％，P＝ ． ， に有意差は認めなかった（図 （以下 E ）値の 群間に有 群間 ） ．平均 estradiol 群間の経時的変化は投与 週 巣欠落症状および骨密度減少の軽減を目的とし で P＝ ． ， 週 で P＝ ． ， 週 で P＝ ． て，エストロゲン分泌抑制の軽度な buserelin と 週以降で A，B 群の間に有意傾向を認めた 徐放性注射製剤を他の Gn―RH agonist と併用 （図 ） ．Sequential 療法 （goserelin/buserelin） の E 経時的変化において 例中 した療法について検討を行った． 例（症 例 ， ）が投与 週において大きく E 値が跳 対象と方法 本研究に対し informed consent が得られた 前治療がない子宮筋腫・子宮腺筋症患者 例を 対象とした．Leuprorelin ． mg 単独 投 与 群 （A 群：n＝ ）と（goserelin ．mg erelin ．mg n＝ ）を 回）sequential 投与群（B 群： 週間ごとに合計 象の背景を表 回，bus- Gn―RH agonist の 群比較 Gn―RH agonist 群間の背景 A群 leuprorelin B群 goserelin/ buserelin P value 回投与した．対 診断名 子宮筋腫 例 子宮筋腫 例 （症例数） 子宮腺筋症 例 子宮腺筋症 例 群に分け，治療 年齢 （M±SD） ．± ． ．± ． P＝ ． BMI （M±SD） ．± ． ．± ． P＝ ． に示す． 方法は対象を無作為に下記 表 を行い各検討項目の調査を行った．検討項目は 卵巣機能抑制効果として E 濃度を治療 週間 子宮筋腫，子宮腺筋症に対する Gn―RH agonist sequential 療法の検討 171 SIZE縮小率（P=0.60） SIZE ［mm］ 18.5% 160.0 CA125低下率（P=0.50） CA125 ［U/ml］ 15.4% 120.0 53.5% 45.0% 100.0 120.0 80.0 80.0 40.0 104.7 118.5 40.0 82.1 59.5 25.5 0.0 24wL before 24wL before 77.9 20.0 0.0 21.2 A群 CA 図 子宮体部前後径の変化（Mean±SE） Tumor lesions : direction measurement 24wL before 24wL before B群 A群 図 60.0 137.0 B群 の変化（Mean±SD） Carbohydrate antigen ; CA― CLEIA （chemi-luminescent enzyme immuno-assay） A群 E2pg/ml B群 180.0 150.0 120.0 P=0.08 90.0 P=0.04 60.0 P=0.11 30.0 0.0 before 4w 8w 12w 16w 20w 24w A群 95.7 17.8 12.9 17.5 13.7 12.6 12.2 B群 177.9 11.7 12.6 14.8 73.2 39.8 24.3 群間の経時的変化（平均 E ） Electro chemiluminescence immunoassay（ECLIA）；ECLusys E reagent 図 Roche Diagnostics Japan E2pg/ml 700 No.11 600 No.12 500 No.13 No.14 400 323 300 No.15 No.16 253 No.17 200 110 100 23 No.18 100 No.19 22 No.20 0 before 図 ね上がった（図 4w 8w 12w ） ． 骨密度減少率は A 群 ． ％， B 群 ． ％，P＝ ． と有意差は認めなかった （図 16w 20w 24w Sequential 療法（goserelin/buserelin）の E 経時的変化 ） ．骨 型 ALP の 増 加 率 は A 群 ．％，B 群 ．％，P＝ ． と有意差を認めなかった（図 ） ．Gn―RH agonist 投与における卵巣欠落症 は A 群が 例中 例（ ％）に中等 度 以 上 の 症状を認め，約 週から 週まで続いた．一方， B 群は 例中 例（ ％）に中等度以上の症状 172 高木ほか BMD減少率（P=0.38） BMD ［g/cm2］ 4.45% BAP増加率（P=0.55） BAP ［µg/l］ 3.05% 1.200 15.9% 20.0 10.3% 16.0 0.900 0.600 12.0 1.119 1.072 1.071 1.038 0.300 16.7 13.3 before A群 24wL before 24wL 0.0 before B群 骨密度の変化（Mean±SE） Dual-energy x-ray absorption（DEXA）method 図 ― lumbar vertebrae bone mineral density （BMD） No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 Age 40 46 43 49 43 51 44 48 56 54 BMI 27.0 37.8 23.0 22.1 25.6 19.4 23.2 21.6 20.2 28.0 before − − − − − − − − − − 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 44 42 53 42 48 54 48 49 51 48 18.5 22.7 24.1 33.3 36.2 28.0 19.7 21.4 27.7 18.4 − − − − − − − − − − 図 A群 24wL B群 骨型 ALP の変化（Mean±SE） Bone Specific Alkaline Phosphatase；BAP CLEIA （chemi-luminescent enzyme immuno-assay） Alone （leuprorelin） 4w 8w 12w − ＋ ＋ − − − ＋ ＋ ＋ − − − − − − − ± ± ＋ ＋ ＋ − − − ＋ ＋ ＋＋ − ＋ ＋ Sequential（goserelin/buserelin） − ＋ ＋ − ± ± − − − − ＋＋ ＋＋ − − − − − − − − − − ＋＋ ＋＋ − − − ＋ − ＋ 16w ＋ − ＋ − − ± ＋ ± ＋＋ ＋ 20w ＋ − ＋ − − ± ＋ ± ＋＋ ＋ 24w ＋ − ＋ − − ± ＋ ± ＋＋ ＋ ＋ ± − ＋ − − − ＋ − ± − − − − − − − ± − ± − − − − − − − ± − − 卵巣欠落症状 Ovarian deficiency symptom ±＝weak，＋＝medium，＋＋＝heavy は erelin 投与時には症状が軽減した（図 く，不正出血の頻度は ） ． 察 おいて卵巣欠落症状は 週から増加し， 週がピークで出現率は高 回投与群（ 例）に 週から増加し， 週が Sequential 療法投与症例として合阪ら〔 〕 は， leuprorelin ． mg 回，buserelin ．mg 回投与群（ 例）と goserelin ．mg ピークで出現率は後述する leuprorelin 投与群 erelin ．mg / （ ．％） ， 巣欠落症状は より低く，不正出血の頻度は / （ ．％） ，BMD 減 少率 ．％と報告している． Gn―RH agonist 単独投与症例として合阪ら 〔 〕は buserelin ．mg 24wL before を認めたが， 週から 週にピークを迎え，bus考 11.6 10.3 4.0 0.000 図 8.0 回投与群（ 回，bus- 例）において卵 週がピークで，以降減少傾向を / （ ．％）と報 BMD 減少率 ．％であった．Leuprorelin ． 示し，不正出血の頻度は mg 告している．石原ら〔 〕 は，leuprorelin ． mg 回投与群（ 例）において卵巣欠落症状 子宮筋腫，子宮腺筋症に対する Gn―RH agonist sequential 療法の検討 173 （leuprorelinacetate） によっては切り替え時期に Gn―RH agonist の 作用が A群 週間維持できない可能性も考えられ る．し か し，裏 を 返 せ ば，Gn―RH agonist の 血中濃度が低くなることから卵巣欠落症状の軽 Implant（goserelinAcetate） particle（buserelinacetate） 減につながることが理解される．Sequential 療 法における投与 B群 回の分担について良い投与法 は，腫瘍縮小効果を優先するか，また，副作用 軽減を目的にするかにおいて / ， / 回 を選択すればよいと考える． 図 Gn―RH agonist 製剤による血中濃度推移（約 週間） 森 宏 之：GnRH ア ナ ロ グ 療 法 の 課 題 Pharm より改変． Med ； ： ― 結 論 Sequential 療法と 単 独 療 法 の て，CA 群間におい 低下や腫瘍縮小効果に有意差は認 めず治療の有効性に差はなかった．副作用とし 回，buserelin ．mg 回投与群（ 例）に おいて卵巣欠落症状は ∼ 週で / （ ．％） を認め，以降は無症状，不正出血の頻度は / て起こる卵巣欠落症状は buserelin 投与時より エストロゲンの減少が緩徐になり改善された． Sequential 療法は単独療法より骨密度減少が軽 （ ．％）と報告している． 減傾向であり，骨型 ALP 変化が少ないことか これに対し，われわれの研究では Leuprorelin ら従来のリュ ー プ ロ レ リ ン 単 独 投 与 法 よ り 単独群と Sequential（goserelin/buserelin）群に QOL の向上に良い治療法と思われた． おいて骨密度減少率および骨型 ALP 増加率に 有意差は認められなか っ た が，BMD は A 群 ． ％，B 群 ． ％，骨型 ALP は A 群 ．％， B 群 ．％と sequential 療法において骨量減少 の軽減傾向を示した． Sequential 療法の 週において大きく E 値 が跳ね上がった症例に関して，森〔 〕が Gn― RH agonist 製剤による約 移を述べている（図 週間の血中濃度推 ） ．Leuprorelin や gosere- lin の高い血中濃度を維持する製剤に対し，buserelin は 週間の血中濃度の低下が早く，症例 文 献 〔 〕合阪幸三ほか． 種類の Gn―RH agonist 徐放性注 射製剤の臨床効果の比較―血中各種ホルモン動態 からみた評価―．産と婦 ； ： − 〔 〕合阪幸三ほか．副作用の軽減を目的とした GnRH agonist の新しい投与法の開発．HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY ； ： − 〔 〕石原 理ほか．子宮内膜症および子宮筋腫に対す る GnRH アゴニスト製 剤 使 用 上 の 新 た な 工 夫． HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY ； ： − 〔 〕森 宏之．GnRH アナログ療法の課題．Pharm Med ； ： −
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