10 号（10 月）2013〕トピックス 575 ビタミンC は尿路結石のリスク因子か？ ,VYLWDPLQ&DULVNIDFWRURINLGQH\VWRQH" 尿路結石症の発生機序ならびに結石形成に至る過程た DHA は各種酵素により還元されて還元型 VC に再は，いまだ活発な議論の中にある．特に尿路結石の多生されるが，一部は加水分解されて 2,3-ジケト-L-グロくを占めるシュウ酸カルシウム結石の発生機序についン酸（2,3-DKG）となる．後者の反応は不可逆であり，ては，我が国のみならず世界的にも重要な研究課題で 2,3-DKG が VC に再生されることはない．この 2,3-DKG ある．シュウ酸カルシウム結石はシュウ酸とカルシウは，さらに O2 または H2O2 により C2-C3 位が開裂してムを主体とするカルシウム含有結石で，その成因は， L-スレオン酸とシュウ酸を生じる高シュウ酸尿症，高カルシウム尿症など多因子にわた摂取した後では尿中へのシュウ酸排出量が増加するこり，その中で尿中シュウ酸は重要な位置を占めていとが報告されている 5）．ただし，摂取した VC のすべ 1） 3）4）．実際に，VC をる．シュウ酸は，ふたつのカルボキシ基を有するジてがシュウ酸に代謝されるわけではなく，その比率は，カルボン酸で光合成により産生されるので，シュウ酸摂取量にも依存するが，極めて低い．前駆物質のグリコール酸やグリオキシル酸ともに植物に多く含まれる．シュウ酸は，ヒトを含む哺乳類では前向きコホート研究（スウェーデン）分解も利用もできない最終代謝産物である．腎不全な 2013 年 2 月に Akkeson らの研究グループは，高用量どの特殊な病態でなければ，血中シュウ酸のほとんど VC サプリメントの長期摂取は男性の尿路結石症リスは糸球体で濾過され，尿中へ排出される．したがって，クを増大させたと報告した 6）．この研究報告は，様々尿中シュウ酸排泄量は，体内のシュウ酸プールの量をな学術誌やメディアでも紹介されたので，記憶に新し 2）反映している．シュウ酸プールは，体内で作られるい．スウェーデンにおける大規模な人口ベース研究内因性のシュウ酸の産生亢進と食事由来の外因性シュ（COSM, The Cohort Swedish Men）で，がんの既往歴のウ酸の増加により増大する．外因性のシュウ酸のほとない 47 ∼ 79 歳の男性を対象として，尿路結石の発症んどは，植物性の食物由来である．内因性のシュウ酸に関して VC サプリメントを単独で利用していると回は，グリシン，ハイドロキシプロリンなどのアミノ酸答した群（907 名）とサプリメントをまったく利用してやビタミン C（VC）などの最終代謝物として産生されいないと回答した群（22,448 名）との間で比較した．11 る 2）．グリオキシル酸は，速やかにシュウ酸を生成す年間の追跡調査期間による新規尿路結石発症率を比較る主要な前駆物質である．グリオキシル酸は肝臓におしたところ，VC サプリメント利用者（見積量 1,000 けるセリン-ピルビン酸／アラニン-グリオキシル酸ア mg/day 以上を摂取）では発症リスクが約 2 倍も高かっミノ基転移酵素（SPT/AGT）によりアラニンに変換された．この論文は総 2 頁の簡単なレターで研究手法の詳るが，この代謝がスムーズでないとシュウ酸の産生量細が記述されていないが，先に別の研究報告として発が増すと考えられている．高シュウ酸尿症は，1 日の表された論文 7）8）に詳細な研究手法が記載されている．尿中シュウ酸排泄量が 45 mg 以下と定義される 2）．尿食事摂取状況，生活習慣ならびにサプリメントの利用中シュウ酸が高くても結石に至らない者もいるので，状況については，FFQ（Food Frequency Questionnaire，尿中シュウ酸と尿細管細胞との相互作用もシュウ酸カ食事摂取頻度調査票）を用いて，被験者の自己回答を 2）ルシウム結石形成の重要な鍵になると考えられる．郵送により収集していた．調査は 1997 年の秋に行わ VC は，コラーゲンの重合やカテコールアミンを生れた 1 回だけで，その後のサプリメントの使用状況に合成する酵素などの補因子であるとともに活性酸素種ついての継続調査は行われていなかった．大規模かつを消去する抗酸化能を有する．また，その一部がシュ長期にわたる調査研究であるが，手法において精度がウ酸に変化して尿に排出されることも知られている．低いことは否めない．しかしながら，これまで特に問そのため，大量の VC の長期摂取は尿路結石のリスク題視されてこなかった VC と尿路結石の関係について，因子となる可能性が示唆される．しかしながら，特に興味を持たせることになった研究である．問題ないとの意見もあり，いまだ結論は得られていない．還元型の VC は，酵素的あるいは非酵素的に酸化されてデヒドロアスコルビン酸（DHA）となる．生じ前向きコホート研究（米国） VC の多量摂取と尿路結石リスクについて議論するトピックス 576 〔ビタミン 87 巻とき，リスクはないと主張する根拠に最も多く引用さにかかわらず尿中シュウ酸排泄量が増大するため，VC れるのが 1996 年に Curhan ら 9）によって報告された研の大量摂取が尿路結石のリスクであると報告した 12）．究である．この研究では，1986 年に 45,251 名の男性既往歴のある 29 名（男 19，女 10）と対照群の 19 名（男を対象として FFQ で栄養摂取状況を調査してから，6 8，女 11）に，VC を 2,000 mg/day（1,000 mg×2 回），6 年間の追跡調査を行った．フォローアップは 2 年ごと日間投与したところ，いずれの群でも尿中シュウ酸量に行われている．調査期間において尿路結石は 751 ケーが有意に増大したからである．このとき，興味深いこス認められたが，VC の摂取量が 1,000 mg/day 以上でとに，VC 大量摂取と尿シュウ酸量増大の関係に感受あると見積られた場合であっても尿路結石発症数に相性の違いがあることが判明している．48 名の被験者の関は認められなかった．うち 19 名（尿路結石群 12 名，対照群 7 名）がレスポン Curhan ら 10）は，さらに追跡調査を継続して，そのダーで，残りの 29 名が非レスポンダーであった．レ結果を 2004 年に報告している．年齢で補正したとき，スポンダーは VC 摂取によって顕著に尿シュウ酸量が VC 摂取と尿路結石発症に相関はなかった．しかしな増大したが，非レスポンダーでは変化がなかった 12）．がら，VC 摂取量で区分けしてから multivariate adjust- この論文では，この違いの成因について明らかにして ment したところ，VC 摂取見積量が 212 mg/day 以上のいない．VC とは直接関係のない代謝異常がこの違い群は 105 mg/day 以下の群に対して 1.31 倍（95％ CI, 1.08 に関係していると思われる． to 1.60；P＝0.01 for trend），1,000 mg/day 以上の群は VC サプリメントを利用しない群に対して 1.16 倍（95％ CI, 0.97 to 1.39；P＝0.01 for trend）と，わずかではあるが，有意なリスク上昇が認められた 10）．したがって， 9）症例対照研究（中国広東省）中国広東省の病院で症例対照研究 13）では，2010 年 6 月から 2011 年 2 月の期間に尿路結石症を発症した Curhan らの 1996 年の報告を理由として，VC に尿路 1,019 名（男性 698 名，女性 321 名）の患者と，通常の結石リスクはないとする主張ができなくなった．この健康診断に訪れた 987 名（男性 592 名，女性 395 名）のとき，BMI（body mass index）が 25 kg/m2 未満の対象者健常者を比較した．サプリメントの利用ならびに食事（肥満ではない者）において，動物性タンパク質を多く摂取量の調査は，あらかじめトレーニングを受けたイ摂取する群は，摂取が少ない群に対して 1.38 倍（95％ンタビュアーが行った．さまざまな食事因子について CI 0.59 to1.81；P＝0.03 for trend）と有意にリスクが上相対危険度を解析した結果，いくつかの食事因子につ昇していた．BMI が 25 kg/m2 以上の対象者では有意ないては有意なリスクの増加が認められたが，マルチビリスク上昇が認められないので，肥満に関連する生活タミン，VB 群，VC，VD，VE，カルシウムなどのサ習慣や他の因子による影響が強いのであろう．残念なプリメントの利用については，男女ともにいずれも有ことに，彼らは外因性（食事由来）のシュウ酸摂取量を意なリスクの増加は認められなかった．すなわち，当見積ることができず，外因性シュウ酸のリスクを評価該研究において，VC の摂取に尿路結石のリスクは認できなかったと，当該論文で記述している．められなかった．VC サプリメントの非使用者と比較一方で，Curhan ら 11）は，当該疫学調査と対象が同した VC 使用者の補正オッズ比（OR）は，男性で 1.13 じであると推定される調査研究で，痛風のリスクにつ（95 ％ CI, 0.62 to 2.97），女性で 0.99（95 ％ CI, 0.56 to いて解析している．1986 年から 2006 年の期間で，痛 1.77）だった．このとき，有意にリスクが増大すると風の既往歴のない男性 46,994 名を対象に VC 摂取の影判定された食事因子は，男女ともに 1 日 3 回の葉物野響を追跡調査した結果では，1,317 名の痛風が発症し菜の摂取（男性での OR, 2.02; 95％ CI, 1.04 to 3.91），（女た．解析の結果，痛風のリスクは VC 摂取量に相関し性での OR, 3.86；95％ CI, 1.61 to 7.59）と，女性において大きく低減していた．VC サプリメントを利用しなての 1 日 1 回以上の豆類の摂取（OR, 3.50；95％ CI, 1.61 い群と比較した相対リスクは， VC 摂取が 1,000 ∼ 1,499 to 7.59）であった．一方で，1 日に 2,000 mL 以上の水 mg/day の群では 0.66（95％ CI, 0.49 to 0.88），1,500 mg/ 分摂取は，男性において尿路結石のリスクを約半分に day 以上の群では 0.55（95％ CI, 0.36 to 0.86, P＝0.01 for 減少させた 13）． trend）であった 11）．臨床試験（米国）シュウ酸カルシウム結石の予防と再発防止のためにシュウ酸カルシウムを主体とする結石の成因は，尿ワシントン大学の Massey らの研究グループは，VC pH，高シュウ酸尿症，高カルシウム尿症，低クエン酸を大量投与したときに結石の既往歴がある者とない者尿症，低マグネシウム尿症，低尿量などであると考え 10 号（10 月）2013〕トピックス 577 られる．特にシュウ酸は分解も利用もできない最終代クであることは定説であるが，マグネシウム製剤単独謝産物であるため，尿中シュウ酸量・濃度の低減がリ投与では効果が明確でないため，現時点においてマグスク軽減の第一歩となる．水分の多量摂取は，尿を希ネシウムは議論の余地があると言える．釈して結石関連物質濃度を低下させることから，予防と再発防止のために何にもましてすべきことである．おわりに食事により摂取される水分量とは別に，1 日 2,000 mL VC の尿路結石発症リスクは，その因果関係を否定以上の水分補給が推奨されている．することはできない．しかし，そのリスクはその他の古くは尿中シュウ酸の多くが内在性シュウ酸由来と因子（葉物野菜，豆類，ナッツ類など）に比較すると極されていたが，今日では経口摂取されるシュウ酸，すめて低いため，取り立てて大騒ぎするほどのものではなわち外因性シュウ酸の影響が大きいと考えられていない．本稿で紹介したふたつの前向きコホート研究で 2）14）15）．外因性シュウ酸はそのほとんどが植物に由は有意なリスク上昇が認められているが，その上昇は来するので，菜食主義者は要注意である．本稿で紹介わずかである．フィンランドのケースでは 11 年間のした中国における症例対照研究では，葉物野菜による追跡調査で，VC 使用者（1,000 mg/day 以上）の発症率リスクが一番高かった．が，非使用者に比べて 1000 名当り 1.63 ケースから 3.18 る内因性のシュウ酸を生成する成分は，VC だけでは 16）ケースに上昇した程度であった．VC サプリメント利などが知用者の大多数は発症していないことから，遺伝的因子られている．特にグリオキシル酸は速やかにシュウ酸や他のリスク因子を複合的に有している者がリスクをなく，キシリトール，多種のアミノ酸 17）18）を生成する主要な前駆物質であり 19）20），グリコール酸上昇させていると推測される．したがって，尿路結石酸化酵素によるグリコール酸の酸化やコラーゲンの構症の既往歴のある者や，有リスクと診断された場合は，成アミノ酸であるヒドロキシプロリンの代謝から生じ大量の VC 摂取を控えるほうがよい．一方で，VC のる 21）22）．すなわち，精製されたコラーゲンやコラーゲンを多く含む肉類の過剰な摂取もリスクとなりうる．大量摂取は，その抗酸化作用を期待した利点の他にも，本稿で紹介したように痛風のリスクの低減が期待でき外因性シュウ酸を低減する方法は，シュウ酸を多くる．VC サプリメントを利用するにあたっては，水分含有する食材を控えるだけでなく，カルシウムの積極補給やクエン酸の摂取，さらに普段の食事バランスに的摂取も有効である 2）．シュウ酸はカルシウムと塩を対しても気をつけることが望まれる．形成すると不溶性になるため，腸管から吸収されなく我が国では京都大学が中心になり 1965 年からほぼなる．例えば，シュウ酸を含んでいるコーヒーや紅茶 10 年間隔で全国尿路結石疫学調査がなされ，2005 年に牛乳を加えることはとても理にかなっている．一方，には日本尿路結石症学会が中心となって第 6 回の調査脂肪の過摂取は控えたい．腸管で脂肪酸はカルシウムが実施された 25）．約半世紀にもわたる世界的に類をみと塩を形成してシュウ酸カルシウムの形成を阻害するない疫学調査であるが，これまでに VC 摂取量と尿路ので，外因性シュウ酸の腸管吸収を高めてしまう 2）．結石リスクについての報告はされていない．尿路結石クエン酸は，尿中でカルシウムと結合して水溶性の症は，生活習慣病やメタボリックシンドロームとの関クエン酸カルシウムを形成することで，結石形成を抑連性が指摘されており，今後さらに増加する可能性が制する．再発性の結石患者では尿中クエン酸の量が低ある．今後の研究の結果に期待したい．下していることが多く，その大多数は代謝異常や酸性食の過剰摂取などが原因とされているが，遺伝的因子 Key Words：Vitamin C, Kidney stones, Calculogenesis, Ox- も指摘されている．経口で摂取されたクエン酸の一部 alate, Risk factors は尿にも排出されるので，クエン酸の積極的摂取は有用であろう 23）．ただし，経口から摂取したクエン酸の 1 House Wellness Foods Corporation, Imoji 3-20, Itami, 尿排出は一過性であるため，クエン酸そのものとしての効力は低いかもしれない．むしろ，血液と尿のアル Hyogo, Japan 2 Molecular Regulation of Aging, Tokyo Metropolitan Insti- カリ化の作用が寄与しているのかもしれない． tute of Gerontology も重要である．VB6 が欠乏すると，ビタミン B（VB 6 6） Norio Yamamoto1, Akihito Ishigami2 前駆物質を処理する SPT/AGT の働きが障害されて， 1 ハウスウェルネスフーズ株式会社 2 東京都健康長寿医療センター研究所分子老化制御通常よりも数倍多くシュウ酸が生成する 24）．マグネシウムについては，低マグネシウム症がリス山本憲朗 1，石神昭人 2 トピックス 578 文献 1）小出卓生（2007）結石の発生機序と結石形成．新しい診断と〔ビタミン 87 巻 risk of kidney stone: A case–control study in Southern China. 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