日呼吸会誌 49（5），2011． 365 ●症例治療経過中に再増悪を認めた腎移植後のニューモシスチス肺炎の 1 例平井潤屋良さとみ原永修作照屋宏充比嘉藤田次郎太要旨：症例は 55 歳男性．54 歳時に当院泌尿器科で夫婦間血液型不適合生体腎移植を施行され，外来でシクロスポリン，ミコフェノール，メチルプレドニゾロンを内服中であった．来院 4 日前より発熱が出現し，乾性咳嗽も認めたことから当院救急受診．室内気で SpO2 83％と低酸素血症を認め，胸部 CT でびまん性にスリガラス陰影を認めた．β-D-グルカン値の上昇と，画像所見からニューモシスチス肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia：PCP）が疑われ，気管支鏡検査で PCP と確定診断した．ST 合剤投与開始後に，低酸素血症が進行したためプレドニン（prednisolone，PSL）60mg を併用したところ酸素飽和度や画像所見は徐々に改善した．その後 PSL の減量を行ったが，酸素化および画像の悪化が認められたため PSL を 30mg まで増量したところ速やかに症状や画像は改善し，その後も経過良好で治癒した．本症例は非 HIV 症例であるが，PSL 減量が PCP 増悪に関係しており HIV における免疫再構築症候群と類似な経過を呈したと考えられた．キーワード：ニューモシスチス肺炎，免疫再構築症候群，腎移植 Pneumocystis jirovecii pneumonia，Immune reconstitution syndrome，Renal transplantation 症例 mL）が認めで β-D-グルカン値の著明な上昇（2,504pg! られた．そのためニューモシスチス肺炎（Pneumocystis 症例：55 歳，男性． jirovecii pneumonia；PCP）が疑われ，当院泌尿器科入主訴：4 日前からの発熱と乾性咳嗽，呼吸困難．院となった．既往歴入院時現症：身長 161.3cm，体重 51.3kg，BMI 19.7kg! 25 歳：慢性腎不全（原因は詳細不明）． 2 分整，呼吸数 20 回! 分， m ，体温 38.0 度，脈拍 87 回! 48 歳：透析導入．分），意識血圧 120! 80mmHg，SpO2 95％（経鼻酸素 4L! 54 歳：夫婦間血液型不適合生体腎臓移植（腎移植後清明，眼球結膜黄疸なし，眼瞼結膜貧血なし，口腔内にサイトメガロウィルス［cytomegalovirus，CMV］抗白苔なし，頸部の表在リンパ節触知せず，胸部では原が陽性でガンシクロビル投与歴あり）． wheeze・crackle などの雑音聴取せず，心音も I・II 音家族歴：特記事項なし．亢進なく，III・IV 音聴取せず，収縮期・拡張期雑音認現病歴：3 カ月前に腎移植後，当院泌尿器外来でシクめず，四肢にはチアノーゼなく，浮腫も認められなかっロスポリン 120mg! 日，ミコフェノール 250mg! 日，メた．チルプレドニゾロン 4mg! 日内服されていたが，その間入院時検査所見（Table 1）：血算で白血球 13,800! μL スルファメトキサゾール・トリメトプリム（ST；と高値を認めた．血清で CRP 11.9mg! dL と炎症反応高 sulfamethoxazole-trimethoprim）合剤の予防内服はされ値を認め，KL-6 は 353U! mL と正常範囲であったが，β- ていなかった．来院 4 日前より 38 度台の発熱，3 日前 mL と著明高値を示した．CMV D-グルカンが 2,504pg! より乾性咳嗽と呼吸困難が出現し，症状増悪したため当抗原や human immunedeficiency virus（HIV）抗体，hu- 院救急部受診．来院時に SpO2 83％（room air）の低酸素 man T-lymphotropic virus type-1（HTLV-1）抗体は全血症があり，胸部 X 線でびまん性のスリガラス陰影，て陰性であった．動脈血液ガスは経鼻酸素3L! 分吸入下で胸部 CT では地図状のスリガラス陰影を認め，血液検査 PaCO2 33Torr， HCO3− 24mmol! L pH 7.48， PaO2 79Torr，と呼吸性アルカローシスの状態であった．〒903―0215 沖縄県中頭郡西原町字上原 207 番地琉球大学大学院感染症・呼吸器・消化器内科学講座（受付日平成 22 年 8 月 30 日）画像所見（Fig. 1）胸部 X 線では両側びまん性にスリガラス陰影を認め，胸部 CT では地図状のスリガラス陰影を認め，胸膜直下では正常肺が保たれており，小葉間 366 日呼吸会誌 49（5），2011． Table 1 Laboratory data on admission <Hematology> WBC 13.8×103/μL Mye 1.0% Met 2.0% Stab 10.0% Seg 73% Lym 11.0% Mono 3.0% RBC 447×104/μL HB 14.3 g/dL Hct 41.8% Plt 16.8×104/μL <Coagulation> PT 11.4 sec APTT 33.3 sec PT INR 1.06 a <Biochemistry> Na 139 K 4.8 Cl 100 Ca 9.5 BUN 22.0 Cre 1.29 T-bil 1.3 AST 40 ALT 15 ALP 275 LDH 496 TP 6.3 Alb 3.3 mEq/L mEq/L mEq/L mEq/L mg/dL mg/dL mg/dL IU/L IU/L IU/L IU/L g/dL g/dL <Urine> gravity 1.018 pH 6.5 protein・sugar・ketone body (−) White blood cells 1―4/HPF Red blood cells 1―4/HPF <Serology> CRP 11.9 mg/dL KL-6 353 U/mL β-D-glucan 2,504 pg/mL CMV antigen (−) HIV antibody (−) HTLV-1 antibody (−) Ciclosporin 169 ng/mL <Arterial blood gas> pH 7.48 pO2 79 Torr 33 Torr pCO2 24 mmol/L HCO3− P/F ratio 225 115 Torr A-aDO2 3 L/min) (nasal O2 b Fig. 1 Chest X-ray film (a) and CT (b) on admission show ground-glass opacities in both lungs. 隔壁の肥厚も認めた．が再増悪し，当科紹介入院となった．急激なステロイド入院後経過（Fig. 2，Fig. 3）：入院時から ST 合剤の減量が増悪の要因と判断し当科転科後にプレドニン 1,200! 240mg×3! 日を開始．入院 2 日目，主治医により 30mg! 日へ増量したところ，酸素化は改善し胸部 X 線シクロスポリンは 120mg! 日から 50mg! 日へ減量，ミコ上もスリガラス陰影は消退傾向となり入院 21 日目にプフェノール 250mg! 日は中止，メチルプレドニゾロン 4 レドニンはメチルプレドニゾロン 4mg! 日の維持量へ変 mg! 日も中止された．入院 2 日目に気管支鏡検査施行し，更となった．その後も呼吸困難や低酸素血症など認めず，気管支肺胞洗浄液のグロコット染色でニューモシスチス ST 合剤の予防内服を導入し，入院 23 日目に退院となっの囊子を認め，PCP の確定診断となった．ST 合剤投与た．退院後半年以上を経過しているが再発なく経過良好後 SpO2 の低下と胸部 X 線で両側スリガラス陰影の悪化である．が認められたため，入院 3 日目よりプレドニン 60mg! 日を併用したところ，酸素必要量の減少と SpO2 の上昇，胸部 X 線上も改善傾向が認められたため，プレドニンの漸減を行った．しかし，入院 12 日目に経鼻酸素 4L! 分で SpO2 99％，胸部 X 線で両側肺野のスリガラス陰影考察本症例は腎移植後に発症した non-HIV-PCP であり，治療経過中 2 度の増悪を認めた症例であった．本症例における PCP 発症の要因として腎移植後の免再増悪を認めたニューモシスチス肺炎の 1 例 367 Fig. 2 First clinical course Fig. 3 Second clinical course 疫抑制薬投与中に ST 合剤が予防内服されていなかったによる移植腎障害を危惧してのことであった．これまでことがあげられるが，これは主治医が ST 合剤の副作用腎移植患者に対しては PCP に対する ST 合剤の予防が 368 日呼吸会誌 49（5），2011．積極的に行われていない背景があり，近年，Yazaki ら１）対し免疫反応がおこり日和見感染症の症状の悪化が起こが腎移植後に予防内服されていなかった患者におこったる，いわゆる免疫再構築症候群と呼ばれる病態が認めら PCP の集団発生を報告し，移植後患者における ST 合剤れる７）．HIV-PCP においても例外ではなく HAART 療の予防投与を推奨している．当院泌尿器科でもこの報告法開始後に酸素化や画像の悪化を認める症例が報告されを機に，移植患者への ST 合剤の予防内服開始を検討している８）．本症例の経過はステロイドの減量に伴う免疫ていたところであった．反応の回復にて PCP の増悪をきたしており HIV-PCP に本症例では ST 合剤による治療開始直後と，ステロイおける免疫再構築症候群と類似な病態と考えられた．ド減量後の 2 度 PCP の増悪を認めているが，治療開始これまでも固形臓器移植患者においても免疫再構築症後の増悪の要因の一つに免疫抑制薬の減量が関連した可候群様の病態は報告されており，クリプトコッカス，結能性も示唆される．本症例で免疫抑制薬であるシクロス核，CMV での報告がみられている９）１０）．我々の調べた限ポリンが 120mg! 日から 50mg! 日へ減量，ミコフェノーりにおいて臓器移植後にニューモシスチスの免疫再構築ル 250mg! 日が中止，メチルプレドニゾロン 4mg! 日が症候群を発症した報告は見られないが，移植以外の non- 中止されていたことについては，免疫抑制薬投与中に日 HIV 症例では Othabachi ら１１）が alemuzumab による和見感染である PCP を発症したと疑ったことに加えて， CLL の治療終了後に出現したニューモシスチス肺炎の腎移植後に CMV 抗原血症を認めた既往も認めることか免疫再構築症候群を呈した症例を報告している．彼らのら移植担当医が免疫抑制薬は減量すべきと判断したため報告によると alemuzumab 投与により CD4 陽性細胞がであった．本症例においては PCP 発症直後に免疫抑制抑制された後，治療終了に伴って急激に CD4 細胞が回薬が減量・中止されたことにより宿主の免疫が高まり復したことによりニューモシスチスに対する免疫が高まニューモシスチスに対する過剰反応が惹起されたこともり免疫再構築症候群をきたしたと推測されている．免疫再構築症候群の発症の機序に関しては不明な点が考えられる．今回，ST 合剤開始後の PCP 増悪に対してはステロイ多いが Sun ら１０）は原疾患や治療によって生じた Th2 細ドの補助療法を行った．重症例の HIV-PCP では治療開胞や regulatory T（Treg）細胞優位の抗炎症反応の状始時のステロイド補助療法の有用性が示されており，態から Th1 細胞や Th17 細胞に優位の炎症反応へと変 PaO2 70Torr 以下や肺胞気―動脈血酸素分圧較差（A- 化すると述べている．免疫抑制薬やステロイドは Th1 aDO2）が 35Torr 以上の症例に ST 合剤とプレドニンの細胞を抑制するだけでなく Th2 と Treg 細胞を活性化２）同時併用が推奨されている．一方，non-HIV-PCP 症例させることが知られており１２），これらの薬剤の中止や減においてステロイドを併用すると，併用しない症例と比量は Th2 や Treg 細胞優位の抗炎症状態から Th1 を主較して人工呼吸管理期間や ICU 入院期間，酸素必要期体とした炎症状態への移行をもたらす．Fan ら１３）はステ間を短縮するが，挿管の頻度と死亡率に関しては両者でロイドパルス後にリンパ球減少は 2 時間後からみられる差がないと報告されており３）４），non-HIV-PCP におけるが 24 時間で回復し，反復投与でもその周期変化が繰りステロイドの補助療法のエビデンスは確立されていな返されると報告しており，また Balow ら１４）はハイドロコい．しかし，non-HIV-PCP 症例においてもステロイドルチゾン投与後 4 時間で 50％以上のリンパ球の減少が補助が有効であった症例の報告も散見され５）６），本症例もみられ 24 時間で回復するが，増量や長期間の投与でもそれらの報告と同様にステロイド投与が有効であった．その時間は延長しないと報告されている．これらの報告本症例では移植担当医によって免疫抑制薬が減量またよりステロイド剤を中止や減量 24 時間頃からリンパ球は中止されていた時期に PCP の増悪が見られ，ステロへの影響は出現することが推測される．本症例では最初イドを投与することによって症状が改善している．これの増悪はシクロスポリンの減量やメチルプレドニゾロンは免疫抑制状態からの免疫の再活性化が PCP 増悪に関の中止から 2 日後に見られており，2 回目の増悪はプレ与しステロイドによってコントロールされたことを示唆ドニン減量開始から 4 日目で，30mg から 10mg への減する．また，本症例ではステロイド減量中に再び症状や量した翌日にみられており，免疫抑制薬の中止や減量に陰影の悪化を認め，ステロイドの再増量のみにより画像よるリンパ球数の増加が免疫再構築症候群を引き起こし所見や酸素化の改善をもたらしている．この経過も PCP たことが推測される．に対する免疫反応が増悪に強く影響していたことを支持するものである．本症例では ST 合剤開始時に免疫抑制薬を減量しなければ PCP の増悪が見られず経過中のステロイドの使用 HIV 症例においては進行した免疫不全状態で highly も不必要であった可能性もある．一方で，免疫抑制薬の active anti-retroviral therapy（HAART）療法が行われ減量の有無にかかわらず増悪した可能性も否定できなた場合に，免疫力の回復と同時に残存している病原体にい．また本症例においてどれぐらいの経過でステロイド再増悪を認めたニューモシスチス肺炎の 1 例を減量するのが適切であったかも不明である．HIV に 369 発症し，空洞と嚢胞性陰影を呈したニューモシスチおける免疫再構築症候群にもみられるように，PCP のス肺炎の 1 例．日呼吸会誌 2008 ; 46 : 297―301. 経過において免疫能の変化が影響を与えることは確認さ 7）安岡彰，小西満，照屋勝治，他．厚生労働科学れており，PCP 治療中に免疫抑制薬の変更は行うべき研究費エイズ対策研究事業「重篤な日和見感染症のではなく，呼吸不全に対してステロイドを使用した場合早期発見と最適治療に関する研究班」．免疫再構築でも減量の際は増悪の可能性を念頭に入れる必要がある症候群診療のポイント Ver. 2．2009 ; 4―5. 8）Koval CE, Gigliotti F, Nevins D, et al. Immune recon- だろう．今回の症例は non-HIV-PCP 症例においても免疫抑制 stitution syndrome after successful treatment of 薬やステロイドの減量および中止が免疫の再活性化を引 Pneumocystis carinii pneumonia in a man with hu- き起こし増悪をきたす可能性があること，治療を開始してから増悪を認めた場合にはステロイドが有効となる症例があることを示唆する貴重な症例と思われた．引用文献 man immunodeficiency virus type 1 infection. Clin Infect Dis 2002 ; 35 : 491―493. 9）Sun HY, Singh N. Immune reconstitution inflammatory syndrome in non-HIV immunocompromised patients. Curr Opin Infect Dis 2009 ; 22 : 394―402. 10）Singh N, Lortholary O, Alexander BD, et al. An im- 1）Yazaki H, Goto N, Uchida K, et al. Outbreak of Pneu- mune reconstitution syndrome-like illness associ- mocystis jirovecii pneumonia in renal transplant re- ated with Cryptococcus neoformans infection in or- cipients : P. jirovecii is contagious to the susceptible gan transplant recipients. Clin Infect Dis 2005 ; 40 : host. Transplantation 2009 ; 88 : 380―385. 1756―1761. 2）Montaner JS, Lawson LM, Levitt N, et al. Cortico- 11）Otahbachi M, Nugent K, Buscemi D. Granulomatous steroids prevent early deterioration in patients with Pneumocystis jiroveci pneumonia in a patient with moderately severe Pneumocystis carinii pneumonia chronic lymphocytic leukemia : a literature review and the acquired immunodeficiency syndrome and hypothesis on pathogenesis. Am J Med Sci (AIDS). Ann Intern Med 1990 ; 113 : 14―20. 2007 ; 333 : 131―135. 3）Pareja JG, Garland R, Koziel H. Use of adjunctive 12）Lionakins MS, Kontoyiannis DP. Glucocorticoids and corticosteroids in severe adult non-HIV Pneumocys- invasive fungal infections. Lancet 2003 ; 362 : 1828― tis carinii pneumonia. Chest 1998 ; 113 : 1215―1224. 1838. 4）Delclaux C, Zahar JR, Amraoui G, et al. Corticoster- 13）Fan PT, Yu DT, Clements PJ, et al. 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J Immunol 1975 ; 280 : 1427―1431. 370 日呼吸会誌 49（5），2011． Abstract A case of Pneumocystis jirovecii pneumonia after kidney transplantation with re-exacerbation following therapy Jun Hirai, Shusaku Haranaga, Hiromitsu Teruya, Satomi Yara, Futoshi Higa and Jiro Fujita Department of Infections, Respiratory, and Digestive Medicine, Control and Prevention of Infectious Diseases, Faculty of Medicine, University of the Ryukyus A 55-year-old man who had a living kidney transplant 3 months previously was admitted complaining of 4 days of non-productive cough and fever. Because of his low oxygen saturation (SpO2 83％ on room air), groundglass opacities in both lung fields, and marked elevation of beta-D-glucan, a diagnosis of Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) was considered. The diagnosis of PCP was confirmed by bronchoalveolar lavage. Subsequently, his oxygenation level decreased even after the administration of trimethoprim-sulfamethoxazole, therefore we concurrently administered 60mg of prednisolone. His clinical symptoms and radiographic findings gradually improved. However, his respiratory condition and radiographic findings exacerbated again after the tapering of prednisolone. His condition improved after the prednisolone dose was returned to 30mg per day. This case suggested that, in the treatment of PCP in patients without human immunodeficiency virus (HIV) infection, reduction of steroids may cause exacerbation of PCP, similar to immune reconstitution inflammatory syndrome which occurs in HIV patients.