〔生化学 第８ ３巻 第６号，pp.４ ６ ２―４ ７ ４，２ ０ １ １〕 !!!! 特集：リン脂質代謝と脂質メディエーター研究の最新の成果 第１部 リン脂質代謝酵素 !!!! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 哺乳動物細胞におけるグリセロリン脂質の生合成とその制御 河 野 望，井 上 貴 雄，新 井 洋 由 グリセロリン脂質はグリセロール骨格を有するリン脂質の総称であり，生体膜を構成す るリン脂質の主要成分である．哺乳動物細胞には１， ０ ０ ０種類以上のグリセロリン脂質が生 体膜に存在するといわれており，その合成は新規合成経路とそれに続く脂肪酸鎖リモデリ ング経路によって行われている．これらのグリセロリン脂質合成に関わる酵素の多くは膜 タンパク質であるため，その精製・同定は困難であったが，酵母や CHO-K１細胞変異株 を用いた優れた遺伝学的手法によりグリセロリン脂質の新規合成に関わる遺伝子のほとん どが明らかとなっている．またゲノムデータベースの充実により，脂肪酸鎖リモデリング 経路に関わる遺伝子の同定は近年目覚ましい発展を遂げている．本稿ではグリセロリン脂 質の生合成経路とその制御について，活性を担う遺伝子とその細胞内局在を中心に概説す る． は じ め に ると１， ０ ０ ０種類以上のグリセロリン脂質が生体膜に存在す るといわれている．さらに，細胞膜や細胞内の各オルガネ グリセロリン脂質はグリセロール骨格を有するリン脂質 ラ膜は，互いに異なるリン脂質組成を示す．これら各生体 の総称であり，生体膜を構成するリン脂質の主要成分であ 膜のグリセロリン脂質の量と種類はどのような機構で決定 る．グリセロリン脂質はグリセロールの三つの水酸基に二 されているのであろうか？ つの脂肪酸鎖とリン酸を含む極性基が結合しており，極性 答えるためには，各グリセロリン脂質分子の生合成機構， 基の違いによりクラス分けされる．代表的なグリセロリン 並びにその調節因子を明らかにする必要がある． この基本的かつ重要な疑問に 脂質として，ホスファチジルコリン（PC） ，ホスファチジ グ リ セ ロ リ ン 脂 質 生 合 成 経 路 に つ い て，１ ９ ５ ６年 に ルエタノールアミン（PE） ，ホスファチジルセリン（PS） ， Kennedy ら に よ り 新 規 合 成 経 路 が，次 い で１ ９ ５ ８年 に ホスファチジルイノシトール（PI） ，ホスファチジルグリ Lands により脂肪酸鎖リモデリング経路が提唱された１，２）． セロール（PG） ，カルジオリピン（CL）が知られている． これらにより，複雑なグリセロリン脂質の生合成経路が説 極性基の違いに加え，脂肪酸鎖についても様々な脂肪酸が 明できるようになった．すなわち，解糖系で得られるグリ 結合しているため，グリセロリン脂質は非常に大きな構造 セロール３-リン酸（G３P）に二つの脂肪酸が結合すること 多様性を有する．哺乳動物細胞の場合，微量な分子を含め で生成するホスファチジン酸（PA）を前駆体として，ま ず様々な極性基を持つグリセロリン脂質が合成（新規合成） 東京大学大学院薬学系研究科衛生化学（〒１ １ ３―０ ０ ３ ３文 京区本郷７―３―１） The metabolism of glycerophospholipid and its regulation in mammalian cells Nozomu Kono, Takao Inoue and Hiroyuki Arai（Department of Health Chemistry, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, the University of Tokyo, Hongo ７―３―１, Bunkyo-ku, Tokyo １ １ ３―０ ０ ３ ３, Japan） された後，各グリセロリン脂質に特異的な脱アシル化・再 アシル化反応により各グリセロリン脂質に特徴的な脂肪酸 鎖に入れ替わる（リモデリング反応）というものである． これらのグリセロリン脂質合成に関わる酵素の多くは膜タ ンパク質であったため，その精製・同定は困難であった が，酵母やチャイニーズハムスター卵巣由来細胞株（CHOK１）細胞変異株を用いた優れた遺伝学的手法により，グ ４ ６ ３ ２ ０ １ １年 ６月〕 リセロリン脂質の新規合成に関わる遺伝子のほとんどが明 れる（図１） ．PA はその後，二つの経路を経てさまざまな らかとなっている．またゲノムデータベースの充実によ リン脂質の生合成に利用される．一つは PA とシチジン三 り，リモデリング経路に関わる遺伝子の同定は近年目覚ま リン酸（CTP）から生成するシチジン二リン酸―ジアシル しい発展を遂げている．本稿ではグリセロリン脂質の生合 グリセロール（CDP-DAG）を利用する経路であり，PG， 成経路について，活性を担う遺伝子とその細胞内局在を中 CL および PI などがこの経路で生成される（図２） ．もう 心に概説する．またグリセロリン脂質の合成制御につい 一つの経路は，PA が脱リン酸化されて生成する１， ２-ジア て，これまでに報告されている知見を紹介したい． シルグリセロール（DAG）を利用する経路であり，DAG １． 新規合成経路 すべてのグリセロリン脂質生合成の出発となる物質は PA であり，G３P に２分子の脂肪酸が導入されて生合成さ 図１ PA の新規合成経路 と CDP-コリンまたは CDP-エタノールアミンから PC また は PE がそれぞれ生合成される．PS は，PC 又は PE の塩 基交換反応により生成する（図３） ． ４ ６ ４ 〔生化学 第８ ３巻 第６号 図２ PI，PG，CL の新規合成経路 １―１． ホスファチジン酸（PA）の合成 １ ５） よく調べられているものの（表１） ，GPAT１や GPAT２が PA の生合成は解糖系で得られる G３P１分子に脂肪酸が ミトコンドリア外膜に存在する意義は明らかとなっていな ２分子導入されることによりなされる．まず G３P のグリ い．一方，小胞体に局在する GPAT３，GPAT４は細胞内の セロール骨格の１位（sn-１位）が G３P アシルトランスフェ 主要な GPAT 活性を担うと考えられており，ペルオキシ ラーゼ（GPAT）によりアシル化されることでリゾ PA が ソーム増殖剤応答性受容体（PPAR） γ や PPARδ，糖質コル 生 成 し，次 い で リ ゾ PA ア シ ル ト ラ ン ス フ ェ ラ ー ゼ チコイドによる転写制御が知られている１６∼１８）．また最近， （LPAAT）により sn-２位がアシル化され，PA が生成する インスリン刺激によりリン酸化され，活性上昇することも （図１） ． 報告された１９）． GPAT や LPAAT は，脂肪酸の活 性 化 体 で あ る 脂 肪 酸 一方，LPAAT１，LPAAT２はともに小胞体膜に局在して （アシル） -CoA を基質にし，ATP 依存的に脂肪酸鎖を導入 おり，その制御に関する報告は少ない．また LPAAT１， するアシル 転 移 酵 素 で あ り，現 在 ま で に GPAT と し て LPAAT２以外にも LPAAT 活性を有する遺伝子が報告され GPAT１∼GPAT４が，ま た 主 な LPAAT と し て LPAAT１， て い る（LPAAT３２０，２１），LPAAT４２０），LPAAT５２０，２２），LPCAT１２３）， LPAAT２が同定されている LPCAT４２４），CGI-５ ８２５）） ．これらの遺伝子の PA 合成に対す ．いずれもアシルグリセロ ３∼１ ０） リン酸アシルトランスフェラーゼ（AGPAT）ファミリー る寄与は現在のところ不明であるが，その中にはゴルジ体 というアシル基転移酵素の遺伝子ファミリーに属し，特徴 （LPAAT３） ，ミトコンドリア（LPAAT５） ，細胞質および脂 的な AGPAT モチーフを有する１１）．通常，膜リン脂質の生 肪滴（CGI-５ ８）など小胞体以外にも局在する分子も存在 合成は小胞体で行われるが，GPAT１と GPAT２はミトコン ２ ２， ２ ６， ２ ７） し（表２） ，今後の更なる解析が待たれる． ド リ ア 外 膜 に，GPAT３と GPAT４は 小 胞 体 膜 に 存 在 す リゾ PA はペルオキシソームでも合成されることが知ら る６，１２∼１４）．GPAT１は転写制御やリン酸化による活性制御が れている（図１） ．解糖系から得られるジヒドロキシアセ ４ ６ ５ ２ ０ １ １年 ６月〕 図３ PC，PE，PS の新規合成経路 トンリン酸（DHAP）に DHAP アシルトランスフェラーゼ （DHAPAT）の作用でアシル基が導入され，次いでアルキ ル DHAP シンターゼ（ADAPS）によりアシル基とアルキ リン脂質種の合成に利用される重要な中間体である（図２， ３） ．また DAG はトリアシルグリセロールの前駆体でもあ る． ル 基 の 交 換 反 応 が 起 こ り，１-ア ル キ ル DHAP が 生 成 す CDP-DAG は PA と CTP か ら CDP-DAG シ ン タ ー ゼ る．１-アルキル DHAP が還元されることで生成する１-ア （CDS）によって合成され，その活性は小胞体膜とミトコ ルキルリゾ PA は，小胞体にて LPAAT により１-アルキル ンドリア内膜に存在することが知られている３５）．CDS とし PA となり，アルキル型リン脂質やアルケニル型リン脂質 て CDS１，CDS２の２遺伝子が同定されており，CDS１を （プラズマローゲン）の合成に利用される２８）．DHAPAT と 細胞に強制発現すると小胞体に局在することが明らかに ADAPS はそれぞれ１種類ずつ同定されており，両分子と なっている３６）．また CDS１はヌクレオチドによる活性上 もペルオキシソームに存在する 昇，PI （４，５） P２ による活性阻害が報告されている３６）． ．ADAPS の反応に使 ２ ９∼３ １） 用される脂肪アルコール-CoA を合成する酵素，アシル- DAG は PA のリン酸基が PA ホスファターゼ（PAP）に CoA レダクターゼも２種類同定されており（Far１，Far２） ， よって脱リン酸化されることで生成する（図１） ．この活 そ れ ら も ペ ル オ キ シ ソ ー ム に 局 在 す る３２）．１-ア ル キ ル 性を担う分子として lipin が同定されており，lipin１∼３の DHAP から１-アルキルリゾ PA を合成する酵素は，ペルオ 三つのアイソフォームが存在する３７，３８）．lipin１は膜貫通領 キシソームや小胞体の細胞質側に存在すると考えられてい 域を持たず，サイトゾル，小胞体膜および核に存在する． るが，分子実体は未同定である． その局在性は lipin１のリン酸化状態によって影響を受け， 上記の PA の生合成経路の他に，PA はジアシルグリセ インスリン刺激は lipin１のリン酸化を亢進し，小胞体膜へ ロールキナーゼ（DGK）やホスホリパーゼ D（PLD）の作 の局在を減少させる．一方，オレイン酸は lipin１のリン酸 用によっても生成する．これらの代謝経路に関わる遺伝子 化を減少させ，小胞体膜への局在を増加させる３９）．また とその生理的意義に関しては他の優れた総説を参照して頂 lipin１と lipin２は有糸分裂時に CdK１リン酸化モチーフが きたい３３，３４）． リン酸化され，PAP 活性が抑制されることも報告されて いる４０）． １―２． シチジン二リン酸―ジアシルグリセロール（CDP- 上述の PAP としての機能以外に，lipin１は核内において DAG） ，ジアシルグリセロール（DAG）の合成 コアクチベーターとして機能し，脂質代謝酵素の発現を制 PA から生成する CDP-DAG と DAG はそれぞれ異なる 御することも明らかとなっており，lipin１は単なる酵素を ４ ６ ６ 〔生化学 第８ ３巻 第６号 表１ 新規合成経路に関わる酵素の局在と制御 （ ）内の数字は文献番号を示す． 超えた多機能分子であると考えられている３８）．また lipin１ １―３． ホスファチジルイノシトール（PI）の合成 自身も糖質コルチコイド受容体や SREBP１により転写制 PI は，その含量は全リン脂質の数パーセントと少ない 御を受け，様々な刺激で発現変動することが知られてい ものの，様々な生理機能を示すホスホイノシチドの前駆体 る３８）． として非常に重要なリン脂質である．PI は CDP-DAG と myo-イノトールから PI シンターゼ（PIS）により合成され る（図２） ．PIS 活性は主に小胞体膜のサイトゾル側に存在 ４ ６ ７ ２ ０ １ １年 ６月〕 表２ 脂肪酸リモデリング経路に関わる酵素の局在と制御 （ ）内の数字は文献番号を示す． しているが，形質膜画分にも PIS 活性が検出されている． ら，ミトコンドリアに局在することが明らかとなってい 哺乳動物の PIS 遺伝子は酵母 pis 変異株を用いた機能相補 る４７）．興味深いことに，最近 CLS１が CLS 活性のみなら スクリーニングによってラット cDNA ライブラリーから ず，リゾ PG アシルトランスフェラーゼ活性を有すること 同定された４１）．PIS の制御に関しては報告例が少ないが， が報告され，CLS１が後述のリモデリング経路にも寄与す PIS 活性は PI により非競合的に阻害されることが報告さ ることが示唆されている４８）． れている ． PG からは後期エンドソームに多く存在するリゾビスホ ４ ２） スファチジン酸（LBPA）も合成される４９）．LBPA は PG の ，カルジオリピ １―４． ホスファチジルグリセロール（PG） 構造異性体であるが，sn-１-グリセロホスホ-sn-１′ -グリセ ロールの骨格を有する点で大きく異なっている．LBPA の ン（CL）の合成 哺乳動物細胞において PG と CL はミトコンドリアに特 徴的にみられるリン脂質である．その合成は CDP-DAG と 詳細な生合成経路，および生合成に関わる遺伝子はよく分 かっていない． G３P からホスファチジルグリセロリン酸（PGP）シンター ゼ（PGPS）により PGP が生成し，次いで PGP が脱リン 酸化されることで PG が生成する．CL は PG と CDP-DAG から CL シンターゼ（CLS）により合成される．これらの 反応過程は主にミトコンドリアで行われる（図２） ． １―５． ホスファチジルコリン（PC） ，ホスファチジルエタ ノールアミン（PE）の合成 PC および PE は動物細胞における主要な膜リン脂質で あり，どのオルガネラにも普遍的に存在する．PC は CDP- PGS 活性を担う遺伝子（PGS１）は酵母 pgs１ 遺伝子の コリン経路と PE メチル化経路の二つの経路により生合成 配列を元にクローニングされた ．PGS１に対する抗体を されるが，ほとんどの組織や細胞では CDP-コリン経路が 用いた解析から，PGS１はミトコンドリア画分に存在する 主な PC 合成経路である（図３） ． ４ ３） ことが示されている ．PGS１mRNA はセラミドによって CDP-コリン経路ではAコリンキナーゼ（CK）によるコ 脂質結合タンパク質である StARD１ ３依存的に発現上昇す リンのリン酸化，Bホスホコリンシチジリルトランスフェ ること４５），またミトフュージン（Mfn） -２の過剰発現によ ラーゼ（CCT）による CDP-コリンへの変換，Cコリンホ るミトコンドリアの融合時に発現上昇することが報告され スホトランスフェラーゼ（CPT）による DAG との縮合， ている４６）．PGP の脱リン酸化を担う遺伝子（PGP ホスファ の３段階の反応によって PC が合成される．CK はサイト ４ ４） ターゼ）は，現在のところ明らかとなっていない． ゾルに存在し，CK α と CK β の二つの遺伝子が知られてい CLS 活性を担う遺伝子（CLS１）は，酵母 cls 遺伝子の る５０，５１）．CKα，CKβ の mRNA は activating transcription factor 配列を元にクローニングされた４３）．CLS１は複数回膜貫通 ６α（ATF６α）の活性化により発現上昇すること（３―２参照） ， 型のタンパク質であり，CLS１の強制発現による解析か また CKα は四塩化炭素投与肝において c-jun を介した転 ４ ６ ８ 〔生化学 第８ ３巻 第６号 写活性化が起こることが報告されている５２）．CCT は PC 合 もう一つの PE 合成経路である PS 脱炭酸経路は，PS デ 成の律速段階であり，CCT α ，CCT β の二つの遺伝子に カルボキシラーゼ（PSD）により PS が脱炭酸されること コードされている５３，５４）．CCTα，CCTβ ともにサイトゾルお により産生される（図３） ．PSD 活性はミトコンドリアの よび小胞体膜に存在しており，CCTα については核にも存 内膜に限局しており，この経路で PE が合成されるには小 在する５５）．CCT は膜に局在することで活性化することが知 胞体で合成された PS がミトコンドリア内膜に輸送されな られており（詳細は３―１参照） ，CDP-コリンの合成は主に ければならず，この輸送過程がこの経路の律速段階となっ 小胞体膜上で行われていると考えられている．CCT の転 ている７２）．PSD は CHO-K１細胞の PS 要求性変異株の表現 写制御に関しては最近の優れた総説を参照して欲しい ． 型を回復させる CHO-K１ゲノム断片のスクリーニングに CPT は小胞体膜のみならず， ゴルジ体やミトコンドリア， より同定された７３，７４）．PSD はミトコンドリアに局在し，翻 核膜にもその活性が認められている ．CPT 活性自体は 訳後にプロセシングを受けることが知られている７４）． ５ ６） ５ ７） ４ ０年以上前より知られていたものの，その精製は困難で あり，長らく分子実体が不明であった．しかしながら，酵 母の遺伝学から CPT が同定され，その相同性から CPT１ と CEPT１ の二つの遺伝子がクローニ ン グ さ れ た １―６． ホスファチジルセリン（PS）の合成 PS は膜リン脂質の５―１ ５％ を占め，形質膜での含量が高 ． い．PS は通常，形質膜の細胞質側に存在するが，細胞表 CPT，CEPT ともに複数回膜貫通型のタンパク質であり， 面側に移行することで，血液凝固カスケードの促進やアポ 強制発現系による解析から，CPT はゴルジ体に，CEPT は トーシスを起こした細胞のマクロファージによる貪食に関 小胞体に局在することが報告されている６０）．CEPT は CDP- 与することが知られている． ５ ８， ５ ９） コリンに加えて CDP-エタノールアミンも基質にすること 哺乳動物細胞の PS は既存のリン脂質（PC，PE）と遊離 セリンを基質とするセリン塩基交換反応により生合成さ ができる６１）． もう一つの PC の合成経路である PE メチル化経路では れ，この反応は PS シンターゼ（PSS）により触媒される PE メチルトランスフェラーゼ（PEMT）により PE が段階 （図３） ．PSS 活性を担う遺伝子として PSS１ と PSS２ の二 的にメチル化される．PEMT はラット肝から精製・クロー つが同定されている７５，７６）．PSS１と PSS２は基質特異性が異 ニ ン グ さ れ ，小 胞 体 と MAM（mitochondria-associated なり，PSS１が PC を基質にするのに対し，PSS２は PE を membrane）に存在することが明らかとなっている ．また 基質にする７７）．PSS１，PSS２はともに複数回膜貫通型タン PEMT の制御として Sp１による転写抑制が報告されてい パ ク 質 で あ り，MAM に 局 在 す る こ と が 報 告 さ れ て い る ． る７８，７９）． ６ ２） ６ ３） ６ ４） PE は CDP-エタノールアミン経路と PS 脱炭酸経路の二 つの合成経路が知られており，これらの経路の PE 合成に ２． 脂肪酸鎖リモデリング経路 対する寄与は細胞の種類によって異なる．CDP-エタノー 上述のようにグリセロリン脂質の共通の前駆体は PA で ルアミン経路は前述の CDP-コリン経路と同様に DAG か あり，生合成されたリン脂質は基本的には PA と同じ脂肪 ら PE が合成され，エタノールアミンキナーゼ（EK） ，ホ 酸組成を持っていると予想される．「リモデリング経路」と スホエタノールアミンシチジリルトランスフェラーゼ は，生合成されたリン脂質の脂肪酸鎖を各リン脂質に選択 （ECT） ，エタノールア ミ ン ホ ス ホ ト ラ ン ス フ ェ ラ ー ゼ 的な脱アシル化・再アシル化反応により入れ替える機構で （EPT）が反応に関わる（図３） ．前述の CK は EK 活性も あり，これによりそれぞれのリン脂質に適した特徴的な脂 有していたため，EK は CK と同一の酵素と考えられてい 肪酸分子種が形成されると考えられている．ここでは，最 たが，２ ０ ０ １年にエタノールアミン特異的キナーゼ EKI１と 近分子実体が明らかになってきた「再アシル化」を担うと EKI２がクローニングされたことから ，生体内において 考えられるアシル転移酵素を中心に概説する．ここで挙げ これらの反応は別々の酵素によって触媒されると考えられ るアシル転移酵素は，リゾ PC，リゾ PE，リゾ PS，リゾ るようになった．ECT 活性を担う遺伝子は，酵母 ect 変異 PI，リゾ PG，リゾ CL のいずれかに対し，アシル転移活 株を用いた機能相補スクリーニングによって同定され 性を有する分子であり，上述の GPAT や LPAAT と同様に た６６）．ECT は主にサイトゾルに存在するが，粗面小胞体に アシル CoA を基質とする．「再アシル化」を担うアシル転 も検出される ．また CCT とは異なり，ECT は脂質の存 ８ ０） 移酵素は，リゾ CL アシル転移酵素（ALCAT１，２ ０ ０ ４年） 在 下 で 活 性 化 は み ら れ な い ．ECT は 転 写 因 子 で あ る の同定を皮切りに，近年，その分子実体が次々と明らかに ６ ５） ６ ７） ６ ８） ．EPT 活性を持 されている（表２） ．以下に述べるアシル転移活性は特に つ 遺 伝 子 は 前 述 の CEPT が 知 ら れ て い た が，２ ０ ０ ７年 に EGR１や Sp１によって転写制御される 記述がない場合，１-アシル-２-リゾリン脂質の sn-２位に脂 ６ ９， ７ ０） CDP-エタノールアミンに特異的な酵素である EPT１がク 肪酸鎖を転移する活性を示す．哺乳動物では sn-１位に脂 ローニングされた７１）． 肪酸鎖を導入する酵素の実体は不明であったが，最近我々 ４ ６ ９ ２ ０ １ １年 ６月〕 はリゾ PI の sn-１位に脂肪酸を導入するアシル転移酵素を 同定した８１）．これについては，２―３で紹介する． （１ ８：０／２ ０：４ PI）の割合が圧倒的に多い．我々は線虫 C. elegans を用いたユニークな手法で，PI の脂肪酸鎖リモデ リングに関わる酵素群を世界に先駆けて同定することに成 ２―１．「脂肪酸鎖リモデリングに関わるアシル転移酵素」の 分類：AGPAT ファミリーと MBOAT ファミリー リン脂質の脂肪酸鎖リモデリングに関わるアシル転移酵 功した．PI の sn-２位にアラキドン酸を導入するアシル転 移酵素（mboa-７／LPIAT１）はバイオアッセイを利用した RNAi スクリーニングにより，PI の sn-１位にステアリン O- 酸を導入するアシル転移酵素（acl-８， ９， １０／ALCAT１）は acyltransferase）ファミリーと MBOAT（membrane bound O - 線虫変異体のメタボローム解析により，それぞれ同定し acyltransferase）ファミリーに大別される（表２） ．AGPAT た８１，９４）．まず，mboa-７／LPIAT１の同定について紹介した ファミリーは，上述の GPAT１―４や LPAAT１， ２を含む遺伝 い． 素 は，構 造 的 に AGPAT（１-acylglycerol-３-phosphate ８ ２） 子ファミリーであり，GPAT，LPAAT とのホモロジーか 線虫は酵母やショウジョウバエとは異なり，内在的に高 らリモデリングに関わるアシル転移酵素がこれまでに７種 度不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid：PUFA）を有 類同定されている（ALCAT１８０），LPGAT１８３），LPCAT１８４）， しており，PUFA 合成酵素の変異により PUFA が欠乏した LPCAT２ ，LPEAT２ ，LPAAT３ ，LPAAT５ ） ．一 方， 線虫（PUFA 欠乏変異体）では神経機能や生殖，上皮形成 MBOAT ファミリーは，Wnt やヘッジホッグ等の分泌タン などに異常が生じる１０３）．この PUFA 欠乏変異体にアラキ パク質に脂肪酸鎖を転移する酵素やコレステロールに脂肪 ドン酸などの PUFA を添加すると，PUFA がリン脂質に取 酸鎖を転移する酵素が含まれる遺伝子ファミリーであ り込まれ，それに伴い表現型が著しく回復する．我々はこ る ８ ５） ８ ６） ２ １， ２ ２） ２ ２） ．MBOAT ファミリー分子においてリン脂質に対す の現象に注目し，表現型の回復を指標としたバイオアッセ るアシル転移活性が初めて報告されたのは，酵母 ALE１／ イにより，アシル転移酵素を同定するためのスクリーニン LPT１／SLC４である ．基質特異性の広いアシル転移酵 グ系を構築した．すなわち，アラキドン酸を添加した条件 素で，様々なリゾリン脂質を認識することが示されてい 下で，PUFA 欠乏線虫に対して網羅的な RNAi を行い，ア ８ ７， ８ ８） ８ ９∼９ ２） る．哺 乳 動 物 の MBOAT フ ァ ミ リ ー で は，LPCAT３， ラキドン酸存在下においても表現型が回復しない RNAi ク LPCAT４，LPEAT１９３），LPIAT１９４）の４種 類 が リ ン 脂 質 の ア ローンを探索した．もし，アラキドン酸をリン脂質に導入 シル転移酵素として同定されている（LPIAT１については するアシル転移酵素が発現抑制されると，アラキドン酸に 後述） ．AGPAT ファミリー，MBOAT ファミリーのいずれ よる表現型の回復が減弱することが予想される．このスト にも属さないアシル転移酵素としては，ミトコンドリアに ラテジーに基づき，スクリーニングを行ったところ，「F 局在する MLCLAT-１が報告されている ． １ ４F３． ３」という候補分子を得た．「F１ ４F３． ３」は進化的に ９ ５） これらのアシル転移酵素はいずれも膜貫通タンパク質で 広く保存された機能未知遺伝子であり，膜タンパク質を あり，動物細胞等に過剰発現させた膜画分を用いて基質特 コードすると予想された．さらに，「F１ ４F３． ３」は上述の 異性が検討されている．LPGAT１８３），LPCAT２８５），LPIAT１２４，９４）， MBOAT のモチーフ構造を持っていたことから，アシル基 MLCLAT-１９５）については，それぞれリゾ PG，リゾ PC，リ を何らかの分子に転移する活性を持つと考えられた．我々 ゾ PI，リゾ CL を特異的に認識することが報告されている はこの分子を mboa-７ と名付け，さらに解析を行った． が，その他のアシル転移酵素は基質特異性が広い．例えば まず，mboa-７ 欠損変異体を解析したところ，mboa-７ ALCAT１はリゾ PI，リゾ PG，リゾ CL，リゾ PA といった 変異体では放射標識したアラキドン酸およびエイコサペン 酸性リン脂質に８０，９６，９７），LPCAT３はリゾ PC，リゾ PE，リゾ タ エ ン 酸（eicosapentaenoic acid：EPA） （２ ０：５）の PI へ PS に対するアシル転移活性を有する９３，９８∼１０１）．「生体におい の取り込みが特異的に減少すること（in vivo） ，リゾ PI に て膜リン脂質の脂肪酸組成の決定にどれくらい寄与する アラキドン酸および EPA を導入するアシル転移活性が消 か」については解析が始まった段階であり，今後ノックア 失すること（in vitro）が分かった．一方，mboa-７ を過剰 ウトや RNAi による機能阻害の結果が待たれる．アシル転 発現するトランスジェニック体ではリゾ PI にアラキドン 移酵素の基質特異性の詳細に関しては優れた総説が発表さ 酸を導入する活性が特異的に上昇しており，MBOAT 分子 れているので，合わせて参照して頂きたい１０２）． の活性中心と考えられるヒスチジン残基に変異を導入する ２―２． １-ア シ ル-２-リ ゾ PI ア シ ル 転 移 酵 素，mboa-７／ リゾ PI 特異的にアラキドン酸を導入する活性を有してい とこの活性が消失した．また，ヒトの mboa-７ 相同分子も LPIAT１の同定 た〔哺乳動物の mboa-７ 相同分子を lysoPI acyltransferase １ PI は生体膜リン脂質の中でも，特に特徴的な脂肪酸組 （LPIAT１）と命名〕 ．上述のように哺乳動物における PI は 成を有することが知られており，sn-１位にステアリン酸 １ ８：０／２ ０：４の分子種が多く存在するが，線虫ではアラキ （１ ８：０） ，sn-２位にアラキドン酸（２ ０：４）を持つ分子種 ドン酸の含有量が少なく，EPA が豊富に含まれることか ４ ７ ０ 〔生化学 第８ ３巻 第６号 ら，１ ８：０／２ ０：５PI の分子種が最も多い．線虫 mboa-７変 している．acl-８， ９， １０ 三重変異体の脂質組成を解析した 異体では EPA を含む PI の分子種が減少しており，代わり ところ，ipla-１ 変異体と同様に PI の sn-１位の脂肪酸鎖が に１ ６：０や１ ８：１などの不飽和度の低い脂肪酸を含む PI 特 異 的 に 変 化 し て お り，PI の１ ８：０が１ ８：１に 置 き 換 分子種が増加していた．また，LPIAT１の欠損マウスで わっていた．さらに，幹細胞での発現が高い acl-１ ０ の酵 は，PI のアラキドン酸が減少することを見出している（未 素活性を調べたところ，PI の sn-１位に１ ８：０を導入する 発表） ．以上の結果から，mboa-７／LPIAT１はリゾ PI 特異 アシル基転移活性を有することが分かった８１）． 的に PUFA を導入するアシル転移酵素であり，「リモデリ 上 述 の よ う に，哺 乳 動 物 の ALCAT１は リ ゾ PI，リ ゾ ング経路」が実際に PI の脂肪酸組成を規定することが初 PG，リゾ CL，リゾ PA の sn-２に脂肪酸鎖を導入する活性 めて明らかになった． が報告されている８０，９６，９７）．我々はマウス ALCAT１がリゾ PI の sn-１位にも脂肪酸鎖を導入する活性を有すること，ま ２―３． ２-ア シ ル-１-リ ゾ PI ア シ ル 転 移 酵 素，acl-８， ９， １０／ ALCAT１の同定 た，マウス ALCAT１の導入により，acl-８， ９， １０ 三重変異 体の幹細胞の異常が回復することを明らかにしている８１）． PI の sn-１位には１ ８：０が選択的に結合しており，sn-１ ipla-１ 変異体と acl-８， ９， １０ 三重変異体の共通性（脂質変 位についても脂肪酸リモデリングが起こっていると考えら 動の共通性，表現型の共通性）を考慮すると，acl-８， ９， １０ れている１０４∼１０８）．しかしながら，sn-１位の脂肪酸鎖に関し 三重変異体における幹細胞の非対称分裂異常は，PI の sn- ては他のリン脂質を含め，脂肪酸鎖リモデリングを担う分 １位の脂肪酸鎖リモデリングが破綻したことが直接の原因 子は明らかになっていない．我々は線虫のホスホリパーゼ と考えられる．従って，少なくとも線虫個体内において A１ の解析から，PI の sn-１位の脂肪酸リモデリング機構を は，マウス ALCAT１が PI の sn-１位に１ ８：０を導入するア 解明する糸口を得た８１，１０９）．線虫 ipla-１ は DDHD ドメイン シル基転移酵素として機能することが強く示唆される． と呼ばれるモチーフ構造を有するホスホリパーゼ A１ であ 以上のように，線虫を用いた解析から PI の脂肪酸鎖リ り，進化的に広く保存されている．我々はこれまでに， モデリングに関わる酵素群が明らかになってきた．本研究 ipla-１ 変異体が上皮系幹細胞の非対称分裂に異常が生じる で同定した分子は哺乳動物まで高度に保存されており，線 ことを見出してきた１０９）．ipla-１ 変異体では，分裂前の幹細 虫と同様に PI の脂肪酸組成を規定することが明らかにな 胞においてタンパク質の非対称分布が正常に起こらず，分 りつつある（未発表） ．哺乳動物においても，PI における 裂後の娘細胞の細胞運命決定に異常が生じる（すなわち， 特徴的な脂肪酸組成の生物学的意義が明らかになっていく 分化すべき娘細胞が幹細胞の性質を維持する） ．この表現 ものと期待される． 型は，幹細胞に ipla-１ を導入すると回復するが，活性中 心に変異を導入した ipla-１ では回復しないことから，幹 ３． グリセロリン脂質合成の制御機構 細胞において何らかの脂質分子を切断することが非対称分 これまでに取りあげたグリセロリン脂質合成に関わる遺 裂の制御に重要であると考えられた．そこで，ipla-１ 変異 伝子の制御に関しては，表１および表２にまとめた．それ 体の脂肪酸組成を解析したところ，ipla-１ 変異体では PI らのうち，いくつかのトピックについて以下に紹介する． の脂肪酸組成が顕著に変化しており，PI の sn-１位に結合 する１ ８：０が１ ８：１に置き換わることが分かった．一方， その他のリン脂質に関しては大きな変化は見られなかっ ３―１． グリセロリン脂質合成系の生成物によるフィード バック制御機構 た．従って，ipla-１ は線虫体内で PI を基質としており， PC の生合成制御機構については，PC 生合成の律速酵素 PI の sn-１位の脂肪酸リモデリングに関わるホスホリパー である CCT について詳細な解析が行われている１１０，１１１）．前 ゼ A１ と考えられた． 述のように CCT はサイトゾルと小胞体膜との間を行き来 ipla-１ 変異体の示す幹細胞の異常が，PI の脂肪酸リモ しており，膜に局在した酵素がその活性を発揮する．この デリングが破綻したことに起因すると仮定すると，PI の CCT の膜移行に関して，脂質によるフィードフォワード sn-１位に１ ８：０を導入するアシル転移酵素の変異体でも 制御およびフィードバック制御が知られている．すなわ 幹細胞の非対称分裂に異常が生じると考えられる．我々は ち，PC の前駆体となる DAG は CCT の小胞体膜画分への 線虫変異体ライブラリーを用いて表現型の解析を行い， 移行を促進し CCT 活性が上昇する．DAG の他にも脂肪酸 AGPAT ファミリーに属する acl-８，acl-９，acl-１ ０ を欠失 や PE および酸性リン脂質も CCT の膜移行を促進するこ した三重変異体が ipla-１ 変異体と同様に幹細胞の非対称 とが知られている．一方，PC を添加すると逆に CCT は膜 分裂に異常を示すことを見出した．acl-８，acl-９，acl-１ ０ から離れて細胞質へと移行し，CCT 活性は減 弱 す る． は哺乳動物において ALCAT１と高い相同性を有する分子 CCT は C 末端にリン酸化を多く受けるドメインを持って で，AGPAT ファミリー内で一つのサブファミリーを形成 おり，膜に局在している CCT は，サイトゾルに存在する ４ ７ １ ２ ０ １ １年 ６月〕 CCT に比べ，脱リン酸化の程度が大きいことが報告され 制発現では CK および CPT 活性の上昇が起こり，CCT 活 ている．細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）によって 性には変化が み ら れ な い．ま た，CKα と CKβ の mRNA CCT がリン酸化されると PC 合成が減弱することから，リ 発現が上昇することも明らかとなっている．以上のよう ン酸化修飾は CCT の活性を制御しうると考えられてい に，小胞体ストレスにより活性化する XBP１や ATF６α に る１１２）． よって PC の新規合成経路が活性化されるが，その制御機 PS 合成のフィードバック調節機構も精力的に解析され 構は少し異なっているようである． ている．CHO-K１株を PS 添加培地で培養すると，細胞内 最近，我々は，リン脂質脂肪酸鎖の不飽和度が減少する の PS 生合成速度が特異的に低下する．この PS 合成の制 と小胞体ストレス応答が活性化することを見出した１２１）．飽 御に損傷を持つ変異株の解析から，PS による PS 合成の 和脂肪酸の不飽和化酵素である stearoyl-CoA desaturase １ フィードバック制御のターゲットは PS 合成酵素である （SCD１）を HeLa 細胞において発現抑制すると，リン脂質 PSS１であることが明らかとなっている１１３）．PSS２も PSS１ 中の飽和脂肪酸鎖の増加，一価不飽和脂肪酸鎖の減少が起 と同様に PS によって阻害され，PS が直接 PSS２の酵素に こり，小胞体ストレス応答のセンサータンパク質である 作用して活性を阻害することも示されている inositol-requiring １（IRE１）や double-stranded RNA-activated ． １ １ ４， １ １ ５） 最近，エーテル型グリセロリン脂質の合成に重要な Far１ kinase-like kinase（PERK）の活性化がみられた．この小胞 のタンパク質量が，最終産物であるプラズマローゲンの量 体ストレス応答の活性化は不飽和脂肪酸の添加により完全 によりフィードバック制御を受けることが示された ．小 に抑制され，またリン脂質に不飽和脂肪酸を導入する 胞体に存在するプラズマローゲンがどのようにペルオキシ LPCAT３の発現抑制により相乗的に増強された．このリン １ １ ６） ソームに局在する Far１を制御しているのか，その制御機 脂質脂肪酸鎖の不飽和度の減少による小胞体ストレス応答 構の解明が待たれる．また PC のリモデリング酵素である の活性化の意義は現在のところ不明であるが，上述のリン LPCAT１の過剰発現により PC の新規合成に関わる CPT１ 脂質新規合成経路と同様に，リン脂質脂肪酸鎖のリモデリ がユビキチン化されリソソーム経路で分解されることも報 ング経路も小胞体ストレス応答の下流で制御されていたら 告されている ．LPCAT１の生成物が CPT１の制御に関与 興味深い． １ １ ７） しているかは不明であるが，リモデリング酵素と新規合成 酵素のクロストークという意味で興味深い知見である． お わ り に 以上のように，哺乳動物のグリセロリン脂質合成の反応 ３―２． 小胞体ストレス応答によるリン脂質合成の制御 を担う分子実体のほとんどが分かってきた．今後これらの 小胞体ストレス応答は，小胞体内にフォールディングが 遺伝子欠損マウスの解析により，各遺伝子のリン脂質合成 未完了なタンパク質（unfolded protein）が蓄積することで 系に対する寄与が明らかになってくるものと思われる．ま 誘導される細胞応答である．小胞体ストレス応答が活性化 た生合成系の遺伝子が多様なオルガネラに局在することか すると，翻訳抑制や，小胞体シャペロンの発現誘導，小胞 ら，リン脂質のオルガネラ間の移動過程も生合成およびそ 体関連タンパク質分解経路の亢進が起こり，小胞体内の の制御に重要な過程である．スフィンゴ脂質合成における unfolded protein を減少させる方向に働く．一方で，小胞体 セラミド輸送タンパク質 CERT の機能１２２）はその一つの例 ストレス応答はリン脂質合成を促進することで，小胞体膜 となるが，グリセロリン脂質の合成における CERT のよ を拡大し，小胞体のキャパシティーを増大させることが知 うな分子はまだみつかっていない．このようなオルガネラ られている． 間のグリセロリン脂質の輸送を担う分子実体が解明されれ その分子機構として，小胞体ストレスにより活性化する 転写因子である X-box binding protein １（XBP１）や ATF６α ば，グリセロリン脂質の生合成経路とその制御の全容の解 明において大きなブレイクスルーとなると思われる． の活性化体を強制発現させると，PC の合成速度が増加す るとともに，PC と PE の総量が増加することが報告され ている 文 献 ．XBP１活性化体の発現では，CK 活性は変化 １ １ ８， １ １ ９） しな い も の の，CCT と CPT の 活 性 が 上 昇 す る．ま た， CCT と CPT の mRNA レベルは変化しなかったことから， これらの活性上昇は転写後制御もしくは翻訳後の制御によ るものと考えられ，実際 CCTα のタンパク質量と合成量 が XBP１活性化体の強制発現により上昇することが報告さ れている１２０）． 一方，XBP１の場合とは異なり，活性化型 ATF６α の強 １）Kennedy, E.P. & Weiss, S.B.（１ ９ ５ ６）J. 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