勒颯晰鱚蛛鑽鬱鵞 鸞量 鰊 1819/07/Y50α 0917‐ ttX/」CLS L0704‐ 14 翠 1,1■ ■●= 特集 :製 剤 プロセスとクリー ン化技術 偏1菌 1 螺譴施設 誦 #‖ 鞘 ノ ヽ 管理基準指標 いバイオメディア 羽柴 智 彦 笏 " は じめに 従来 よ り無菌製剤施設 ・動物実験施設 等 ではホルマ リン燻蒸殺菌 を始めとする クリー ン化技術により環境殺菌が行われ 表 1 無 菌製剤製造施設における清浄度区分の定義 無菌製剤製造施設におけ る清浄度区分 F D A 無 菌製剤 クラス呼称 ガイダンス EU‐Gヽ〔 P Annex l B12' A 10QIX10 10,000 クラス呼称 Grade A Grade B Grade C Grade D グ レー ドC グレー ドD Grade C Grade D 空気 の清浄度 レベ ル グレー ドA グレー ドB 為、バ イオハザー ド対応のクリー ン化が 義務付け られてお り、近年、その管理指 標 も厳 しくなってきている。 WHO‐ GMP TRS902‐Annex6 クラス呼称 Grade A Grade B IS0 13408‐1 操作区域呼称 ◎ 問題点 ( 課題) 無菌製剤製造施設では表 1の ように清 浄度区分が定義され、表 2の 環境管理基 準値により管理されている。 しか し、例えばホルマ リン燻蒸殺菌等 の環境殺菌時には、表 2の環境管理基準 値以外 の測定管理 は行 われておらず、ホ ルマ リン燻蒸殺菌自体 の効果判定 (管理) は行われていない。古 くからの実績 とい う事 で検証す ら行 われていないのがほと 食 とい う事 も、効果検証同様に重要な問 題であ り、検証が必要である。 ※語句説明 滅菌」 :微生物の生活力を奪 い、生存 しているも 「 のを完全になくし、無菌状態 を作 り出す こと lJIS K3600)。 また、厳格な減菌 の国際基準があ リバ リデーションによ り 保証が必要。 「 殺菌」 :滅 菌を完全 とした場合の不十分な状態。 特に基準は無い。 1 ク リー ンテクノロジー 211076 :粛 ク ラ 男 L頃 鱚 NonSterile Support Areas Б05 IS0 5 IS0 7 305 IS0 7 IS0 8 IS0 8 N4165 Ⅳ155 M35 クラス呼称 注 1 ) ア イソレー ターの内部及び非固形製剤製造エ リア内のクリー ンベ ンチの内部 2 ) A に 隣接 表 2 各 清浄度区分の環境 管理基準値 清浄度区分 A ,総 f [踏 空中浮遊 微粒子 んどとい う状況である。 効果が定量化されていない上、効果が さほどで もなければ、環境殺菌法、そし て施工 自体の見直 しも必要である。 また、施設への薬剤残留、機器への腐 Critlcal Processing Zones Ｐ JP微 生物評価試験法 ｒ ｓ ｅ ｅ ¨ ｈ ｎ ｔ ｏ Ｏ Ｚ ている。また、ウイルス/組 換 えDNA 実験施設等 では、封 じ込め 。安全確保 の IS0 14644‐1 D C 非作業時 く3,500 作業時 一 作業時 方 向流 : く1 D C 1撃 靭球蕩 熊檬‖ ￨ く350,000 く3,51Xl,000 ￨ド 2拇Ю91 ‖1朦 非作業時 器粘 B く3,500 く2,0∞ ‖燿 ￨ SR鷲 ,ζ ISSlSRIミ ミ ミ ギ く20.000 舌L浙1:く 29 空中浮遊菌 [cfl1/m3] 環境微 生物 設備 表面付着菌 [cfl1/25cm2] ‖ 燃‖ 非作業時 1機 髯‖ ‖ 靭麟‖ く100 作 業時 非作業時 く5 作業時 く5 手袋 作業時 作業衣 作業時 六 >20 >20 異 なる清浄度区分間の差圧 [Pa] >125 丼J錨 相対湿度 [%RH] 風速 [m/sec] (網かけ):定 期的モニ タリング項 目 ‖￨》 ‖鸞蒻 墜S甕 1'‖ ヽ 1翠 19∼ 27 1釧冊1師￨ 30 30∼ 65 1301Ⅲ 165‖ 0,繭‖ ‖1騨 IH601‖ ヽ軽朦燕醸盤目II11報 濠￨111さ 換気回数 [回/時 間] 温度 [℃] く200 ￨￨1木 ‖ 蘊 特集 :製 剤プロセスとクリーン化技術 働 新規環境殺菌クリー ン化 技術 環境殺菌において従来 は、ホルマ リン 燻蒸殺菌が一般的であったが、近年、ホ ルマ リン燻蒸殺菌法以外にもオゾ ン、過 ③ M R G シ ステム MRGシ ス テムは、殺 菌効果が極 めて 高 く (滅菌 レベ ル)、残留 ・腐食が無 く 作用形態 効果 浸透性 ( 拡散性) 残留性 ミス ト ミス ト ミス ト 滅菌 レベ ルは困難 滅菌 レベ ルは (バラツキが大 きい) 困難 ガス E O G の 2 倍 以上の 減菌効果 氏( 薬剤特性 により局 折は困難) 中 高 有(材質により浸透) 中 低 ( 無し) 腐食性 中 高 高 中 導入 コス ト 低 高 中 低 中 運用 コス ト 低 高 低 高 低 排 気処理 困難 容易 容易 精密機器の減菌が初めて可能 となったシ ステムである (写真 1∼ 3)。 MRGは 、メ タノー ルの使用量が 10 表 4 MRガ 処理方法 cc/m3と ガス濃度が極めて低 く、 しかも、 EOG(EOの 使用量は7L/m3)の 2倍 以 容易 (ガス濃度が 不明 低 く、 作用時で も ( 自然分解 ? ) 環境基準をクリ ー ア ) スによるウイルス不活化効果 B19 TITER HAV LRV TITER LRV 対照 MRガ ス 上の滅菌効果を有する。 また、ウイルスの高い不活化効果 も確 認されている (表4)。 DNAを 完全に分 解す る事 も検証され、精密機器のウイル ス ・DNAフ リー も初めて可能 となった ミス ト 減菌 レベルは困難 減菌 レベルは困 ( 環境条件により 難 不安定) 医( 薬剤特性 によ 高 り局所は困難) 有 (材質に より浸 高 透) の 器 準指標 の紹介 を行 う。 使用薬剤 ホル マ リン オゾ ン N41RG 過酢酸 過酸化水素 メタノール溶液 ホルマ リン水溶液 過酸化水素溶液 過酢酸溶液 (薬 オゾン( オゾ ン発生装 ( M R G 発 生装置 に 又はパ ラホルムア (専用 システムに 液 を噴霧器に よる 置により発生) 触媒反応 によ ルデヒ ド錠剤 よる発生) より噴霧) リガス化) し菌 無減 今回、弊社開発 のMRGシ ステム を例 に環境殺菌/ク リー ン化施工時の管理基 殺菌法 嚇 軸 酸化水素、過酢酸、MRG等 の環境殺菌 技術 (表3)が 登場 し、検討または実用 化 されている。 表 3 各 種環境殺菌法の比較 UV照 射 00 B 1 9 : ヒ トパルボウイルス H A V : A 型 肝炎ウイルス 効果的なウイルス不活化処理 とされるL R V 4 に 到達 写真 1 精 密ロボット システムである (写真 4、 図 1)。 施設の新旧を問わず効果が確実で、導 入が容易 ・低 コス トの運用が可能な事か ら、導入 。施二等が拡大 してお り、実績 も継続的に増えている (写真 5)。 m環 境殺菌施工の管理基準 指標 MRGシ ステムの導入 。施工施設では、 環境殺菌時、表 5の 環境管理基準値を指 標 として運営されている。 これは、各清 写真 2 電 子基盤等 浄度区分の環境管理基準値 を満 たす為の ものであ り、今 まで定義されていなかっ た薬剤残留 も合めた、環境殺菌/ク リー ン化施工時の管理基準指標 である。プラ イベー トの管理基準指標 ではあるが各 レ ギュレーションに基づ き作成 され、各ク 写真 4 MRガ スに暴露 したDNA(プ ラスミド)の 電気泳動 MRガ 乾燥 させたプラス ミドDNA(PUC19)に スを4時 間暴露させた後のDNAグ ル電気泳動像。 MRガ スを暴露 したものでは、DNAの バン ドは観 ライアン トに採用、運用 され、既に10年 近 くの運用実績を有する。 写真 3 輸 液ポンプ 2 ク リーンテクノロジー 20076. 測されなかった。この結果より、MRガ スはDNAを 完全分解 していることが示唆された。 クリーンテクノロジー 20076. 2 特集 :製 剤プロセスとクリー ン化技術 楓組ポ氣 。 contro1 15ng [s] control 15ng [L] 爾 control 1 5ng [s] control l.5ng[L] 、 contro1 0 15ng[s] contro1 0 15ng [L] x sample 15ng[s] sample 15ng[L] =sample 15ng[s] sample 1 5ng[L] ● Sample 0 15ng[s] sample 0 15ng[L] + negaive control negative control lllll 30 サイクル数 液サ ンプルのPCRサ イクル数 と蛍光強度 0 レ数 サ イ クリ 0 乾 Human genomic DNAに る事が確認された。 固させたサ ンプルのPCRサ イクル数 と蛍光強度 (b)溶 ― 図 1 ゲ ノムに対するMRガ ス暴露試験 ― リアルタイムPCR結 果 MRガ スを暴露させることにより、MRガ スのゲノム不活化効果 を検証。いずれの暴露サ ンプルも増幅は確認されず、MRガ スはDNAを 分解 してい 表 5 環 境殺菌施工の管理基準指標値 洗浄度区分 3) Biolo」cal lndiCator(BI)106注 C FU/デ イスク型又は (2× 10° レ サスペ ンション塗布型) 090mmシ ヤ 1) 書 刃 み 彗 注2) 残留 写真 5 MRガ ス発生器 (容積∼21Xlm3仕櫛 飩 おわ りに 弊社 はMRGの リリース、運用 を創め て10年近 くになり、MRGの クリー ン化 技術 。管理基準 は確立 している。 また、 これは無菌製剤施設の品質の向 上、バ イオハザー ド施設の安全性 の確保 等にも大 きく貢献 できる技術 であ り、当 A B C D 殺菌施工 終了時 り ′ 臨Ffワ γ 螺 緋I♭ 盟 』 殺菌施工 終了時 検出下限 以下 検出下限 以下 検出下限 以下 検出下限 以下 注 1 ) 施 工終了時 : 殺 菌対策試験及 び表 2 の 定期的モニ タリング項 目を実施 2 ) 残 留検査試験は導入及 びプロセス確認時に実施 3 ) 減 菌判定用 B I を使用 ●ホルマ リン : 3 S t l b i l i s ( A T C C N o 9 3 7 2 ) O MRC:B Subtilis(ATCC No9372) ・過酸化水素 (オゾ ン):B.StearOthermOphilus(ATCC No12980) ・過酢酸 :B Subilis(ATCC No9372) 4)安 全キャビネット等クラス 2以 上の管理対象施設 5)各 種対象殺菌剤 の公定分析試験方法による MS法 (例)吸 光光度法 ・CC‐ (網かけ):定 期的モニ タリング項 目 初 よ り完全に近い 目標 を定めクリアー し てきた為、今後、 より厳 しくなって行 く レギュレーションにも対応可能である。 また、今回、照会 した 「 環境殺菌施工 の管理基準指標」 は、検討 。参考にして いただければ幸 いである。 羽柴智 彦 帥 バイオメディア 代 表取締役 〒 101-0021 東京都千代 田区外神 田 6-5-11 MOAビ ル 5F TEL :03-3837-2041 FAX:03-3837-2045 E一 Ma‖:[email protected] 3 ク リーンテクノロジー 20076 クリーンテクノロジー 2007.6 3
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