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早期胃癌内視鏡切除後の
Helicobacter pylori 感染状態と
異時性胃癌の発生率の関係
抄　訳
間部　克裕（北海道大学大学院　医学研究科がん予防内科）
The Association Between Helicobacter pylori Status and Incidence of
Metachronous Gastric Cancer After Endoscopic Resection of Early Gastric
Cancer
Young-Il Kim, Il Ju Choi, Myeong-Cherl Kook, Soo-Jeong Cho, Jong Yeul Lee, Chan Gyoo Kim,
Keun Won Ryu and Young-Woo Kim
Center for Gastric Cancer, National Cancer Center, Goyang, Korea
要　約
背景：早期胃癌内視鏡切除後の Helicobacter pylori（H. pylori ）除菌による異時性胃癌の長期予防効果
については現在でも賛否が分かれている。本研究では、内視鏡切除後の長期経過観察において、H. pylori
感染状態が異時性胃癌の発生率に与える影響を明らかにすることを目的とした。
対象と方法：早期胃癌に対する内視鏡切除を行った 374 例を対象にカルテ記載内容を後向きに検討した。
H. pylori 感染状態は病理組織、迅速ウレアーゼ試験、血清抗体検査で確認した。次に H. pylori 感染状態に
より、H. pylori 陰性群（ 218 例）、H. pylori 除菌後群（ 49 例）、H. pylori 現感染群（ 107 例）にグループ分
けした。異時性胃癌発生率と H. pylori 感染状態による危険因子について解析を行った。
結果：内視鏡切除後の経過観察期間の中央値は 4.3 年（ 1.0 ～ 11.3 年）であった。観察期間に、H. pylori
陰性群の 13 例（ 6.0%）、除菌後群の 2 例（ 4.1％）、H. pylori 現感染群の 16 例（ 15.0%）に異時性胃癌が
発見された。異時性胃癌の累積発生率は現感染群が陰性群（ p ＝ 0.011）、除菌後群（ p ＝ 0.006）に比較
して有意に高かった。Cox の比例ハザードモデルによる多変量解析を行うと、65歳以上［ハザード比（HR）＝
2.29、p ＝ 0.038］、胃癌家族歴（HR ＝ 2.60、p ＝ 0.014）、H. pylori 感染状態（HR ＝ 2.42、p ＝ 0.019）
が異時性胃癌発生に関連する有意な危険因子であった。
結論：早期胃癌内視鏡切除後に H. pylori 感染状態であることは異時性胃癌発生率を増加させる。
キーワード：Helicobacter pylori 、内視鏡切除、異時多発、胃癌
対象と方法
試験（RUT）、血清抗体のうち 2 つ以上が陽性で
韓国国立がんセンターの胃癌センタ−で早期胃癌
H. pylori 現感染とした。病理は 6 カ所生検し
に対して内視鏡切除された 823 例の医療記録を後
updated Sydney system で評価、H. pylori 診断に
向きに調査し、除外症例と Helicobacter pylori
はギムザ染色を行い、RUT は体部大弯から 1 カ所
（H. pylori ）検査結果に一貫性のない症例を除外し
生検して施行した。病理と RUT は全例で行い、血
た 374 例が解析対象となった（図 1）。
清抗体は 77.5％に行われた。
すべての症例について早期胃癌診断時に
ガイドラインに従い H. pylori 陽性者のうち 68 例
H. pylori 感染を評価した。病理、迅速ウレアーゼ
が内視鏡切除前、または治療 1 カ月後までに除菌治
© 2014 John Wiley & Sons Ltd, Helicobacter 19: 194–201
4
H. pylori status and metachronous GC risk
早期胃癌内視鏡切除後の Helicobacter
Kim et al.
pylori 感染状態と異時性胃癌の発生率の関係
1 Baseline characteristics of all patients
表Table
1．患者背景
Patient group (n = 374)
Hp negative
(n = 218)
Age, median year (range)
65 (36–87)a
Sex, n (%)
Male
166 (76.1)
Female
52 (23.9)
Follow-up duration after ER,
4.1 (3.1–5.8)a
median year (IQR)
Comorbidity, n (%)
Hypertension
68 (31.2)
Diabetes mellitus
22 (10.1)
Chronic liver disease
18 (8.3)
Familial history of gastric
42 (19.3)
cancer, n (%)
Endoscopic resection, n (%)
Number of lesion
Single
206 (94.5)
2–3 lesions
12 (5.5)
Location of lesion
Upper 1/3
15 (6.9)
Middle 1/3
35 (16.1)
Lower 1/3
168 (77.1)
Lauren classification of gastric cancer
Intestinal type
216 (99.1)
Diffuse type
2 (0.9)
Depth of invasion
Mucosa
202 (92.7)
Submucosa
16 (7.3)
Tumor size, cm (mean SD)
1.42 0.8c
Hp eradicated
(n = 49)
Hp persistent
(n = 107)
59 (36–79)a,b
64 (35–83)b
<.001
39 (79.6)
10 (20.4)
5.3 (4.0–8.3)a,b
73 (68.2)
34 (31.8)
4.6 (3.1–6.1)b
.209
9
5
4
14
17
10
16
22
(18.4)
(10.2)
(8.2)
(28.6)
p
.001
(15.9)
(9.3)
(15.0)
(20.6)
.010
1.000
.180
.341
49 (100)
0 (0)
102 (95.3)
5 (4.7)
.476
3 (6.1)
7 (14.3)
39 (79.6)
5 (4.7)
12 (11.2)
90 (84.1)
.725
47 (95.9)
2 (4.1)
103 (96.3)
4 (3.7)
.154
48 (98.0)
1 (2.0)
1.20 0.50
102 (95.3)
5 (4.7)
1.23 0.65c
.376
.014
ER,
endoscopic resection;Helicobacter
Hp, Helicobacter
pylori; IQR, interquartile range; SD, standard deviaER：内視鏡切除術、Hp：
pylori 、IQR：四方位範囲、SD：標準偏差
ap-value <.001 between Hp-negative group and Hp-eradicated group.
tion.
ab
p < .01 <.001
between
Hp-eradicated
group
and and
Hp-persistent
group.
p-value
between
Hp-negative
group
Hp-eradicated
group.
bcp < .05 between Hp-negative group and Hp-persistent group.
p .01 between Hp-eradicated group and Hp-persistent group.
c
p < .05 between Hp-negative group and Hp-persistent group.
H. pylori infection. Diagnosis of H. pylori infection was
Second, new gastric cancer detected within 1 year after
療を受けた。
confirmed only when at least two tests were positive.
ち
例に除菌治療が行われ、49
例（ 72.1％）
が除in
ER68was
considered as a metachronous
carcinoma
Moreover,
we evaluated H. pylori
status カ月後、その
histologically at
経過観察は内視鏡切除後
3、6、12
each follow-up EGD and excluded inconsistent cases
後
は1
年study.
ごとに行い、H. pylori 検査、胸部 X 線、
from
our
A CT
recent
Korean open-label prospective study
腹部
も 1 年ごとに行った。異時性胃癌は内視鏡
reported that H. pylori eradication after ER did not
切除後、最低 1 年以上経過してから発見されたもの
reduce the incidence of metachronous gastric carciと定義した。
noma [18] and could not replicate previous prospective
study
having similar
design
During
a median
fol統計解析は
STATA
12.1[13].
を使用し
p＜
0.05 を有
low-up period of 3 years, 10 patients who received
意とした。多変量解析は単変量解析で
p ＜ 0.1 の因
H. pylori eradication and 17 controls developed
metachronous carcinoma (p = .15). The study has several
子を用いた。
differences from our study. First, H. pylori infection was
defined as either one test result was positive. Spontane結　果
ous resolution of H. pylori
infection in control group
was as high as 15%, which suggests high probability of
374 例（H. pylori 陰性：218 例、H. pylori 陽性：
false-positive results at baseline H. pylori evaluation.
their study, and
the rate 除菌群）
of new 。
carcinoma
H. pyloridetected
陽性
菌に成功した
（H. pylori
156 例）が解析対象となった。H. pylori 陽性例のう
198
within 1 year after ER was about 50%. However, we
群
は 19 例those
の除 cancers
菌失敗because
例を含む
107tumors
例であった。
excluded
these
might be
synchronous
cancers missed at initial evaluation rather
H. pylori
除菌群は他の群に比較して有意に若く、
than true metachronous cancers. Third, the study
enrolled patients who underwent ER for gastric dyspla内視鏡切除後の観察期間に、
H. pylori
sia,
and the proportion of these patients
was陰性群の
more than
50%
of
included
patients.
However,
low-grade
or high13 例（ 6.0%）、除菌後群の 2 例（ 4.1％）、H. pylori
grade dysplasia has lower incidence of new gastric can現感染群の
16 例（[18].
15.0%）
cer development
Weに異時性胃癌が発見され
speculate all these differences 年
might
effect on
た。5
間のcompromise
累積異時性H.胃pylori
癌発eradication
生率はそれぞれ
gastric cancer prevention and contribute the null results
7.1％、0％、15.5％で、全体では
8.4％であった。
of the study.
Helicobacter pylori infectionKaplan-Meier
may initiate and
promote
異時性胃癌累積発生率の
解析では
the development of gastric cancer, and eradication of
3 群間で有意差を認め（ p ＝ 0.004）、現感染群が陰
H. pylori infection may suppress and delay the
観察期間が長かった（表 1、図 1）。
性群（ p ＝ 0.011）、除菌後群（ p ＝ 0.006）に比較し
© 2014 John Wiley & Sons Ltd, Helicobacter 19: 194–201
5
H. pylori status and metachronous GC risk
図 1．研究デザイン　EGC：早期胃癌、ER：
内視鏡切除術
C, early gastric
on.
analysis also showed that the incidence of metachronous gastric cancer was lower in patients treated for
H. pylori than the H. pylori observation group. In contrast to the two recent retrospective studies mentioned
考　察
ith the Development
of
て有意に高く、陰性群と除菌群では有意差を認め
above, our results suggested that H. pylori-negative and
c Cancer
H.H. pylori
pylori-eradicated
status or H. pylori treatment
can
なかった（図 2A）。
除菌群と経過観察群
Maehata ら、Kato
らの後向き研究では、除菌治
reduce the development of metachronous gastric cancer
c cancer and H. pylori-persistent
を比較したサブ解析では、除菌群が経過観察群に
療は内視鏡治療後の異時性胃癌発生を長期間では
even after long-term follow-up.
actors associated with the develTo investigate the effect of H. pylori有意に抑制しない結果であったが、本研究では中央
eradication on
us gastric cancer比較して有意に異時性胃癌の発生が少なかった。
in univariate
the development of metachronous gastric cancer, the
Cox proportional hazard regres異時性胃癌が発見された症例は、発見されなかっ
値 4.3 年の長期経過で H. pylori 陰性群、H. pylori
exact evaluation of initial and follow-up H. pylori infechat age ≥65 years (hazard ratio
（ 7.1step.
年 vsIn the除菌群は
H. pylori 感染群より有意に異時性胃癌発
tion status is an important
recent studies
amily history ofた症例に比較して経過観察期間が短く
gastric cancer
[7,14], the H. pylori infection
status was生が少なく、
determined by
d H. pylori-persistent
status
(HR,
4.2 年、
p＜
0.001）、胃癌の家族歴が多く
（ 35.5%
H. pylori 陽性者では除菌群が経過観
positive results from one of several H. pylori examinasociated with the development
vs In
19.2%、
p ＜ 0.011）
、H. pylori
tions,
including感染者が多かった
RUT, urease breath 察群より有意に少ない結果であった。
test, serology,
c cancer (Table 4).
subgroup
pylori
stool
However,
h H. pylori infection
at the
（ 51.6%
vs time
26.5%、H.
p＝
0.003）
。 antigen test, or histology.
H. pylori
除菌治療の効果を見るためには、最初
patients with only positive serology, who had no active
proportional hazard regression
単変量解析では胃癌の家族歴と H. pylori 感染が
と経過観察時の厳密な H. pylori 感染検査が求めら
H. pylori infection, might be classified into the H. pyloripylori treatment was associated
の比例
れる。2
つの後向き研究ではその点で十分ではなく、
positive group, and therefore,
we did not
include
only
in metachronous異時性胃癌発生に有意な危険因子で、Cox
gastric cancer
positive
serology
for
diagnosis
of
H.
pylori
infection.
On
0.02–0.41; p = .001).
バザードモデルではそれに加えて 65 歳以上［ハザー
我々は病理、RUT、血清抗体の組合せで厳密に評
the other hand, false-negative results on biopsy-based
ド比（HR）＝ 2.29、
価した。
p ＝for
0.038］
が有意な危険因子
tests
H. pylori
infection such as RUT
or histology
commonlyH. pylori
occurred感染を認めた
in the condition of severe
Choi atrophy
J. らによる韓国での前向きランダム化比較
であった。内視鏡切除時に
or intestinal metaplasia, as seen in patients with gastric
dence of metachronous gastric
では日本の RCT の結果とは異なり、
群で解析すると除菌治療が有意に異時性胃癌を抑
cancer [15]. Therefore, it is difficult試験
to （RCT）
determine
y lower in H. pylori-negative
or
the H. pylori
status
by～only one
test. In the3 年間の経過観察では除菌群に有意
ients (6.0 and 制
4.1%,
respec内視鏡治療後
した［HR
＝ 0.10、95%
信頼 infection
区間（CI）
：0.02
present study, we used a combination of tests among
persistent H. pylori (15.0%) durな異時性胃癌の抑制効果を認めないと報告された。
0.41、p ＝ 0.001］。
histology, RUT, and serology for accurate diagnosis of
p period of 4.3 years. Subgroup
cancer than
003; Table 3).
those
without
この研究は H. pylori 検査の方法が厳密ではなく、
197
cobacter 19: 194–201
6
H. pylori status and
metachronous GC risk Helicobacter
早期胃癌内視鏡切除後の
th Helicobacter
ion
= 88)
3)
–5.8)
pylori 感染状態と異時性胃癌の発生率の関係
H. pylori 感染は胃癌を発生させ進行させる効果
A
があると考えられ、除菌治療は胃癌発生の抑制と
発育抑制効果があること考えられているが、喫煙や
高濃度塩分摂取など様々な因子が胃癌発生に関与
p
することが知られている。さらに、除菌後も 10 年
<.001
.134
<.001
以上にわたり胃癌が発生し、長期間では効果が低
下するという報告もあり、除菌治療は胃癌リスクを
.042
完全に抑制するものではない。
H. pylori 感染による慢性炎症は長い年月の間に
萎縮や腸上皮化生を誘導し、胃癌リスクを増大し、
.069
内視鏡治療時の萎縮の程度は異時性胃癌のリスク
.675
に関連する。メタ解析では除菌により前から存在
B
する萎縮を改善させることが示されている。
しかし、Wong らの論文では萎縮や異型を伴う症
.697
例に対する除菌では胃癌発生が抑制されないとす
る一方、Fukase らの検討では中等度から高度萎縮
.233
, other than
tors, includion of veged with the
ver, the risk
eradication
evelop more
]. As shown
etachronous
ly follow-up
e incidence
, eradication
abolish the
esent study,
0 years, the
nd H. pylori
incidence of
ri-persistent
tively. This
ous prospeceradication
in healthy
ori infection
ia (IM) over
e histologic
症例でも異時性胃癌は抑制されると報告し、一定
の見解を得られていない。
後向き研究ではあるが、H. pylori 陽性者のサブ
解析で除菌治療の有無で解析することで、RCT に
おける intention-to-treat（ITT）解析の変わりと、
図
2．早期胃癌内視鏡切除後の異時性胃癌発生率。EGC：早
Figure
2 Incidence of metachronous gastric cancer after ER of EGC.
EGC, early
gastric cancer;
ER, endoscopic ：
resection;
Hp, Helicobacter
Helicobacter
pylori 。
期胃癌、ER
：内視鏡切除術、Hp
pylori. （A）異時性胃癌累積発生率の
(A) A Kaplan–Meier analysis showed
a significant 解析では
difference3in
Kaplan-Meier
cumulative
incidence of metachronous
gastric。cancer
between three
p ＝ 0.004）
異時性胃癌の累積
群で有意差を認めた（
groups 発生率は現感染群が陰性群（
(p = .004, log-rank test). Cumulative
of除metachrop ＝ incidence
0.011）、
菌後群
nous gastric
in Helicobacter pylori-persistent patients was sig（ p ＝cancer
0.006）に比較して有意に高く、陰性群と除菌群
nificantlyでは差を認めない。
higher than H. pylori-negative
(p = .011,
log-rank test) and
（B）H. pylori
陽性者では経過観察
H. pylori-eradicated
patients (p = .006, log-rank test). No significant
群に比較して除菌群の異時性胃癌累積発生率は有意に低
difference in the cumulative incidence of metachronous gastric cancer
い（ p ＝ 0.001）。
除菌治療の有効性を認めた。
この研究は診断時、経過観察時にも厳密に
H. pylori 感染状態を評価していることで、陽性化、
自然排菌、あるいは最初の診断の偽陽性、偽陰性
についての曖昧なところを除外できることが、強み
である。
逆に、後向き研究であるためセレクションバイア
was found between H. pylori-negative and H. pylori-eradicated groups
(p = .150, by log-rank test).(B) Among the patients who were initially
H. pylori positive, the cumulative incidence of metachronous gastric
cancer in the H. pylori treatment group was significantly lower than
最初の
H. pylori
感染検査における偽陽性が多い可
the H. pylori
observation
group (p = .001, log-rank test).
スを避けられないこと、登録前の除菌治療の有無、
能性が示唆される。次に、我々は見逃し癌の可能
いこと、10 年以上の経過観察例は少なく、10 年以
性が高い内視鏡切除後
1 年以内の胃癌を異時性胃
changes have increased risk
of gastric cancer [23,24].
上の効果については別の研究が必要である点がこ
最初の萎縮の程度についての病理学的なデータがな
The patients with gastric cancer also
had more
癌から除外しているが、この研究では
1 年以内発見
の研究の欠点である。結論：内視鏡切除後の異時
advanced atrophy and IM [15]. Furthermore, baseline
胃癌が全体の半分を占めている。また、内視鏡切
atrophy was associated with the occurrence of meta除対象に異時性胃癌発生率が低い異型性が
chronous gastric cancer after ER [7,9]. H. pylori 50％以
eradication seems to improve or reverse preexisting atrophy
上含まれていることも異なる。これらのことにより、
based on meta-analysis [25]. However, whether
除菌による異時性胃癌抑制効果は認められなかった
H. pylori treatment in patients with atrophy can reduce
性胃癌の発生率は陰性者、除菌者に比較して
H. pylori 感染者で高く、H. pylori 除菌治療は内視
鏡治療後の長期経過において異時性胃癌の予防に
効果があると考えられる。
と考える。
199
7
除菌治療による胃癌予防効果は、Fukase らのラン
RCT を行った経過観察グループがあり、前者では有意
ダム化比較試験（RCT）に加え、You、Ma らの健常
差を認めず、後者では有意差を認め、全体でも有意差
RCT ※ でも示された。一方、本邦から出
があったという報告である。すなわち、見逃し癌の影
された早期胃癌内視鏡治療後の 2 つの後向き研究、韓
響が大きいことを示している。本研究は、H. pylori
国の前向き RCT では除菌治療による異時性胃癌の抑
感染状態を経過観察時も含めて厳密に行い、内視鏡
制効果は示されなかった。この違いはどこにあるかを
治療後 1 年以内の癌を異時性胃癌としなかったことで、
本論文は明確に示している。同時性胃癌の見逃しの
より正確に除菌治療による胃癌抑制効果を示したと
問題と Helicobacter pylori（H. pylori ）感染検査の
言える。
精度である。Fukase らの検討は、早期胃癌治療時に
※J Natl Cancer Inst 2014; 106 (7) : dju0116,
RCT を行った新規発見グループと、経過観察後に
J Natl Cancer Inst; 2012; 104: 488-492
者に対する
8

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