MAR, 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 136 歯性感染症 にお け る細 菌の β-lactam薬 木 下 1996 耐性 化 に関す る研 究 智 大 阪歯科 大学 口腔外 科学 第1講 座* (平 成7年10月19日 受 付 ・平 成8年1月10日 内 因 感 染 症 で あ る 歯 性 感 染 症 に お け る β-lactam築 受 理) 耐 性 菌 出 現 機 構 を解 明 す る た め,口 腔 常 在 菌 叢 に お け る耐 性 菌 の 状 態 と耐 性 因子 の 伝 達 に つ い て検 討 し た。 口 腔 常 在 菌 表 の 唾 液 よ り β-lactam藁 をcefaclor(CCL)32μg/m1添 加 選 択 培 地 にて 検 索 した と こ ろ50名 陰性 桿 菌 が 検 出 され た 。 分離 した 嫌 気性 グ ラム 陰性 桿 菌91株 Prevotella 生 株 は88株(96.7%)で で>256μg/ml,mpicillinで256μg/m1と お よ び ≦0.25μg/mlと 大 き く,つ よ びimipenemは 小 さ か っ た 。 歯 性 感 染 症 由 来 の β-lactamase陽 性 ・β-lactam薬 し て β-lactam薬 たtransconjugamtsは transconjugantsか tam薬 い で,oeftizoxime,oefteramが128μg/ml. あ り,cefmetazoleお T5001をdonor,β-lactamase陰 recipiemtと melaninogenica, 認 め ら れ た 。 嫌 気 性 グ ラ ム 陰 性 桿 菌 に 対 す るMIC90はCCL cefazolinが64μg/ml,1atamoxefが16μg/mlで media よ り本 耐性 嫌 気 性 グ ラム は Prevotella な どの黒色色素産 生性 グラム陰性 桿菌が多 数を占めて いた。分離 菌株 の うち β- interrnedia lactamase産 中46名 耐性 薗 性 ・β-lactam薬 耐 性 因 子 の 伝 達 を 行 っ た と こ ろ,7.9×10-6の β-lactamase陽 らplasmidは 耐 性 菌 の 出 現 に,発 感 受 性 のBacteroides 性 で,β-lactam薬 そ れ ぞ れ2 耐 性P.inter- capillosus K8085を 頻 度 で 耐 性 化 した。 得 ら れ 耐 性 を 示 し た 。Donor,recipiontお と も に 検 出 さ れ な か っ た 。 以 上 の 事 実 は,歯 よび 性 感 染 症 に お け る β-lac- 症 以 前 よ り 口 腔 に 常 在 す る 耐 性 菌 の 関 与 お よ び 耐 性 菌 か ら耐 性 因 子 が 伝 達 さ れ る こ とに よ る感 受 性 菌 の 耐 性 化 の 関 与 を 示 唆 し て い る 。 こ の 耐性 因 子 は 染 色 体 上 に あ る もの と 考 え ら れる。 Key words: odonotogenic -lactamase infection, , transfer anaerobic gram-negative of ƒÀ-lactam 歯性感 染症 は根 管 を通 じて根尖 部 に侵入 した 口腔常在 細菌 rod,ƒÀ resistant -lactam antibiotic ƒÀ factor 結 果,β-1actam薬 が,宿 主 の抵 抗力 の減 弱 に よ り活 発化 し,炎 症症状 を呈 す る lactamaseを 耐 性 の 菌 株 が 存 在 し 尉,不 活 化 酵 素 の β- 産 生 す る こ と1,5,6,が報 告 さ れ て い る。 歯 科 領 域 内 因感染 症 であ る1)。口腔 内 に はstreptococciを 主 とす る通 で は 種 々 の 抗 菌 薬 が 使 用 さ れ,な 性 嫌 気性 グラム陽性 球 菌 をは じめ,通 性 嫌気性 グ ラム陽性桿 用 頻 度 は 高 い9)た め,β-lactam薬 菌 のlactobacilli,嫌 気 性 グ ラム陽 ・陰 性球 菌 お よび桿 菌 な 症 の難 治化の 一因 とな りうる。 ど きわ め て多種 類 の細 菌 が常 在 して い る2)。歯性 感染 症 の病 resistance, 一 般 に β-lactam薬 か で も β-1actam薬 の使 耐 性 薗 の 存 在 は 歯性 感 染 耐 性 菌 の 作 用 機 序 と して ,β-1actam- 巣 か ら も口腔 レ ンサ 球菌 や 嫌気 性 菌3,4)など種 々の 口腔常 在 aseに 細 菌 が検 出 され る。 嫌気培 養技 術 お よび機器 の整 った今 日で penicillin binding は,嫌 気性 菌特 に嫌 気性 グラム陰性 桿 菌の検 出率 が高 く,閉 は 複 合11.12)して 関 与 す る と 考 え られ て い る。 口 腔 由 来 嫌 気 性 鎖 性 膿 瘍 内 溶 液 か ら は Prevotella, グ ラ ム 陰 性 桿 菌 の β-lactam薬 Bacteroides Porphyromonas, が 優 位 に 分 離 さ れ て い る1,5,6)。こ れ ら 臨 床 分 離 よ る 薬 剤 の 不 活 化10∼12),外膜 透 過 性 の 障 害10∼12)および の β-lactamse活 Proteinの 親 和 性 の 低 下10.12)が単 独 あ るい 耐 性 機 構 につ い て は江 龍 ら14) 性 の 調 査 や 田 中 ら 樹 の β-lactamase阻 害 嫌 気 性 グ ラ ム 陰 性 桿 菌 中 に は 組 織 破 壊 酵 素 で あ るcollagen- 剤 を 用 い た 研 究 で,β-lactamaseが aseやhyaluronida8eな が 明 ら か と な っ て い る 。 さ ら に 山 田 ら16,は 一 部 の 菌 株 では ど種 々 の 病 原 酵 素 活 性 が 高 い 菌 株 も 多 く存 在 し6),歯 性 感 染 症 の 発 症,進 展 お よび膿 瘍形 成 に深 く 関 与 して い る と 考 え られ て い る 。 外 膜 透 過 性 障 害 の 関 与 を指 摘 して い る。 しか し,歯 性 感 染 症 治 療 時 の 抗 菌 薬 療 法 の 障 害 と な る β-lactam薬 歯 性 感 染 症 の 治 療 と し て は 抗 菌 薬 療 法 が 施 行 さ れ るが,投 与 抗 菌 薬 に 対 し細 菌 が 耐 性 化 し,難 深 く 関 与 して い る こ と 治 性 と な り,治 療 に 苦 慮 す る こ と が あ る 。 そ れ に 対 応 し,治 療 に有 効 な 抗 菌 薬 を 選 択 耐 性 菌 が どの よ う に して 出 現 し,耐 性 を 示 す か に つ い て は ほ とん ど解 析 さ れ てい ない。 本研 究 で は,歯 性 感 染 症 に お け る β-lactam薬 耐性 菌の出 す る た め に 薬 剤 の 感 受 性1,3∼5),組 織 移 行 性7),薬 動 力 学 的 検 現 機 構 を 解 明 す る た め,歯 討8)お よ び 細 菌 の 耐 性 因 子 の 検 索1,5.6)が行 わ れ て い る 。 そ の 種 々 の 病 原 因 子 を 有 す る 嫌 気 性 グ ラ ム 陰 性 桿 菌 に つ い て,口 *大 阪市 中 央 区 大 手 前1-5-31 性 感 染 症 か ら優 位 に 分 離 さ れ, VOL.44 No.3 歯 性 感 染 症 に お け る 細 菌 の β-lactam薬 腔常 在 菌叢 にお け る耐性 菌の検 出 を行 い,ま た,歯 性 感 染症 で 発 育 し た 非 黒 色colonyを よ り分 離 した感受 性 菌の 耐性化 につ い て検 討 した。 L方 1.唾 4,β-Lactamase産 法 K1お 耐性 菌 の 検 出 は大 宮17)の 性 生 性 はhemin,L-cystime,vitamim よ び5%yeast trypticase 選 択 した 。 生 性 お よ び β-lactamase活 β-Lactamase産 液 細 菌 叢 中 の β-lactam薬 耐 性 菌 の 検 出 唾 液 細 菌 叢 中 の β-lactam薬 137 耐性 化 extract(DIFCO,USA)添 soy broth(TSB,Becton 加 Dickinson, USA) 方 法 を 若 干 変 更 して 行 っ た 。 本 研 究 の 主 旨 を 説 明 し 同 に 発 育 し た 菌 液 にnitrocefin(Oxoid,Englamd)を 意 を得 た 成 人 ボ ラ ンテ ィ ア50名 下 し て 調 べ,赤 変 し た も の を 陽 性 と し て 判 定 し た6)。 β- した 。 た だ ち に,amaero-box(N2:80%,CO2:10%, Lactamase活 性 はUV法28)に H2:10%,平 (ABPC,明 沢 製 作 所,東 4.5Ulのreduced よ り安 静 時 唾 液 を採 取 京)内 に輸 送 し,0.5mlを transport fluid18)に 入 れ10-10ま 10倍 連 続 希 釈 を行 っ た 。 各 希 釈 液 の う ち100μ1ず で をCDC処 つ 培 地(CCL選 択 培 地)に 野 義 製 薬)を 添 加 した 塗 抹 し,48時 加 重 は,成 人41名 間嫌 気 培 養 した 。 の 唾 液 よ り血 液 寒 天 培 地 で 分 離 した 嫌 気 性 グ ラ ム 陰性 栂 菌77株 最 小 発 育 阻 止 濃 度(MIC)を 測 定 し,そ breakpointを32μg/m1と 100個 1人 あ た り1∼6個 ラム 染 色 と48時 発 育 が 認 め られ るCCL選 態,色 択培 調 お よび 大 きさ の 差 異 に よ り のcolonyを 性 嫌 気 性 グ ラ ム 陰性 桿 菌 と し て分 2.供 試 菌 株 の 同定 供 試 菌 株 に 対 す る 各 抗 菌 薬 のMICは 水 製 薬,東 11段 (black pigmented 京)を DNA相 gram-negative rod, 沢 薬 品),CCL,cefmetazole(CMZ,三 imipenem(IPM,萬 記 載 劉 して い る基 準 に 有 製 薬)の8種 6.Plasmidの Plasmid保 りalkalille gel上 II.結 1.唾 CCL選 液 中 のCCL耐 ろCCL耐 性 菌 は50名 ATCC れ た 。CCL耐 denticola dia ATCC 15930, 25611, 33563, Porphyromonas Porphyromonas Bergey's loescheii ATCC asaccharolytica Porphyromonas endodontalis coli K12を Escherichia Prevotella gingivalis Manual Shahら25,26)の of 用 い た。BPGNR以 Systematic P. melaninogenica, CCL耐 外の菌株 は よ び Table 1. Distribution bacteria chromatography of cefaclor-resistant in saliva 耐 性 因 子 の 伝 達 はmtermating法27)に て 行 っ た 。 す な わ ち,歯 性 感 染 症 よ り分 離 し た β-lactam- ase産 耐 性P.intermediaT5001株 をdonor,β-1actamase非 産 生 ・β-1actam薬 BacteroideS 色 色素 非産生性 グラム陰性 桿 菌)K8085株 Capillosus(黒 をrecipientと Transconjugantsと 感受性 して用 い た 。 し てCCL100μg/ml添 め ら れ, 性 嫌 気 性 グ ラ ム 陰 性 桿 菌 に 対 す る 供 試 β-lac- 耐 性 因子 の伝 達 生 ・β-1actam薬 分離 さ intermedia 菌 種 間 に よ る 差 異 は み ら れ な か っ た(Table1)。 化 学 的性 状 試験 結 果 か ら同 定 した。 β-Lactam薬 P. 生 株 は88株(96.7%)認 らの 終 末 代 謝 産 物 の 検 索 お よ び各 種 生 3.β-Lactam薬 性嫌気 ら検 出 さ 多 か っ た(Table1)。 β-Lactamase産 よび Bacteriology24)お 分 類 基 準 に 従 い,gas に よ る91uco8eか 25260, 33406お た,CCL耐 中46名(92%)か 性 嫌 気 性 グ ラ ム 陰 性 桿 菌 は91株 定 の 結 果, な ど のBPGNRが 33277, ATCC ATCC ATCC れ,同 性 菌 の 検 索 を行 っ た とこ 全 員 よ り,ま 25845, 33547, bro- 性 嫌 気 性 グ ラム 陰 性 桿 菌 Prevotella interrne- 抽 出 果 択 培 地 に てCCL耐 ca ATCC Prevotella DNAを で 電 気 泳 動 後,ethidium 色 に よ り確 認 し た 。 性 グ ラ ム 陰 性 桿 菌 は50名 corporis れぞれ力 発 育 させ た 各 供 試 菌 液 よ extraction法30.31)でplasmid melaninogeni- ATCC 33185, 類 で,そ よび 検索 有 の 有 無 はTSBに 従 って 同 定 した。 標 準 菌 株 は Prevotella Prevotella 山 化 学)お 価 の 明 瞭 な 原 末 を 各 製 薬 会 社 よ り提 供 を 受 け て 用 い た 。 法21,22)で 各 標 準 菌 株 と の 同値 を 求 め,Johnsonの 共), 野 義 製 薬),ceftizoxime(CZX, 藤 沢 薬 品),cefteram(CFTM,富 は BPGNR) broth(日 用 い て 薬 剤 濃 度025∼256μg/m1の latamoxef(LMOX,塩 mide染 hybridization 日本 化 学 療 法 学 階 で 測 定 し た 。 使 用 抗 菌 薬 はABPC,cefazolin 各供 試 菌 株 の う ち黒 色 色 素 産 生性 グ ラム 陰性 桿 菌 microplate れ ぞれ 波 長 測定 し,0.8%agarose 離 した 。 用 い,そ 測 定 した 。 会 標 準 法 の 微 重 液 体 希 釈 法29)に 準 じ,GAM 釣 菌 し た。 つ い で,グ 間 の好 気 培 養 の 結 果 か ら発 育 が 認 め ら れ ない 菌 株 をCCL耐 よ び265mmで (CEZ,藤 の分布 より 定 め20),こ の 値 を用 い た 。 前 後colonyの 地 上 に てcolomy形 に対 す るCCLの よ り 基 質ampicillin 治 製 菓)とCCLを 5.MICの 方 嫌 気 性 菌 用 血 液 寒 天 培 地19(血 液 寒 天 培 地) に32μg/mlcefaclor(CCL,塩 CCL添 235お 滴 加培 地上 1) Black-pigmented gram-negative rods anaerobic gram-negative MAR. 日本化 学 療 法 学 会 雑 誌 138 Table2,MIC and MIC90 of β-lactam antibiotioe against cefaclor-resistant baeteria(91 strains)isobtd from 1996 saliva ABPC:ampicillin,CEZ:cefazolin,CCL:cefaclor,CMZ:cofmotazole,LMOX:latamoxef,CZX:ceftizoxime,CFTM;cefteram,IPM:imipenem Table3.MIC of β-lactam antibiotics aganist Prevotella melaninogenica(58strains)and Prevotella intermedia(15strains)isolated from sdiva ABPC:ampioillin,CEZ:cefazolin,CCL:cefaclor,CMZ:cefmetazole,LMOX:latamoxef,CZX:ceftizoxime,CFTM:cefteram,IPM:imipeoem tam薬 のMIC90はCCLで>256μg/ml,ABPCで256 μg/ml.CZXお Table4.β-Lactamaseproductivityand.ctivityof よ びCFTMが128μg/ml,つ CEZ,LMOX,CMZ,IPMの い で, 順 で 大 き か っ た(Table 2)。P.melanjnogenicaとP.intermediaの tam薬 donog,recipient snd transcopjugante β-lac- に 対 す る 感 受 性 を 比 較 し た 結 果,供 試 β-lactam 薬 間 で は ほ と ん ど差 異 は み られ な か っ た(Table3)。 Plasmid bandはP.melaninogenica15株,P. intermedia2株 お よ びunidentified1株 (19.8%)で 15.0kbの 観 察 さ れ た 。Plasmidの 問 で,菌 株 あ た り1∼ の 合 計18株 大 き さ は2.0∼ ABPC:ampicillin,CCL:cefaclor, 1)substrate 数 個 認 め られ た(Fig. 2)5strains 1)。 2.CCL耐 1)伝 性 因 子 の伝 達 Transconjugantsの 達率 Filtermating法 に よ り耐 性 因 子 を 伝 達 し,CCL選 培 地 に て 耐 性transconjugantsを ×10-5の 得 ら れ たtranscorゆgant8の 性 で あ り,そ donorよ 選 択 し た と こ ろ,7.9 ∼3 .4倍 頻 度 で 耐 性 化 が 生 じた 。 2)Transco切ugantsの 分 離 し,性 択 な か か ら任 意 に5株 状 を 調 べ た 結 果 をTable84,5に 示 した 。 を 生性 はす ぺ て 陽 の 酵 素 活 性 は 基 質ABPC,CCLと り増 加 し,前 者 で は1.5∼4.6倍,後 もに 者 で は2-8 と な っ た(Table4)。 Transconjugantsに 性 状 β-lactamase産 recipientに 対 す る 供 試 薬 剤 のMICは, 対 す る そ れ よ り もい ず れ の 薬 剤 とも 大 きか っ た(Table5)。Plasmidはdonor,recipientお よび VOL.44 NO.3 139 歯性感 染症 にお け る細 菌の β-1actam薬 耐性化 Table 5. MIC of p -lactam antibiotics against donor, recipient and transconjuganta ABPC: ampicillin, CEZ: cefazolin, CCL: cefaclor, CMZ: cefinetazole, LMOX: latamoxef, CZX: ceftizoxime, CFTM: cefteram, IPM: imipenem 5 strains 1) (B) (A) Fig. 1. Agarose gel electrophoresis of the plasmid DNA of cefaclor-resistant anaerobic gram-negative rods isolated from saliva. (A) Lanes 1 and 11, sizemarker A -Eco T14 I digest. Lane 2, Prevotella intermedia R 32001. Lane 3, Prevotella melaninognica R 32003. Lane 4, P. melaninogenica R 32023. Lane 5, P. melaninogenica R 32030. Lane 6, P. melaninogenica R 32032. Lane 7, P. intermedia R 32037. Lane 8, P. melaninogenica R 32053. Lane 9, P. melaninognica R 32058. Lane 10, P. melaninogenica R 32067. (B) Lanes 1 and 11, sizemarker A -Eco T14 I digest. Lane 2, P. melaninogenica R 32073. Lane 3, P. melaninogenica R 32081. Lane 4, P. melaninogenica R 32084. Lane 5, P. melaninogenica R 32091. Lane 6, P. melaninogenica R 32094. Lane 7, P. melaninogenica R 32096. Lane 8, P. melaninogenica R 32106. Lane 9, P. melaninogenica R 32119. Lane 10, unidentified R 32123. transco可ugantsと 獲 得 し て い る 職)と も に検 出 され な か っ た 。 皿1.考 考 え られ る 。 分 離 し た 嫌 気 性 グ ラ ム 陰 性 桿 菌 は,P.melanino- 察 歯 性 感 染 症 にお け る β-lactam薬 耐性 菌出現機 構 を genicaやP.intermediaな 解 明 す る た め,口 腔 常 在 菌 叢 の1つ であ る唾液 中の嫌 宮17)は 小 児 の 唾 液 中 のPCG耐 気 性 菌 をCCL選 択 培 地 で 選 択 した 。 そ の結 果,被 検 者 genicaが どBPGNRが 多 かった。大 性 菌 でP.melanino- も っ と も優 位 に 分 離 さ れ た こ と を 報 告 し,P. β-lactam薬 に耐 で重 要視 され て い る 嫌 気 性 グ ラ ム 陰 性 桿 菌 の 耐性 株 は, 性 化 し や す い こ と を 示 唆 し て い る 。 し か し,松 本5), 50名 中46名(92%)か 多 々 見6)お 全 員 よ り β-lactam薬 耐 性 菌 が 検 出 され,歯 性感 染症 ら分 離 さ れ た 。 β-lactam薬 耐 性 菌 が 常 在 菌 叢 か ら分 離 さ れ た 理 由 と して,現 代の melaninqgenicaを 含 むPrevotellaが よ び 木 下 ら1)は melaninogenicaよ 歯 性 感 染 症 で はP. り もP.intermediaが 医療 では感 染症 治療 や 感染 予 防 な どの 目的で種 々 の抗 れ る と述 べ て い る 。 こ の 原 因 は,口 菌 薬 が 頻 繁 に 使 用 され,常 melaninogenicaとP.intermediaに 在 菌 は 常 に こ れ ら抗 菌 薬 に さ ら さ れ る こ と と な り,環 境 に 適 応 す る た め に 耐 性 を 薬 のMICや 両菌株 の β-lactamase産 優 位に分離 さ 腔 常 在 菌 叢 で はP. 対 す る β-lactam 生性 に差 はない MAR,1996 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 140 が,治 療 目 的 で 投 与 さ れ た 薬 剤 に 対 す る 適 応 力 がP, で 高 く,ま た,種 intermedia 々 の病 原 酵 素 を多 く持 っ の 謝 意 を表 します 。 直接 の ご指導 とこ助 賃 を いた だ き ま した同細 菌 学 講座尾 上 孝利 講 師,同 口腔外 科 学 第1 て い る こ とが 歯 性 感 染 症 で 優 位 に 分 離 さ れ る緒 果 に 至 講座 村 田雄 一助 手お よび松 本 和浩 助 手,耐 性 因 子の伝 っ た と推 定 さ れ る 。 しか し,こ 遠 に 関 して ご援 助 い た だ きま した大 阪大 学徽 生 物病研 の点 につ いて は今 後 さ らに検 討 した い。 嫌 気 性 ダ ラ ム 陰 性 桿 菌 に対 す る供 試 β-lactam楽 MIC90はABPCお /m1と よ びCCLで の 本研 究 に ご協力 下 さい ま した大阪 爾料 大 学 口腔外科 学 そ れ ぞ れ256,>256μg 大 き く,CMZやIPMで 第1講 は そ れ ぞ れ2,≦0.25 μg/mlと 小 さか っ た 。 こ の 結 果 は,木 兜所 感 染癌 研 究 部門細 蔭 毒素 学分 野松 田守弘 教授,堀 口 安彦 助 手 お よび 片平 じゅん助 手 に 深 謝 いた し ます。 座,圃 細 菌学 講座,大 阪 大学微 生物病 研 究所 感 染症研 究部門細 菌毒索学分野 各位 に謝 意を表 します。 下 ら1)のABPC 例 にお け 抗 菌 薬の 原末 を提 供 してい ただ きま した各 製藁会社 にお礼 申 し上げ ます。 類似 し 本研 究 の一部 は平 成6年 度 大阪 幽科 大学学術 研究奨 耐 性 菌 の 分 離 頻 度 が 高 い 歯 性 感 染 症2症 るMIC90値(ABPC100μg/ml,CCL200∼>200μg/ m1,CMZ1.56μg/m1,IPM≦0.39μg/ml)に て い た。 ま た,β-lactamase産 生 株 が ほ とん どで あ っ た こ と も 考 え あ わ せ る と,内 因感染 症 であ る歯性 感染 励 助成金(A94-05)に よる もので ある。 本論文 の要 旨は,第43回 日本化学療 法学会画 日本支 症 の 発 症 時 に は こ れ らの 菌 株 が 菌 交 代 症 の 中心 とな っ 部総会(平 成7年12月8日,宜 て 本 症 の 薬 剤 耐性 化 に 関与 す る と考 え られ る。 た。 感 受 性 菌 の 耐 性 化 の 一 因 と して,耐 検 討 した と こ ろ,7.9×10-5の transoonjugantsが 性 因子 の伝 達 を 頻 度 で β-1actam薬 耐性 は 歯 性 感 染 症 由 来 β-lactamase陽 用 い て,invitro耐 lactamase活 2) 上昇す るこ と を 報 告 し て い る 。 こ の 研 究 は 薬 剤 投 与 に よ り耐 性 菌 midに よ らな い β-lactam薬 denticolaお 非plasmid性 の伝 達 を 報 告 して い る 。 本研 究 で も唾 液 中 β-lactam薬 嫌 気 性 グ ラ ム陰 性 桿 菌 にお い て,plasmidは18株 検 出 され た が,そ 歯 薬 療 法3: 78∼91, 1984 植 松 政 孝, 坂 本 春 生, 金 子 明 寛, 森 島 残 りの 菌 株 か らは 検 出 され な か っ た こ と,ま 因 子 伝 達 時 のdonor,recipientお gamtsか らplasmidは 5) から 検 出 され な か っ た こ と な どか ら, 耐 性 化 に は,(1)常 生 ・β-lactam薬 色 体 性 の β-1actam薬 在菌叢 中 耐性 因子 が細 菌間 度 産 生 ・β-1actam薬 高 度 耐性 株 に な る こ 39∼47, C E, 1993 ria. M: anaerobic L J V, Griggs of Resistance bacteria . Rev to ƒÀ -lactam Infect Dis 12 1990 D J: Selection cefepime-resistant J Antimicrob 国 歯薬 1994 2: s231•`s234, Piddock zation 12) 8∼16, 院 に お け る 使 用 実 態 調 査-。 Hedberg in Chemother and Gram-negative 28: 669•`676 characteribade, 1991 澤 井 哲 夫, 平 松 啓 一, 小 此 木 研 二, 中 江 太 治: β-1actam剤 耐性 。 病 原 菌 の薬 剤 耐性 対 策 (橋 本 一, 井 上 松 久 編) 機 構 の 解 明 とその p.41∼79, 学 会出版 セ ン タ ー, 東 京, 1993 辞 稿 を終 え る に あ た り,ご 懇 篤 な る ご指 導 と こ校 閲 を い た だ き ま した 大 阪 歯 科 大 学 口腔 外 科 学 第1講 力 也 教 授,な 11) の構 成 比 率 が 増 加 す る と と も に β- と な どが 複 合 し て 関 与 す る もの と推 定 され る。 Nord Supplement 剤 に よっ て耐 歯 薬 療 法12: 影 向 範 昭, 他: 歯 科 に お け る抗 菌 剤 の 使 用 傾 向-全 antibiotics 耐性 株が存在 する で 伝 達 され る可 能 性 が あ る こ と,(3)薬 謝 1994 内 藤 博 之: 新 経 ロ セ フ ェ ム 剤 の 薬 動 力 学 的 検 討-同 一 療 法13: 10) 彰: 口投 与 後 の ヒ ト血 液 お よ び 口 腔 組 織 移 行 に つ い て 。Chemotherapy42: 歯 科 大 学 附 属29病 陰性 桿 菌 の β-1actam薬 lactamase高 1992 小 俣 裕 昭, 小 宮 正 道, 秋 元 芳 明, 金 子 賢 司, 腫 井 被 検 者 に よ る比 較-。 9) 以 上 の 事 実 か ら,歯 性 感 染 症 に お け る 嫌 気 性 グ ラ ム 性 菌 が 選 択 さ れ,そ と く に 酵 素 活 性 に 関 す る 研 究 。 日 口 外 誌38: 172∼176, 8) 性 と考 え られ る 。 こ と,(2)染 1990 Lenampicillin経 へ のampicilhnの た,耐 性 本 研 究 で 明 らか に な っ た 耐 性 因 子 の 伝 達 は 非plasmid に β-1actamse産 2016∼2034, 254∼270, よびtransconju- 同 多 々 見 敏 章: 歯 性 感 染 症 に お け る 偏 性 嫌 気 性 薗 の 病 原 因子 7) 東 海 大 学 病 院 口 腔 外 科 最 近6年 (1977∼1982) の 統 計 。 歯 薬 療 法3; 117∼121, 1984 松 本 和 浩: 閉 鎮 性 の 歯 槽 線 瘍 の 細 薗 学 的 研 究 。 日 口外 誌36: 6) 丘, 森 鼻 他 貼 池 田 政 勝: 口 腔 領 域 化 膿 性 炎 よ り の検 出 菌 と薬 剤 感 受 性 耐性 の 大 き さ,個 数 は一 定 で な い こ とや, 東 京, 4) た, 性 のP. 医 歯薬 出版 大 野 廉 亮, 他: 口 腔 外 科 領 域 感 染 症 の 検 出 腫 の 検 討 。 佐 々 木 次 郎, 耐 性 因 子 の 伝 達 を,ま よび1)intermediaで 口 腔 細 菌 学 談 話 会: 口 腔 徽 生 物 叢 。 幽 学 微 生 物 学(口 3) fragilisに お い てpla8- Guineyら86)はtetracyclineとpenicillim耐 1025∼ 1986 が さ ら に高 度 耐 性 化 す る可 能 性 を示 唆 して い る。 Cuchura1ら34)はBacteroides 感 受 性 。 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌43: 腔 細 菌 学 談 話 会 編) p.230∼242, 性 菌 を選 択 した と き,βのMICが 献 智, 他: 歯 性 感 染 症 か ら分 離 し た 維 菌 の β-lac- 1030, 1995 性P.intermediaを 性 値 と β-lactam薬 木下 tam薬 分 離 され た 。 この こ とは病 巣 内 で も 感 受 性 菌 が 耐性 化 し うる こ と を示 唆 して い る。 田 中 ら33) ABPCを 文 1) 野湾市)に て発表 し 座 白数 らび に同細 菌学 講座 佐 川寛 典教 授 に深甚 13) Gotoh N, Itoh N, Tsujimoto H, Yamagishi J, Oyamada Y, Nishino T: Isolation of OprM-deficient mutants of Pseudomonas aeruginosa by transposon VOL.44 NO.3 insertion mutagenesis: evidence of involvement in multiple antibiotic resistance. FEMS Microbiol Lett 122: 267-274, 1994 14) 江 龍 多 美 子, 尾 上 孝 利: ヒ トロ 腔 由 来Prevotella mediaの β-Lactamase活 25) 害剤による 耐 性Prevotellaの S A, plaque W in 24: Koneman M, β-lactamase活 153∼166, J: 性 と In M, Color S D, W p. Philadelphia, 1988 28) dental 29) and Janda : The anaerobic of diagnostic textbook 406•`408, J. B. W 佐 野寿 哉, 他: ヒ ト口腔 よ り分 離 した偏性 嫌気性 グ ラム 陰性桿 菌 の薬 剤感 受性 。 第44回 日本 感染 症学 会東 日 本地 方会 総会 ・第42回 日本化学 療法 学 会東 日本 支部 総会/合 同学 会 プロ グラム ・購演抄 録 集:56, 1995 江 崎 孝 行, Adnan S, 三 宅 正 美: 菌 種 の 分 類 学 的 類 似 度 Johnson J Nucleic In Bergey's vol. 1 (Krieg Williams 24) L: tion. Holdeman rods. R, V, In vol. 631, Williams Bergey's 1 ( Krieg and bacterial J G Baltimore, Kelley Gram-negative ology in R manual W, Wilkins, Moore W curved of systematic Holt 8-11, 1984 straight, N R, p. J G eds.) Baltimore, 1984 and E C heli- bacterip. gingi- a new Bacteriol 38: genus, 128-131, Waley Prevotella, a new and in the 40: Y, a new genus 205-208, Inoue to related Bacteroides. 1990 M, Mitsuhashi penicillinase type Antimicrob Agents fragilis. genus 5: produced by Chemother 1982 S G: A spectrophotometric action on penicillins. assay Biochem of J fi -lacta- 139: 789•` 1974 日本化 学 療 法 学 会 抗 菌 薬 感 受性 測定 法 検 討 委 員 会 報 告:微 重 液体 希釈 に よるMIC測 定 法 (微 重液体 希 釈 法)-日 本化 学療 法学 会標準 法-。Chemotherapy38: 102∼105, 1990 602•` 31) 大内 清, 島 田 和 典: プ ラ ス ミ ドの 取 り扱 い 方 。 遺 伝 子 工 学 ハ ン ドブ ック 19∼25, 32) (村 松 正 実,岡 山 博 人 編) p. 羊 土 社, 東 京, 1991 山 本 英 樹, 尾 上 孝 利: 急 性 リ ン パ 性 白 血 病 患 児 の 唾 液 由 来penicillin G耐 性 と β-lactamase活 性Capnocytaphagaの 薬剤 感受 性 。 歯 科 医 学57: 217∼232, 1994 33) 田 中 裕 之, 尾 上 孝 利, 北 条 博 一, 岡 佐 川 寛 典, 健 司, 姜 奎 錫, 黒 田 洋 生: 口 腔 感 染 症 由 来Prevotella お け る β-1actam剤 高度 耐性 株 の選択 性 の 誘 導 。 日口 診 誌8: 291∼297, 1995 bacteriology eds.) of と β-1actmase活 classifica- of systematic Holt Wilkins, L Anaerobic cal N and acids manual in melaninogenicus classified Matsuura intermediaに を測 定 す る 定 量 的 マ イ ク ロ ブ レー トハ イ ブ リ ダ イ ゼ ー シ ョ ン法 。 日細 菌 誌45: 851∼857, 1990 23) reclassification 30) Birnboim H C, Doly J: A rapid alkaline extraction procedure for screening recombinant plaamid DNA. Nucleic Acids Res 7: 1513-1523, 1979 Lippincott, 21) Ezaki T, Hashimoto Y, Yamamoto H, Lucida M L, Liu S L, Kusunoki S, Asano K, Yabuuchi E: Evaluation of the microplate hybridization method for rapid identification of Legionella species. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 9: 213-217, 1990 22) M D: Bacteriol 579•`584, 790. Appl V R Jr., C Jr. K, mase media. Dowell Winn atlas microbiology G 1992 transport Sato Collins formerly J Syst 22: of human J Syst Bacteroides Bacteroides 1972 E W, Allen H 173∼187. for Bacteroides endodontalis Int Properties 1994 Survival various 638•`644, Sommers bacteria. 20) Loeeche flora Microbiol 19) 27) 大 官 真 紀: 学 重 期 小 児 の 唾 液 中 に お け るponicillin Syed Int 録 集: 122, 1995 耐 性 菌 の 分 布 。 當 科 医 学55: 18) 活性 の阻 害。 歯 尾 上 孝 利: 学 重 期 小 児 の 唾 液 よ り分 離 し た β.1actam剤 Bacteroides H N, species 外 膜 透 過 性 。 歯 科 医 学57: 17) Shah 佐 川 寛 典, 山 田 英 夫, Proposal 1988 include 基 礎 誌37抄 M D: asaccharolyticua, Porphyromonas, 309∼ 26) 黒 田 洋 生: β-Lactamase阻 Collins and 田 中 裕 之, 尾 上 孝 利, 大 宮 真 紀, 杉 原 圭 子, 北 条 博 一, Prevotella interrnedia 11-lactamase 16) H N, vans, inter- 性 。 歯 科 医 学56: Shah of Bacteroides 320, 1993 15) 141 歯性感 染症 にお け る細 菌の β-1actam薬 耐性化 : 34) Cuchural G J Jr., Tally F P, Storey J R, Malamy M H: Transfer of f -lactamase-associated cefoxitin resistance in Bacteroides fragilis. Antimicrob Agents Chemother 29: 918--920, 1986 35) Guiney D G, Hasegawa P: Transfer of conjugal elements in oral black-pigmented Bacteroides (Prevotella) spp. involves DNA rearrangements. J Bacteriol 174: 4853-4855, 1992 Study on the mechanism of occurrence bacteria in of First Department of Oral and 1-5-31 The the distribution transfer of of bacteria bacteria medium containing isolates of ative (96.7%) obic and rods of ƒÀ-lactamase gram-negative ceftizoxime, cefmetazole cefteram, the infection filter-mating detect the presence lactam-resistance occurrence lactam-resistance of highest 2 were saliva among were frequency were of transfer present was with among bacteria in the gram-negand Eunpicillin 88 and normal oral strains in odontogenic chromosomal T5001 Five transconjugants These DNA. sensitive infection. those of it was findings flora, and strains It was isolatedfrom capillosus microbial to MICios factor However, plasmids. anaer- The Bacteroides 7.9)(10-6. strains against 16-128 ƒÊg/ml, intermedia selective Ninety-one black-pigmented and moderate, exhibited ƒÀ-lactam-resistance. bacteria tested. intermedia, CCL detect ƒÀon used, >256ƒÊg/ml. P. from ƒÀ-lactam-resistant is of to culturing subjects all occurrence respectively. ƒÀ-Lactam-resistance transconjugants of ƒÀ-lactam-resistant factor almost and of attempt by all the ƒÀ-lactams latamoxef an Prevotella MICeos and <0.25pg/ml, and and fi-lactam-resistant factor in microbial flora mechanism saliva non-producer/ƒÀ-lactam-sensitive The recipient in found and The oral the When made producer/ƒÀ-lactam-resistant to ƒÀ-lactamase producers donor, the detected. and were procedure. were ƒÀ-lactamase the cefazolin imipenem transferredfrom ƒÀ-lactamase togenic from were were they University, normal assess infection. melaninogenica producers rods and isolated Prevotella to was (CCL), Dental Japan among examined normal flora cefaclor included were odontogenic the 32ƒÊg/ml Osaka 540, bacteria in among gram-negative rods Surgery, Osaka fl-lactam-antibiotic-resistant fl-lactam-resistant lactam-resistant antibiotic-resistant Kinoshita Chuo-ku, factor 1996 infection Maxillofacial Otemae, of ƒÀ-lactam-resistance fi -lactam odontogenic Satoshi of MAR. 日本化 学 療 法 学 会 雑 誌 142 the also by isolated impossible suggest are odonK8085 transfer involved appears to that the of ƒÀin that ƒÀ- the
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