山形要人公益財団法人東京都医学総合研究所神経可塑性プロジェクト・プロジェクトリーダー略歴昭和 60 年平成元年平成 2 年平成 5 年平成 7 年平成 10 年平成 23 年金沢大学医学部卒大阪大学医学部助手 Howard Hughes Medical Institute リサーチアソシエート大阪大学医学部講師東京都神経科学総合研究所主任研究員同副参事研究員東京都医学総合研究所プロジェクトリーダーてんかん・精神遅滞の新しい治療標的山形要人公益財団法人東京都医学総合研究所神経可塑性プロジェクト・プロジェクトリーダー「てんかん」は、「脳内の神経細胞の異常な電気的興奮に伴って、けいれんや意識障害などが発作的に起こる脳の病気」と定義される。てんかんの有病率は約１％であり、その 70 －80％は抗てんかん薬で発作を抑制出来るが、残りの 20－30％は抗てんかん薬に抵抗性の「難治性てんかん」である。さらに、小児の難治性てんかんでは、てんかん発作のコントロールが難しいだけでなく、知的障害も伴うことが多い。このような症例では、内科的あるいは外科的にてんかん発作を抑えることが出来たとしても、知的発達は改善しない。そこで、てんかんだけでなく、精神遅滞の改善も視野に入れた根本的な治療法の開発が求められている。結節性硬化症（ tuberous sclerosis complex, TSC）は、このような「てんかん」と「精神遅滞」を合併する難治性てんかんの原因疾患の一つである。この病気の原因遺伝子は Tsc1 と Tsc2 であり、これらの遺伝子が変異すると、 Rheb という低分子量 G 蛋白質が活性型（＝ GTP 結合型）となり、下流の mTORC1 を活性化し、病態を発症すると考えられてきた。近年、 mTORC1 阻害薬（ everolimus や sirolimus）が TSC に伴う腎血管筋脂肪腫や上衣下巨細胞性星細胞腫の治療薬として承認されており、てんかんに対しても現在治験が進んでいる。しかし、腫瘍性病変とは異なり、てんかんに対しては全例が改善するわけではなく、 10-20% の症例はむしろ発作が増悪するとの報告もある（ Ann Neurol.74:679-87, 2013）。また、精神遅滞に対する効果も今のところ定かでない。私たちは、 TSC の中枢神経症状が起きるメカニズムを明らかにするため、モデル動物（ Tsc2+/-ラットおよびマウス）の海馬ニューロンを培養し、TSC ニューロンではシナプスが正常に形成されないことを見出した。しかも、このシナプス形成異常がラパマイシン（ sirolimus）によっても改善しないことから、 mTORC1 を介さない機序が作用していると考えた。そこで、そのシナプス形成異常のメカニズムを解析し、 Rheb を介するシナプス形成機構の存在を明らかにした。 TSC ではその機構が障害され、シナプス形成異常が生じると考えられた。本発表では、この分子メカニズムを紹介し、 mTORC1 とは異なる治療標的の可能性について議論したい。