免疫不全症候群 先天性免疫不全（原発性免疫不全） • 先天性免疫不全（原発性免疫不全） (1) 感染の重症 (2) なかなか完治しない (3) 感染症に罹り易い（易感染） (4) 健康な人では病気を起こさないような弱 い微生物にも感染する（日和見感染） • 後天性免疫不全（続発性免疫不全） 自己免疫疾患・悪性新生物・免疫抑制薬やステロイ ド剤の使用・好中球減少症・ウイルス感染に伴う免疫 抑制（HIV感染症）・老化現象・脾臓などの免疫担当臓 器の摘出など • 重症複合型免疫不全症 ○ 抗体（免疫グロブリン）量が減少し、T細胞（Tリ ンパ球）が存在しなくなる先天性の免疫不全疾患 ○ 重症複合型免疫不全症は免疫不全疾患のなか で一番重い病気 ○ いくつもの異なる遺伝子欠損により起こり、すべて 遺伝性 ○ T細胞がまったく存在しないので、B細胞は免疫グ ロブリンを産生できない • 治療⇒抗生物質・免疫グロブリン・造血幹細胞移植・ 酵素補充療法（アデノシンデアミナーゼ） 先天性免疫不全（原発性免疫不全） • 無ガンマグロブリン血症 ○ 体内で免疫グロブリンＧが全く作られない 低ガンマグロブリン血症 ○ 少しだけ作られる ○ 高IgM症候群：クラススイッチ機構に欠陥があり、 IgMを産生できるが、IgG、IgA、IgEを産生できない ○ IgA欠損症：IgMやIgGは産生しうるが、IgAのみ産生 できない状態である（IgAへのクラススイッチの異常） ○ IgGサブクラス欠損症 • 原発性の無または低ガンマグロブリン血症では、胎 児のときに母から移行した抗体が少なくなる生後6ヵ月 過ぎから感染症に罹り易くなる • RNA型エンベロープウイルス • HIV-1とHIV-2に大別される • 逆転写酵素をもち、標的細胞（CD4陽性細胞）である ヘルパーT細胞やマクロファージ表面に発現して いるCD4レセプターとに結合して感染・侵入する 後天性免疫不全症候群 （acquired immunodeficiency syndrome, AIDS, エイズ） • ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus：HIV）感染によって生じ、 適切な治療が施されないと重篤な全身性免疫不全 により日和見感染症や悪性腫瘍を引き起こす • 近年、治療薬の開発が飛躍的に進み、早期に服薬 治療を受ければ免疫力を落とすことなく、通常の生 活を送ることが可能となって来た 逆転写（reverse transcription） • ウイルスの逆転写酵素の働きによってウイルス一本 鎖RNAゲノムを鋳型にマイナス鎖DNAを合成する • 合成されたマイナス鎖DNAを鋳型にプラス鎖DNAが 合成され、二本鎖DNAに変換され、核内に導入される （核移行） • 二本鎖DNAは宿主細胞のDNAに組み込まれ、プロ ウイルスと呼ばれる状態になる • プロウイルスはウイルスRNAやメッセンジャーRNA を合成し、メッセンジャーRNAはウイルス蛋白を合 成させ、完成したウイルスは宿主細胞から発芽して いく 1 逆転写酵素をもつウイルス • Retro virus ○ ヒト免疫不全ウイルス (HIV) RNA→DNA ○ ヒトTリンパ好性ウイルス (HTLV) RNA→DNA • Hepadona virus ○ B型肝炎ウイルス（HBV） DNA→RNA→DNA 死亡 1～3年 数年～十数年 CD4陽性（ヘルパーT細胞数） 正常：500～1000/μL AIDSと診断：< 200/μL エイズ関連症候群（AIDS related complex：ARC）：エイズ発 病前の症状で次のものがあり、そのうち2つ以上の症状が重な るとARCとします。但し、他の病気でも起こることがあり診断 は困難 • • • • • • • • 全身のリンパ節が腫れる 発熱、悪寒、寝汗 食欲不振 慢性の下痢 急激な体重減少、2ケ月で10％以上の減少 激しい頭痛をくり返す 疲労感、脱力感、倦怠感 異常な発疹、全身に数ミリ～10円玉大の赤～暗紫色の結 節 • 舌に白い斑点 • 貧血、白血球、血小板の減少 がん細胞の特徴 がん細胞 自己増殖 浸潤 転移 正常細胞 規則性のない無軌道な 必要以上に細胞が増 増殖 え続けないようにコント ロールされている 周囲との境界を侵して 通常の細胞はある程度 増殖する（胃がん：胃粘 成長すると分裂と移動 膜腺組織→深部（筋肉 を止めて、自分の置か 層）→筋肉層の血管や れた場所でそれぞれの リンパ管 役割をするようになる （分化） 血管新生（血管内皮細 胞増殖因子）→血流→ 転移 2 がん細胞を攻撃する自然免疫と獲得免疫 腫瘍細胞は接触による増殖抑制がなくなる 良性腫瘍と悪性腫瘍（がん、肉腫）の違い 腫瘍細胞の転移 腫瘍マーカー（Tumor marker）とは？ 検査の方法と用い方 • 悪性腫瘍（がん）の増殖に伴って産生される物 質 • がんのスクリーニング（ふるいわけ）として行わ れる • 現状ではまだ理想的な検査とはいえず，腫瘍マー カーが陽性だからといって必ずがんがあるわけで はなく，反対に陰性でも完全にがんを否定できない （早期では正常のこともある） • がん以外の疾患でも増加することがある • 採取した血清にモノクロール抗体という試薬を加え ると，含まれている腫瘍マーカーと結びつくので，そ の量を測定する。尿や膣分泌液などを試料とするこ ともある • 確定診断は，超音波検査やX線CT、血管造影な どの画像診断、生検などを総合して判断する • 診断が確定したあと，がんの進行程度の判断や治 療後の経過観察，再発や転移の発見に用いられる 3 がん検診 • がんの場合，初期には症状の現れないことが 多い • 定期的に検診を受けて早期に発見し，治療する ○ 胃がん ○ 大腸がん ○ 乳がん ○ 子宮がん（「子宮頸がん」と「子宮体がん」） ○ 前立腺がん がん検診 • 胃がん（胃のエックス線検査：バリウム造影）（内視 鏡検査） • 肺がん（胸部エックス線検査）（喀痰細胞診） • 大腸がん（便潜血検査）：痔や良性ポリープなどから の出血に対して反応してしまう • 乳がん（視診）（触診）（マンモグラフィー）（超音波検 査） • 子宮頸がん（頚部細胞診） 糞便検査（Feces, Stool） • 便中の血液（潜血：2日法） 上部消化管出血（胃潰瘍，十二指腸潰瘍） 下部消化管出血（大腸癌） • 潜血検査 低感度法（グアヤック法）： Hbのペルオキシダー様作用 高感度法（フェノールフタレイン法やオルトトリジン法） Hbのペルオキシダー様作用：これら化学法は潜血食を 必要とする。 ↓ 現在は 免疫法（オルトトリジン法と同感度） ○ 食事の影響を受けない（ヒトHbAに特異的） ○ 上部消化管出血では偽陰性となる ○ HbFとは反応しない ○ 便の室温保存は不安定（冷蔵庫⇒トランスフェリンは安 定）：2日法では冷蔵庫保存 ○ 免疫法はイムノクロマト法を原理とする 腫瘍マーカーの分類 腫瘍マーカーの種類 • 癌胎児性抗原： 胎児で産生されるが，出生により 産生が止まる蛋白質。癌細胞では産生される • 糖蛋白質： 癌細胞が産生する糖蛋白質（糖鎖が正 常細胞と異なる） • 臓器産生抗原： 癌細胞が産生する蛋白質 • 酵素（アイソザイム）： 癌細胞が産生するアイソ ザイム • ホルモン： 癌細胞が産生するホルモン • 抗体 • 癌遺伝子，癌抑制遺伝子 • 癌胎児性抗原： α-フェトプロテイン，CEA • 糖蛋白質： CA 15-3，CA 19-9，CA 125，シアリル Lex抗原，DUPAN-2，CYFRA • 臓器産生抗原： PIVKA-II，PSA，フェリチン • 酵素（アイソザイム）： 胎盤性ALP，NSE，前立 腺酸性ホスファターゼ • ホルモン： HCG，VMA，カルシトニン • 抗体（p53抗体）：食道がん、大腸がん、乳がんの 診断の補助 • 癌遺伝子，癌抑制遺伝子 4 腫瘍マーカーの測定法 • 癌胎児性抗原： α-フェトプロテイン（CLIA），CEA （CLIA） • 糖蛋白質： CA 15-3（CLIA） ，CA 19-9 （CLIA） ，CA 125 （CLIA） ，シアリルLex抗原（IRMA：放射免疫測定 法） ，DUPAN-2 （EIA） ，CYFRA （ECLIA） • 臓器産生抗原： PIVKA-II （ECLIA） ，PSA （CLEIA） ， フェリチン （CLEIA） • 酵素（アイソザイム）： 胎盤性ALP （電気泳動法） ， NSE （RIA） ，前立腺酸性ホスファターゼ（EIA） • ホルモン： HCG （CLEIA） ，VMA （HPLC），カルシトニ ン（RIA） • 抗体（p53抗体）： （ELISA） • 癌遺伝子，癌抑制遺伝子 腫瘍マーカー：糖蛋白質（糖鎖抗原） CA 15-3 乳癌 CA 19-9 膵癌 CA 125 卵巣癌 シアリルLex抗原（SLX） 肺癌（肺腺癌） DUPAN-2 膵癌 CYFRA（シフラ） 肺癌（肺扁平上皮癌） 腫瘍マーカー：酵素（アイソザイム） 胎盤性ALP（PALP-like） 悪性腫瘍（精巣） NSE（神経特異的エノラーゼ） 神経芽細胞腫瘍 ○ 解糖系酵素であるエノ ラーゼのアイソザイム 前立腺酸性ホスファターゼ 前立腺癌 ○ 酸性ホスファターゼのアイ ソザイム 腫瘍マーカー：癌胎児性抗原 α-フェトプロテイン （AFP ） ○ 胎児では肝臓で産生 される。 肝細胞癌（原発性） CEA （癌胎児性抗原） 肝細胞癌（転移性），大腸 癌，膵癌，胃癌 腫瘍マーカー：臓器産生抗原 • PIVKA-II： 肝臓細胞癌 ○ 肝細胞癌での過剰産生の機序は，ビタミンK欠乏 よりも，自己増殖的に細胞分裂を促進し癌細胞を増 殖させる。 • PSA（前立腺特異抗原）： 前立腺癌 ○ 前立腺上皮細胞で産生される蛋白質 ○ 総PSA＝α1-アンチキモトリプシン結合（PSAACT）＋α2-マクログロブリン結合（抗体と反応しな い）＋遊離（フリー）PSA（≈γ-セミノプロテイン） ○ F/T比％（悪性で低下する） • フェリチン： 骨髄性白血病 腫瘍マーカー：ホルモン HCG（ヒト絨毛性ゴナド トロピン） βｰHCG 卵巣癌，絨毛癌，精巣癌 VMA（バニルマンデリン 酸） 褐色細胞腫 カルシトニン 甲状腺髄様癌 5 ヒト絨毛性ゴナドトロピン：HCG （Human Chorionic Gonadotropin） バニリルマンデル酸 （Vanillyl Mandelic Acid：VMA） • 胎盤から分泌される性腺刺激ホルモンである • α鎖とβ鎖（特異的）からなる • 妊娠４週から検出され，出産まで尿中に排泄され る（検出感度：５０ mIU/mL） • 腫瘍マーカー（卵巣癌）としても用いられる（ ⇒βHCG産生腫瘍：血清・尿を試料とする） • 尿（早朝尿）を試料とする。イムノクロマト法で測定さ れる（OTC試薬） • 副腎髄質ホルモン（カテコールアミン，アドレ ナリン，ノルアドレナリン）の代謝産物である。 • 褐色細胞腫，神経芽細胞腫で尿中に排出さ れる。 • 測定法：HPLC法 ○ 蓄尿は６N塩酸による酸性蓄尿 ○ バニリンを多く含む食品を避ける ＲＯＣ曲線 （感度，特異度， 偽陽性率を 知ることができる） カットオフ値 基準値 カットオフ値 腫瘍マーカー 感染症の検査 疾病群 Bence Jones蛋白 • 骨髄腫，骨肉腫，リンパ性白血病，原発性マクログロ ブリン血症 • 免疫グロブリンのL鎖（MW: 25,000）のダイマー • 特異的熱凝固蛋白（Putnumﾊﾟｯﾄﾅﾑ法） • 56℃で混濁・凝固，100℃で溶解 • 骨髄の中には形質細胞という細胞があり、免疫グロブリン と呼ばれる蛋白を作っています。この蛋白は細菌、ウイル スなど体内に侵入してきた異物を攻撃します。多発性骨髄 腫とは、1つの形質細胞が必要ないにもかかわらず、どん どんと増殖する病気です。そして増殖する形質細胞（骨髄 腫細胞）から産生される免疫グロブリンをM蛋白と呼びま す。 多発性骨髄腫 • monoclonal γ • M-protein（M蛋白血症）：他のグロブリンの 生成は抑制される • 抗体として機能しない • 血清総蛋白（TP）濃度は増加する（ベンス・ジョン ズ型では増加しない） • ZTT 高値（硫酸亜鉛）：TTT 低値（チモール）と乖 離する • 日本での頻度：IgG型（59.1%），IgA型（21.8%），IgM 型（0.2%），IgD型（3.5%），BJ型（軽鎖のみ産生，他 のグロブリンは全て減少：13.1%） 6 4 4 細胞が、がん細胞に変わる条件 • がん細胞の成立には ○ がん遺伝子の活性化 ○ がん抑制遺伝子の不活性化 がん遺伝子の活性化 • がんウイルスの感染によるがん遺伝子の移入 • 発ガン物質,紫外線による細胞内遺伝子（原がん 遺伝子）の変異 7 がんウイルス 腫瘍ウイルス（がんウイルス）の種類 発がん物質 前がん遺伝子が ○ 欠失または点変異 ○ 増幅（何個も複製さ 増幅（何個も複製さ れ多量の遺伝子産物 ） 多量の遺伝子産物） がん前遺伝子 （ﾌﾟﾛﾄｵﾝｺｼﾞｰﾝ） 胃がん ピロリ菌 肝臓がん B，C型肝炎ウイルス 子宮癌、その他の性器癌 パピローマウイルス（HPV) 紫外線 がん抑制遺伝子 がん遺伝子 （ｵﾝｺｼﾞｰﾝ） がん抑制遺伝子 がん遺伝子，がん抑制遺伝子 • がん遺伝子（オンコジーン）： 活性化されると癌を 誘導する。 • がん抑制遺伝子（トゥモールサプレッサージー ン）： 相同染色体の両者が損傷すると癌を抑制で きなくなる • がん前遺伝子（プロトオンコジーン） 00回臨検国家試験（午 83） 悪性リンパ腫 EBウイルス 成人Ｔ細胞白血病 ATLウイルス カボジ肉腫 ヘルペス8型 がん遺伝子 がん抑制遺伝子 K-Ras（膵癌・大腸癌） p53（白血病・肉腫・そ の他多数） N-Ras（急性白血病） c-Myc（胃癌・肺癌・メ Rb（網膜芽細胞腫瘍） ラノーマ） n-Myc（消化管間質肉腫 （GIST）・白血病） EGFR（肺癌） HER2（乳癌） c-Kit （消化管間質肉腫 （GIST）・白血病） 56回臨検国家試験（午後15） 5 5 8 56回臨検国家試験（午後80） 59回臨検国家試験（午前46） 25 23 SCC:子宮頸癌（扁平上皮癌） 58回臨検国家試験（午前83） 57回臨検国家試験（午前82） 14 5 57回臨検国家試験（午後82） 55回臨検国家試験（午前80） 14 1 9 55回臨検国家試験（午後52） 54回臨検国家試験（午前82） 4 4 10
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