VOL.42
NO.11
造 血器 悪性 腫瘍 の真菌症 にお ける β-D-Glucan測 定 の有 用性
1299
造 血 器悪 性 腫 瘍 に合 併 した深在 性 真 菌症 診 断 にお け る血 清
(1→3)-β-D-Glucan測
―Fluconazoleの
治 療 効 果 お よ びG -CSF併
新
津
対 象 は 造 血 器 悪 性 腫 瘍69例
で,真
で あ っ た 。 β-D-glucanの
真 菌 症 が 強 く疑 わ れ た 群12.1%と
用
望 ・梅 田
東邦大学第一 内科*
(平成6年6月22日
例 は33例
定 の有 用性
,非 併 用 群 の 検 討 ―
正
法
受付 ・平成6年8月25日
受理)
菌 症 と診 断 され た 症 例 は10例,真
陽 性 率 は69例
中12例(17
菌感染症 が疑 われ た症
.4%)で,真
菌 症 確 診 群80%,
各 群 間 で 有 意 差 を認 め,β-D-glucanは
深在 性真 菌症 の診 断
に 有 用 で あ る と思 わ れ た。 ま た,急 性 骨 髄 性 白血 病 で は顆 粒 球 減 少 時 に 発 症 し,悪 性 リ ンパ 腫
で は リ ン パ 球 数 の 減 少 した 症 例 に多 か っ た 。Fluconazole
有 効 例 は28例(65.1%)で,granulocyte
例 中11例(61.1%),非
併 用 群25例
中17例(68%)と
は 深 在 性 真 菌 症 の 診 断 に 有 用 で あ るが,一
い と考 え られ,こ
words:造
に 投 与 し,全 体 の
factor
(G-CSF)併
用 群18
有 意 差 は認 め な か っ た 。 β-D-glucan
部 の 症 例 特 に病 変 が 局 在 して い る例 で は 陽 性 率 が 低
の よ うな 症 例 で は種 々 の 検 査 の 組 合 せ に よ り診 断 す る こ とが 大 切 で あ る と思
わ れ た。 ま た,FLCZは
Key
(FLCZ)は43例
colony-stimulating
造 血 器 悪 性 腫 瘍 の 真 菌 症 の 治 療 に有 用 で あ る と考 え られ た。
血 器 悪 性 腫 瘍,深
在 性 真 菌 症,血
清(1→3)-β-D-Glucan
, fluconazole,
G-CSF
造 血器 悪 性腫 瘍 に合併 した感 染症 は,強 力 な化 学療 法後
白 血 病(CLL)2例,慢
の 白血球 減 少時 に発 症 す る こ とが 多 い。 そ の た め,白 血 球
で あ る。 ま た,発
減少 時 に は予防 的 に広域 スペ ク トルの 抗 生剤 を併 用 す る こ
性 で 感 染 症 が 疑 わ れ,抗
性 骨 髄 性 白血 病(CML)1例
熱 お よ びCRPな
どの炎症 反応 が 陽
生 物 質 投 与 を行 っ て も4∼6
とが 多 く,そ の後 に真 菌 感 染症 を併 発 す る症 例 が 認 め られ
日間 解 熱 せ ず 深 在 性 真 菌 症 が 疑 わ れ た 症 例 と した 。 真
る。 また,悪 性 リ ンパ腫 で は液 性,細 胞 性 免 疫 能 の低 下 が
菌 症 と診 断 さ れ た 症 例 は10例
で,肺
あ り,真 菌 感 染症 の頻 度 が 高 い。 その た め,真 菌感 染 症 の
マ1例,カ
炎7例(気
早期 診 断,早 期 治療 は予 後 を大 き く左右 す る。 しか し,血
に て 当 該 区 域 支 よ り洗 浄 を施 行 し,培 養 に よ りカ ン ジ
液 よ り真 菌 が 分離 され る頻 度 は低 く,ま た喀痰,尿,咽
ダ が4+以
頭
ぬ ぐい液 な どよ り分離 され て も常 在 菌 との 区別 が 難 しい。
今 回我 々 は 真 菌 の 菌 体 成 分 で あ る(1→3)-β-D-glucan
の血 清濃 度 を測 定 し,真 菌 感 染症 の診 断 に お け る有 用性 を
検 討 した。 ま たfluconazole(FLCZ)の
有 用性 について
もあわ せ て検 討 した。
I.
1)
対 象(Table
対 象 は1991年4月
対象 および方 法
1)
よ り1994年1月
院 し た 造 血 器 悪 性 腫 瘍69例
(AML)25例,急
*
まで に当科 に入
性 骨 髄 性 白血 病
性 リ ン パ 性 白 血 病(ALL)3例,
悪 性 リ ン パ 腫(ML)32例,多
例,骨
で,急
発 性 骨 髄 腫(MM)3
髄 異 形 成 症 候 群(MDS)3例,慢
東京 都 大 田 区 大 森 西6-11-1
性 リ ンパ 性
ン ジ ダ 血 症2例,肺
ア スペ ル ギ ロー
上 検 出 され た も の と し た)で
症 が 疑 わ れ た症 例 は33例
管支鏡 検査
あ り真 菌 感 染
で あ っ た 。 ク リプ トコ ッ カ
ス お よ び ム コー ル 感 染 症 は認 め な か っ た。Granulocyte
colony-stimulating
Table
factor(G-CSF;
1. Patient
Characteristics
lenograstim
2
NOV.
CHEMOTHERAPY
1300
μg/kg)は18例
に 使 用 し,原
則 とし て顆 粒 球 数
1,000/μl以 下 と な っ た 時 点 で 開 始 し,白
10,000/μlま で 使 用 し た 。ML,
使 用 し,AMLに
1994
ALLお
血球 敬
β-D-Glucan
positivity
よ びMMに
関 して は芽 球 を増 加 させ る との 報 告
が あ る た め 慎 重 に使 用 した 。 経 過 中ST合
剤,ガ ン マ
ー グ ロ ブ リン 製 剤 な ど の 血 液 製 剤 の 使 用 や 透 析 を行 っ
て い た症 例 は 見 ら れ な か っ た 。
2)
方
法
血 清(1→3)-β-D-glucan値
specy値
はtoxicolor値
の 差 と し,20pg/ml以
FLCZは43例
とendo-
上 を 陽 性1,2)と し た 。
に 投 与 し,1日1回200∼400mgを
点
滴 静 注 で 投 与 し,原 則 と し て 先 行 投 与 し て い る抗 生 物
質 は 変 更 せ ず,他
の 抗 真 菌 剤 の 併 用 は 行 わ な か っ た。
効 果 判 定 は 投 与 開 始 後1∼2週
画 像 診 断,β-D-glucan値
II.
1.
β-D-glucanの
間 後 の発 熱,炎
結
果
陽性 率
69例 中12例(17.4%)が
陽 性 で,真 菌 症 確 診 群10
例 中8例(80%),真
菌 が 疑 わ れ た 群33例
%),非
中0例
真 菌 群26例
症 反応。
な ど に よ り行 っ た 。
意 差 を 認 め,β-D-glucanは
中4例(12.1
で 各 群 間 に 危 険 率5%で
有
深在 性 真 菌症 の診 断 に有
Fig.
endospecy共
2例,肺
に20pg/ml以
炎 桿 菌2例
で はAML,
MLに
多 く,AML23例
中7例(23.3%)が
た(Fig.
1)。
2.
Serum ƒÀ-D-Glucan
concentration;
in AML
ML.
上 で 血 液 培 養 よ り大 腸 菌
が 検 出 さ れ た(Table
ML30例
1.
and
用 で あ る と思 わ れ た。 また,4例(5.8%)はtoxicolor,
2)。 疾 患 別
中5例(21.7%),
β-D-glucanが
陽性 であ っ
真 菌 症 発症 時 の顆 粒 球 数 と リンパ球 数 の検 討
(Figs. 2, 3)
β-D-glucan陽
性 のAML5例,ML7例
の顆粒球
数 に つ い て 検 討 し た が,AMLで
(平 均 ±SD)と
は125.2±9.39/μl
低 値 の 症 例 が 多 く,MLで
は2,538.6
±1,782,4/μlと 正 常 範 囲 で あ っ た 。 ま た,同
様 に リ
ン パ 球 数 に つ い て 検 討 した がAML958±944/μlと
常,ML271.3±229.7/μlと
AMLで
は顆 粒 球 数 減 少,MLで
β-D-glucan陽
正
低 下 し て い た。 よ っ て,
は リンパ球数 低 下 が
性 に 関 与 し て い る と考 え られ た 。
Table
2. Positivity
fi-D-Glucan
Fig.
2.
Granulocyte
positive
FI (Fungal Index)=Toxicolor-Endospecy
cases
count
of
AML
in ƒÀ-D-Glucanand
ML.
VOL.42
NO.11
3.
FLCZの
有 効 率 の 検 討(Tables
全 体 の 有 効 率 は43例
glucan陽
性 例12例
中6例(60%),真
3)。G-CSF使
(Table
4),G-CSF非
(Table
5)に
3.
3.
Lymphocyte
cases
count
of
AML
使 用 群25例
FLCZ:
fluconazole
4.
中17例(68%)
有 効 で あ り,使 用 群 と非 使 用 群 間 に 有
Efficacy
of Fluconazole
on Deep
Mycosis
Malignancy
ML.
*G-CSF:
Table
有効であっ
中11例(61.1%)
in ƒÀ-D-Glucan-poand
Efficacy
of fluconazole
without
G-CSF
中
菌 症 が 強 く疑 わ
用 群18例
in Hematological
sitive
性 例31例
中22例(66.7%)にFLCZが
た(Table
Table
中28例(65,1%)で,β-D-
陽 性 例 陰 性 例 共 に有 効 で あ っ た 。
真 菌 症 確 信 群10例
れ た 群33例
3∼5)
中8例(66.7%),陰
14例(64,5%)で
Fig.
1301
造血 器悪性 腫瘍 の真 菌症 にお け る β-D-Glucan測 定の有 用性
Granulocyte
in 25 patients
with
colony-stimulating
deep mycosis
factor
CHEMOTHERAPY
1302
Table 5. Efficacy of fluconazole
*
Aspergillus
FLCZ:
antigen:
NOV.
with G-CSF in 18 patients
1994
with deep mycosis
positive
fluconazole
意 差 は認 め な か っ た 。
III.
の 有 用 性 と の 関 係 に つ い て検 討 した 。 β-D-glucanの
考
察
陽 性 率 は17。4%で
造 血 器 悪 性 腫 瘍 で は感 染 症 お よ び 出 血 に よ る死 亡 例
が 多 くみ られ て い た が,近
年 抗 生 物 質,血
ど の 進 歩 に よ り細 菌 感 染 症,出
小板 輸血 な
諸 家 の 報 告 に比 しやや低率 であっ
た7,8)。真 菌 症 確 信 群 で は80%と
高 率 で,非
真 菌群 に
比 し有 意 に 高 率 で あ り深 在 性 真 菌 症 の 治 療 に有 用 であ
血 に よ る死 亡 例 は減 少
る と思 わ れ た 。 真 菌 感 染 症 の 発 症 に は好 中 球 数 の減
腎 皮 質 ス テ ロ イ ド,抗 癌 剤,
少9)お よ び リ ンパ 球 数 の 減 少10)が関 与 す る との報 告 が
し つ つ あ る 。 しか し,副
広 域 抗 生 物 質 な どが 汎 用 され る こ とが 多 く な り深 在 性
あ り,造 血 器 悪 性 膿 瘍 のoppotunistic
真 菌 症 の頻 度 が 増 加 して い る。 培 養 に よ る 真 菌 の 分 離
て 問 題 と な っ て い る 。 今 回 β-D-glucan陽
の 頻 度 は少 な く,特 異 的 な 画 像 所 見 も な い た め 診 断 に
の 顆 粒 球 数,リ
難 渋 す る症 例 も少 な くな い 。 ま た,造
粒 球 数 減 少,MLで
血器 悪性膿 瘍 で
深 在 性 真 菌 症 を発 症 す る よ う な状 態 は,全
いimmunocompromized
身状 態の悪
hostの 場 合 が 多 く侵 襲 的 な
infectionと し
性 例12例
ンパ 球 数 を検 討 した が,AMLで
は顆
は リン パ 殊 数 低 下 が 真 菌症 発 症お
よ び 進 展 に関 与 し て い る と考 え られ た 。
FLCZは
新 ト リア ゾ ー ル 系 抗 真 菌 剤 で,静 脈 内 お よ
検 査 が 行 い に くい こ とが 多 い 。 そ の た め 血 清 学 的 診 断
び 経 口 投 与 が 可 能 で あ り,血 中 半 減 期 が 約30時
法 が 進 歩 し て き て お り,カ ン ジ ダ の 代 謝 産 物 で あ るD
-ア ラ ピ ノ ニ トー ル3)や カ ン ジ ダ 抗 原(CAND
-TEC)4)
長 く1日1回
に よ る診 断 が 行 わ れ て い るが,い
で あ る。 吉 田 ら13)は,血 液 悪 性 腫 癌 に合 併 した深在性
ま だ特 異 的 な もの は
み られ て い な い 。(1→3)-β-D-glucanは
カ ン ジ ダ,ア
よ り印,全
真 菌 症14症
身 状 態 が 不 良 の 症 例 に も使 用 しや すい薬 剤
例 に対 しFLCZを
ス ペ ル ギ ー ル ス な どの 真 菌 の菌 成 分 と して 共 通 に 含 ま
を 得 て お り,我
れ る物 質 で あ り,近 年 そ の 測 定 が 可 能 とな りそ の有 用
真 菌 症 確 信 群 で60%の
性 が 報 告 さ れ て い る5,6)。
ル ス の1例
今 回 我 々 は,深 在 性 真 菌 症 が 疑 わ れ た症 例 に 対 し血
中 β-D-glucanを
測 定 し,真
菌症 診 断 にお け る意義 を
検 討 す る と と も に 臨 床 所 見,検
査 所 見 お よ びFLCZ
間と
投 与 が 可 能 で 副 作 用 の発 現 率 が 低 い こと
々 も65.1%と
投 与 し61.1%の
有 効 率 を 得,肺
に は有 効 で あ っ た が,カ
と も無 効 で あ っ た。 ま た,確
33例 中22例(66.7%)に
ま た,β-D-glucan陽
有効率
同 様 の有 効 率 を得 た。
ア ス ペ ルギー
ンジ ダ血 症 は2例
定 診 断 の つ い てい ない
もFLCZは
有 効 で あっ た。
性 例 陰 性 例 共 にFLCZは
有効 で
VOL.42
NO.11
造 血 器 悪 性 腫 瘍 の 真 菌 症 に お け る β-D-Glucan測
あ り,β-D-glucan陰
性 例 で もFLCZが
有 効 で あ った
症 例 は 臨 床 的 に 真 菌 症 が 強 く疑 わ れ た 症 例 で あ り,特
に 病 変 が 局 在 して い る症 例 で は β-D-glucan陽
165-169,
4)
Fung
1986
J
C,
detection
性 率が
り,FLCZに
glucan値
用 中 に 陽 性 に な る症 例 もあ
よ り 真 菌 の 菌 体 が 破 壊 さ れ,β-D-
J
5)
が 上 昇 す る と 考 え ら れ た 。 よ っ て,FLCZ
年G-CSFは
抗癌 剤 に
よ る化 学 療 法 後 の顆 粒 球 数 減 少 の 予 防,発
熱 お よ び細
菌 感 染 症 の頻 度 の 減 少 に 有 効 で あ る と言 わ れ て い
る13)。In vitroでG-CSFとFLCZの
明 され て い る が,臨
6)
8)
わ れ た 。 よ っ て,AMLの
用 効 果 は少 な い と思
よ うな 顆 粒 球 減 少 が 真 菌 感
染 症 の 発 症 に 関 与 す る 症 例 で のG-CSF併
と思 わ れ る が,AMLで
はG-CSFに
治 療20:
637∼641,
Kohno
S.
mannan,
et
Soyama
candidasis
al:
10)
11)
笹 田 昌 孝,
度 測 定 を も ち い たCandida
よる重 症 真菌 感 染症 の早 期診 断 お よ び早
133∼142,
久米
定 な ら び にmiconazole投
12)
candida
antigen
Microbiol
K,
et
in
13)
of
by
cand-tec
Early
leukemia.
diagnosis
Jpn
and
37: 207•`212,
J,
of
Med
D1993
invasive
Mycol
27:
与 の
1993
他: 造 血 器 疾 患 に 合 併 し た 深 在 性 真 菌 感
光: Oppotunistic
fungus
吉田
vitro抗
稔,
真 菌 活 性:J
よ る治
673∼679,
infectionの
142∼155,
発症 病
1976
新井
望,
Jap
Antibiotics
42: 1∼6,
他: 血 液 悪 性 膿 瘍 の 合 併 し た 深 在 性 真 菌
臨 床 効 果 。Chemotherapy
1993
梅 田 正 法,
白 井 達 男: 悪 性 リ ン パ 腫 に 対
す る化 学 療 法 とGranulocyte
colony-sdmulating
ctor併 用 に よ る 治 療 効 果 の検 討 。Biotherapy
∼1808 , 1992
14)
beta-glucan,
Immunol
al.
serodiagnostic
1113∼1119,
山 口 英 世: 新 ト リ ア ゾ ー ル 系 抗 真 菌 剤Fluconazole
1989
candidemia:
1989
他: 血 液 疾 患 に 伴 う 深 在 性 真 菌 症 に お け
阿 部 章 彦: 真 菌 症 に お け る 組 織 反 応 と 寄 生 菌 の 動 態
― 白 血 病 と真 菌 感 染 ― 。 真 菌 誌28:
208∼214,
1987
のin
量 に よ る深 在 性 真 菌 症
evaluation
disease.
1993
理 に 関 す る研 究 。 真 菌 誌17:
1992
with
and
1986
1993
9)
与有効例 の検討。 薬理 と
An
patients
arabinitol.
3)
浦 部 晶 夫,
よ り白 血 病 細 胞
献
他: β-D-glucan定
の 診 断 とFluconazole投
in
46: 437∼443,
純: 血 中 β-glucan濃
41: 1027∼1031,
遠 藤 重 厚,
tests
武澤
症 に対 す るnuconazoleの
文
2)
colonization
療 効 果 に 関 す る 臨 床 的 研 究 。 感 染 症 学67:
る と思 わ れ た。
1)
Candida
古 谷 利 通, 外 山 圭 助: 深 在 性 真 菌 症 診 断 に お け る(1
→3)-β-D-glucan測
定 の 有 用 性 の 検 討 。Jpn
J An-
用 は効 果 的
を増 加 さ せ る との 報 告 もあ り慎 重 に使 用 す る必 要 が あ
C:
differentiate
染 症 の 診 断 。 病 態 解 析 並 び にmiconazoleに
粒 球 数 が 増 加 し相 対 的 リン パ 球 減 少 が 見 られ る た め に
真 菌 感 染 症 に 対 して はG-CSF併
R
to
24: 542•`547,
る 血 中 β-glucan測
ンパ 球 数 の減 少 が 真 菌 感 染 症 発 症 お よ び 進 展 に関 与 し
用 に よ り顆
Tilton
臨 床 的 有 用 性 。 感 染 症 学66:
例 非 併 用 例 で 有 意 差 は な か っ た。 悪 性 リ ン パ 腫 で は リ
て い る と考 え られ る こ と よ り,G-CSF使
T,
albicans
期 治 療 。 阪 大 医 誌41:
7)
床 効 果 を検 討 し た報 告 は ほ とん ど
用
Candida
albicansに
併 用 効 果13)は証
な い 。 今 回 リ ン パ 系 悪 性 腫 瘍 で 検 討 し,G-CSF併
S
(CAND-TEC)
Microbiol
tibiotics
は造 血 器 悪 性 腫 瘍 に 合 併 し た 深 在 性 真 菌 症 の 治 療 に有
効 で あ る と思 わ れ た 。 ま た,近
Clin
Donta
system
between
低 か っ た 。 ま た,FLCZ使
1303
定 の有 用性
fa6: 1803
Yamamoto Y, et al: Imrnunomodulators and fungal infections: use of antifungal drugs in combination with G-CSF: In Microbial Infections:
Role of biological
response
modifiers.
241, Prenum Press, New York,
1992
p231∼
NOV.
CHEMOTHERAPY
1304
Usefulness
of
(1•¨3)-fi-D-glucan
with
for
malignant
―Investigation
diagnosing
deep
hematopoietic
of
Nozomi
mycosis
organ
the
therapeutic
Niitsu
and
effect
1994
associated
tumors
of fluconazole―
Masanori
Umeda
First Department of Internal Medicine, School of Medicine, Toho University,
6-11-1 Omori-Nishi, Ota-ku, Tokyo
143, Japan
Sixty-nine
patients
with
hematopoetic
opportunistic
infection
were
studied.
of
the
remaining
positive
were
in
12
(17.4%)
the
were
80.0%
and
12.1%
those
three
groups
among
detected
while
the
with
(65.1%)
G-CSF
effective
additive
useful
fungal
in
effective
17
benefit
for
to
of
of
FLCZ
In
several
mycosis
11
25
such
associated
The
for
of
fungal
it
for
fungal
with
is
was
infection.
in
acute
to
the
the
confirm
FLCZ
malignancies.
was
a
suggest
who
myeloid
with
G-CSF
to
that
the
more
leukemia,
state
fungal
with
FLCZ
has
alone
no
of ƒÀ-D-glucan
with
diagnosis
considered
by
effective
was
significant
few
the
in
infections
FLCZ
and
measurement
patients
be
of ƒÀ-D-
was
lymphopenic
against
therapy
that
only
patients
P-D-glucan
treatment
Although
33
was
rates
results
effective
Combined
suggest
positive
important
hematopoietic
with
during
while
results
infections.
it
These
was
severe
and
suspected
positivity
mycosis.
patients
in
strongly
inthe
higher
patients,
These
mycosis,
was
deep
(FLCZ)
administered.
with
mycosis,
for ƒÀ-D-glucan
significant.
in
having
infections. ƒÀ-D-glucan
differences
was
18
fungal
rates
diagnosing
state
complicated
as
infection
statistically
patients.
patients,
tests
whose
Fluconazole
whom
it was
against
deep
positivity
P-D-glucan
(61.1%)
of
diagnosing
infection.
combination
in
(68.0%)
The
were
diagnosed
have
those
neutropenic
positive
malignant
lymphoma.
of 43 patients
in
was
were
useful
the
of
in
who
were
to
respectively.
is
during
frequency
them
suggested
mycosis,
of ƒÀ-D-glucan
frequently
of
patients.
having
measurement
treatment
of
were
as
glucan
is
patients
diagnosed
mycosis
patients
in 27
59
malignancies
Ten
localized
using
for
the
the

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