統計数理研究所・日本製薬工業協会共催シンポジウム 医薬品の安全性情報を考える（第 2 部） 日時：2005 年 12 月 7 日（水）10:00~17:10 場所：筑波大学東京ｷｬﾝﾊﾟｽ G501 室、統計数理研究所、大阪大学ｺﾝﾍﾞﾝｼｮﾝｾﾝﾀｰ 司会：柳本 武美（統計数理研究所） 椿 広計（統計数理研究所／筑波大学） 酒井 弘憲（日本製薬工業協会） 10:00-10:05 開会挨拶 統計数理研究所・リスク解析戦略研究センター長 ／筑波大学 椿 広計 第 1 セッション：薬剤疫学・調査の可能性と限界 10:05-10:50 京都大学／統計数理研究所 バイエル薬品 国立保健医療科学院 指定討論：製薬協 統計・DM 部会 一般討論 10:50-11:35 11:35-12:00 12:00-13:00 佐藤 小森 藤田 上坂 俊哉 哲志 利治 浩之 休憩 第 2 セッション：市販前の情報による潜在的リスクの予測と同定 13:00-13:45 13:45-14:30 14:30-14:55 Merck, USA Larry Gould CDER, FDA, USA George Rochester 指定討論：製薬協 統計・DM 部会 小宮山 靖 一般討論 14:55-15:10 休憩 第 3 セッション：リスクの検出方法 15:10-15:55 15:55-16:40 16:40-17:05 17:05-17:10 閉会挨拶 東京大学／筑波大学 大阪大学／統計数理研究所 指定討論：成蹊大学 一般討論 大澤 幸生 鷲尾 隆 岩崎 学 製薬協 統計・DM 部会長 東宮 秀夫 自発報告からの イベント発生率の比の推定 佐藤俊哉 京都大学医療統計・統数研 小森哲志 バイエル薬品 医薬品の安全性情報を考える（第2部） 2005年12月7日 Estimability and Estimation in Spontaneous Reports T. Shun Sato, KUSPH Biostatistics Tetsushi Komori, Bayer Biostatistics December 7, 2005 今日のお話し 起 相対死亡研究 Proportional Mortality Studies 承 死亡オッズ比 転 自発報告からのシグナル Proportional Reporting Ratio (PRR) Reporting Odds Ratio (ROR) 結 イベント発生率の比推定のバイアス 3 Outline Proportional Mortality Studies Beginning Mortality Odds Ratio Development Signals from Spontaneous Reports Proportional Reporting Ratio (PRR) Scene Changes Reporting Odds Ratio (ROR) Bias in the Estimation of Incidence Rate Ratio Synthesis 4 相対死亡研究 古くからある疫学研究のデザイン 死亡者のみを対象 死亡統計の利用 特定の死因で死亡した対象者の割合を、 曝露グループと非曝露グループ間で比較 コホート研究との類似 5 Proportional Mortality Studies An Old Epidemiologic Study Design Dead Subjects Only Using Death Registry Comparison of Proportions of Subjects Dying from a Specific Cause for an Exposed Group and an Unexposed Group Looks Similar to Cohort Studies 6 相対死亡比 PMR 死因 曝露 非曝露 死因 A a b その他 C D 合計死亡 TE TU PMR = a TE b TU 7 Proportional Mortality Ratio Cause of Death Cause A Exposed Unexposed a b Others C D Total TE TU PMR = a TE b TU 8 相対死亡比 PMR PMR: リスク比、発生率の比として代用 相対死亡研究の問題点 a TE はリスクでも発生率でもない その他の死因の割合は、たいがい曝露と 関係している 曝露は死因Aの予後を悪くしているだけか もしれない （死因Aの原因ではなく増悪因子?） 9 PMR PMR is Used as a Substitute for Risk Ratio or Rate Ratio Problems in Proportional Mortality Studies a TE is Neither a Risk nor a Rate Proportion of Death for Other Causes is Usually Related to the Expsoure Exposure May Worsen the Prognosis of the Cause A, not Cause the Cause A Death 10 発生率の比 IRR 死因 曝露 非曝露 死因 A a b その他 C D 人－時間 PTE PTU IRR = a PTE b PTU 11 Incidence Rate Ratio Cause of Death Cause A Exposed Unexposed a b Others C D PersonTime PTE PTU IRR = a PTE b PTU 12 死亡オッズ比 MOR 死因 曝露 非曝露 死因 A a b MOR = 死因 B c d その他 C D a b ad = c d bc 人－時間 PTE PTU 13 Mortality Odds Ratio Cause of Death Exposed Unexposed Cause A a b MOR = Cause B c d Others C D a b ad = c d bc PersonTime PTE PTU 14 Miettinen and Wang (1981) 相対死亡研究をケース・コントロール研究の 変法として位置づけた 曝露とは関連していない死因 B をうまくみつ けることができれば c PTE ad d PTU a d ⇔ = = 1⇔ = PTu c PTE bc PTE b PTU MOR は発生率の比に一致する 15 Miettinen and Wang (1981) Proportional Mortality Study as a Variant of Case-Control Studies If We Find a Cause B, Which We Know is Unrelated to the Exposure c PTE ad d PT a d = = 1⇔ = U ⇔ PTu c PTE bc PTE b PTU MOR is Unbiased for IRR 16 自発報告からのシグナル 有害事象 対象薬 その他の 薬1 ⋯ イベント A a b ⋯ イベント B c d ⋯ ⋮ ⋮ ⋮ ⋯ 17 Signals from Spontaneous Reports Adverse Events Target Drug Other Drug ⋯ Event A a b ⋯ Event B c d ⋯ ⋮ ⋮ ⋮ ⋯ 18 まとめた表 有害事象 対象薬 その他 イベントA a b Proportional Reporting Ratio = その他 C D 合計 T1 T0 a T1 b T0 Evans, et. al., 2001 19 Table for Use Adverse Events Target Drug Other Drugs Event A a b Proportional Reporting Ratio = Other Events C D Total T1 T0 a T1 b T0 Evans, et. al., 2001 20 まとめた表 有害事象 対象薬 その他 イベントA a b Reporting Odds Ratio aD = bC その他 C D 合計 T1 T0 21 Table for Use Adverse Events Target Drug Other Drugs Event A a b Reporting Odds Ratio aD = bC Other Events C D Total T1 T0 22 シグナル検出の指標 Proportional Reporting Ratio PRR=(aT0)/(bT1) Reporting Odds Ratio ROR=(aD)/(bC) 相対死亡研究との類似から ROR の使用が勧められている Rothman, Lanes, and Sacks, 2004 23 Measures of Signal Detection Proportional Reporting Ratio PRR=(aT0)/(bT1) Reporting Odds Ratio ROR=(aD)/(bC) Similarity to the Proportional Mortality Studies Recommended to Use ROR Rothman, Lanes, and Sacks, 2004 24 薬剤－イベント－報告モデル ND(t): 薬剤使用患者数、対象薬使用（D=1）、 その他の薬剤使用（D=0） λDE(t): 薬剤使用Dのもとでのイベント発生 ハザード関数、イベントA（E=A）、その他の イベント（E=0） RDE(t): 薬剤D－イベントEの組み合わせの もとでの報告率 25 Drug-Event-Report Model ND(t): the Number of Patients Exposed to a Target Drug (D=1) or Other Drugs (D=0) λDE(t): Hazard Functions for the Event A (E=A) or Other Events (E=0) under Drug Usage D RDE(t): the Reporting Rate for a Specific Drug-Event Combination 26 期待セル度数 T a = ∫ N1 (t)λ1A (t)R 1A (t)dt 0 時点tにおける 対象薬使用下での 対象薬使用下での イベントA報告率 イベントA発生率 対象期間[0,T]中の対象薬使用下 対象薬の使用者数 での有害事象A発生数 27 Expected Cell Count T a = ∫ N1 (t)λ1A (t)R 1A (t)dt 0 Expected Number of Adverse Event A Under Target Drug Use Between Risk Period [0,T] 28 期待セル度数 T a = ∫ N1 (t)λ1A (t)R 1A (t)dt 0 T b = ∫ N0 (t)λ 0A (t)R 0A (t)dt 0 T C = ∫ N1 (t)λ10 (t)R 10 (t)dt 0 T D = ∫ N0 (t)λ 00 (t)R 00 (t)dt 0 29 Expected Cell Counts T a = ∫ N1 (t)λ1A (t)R 1A (t)dt 0 T b = ∫ N0 (t)λ 0A (t)R 0A (t)dt 0 T C = ∫ N1 (t)λ10 (t)R 10 (t)dt 0 T D = ∫ N0 (t)λ 00 (t)R 00 (t)dt 0 30 薬剤効果 単純な比例ハザード性を仮定 λ1E(t)=λ0E(t)exp(βE) ここでの目的 exp(βA) の推定 対象薬がイベントA発生に与えるイベント 発生率の比 31 Drug Effect Simple Proportional Hazard λ1E(t)=λ0E(t)exp(βE) Primary Interest to Estimate exp(βA) Incidence Rate Ratio of the Target Drug on the Event A 32 報告率 ケース 1. 報告バイアスなし RDE(t)=R(t) ケース 2. 偏りのない報告バイアス R 1A (t)R 00 (t) =1 R 10 (t)R 0A (t) van der Heujden, et. al., 2002 33 Reporting Rates Case 1. No Reporting Bias RDE(t)=R(t) Case 2. Nondifferential Reporting Bias R 1A (t)R 00 (t) =1 R 10 (t)R 0A (t) van der Heujden, et. al., 2002 34 ケース1: 報告バイアスなし ROR ROR T T exp(β A ) ∫0N1 (t)λ 0A (t)R(t)dt ∫0N0 (t)λ 00 (t)R(t)dt = exp(β0 ) TN (t)λ (t)R(t)dt TN (t)λ (t)R(t)dt ∫ 0 0A ∫ 1 00 0 0 β0=0 相対死亡研究での「コントロール死因は 曝露と無関係にとるべき」という原則に 対応 35 Case 1. No Reporting Bias: ROR ROR T T exp(β A ) ∫0N1 (t)λ 0A (t)R(t)dt ∫0N0 (t)λ 00 (t)R(t)dt = exp(β0 ) TN (t)λ (t)R(t)dt TN (t)λ (t)R(t)dt ∫ 0 0A ∫ 1 00 0 0 β0=0 Corresponded to “Control Cause Should be Unrelated to the Exposure” in Proportional Mortality Studies 36 ケース1: 報告バイアスなし ROR ROR T T exp(β A ) ∫0N1 (t)λ 0A (t)R(t)dt ∫0N0 (t)λ 00 (t)R(t)dt = exp(β0 ) TN (t)λ (t)R(t)dt TN (t)λ (t)R(t)dt ∫ 0 0A ∫ 1 00 0 0 曝露割合が安定 N1(t)/N0(t)=const. ベースライン比例ハザード性 λ0A(t)/λ00(t)=const. 37 Case 1. No Reporting Bias: ROR ROR T T exp(β A ) ∫0N1 (t)λ 0A (t)R(t)dt ∫0N0 (t)λ 00 (t)R(t)dt = exp(β0 ) TN (t)λ (t)R(t)dt TN (t)λ (t)R(t)dt ∫ 0 0A ∫ 1 00 0 0 Exposure Stability N1(t)/N0(t)=const. Baseline Hazard Proportionality λ0A(t)/λ00(t)=const. 38 ケース1: 報告バイアスなし PRR PRR β0=0 かつ λ0A(t)/λ00(t)=K のとき = (K + 1)exp(β A ) Kexp(β A ) + 1 exp(βA) の一致推定量ではない βA=0 または λ0A(t) → 0 のときのみ一致 39 Case 1. No Reporting Bias: PRR PRR Under β0=0 and λ0A(t)/λ00(t)=K (K + 1)exp(β A ) = Kexp(β A ) + 1 Not Consistent to exp(βA) except that βA=0 or λ0A(t) → 0 40 報告バイアスがない場合 ROR は以下の条件で exp(βA) に一致 β0=0 かつ N1(t)/N0(t)=const. または λ0A(t)/λ00(t)=const. PRR は β0=0 かつ λ0A(t)/λ00(t)=const. の もとでも一致推定量ではない 41 No Reporting Bias ROR is Consistent to exp(βA) when β0=0 and N1(t)/N0(t)=const. or λ0A(t)/λ00(t)=const. PRR is NOT Consistent Under β0=0 and λ0A(t)/λ00(t)=const. 42 ケース2: 偏りのない報告バイアス β0=0 のもとで ROR T = exp(β A N (t)λ ∫ ) ∫ N (t)λ 0 T 0 T 1 0A (t)R 1A (t)dt ∫ N0 (t)λ 00 (t)R 00 (t)dt 0 0A (t)R 0A (t)dt ∫ N1 (t)λ 00 (t)R 10 (t)dt 0 T 0 曝露－報告率が安定 N1 (t)R 10 (t) = const. N0 (t)R 00 (t) 43 Case 2. Nondifferential Under β0=0 ROR T = exp(β A N (t)λ ∫ ) ∫ N (t)λ 0 T 0 T 1 0A (t)R 1A (t)dt ∫ N0 (t)λ 00 (t)R 00 (t)dt 0 0A (t)R 0A (t)dt ∫ N1 (t)λ 00 (t)R 10 (t)dt 0 T 0 Exposure-Report Stability N1 (t)R 10 (t) = const. N0 (t)R 00 (t) 44 ケース2: 偏りのない報告バイアス β0=0 のもとで ROR T = exp(β A N (t)λ ∫ ) ∫ N (t)λ 0 T 0 T 1 0A (t)R 1A (t)dt ∫ N0 (t)λ 00 (t)R 00 (t)dt 0 0A (t)R 0A (t)dt ∫ N1 (t)λ 00 (t)R 10 (t)dt 0 T 0 ベースラインハザード－報告率が安定 λ 0A (t)R 0A (t) = const. λ 00 (t)R 00 (t) 45 Case 2. Nondifferential Under β0=0 ROR T = exp(β A N (t)λ ∫ ) ∫ N (t)λ 0 T 0 T 1 0A (t)R 1A (t)dt ∫ N0 (t)λ 00 (t)R 00 (t)dt 0 0A (t)R 0A (t)dt ∫ N1 (t)λ 00 (t)R 10 (t)dt 0 T 0 Baseline Hazard-Report Stability λ 0A (t)R 0A (t) = const. λ 00 (t)R 00 (t) 46 偏りのない報告バイアスの場合 ROR は以下の条件で exp(βA) に一致 β0=0 かつ 曝露－報告率が安定 または ベースラインハザード－報告率が安定 PRR は一致推定量ではない βA=0 のときのみ一致 47 Nondifferential Reporting Bias ROR is Consistent to exp(βA) when β0=0 and Exposure-Report Stability or Baseline Hazard-Report Stability PRR is NOT Consistent except that βA=0 48 時点マッチング 前向きケース・コントロール研究で用いられる コントロール選択のオプション コントロールはケース発生時点のリスク集団 からランダムに選択 時点でのマッチを考慮したオッズ比は、疾病 発生率の比の一致推定量 Liddell, McDonald, and Thomas, 1977 49 Time Matching Typical Control Selection Option for Prospective Case-Control Studies A Control is Randomly Selected from Population at Risk at the Time when a Subject Become a Case The (Time) Matched Odds Ratio is Consistent to the Incidence Rate Ratio Liddell, McDonald, and Thomas, 1977 50 時点マッチング ケース 0 1 2 3 4 5 リスク期間 研究開始 51 Time Matching Cases 0 1 Study Onset 2 3 Risk Period 4 5 52 時点マッチング ケース コント ロール 0 1 2 3 4 5 リスク期間 研究開始 53 Time Matcing Cases Controls 0 1 Study Onset 2 3 Risk Period 4 5 54 時点でのマッチを考慮した ROR 1:1 マッチングの場合 RORTM= N1 (t)N0 (t) λ10 (t)R 1A (t)λ 00 (t)R 00 (t)dt ∫ 0 exp(β A ) N1 (t) + N0 (t) exp(β0 ) T N1 (t)N0 (t) λ (t)R (t)λ (t)R (t)dt ∫0 N1 (t) + N0 (t) 00 0A 10 10 T 「β0=0」かつ「偏りのない報告バイアス」が、 イベント発生率の比に一致する十分条件 55 Time Matched ROR Under 1:1 Matching RORTM= N1 (t)N0 (t) λ10 (t)R 1A (t)λ 00 (t)R 00 (t)dt ∫ 0 exp(β A ) N1 (t) + N0 (t) exp(β0 ) T N1 (t)N0 (t) λ (t)R (t)λ (t)R (t)dt ∫0 N1 (t) + N0 (t) 00 0A 10 10 T β0=0 and Nondifferential Reporting Bias are Sufficient Conditions 56 結 論 対象薬と関連がないことがしられている、 または想定される有害事象を、コントロール 有害事象としてうまく選ぶことが重要 カレンダー時間で層別した Reporting Odds Ratio を計算することにより、イベント発生率 の比の推定を改善できる 57 Conclusions Adverse Events which are Known to or Assumed to be not Related to a Target Drug will be Chosen as Control Events Reporting Odds Ratio Stratified by Calendar Time may Improve the Incidence Rate Ratio Estimation 58 References Evans SJW, Waller PC, Davis S. Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2001; 10: 483-486. Liddell FDK, McDonald JC, Thomas DC. Methods for cohort analysis: appraisal by application to asbestos mining. Journal of the Royal Statistical Society 1977; Ser. A 140: 469-490. 59 Miettinen OS, Wang JD. An alternative to the proportionate mortality ratio. American Journal of Epidemiology 1981; 114: 144-148. Rothman KJ, Lanes S, Sacks T. The reporting odds ratio and its advantage over the proportional reporting ratio. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2004; 13: 519-523. 54 van der Heijden PGM, van Puijenbroek EP, van Buuren S, van der Hofstede JW. On the assessment of adverse drug reactions from spontaneous reporting systems: the influence of under-reporting on odds ratios. Statistics in Medicine 2002; 21: 2027-2044. 55 平成17年12月7日 統計数理研究所・日本製薬工業協会共催シンポジウム 医薬品の安全性情報を考える（第2部） 薬剤疫学： その必要性と可能性 国立保健医療科学院 疫学部 藤田 利治 アウトライン 日本におけるデータベース構築の可能性 使用成績調査 レセプト 市販後の無作為化比較試験と観察研究 HRTの事例 ドラッグモニタリング から リクスマネジメント へ 安全性確保の新しい時代へ 2 他の疫学領域と比較した薬剤疫学の相対的な特徴 大規模な研究（試験・調査）の必要性 市販前の臨床試験,非臨床試験でのかなりの知識の蓄積 稀な発生頻度の事象の検討 長期的作用、遅発性・潜伏性の有害作用の検討の要請 迅速な対策の必要性 管理された要因への曝露 新規（化学）物質の社会への導入： 規制、医療システム 処方論理（適応）による交絡（バイアス） 薬剤疫学で利用可能な大規模データベース 安全性問題に対して緊急な科学的回答を提出できる情報基盤の整備の必要性 3 製薬企業が実施した使用成績調査についてのデータベース構築の推進 使用成績調査 • 平成9年3月の「医療用医薬品の使用成績調査等の実施方法に関するガイドラ イン」等に基づいて中央登録方式などによる無作為に抽出した症例を集積して 実施された使用成績調査が、再審査資料として申請されつつある。 • 意義： 安全性にかかわる重大な問題が高頻度に発生していないことの確認 高頻度に発生していないことの確認と 使用実態下での副作用頻度の精度の高い把握 副作用頻度の精度の高い把握 （未知で重篤な副作用の検出に過度の期待を寄せるのは無理 ） 使用成績調査活用の意義 • 比較的頻度の高い副作用などの発現実態を、患者特性･併用薬などとの関連 から探索的 探索的分析 分析 → 医薬品の適正使用に役立つ（安全性）情報の提供 • 他から創生された安全性および有効性にかかわる仮説についての検討： 仮説 強化、（仮説検証） • 今後の同時対照群を設定しない調査の既存対照 既存対照 Fujita T，Miura Y，Mayama T．Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2005；14：41-46． 4 降圧薬の使用成績調査 （ くすりの適正使用協議会と協力して実施 ） 提供された降圧薬 1 ＡＣＥ阻害薬 2 ＡＣＥ阻害薬 3 ＡＣＥ阻害薬 4 ＡＣＥ阻害薬 5 ＡＣＥ阻害薬 6 ＡＣＥ阻害薬 7 Ｃａ拮抗薬 8 Ｃａ拮抗薬 9 Ｃａ拮抗薬 10 Ｃａ拮抗薬 11 α遮断薬 12 α遮断薬 13 β遮断薬 14 β遮断薬 15 β遮断薬 16 β遮断薬 17 β遮断薬 18 β遮断薬 19 利尿薬 総計 人数 7,063 人 6,779 人 14,021 人 5,462 人 3,473 人 12,003 人 2,139 人 3,293 人 8,826 人 3,179 人 3,351 人 6,816 人 4,574 人 3,838 人 2,871 人 5,638 人 15,318 人 9,363 人 7,650 人 小計 48,801 人 17,437 人 10,167 人 41,602 人 7,650 人 125,657 人 5 厚生労働省への再審査データの提供様式 「再審査品目に係る再審査データ入力ファイルの提出について」 （厚生省薬務局安全課長通知：平成8年3月27日薬安第25号） 入力項目 症例番号 施設名（企業コード） 設立主体／記号 所在地／都道府県 患者略名 性別 生年月日 年齢 入外来の別 使用理由（疾患コード） 使用理由（疾患名） 投与前重症度 合併症有無 合併症記載数 投与経路 最大投与量（１日／回量） 平均投与量（１日／回量） 単位 １日投与回数（最多） 使用期間 併用薬（医薬品コード） 併用薬（記載数） 効果の程度 副作用（器官名コード） 副作用（副作用コード） 副作用（副作用名称） 副作用記載数 転帰 調査票番号 脱落 6 データの様式 副作用 患者背景(BG) 識別番号 罹病期間（年） 識別番号 県コード 罹病期間（月） 機序コード 性別 本剤：投与開始日（年） 年齢 本剤：投与開始日（月） 副作用種類（J-ART） 器官別大分類(J-ART) 本剤：投与開始日（日） 年齢クラス 妊娠有無 身長 体重 入院・外来の有無 副作用コード 本剤：投与終了日（年） 本剤：投与終了日（月） 副作用発現日（年） 本剤：投与終了日（日） 副作用発現日（月） 使用期間（生データ） 副作用発現日（日） 本剤投与中止の有無 副作用重篤度 本剤投与中止理由 投与変更 適用 WHO高血圧病期分類 処置 降圧効果 副作用転帰 副作用因果関係 7 データの様式 血圧 合併症 併用薬 識別番号 識別番号 識別番号 観察日：日付（年） 合併症コード 併用薬 併用薬：投与開始日（年） 観察日：日付（月） 観察日：日付（日） 収縮期血圧 拡張期血圧 脈拍数 投与開始日からの日数 調査前降圧薬 識別番号 調査前降圧薬有無 β遮断薬有無 α遮断薬有無 利尿剤有無 併用薬：投与開始日（月） 併用薬：投与開始日（日） 併用薬：投与終了日（年） 併用薬：投与終了日（月） 併用薬：投与終了日（日） 併用開始日（本剤投与開始日より） 併用終了日（本剤投与開始日より） ACE阻害剤有無 Ca拮抗薬有無 その他の血圧降下剤有無 併用療法 アレルギー素因 など 8 表12 副作用の発現時期 投与開始後の週数 咳嗽および関連症状 （ACE阻害薬） 電解質および水分 バランス異常 コレステロール上昇 プリン体代謝障害 浮動性めまい 頭痛 不整脈 動悸 ほてり 悪心および嘔吐症状 表皮および皮膚異常 無力症 アラニン・アミノトラン スフェラーゼ増加 (GPT) アスパラギン酸アミノ トランスフェラーゼ増 加(GOT) 血中尿増加 累積発生率（／1000人） <4W <8W <12W <16W <20W <24W 17.03 10.28 6.33 3.44 3.31 2.21 0.21 0.15 0.20 0.17 0.08 0.25 0.06 0.11 1.98 1.36 0.39 1.02 1.48 0.71 1.45 0.70 0.16 0.19 0.50 0.23 0.28 0.07 0.19 0.12 0.26 0.19 0.17 0.16 0.36 0.04 0.11 0.09 0.10 0.06 0.17 0.07 0.12 0.17 0.18 0.09 0.08 0.04 0.05 0.02 0.09 0.03 0.21 0.16 0.11 0.07 0.07 0.00 0.07 0.02 0.08 0.05 0.18 0.07 0.02 0.00 0.07 0.00 0.02 0.05 0.00 0.02 0.15 0.26 0.16 0.32 0.28 0.23 0.10 0.22 0.17 0.22 0.20 0.11 0.17 0.14 0.21 0.26 0.28 0.18 9 表 「咳嗽および関連症状」の発生とその関連要因 ＜ポアソン回帰モデル＞ ACE阻害薬 総計 性別 男 女 年齢 35歳未満 35-44歳 45-54歳 55-64歳 65-74歳 75歳以上 ＷＨＯ高血圧病期分類 Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 発生 発生率 人数 人年 1,929 18,866 /100py 相対リスク 単変量 多変量 *** 1.0 1.76 * 1.0 0.69 0.86 0.86 0.84 0.70 *** 1.0 1.05 0.71 *** 1.0 1.81 *** 1.0 0.59 0.73 0.75 0.66 0.55 * 1.0 1.13 0.96 10.2 676 1,253 9,182 9,684 7.4 12.9 24 106 377 600 550 271 192 1,236 3,488 5,569 5,262 3,113 12.5 8.6 10.8 10.8 10.5 8.7 1,184 585 152 11,305 5,324 2,040 10.5 11.0 7.4 10 表 年齢と治療３ヵ月後の血圧 収縮期血圧 <120mmHg 全体 症例数 ％ 98,914 3.3% 拡張期血圧 165mmHg<= オッズ比 ％ <70mmHg オッズ比 ％ 9.8% 年齢 95mmHg<= オッズ比 3.3% ** *** ％ オッズ比 9.8% *** *** 35歳未満 1,116 3.9% 1.0 7.8% 1.0 3.9% 1.0 23.3% 1.0 35-44歳 6,468 3.6% 0.94 7.1% 0.91 2.4% 0.61 21.1% 0.88 45-54歳 19,199 3.2% 0.82 8.2% 1.06 2.5% 0.64 18.7% 0.76 55-64歳 29,342 3.3% 0.84 8.7% 1.12 4.3% 1.10 12.8% 0.48 65-74歳 27,715 3.2% 0.82 10.9% 1.45 8.0% 2.13 8.2% 0.29 75歳以上 14,998 3.8% 0.99 13.1% 1.78 14.8% 4.24 5.6% 0.20 11 製薬企業が実施した使用成績調査についてのデータベース構築の推進 （製薬企業） 市販後調査責任者 殿 国立保健医療科学院疫学部 藤田 利治 平成１６年度厚生労働科学研究「医薬品、医療機器等の安全情報の提供・収集・解析方法及び企業 による市販後安全管理のあり方に関する研究」に関する協力依頼 拝啓 時下ますますご清祥のこととお喜び申し上げます。 ・・・・・・ 中略 ・・・・・・ そのため、本研究事業を進めていくにあたり、再審査申請がなされ、医薬品医療機器総合機構に おける「適合性調査の終了が通知された品目」につきまして、製薬企業の市販後調査関係者の皆様 に当該研究へのデータの提供を今後お願いしたいと考えております。なお、厚生労働省医薬食品局 の審査管理課および安全対策課に相談いたしました結果、適合性調査が終了した品目についての データ提供は再審査結果の公表前でも差し支えないことを確認いただいております。 早期からのデータ提供によりデータベース化を進めて、医薬品の使用経験の情報を有効活用す ることが、一層の医薬品の適正使用・安全確保につながるものと考えております。・・・・ まずは、略儀ながら書中をもってお願い申し上げます。 敬具 写／厚生労働省医薬食品局審査管理課長 川原 章 殿 厚生労働省医薬食品局安全対策課長 平山 佳伸 殿 藤田利治、真山武志．医薬品の適正 使用のためのデータベース構築の試 み．厚生科学研究費補助金 医薬品等 医療技術リスク評価研究事業「医薬品、 医療機器等の安全性情報の提供･収 集･解析方法及び企業による市販後 安全管理のあり方に関する研究」． 平 成15・16年度総括研究報告書 12 製薬企業が実施した使用成績調査についてのデータベース構築の推進 （製薬企業） 厚生労働省医薬食品局の審査管理課および 安全対策課に相談いたしました結果、適合性 調査が終了した品目についてのデータ提供は 再審査結果の公表前でも差し支えないことを 再審査結果の公表前でも差し支えない 確認いただいております。 市販後調査責任者 殿 国立保健医療科学院疫学部 藤田 利治 平成１６年度厚生労働科学研究「医薬品、医療機器等の安全情報の提供・収集・解析方法及び企業 による市販後安全管理のあり方に関する研究」に関する協力依頼 拝啓 時下ますますご清祥のこととお喜び申し上げます。 ・・・・・・ 中略 ・・・・・・ そのため、本研究事業を進めていくにあたり、再審査申請がなされ、医薬品医療機器総合機構に おける「適合性調査の終了が通知された品目」につきまして、製薬企業の市販後調査関係者の皆様 に当該研究へのデータの提供を今後お願いしたいと考えております。なお、厚生労働省医薬食品局 の審査管理課および安全対策課に相談いたしました結果、適合性調査が終了した品目についての データ提供は再審査結果の公表前でも差し支えないことを確認いただいております。 早期からのデータ提供によりデータベース化を進めて、医薬品の使用経験の情報を有効活用す 藤田利治、真山武志．医薬品の適正 使用のためのデータベース構築の試 み．厚生科学研究費補助金 医薬品等 医療技術リスク評価研究事業「医薬品、 医療機器等の安全性情報の提供･収 集･解析方法及び企業による市販後 使用成績調査のデータ提供をよろしくお願いします。 安全管理のあり方に関する研究」． 平 ることが、一層の医薬品の適正使用・安全確保につながるものと考えております。・・・・ まずは、略儀ながら書中をもってお願い申し上げます。 敬具 成15・16年度総括研究報告書 医薬品の安全性確保、適正使用推進への貢献。透明性。 厚生労働省医薬食品局安全対策課長 平山 佳伸 殿 写／厚生労働省医薬食品局審査管理課長 川原 章 殿 13 診療報酬明細書（レセプト）の薬剤疫学への利用可能性の検討： ケース･コントロール研究 藤田利治，他． 薬剤疫学 2000; 5: 1-10. （レセプトの電子請求がなされていない時代） 目的 高血圧者で脳出血を発症したケースと発症しなかったコントロールの 脳出血 過去の高血圧治療歴（降圧薬の処方歴）の比較を行ない、脳出血発 降圧薬の処方歴 症に関わる下記の点について検討する。 高血圧での受療の有無 高血圧治療の中断の有無 利用可能な大規模データ ベースの開発 薬剤疫学が日常臨床の場での 医薬品評価（安全性確保）に貢献 14 対象者： 沖縄県平良市の住民で、45歳～84歳の高血圧者 ケース群：38人 1991年1月から1994年3月までの脳出血発症者 脳出血の発症前に高血圧が確認されている者 ¾ 住民基本健診により確認：20 20人 人 ---- 検討の中心 住民基本健診 ¾ 脳卒中登録により確認 ：18 18人 人 コントロール群：190人 住民基本健診（1991年度）で高血圧であることが確認されている者 脳出血を発症していない者 高血圧の確認後の死亡者および重篤な疾患を発症した者（脳梗塞， 心疾患，悪性腫瘍などでの入院者）は除外 各ケースと性別，年齢，高血圧レベルをマッチングして マッチングして5 5人を選択 15 調査方法 レセプトについての調査： 磁気テープにて受療を確認後、 手作業にて該当するレセプト抽出 手作業 ¾ ¾ ケース群： 脳出血発症前の2年間の受診 レセプト件数： 423件（一人当り：11.1件） 診断名に循環器疾患の記載あり： 243件 243 コントロール群：1992～1993年度の2年間の受診 レセプト件数：4008件（一人当り：21.1件） 診断名に循環器疾患の記載あり：2 2,368件 368 医療施設への循環器官用薬の処方の問合せ調査 ケース群： 23人， レセプト件数： 234件 234 コントロール群： 137人， レセプト件数： 2,258件 258 医療施設・対象者の延件数 宮古保健所管内の医療施設： 295件 回収件数： 290件（ 98％） ％） 290件（98 ＜除外＞ 沖縄本島： 24件， 東京都： 1件 16 表 脳出血発症と高血圧の治療状況： ＜ 住民健診に基づいて選択したサブグループについての分析 ＞ ケース群 コントロール群 n n 条件付き 多重ロジステック・モデル # 調整 （ 95％信頼区間 ） オッズ比 #2 降圧薬のでの投与月数 #3 * なし 1～3ヵ月 4～6ヵ月 7～12ヵ月 13～18ヵ月 19～24ヵ月 9 4 2 1 1 3 45.0% 20.0% 10.0% 5.0% 5.0% 15.0% 24 10 5 11 7 29 27.9% 11.6% 5.8% 12.8% 8.1% 33.7% 8.53 3.61 8.23 1.00 3.52 1.0 高血圧の受療状態 #4 ( ( ( ( ( 1.19 0.62 0.70 0.08 0.24 , , , , , 61.32 21.11 96.30 12.12 52.04 ) ) ) ) ) * 受療なし 受療中断 継続受療 8 8 4 40.0% 40.0% 20.0% 21 19 46 24.4% 22.1% 53.5% 8.46 ( 1.36 , 52.53 ) 5.95 ( 1.39 , 25.51 ) 1.0 # ： 性別、年齢、血圧をマッチングした条件付き多重ロジステック・モデル #2： 血清総コレステロール値を調整 #3： 傾向性の検定 #4： 一様性の検定 *: p<0.05 **: p<0.01 17 診療報酬明細書（レセプト）の薬剤疫学への利用可能性の検討： ケース･コントロール研究の経験から 電算処理されたレセプト情報から、受療についての把握は可能。 薬剤点数が16点以下の場合には薬剤名の記載を行なわなくてもよく、 処方不明薬剤がかなり存在。 しかし、処方情報（のみ）を持つデータベースが存在すれば、日本でも 薬剤疫学研究は格段に推進可能 レセプト電算処理の現状 （平成16年10月請求分：国民健康保険中央会） 医科 医療機関数 病院 診療所 573 2,484 調剤 件数 電子請求率 保険 薬局数 件数 電子請求率 3,249,583 8.3% 12,310 7,797,042 43.5% 電子請求されている場合、薬剤名と病名がほとんどについて入力 調剤の割合が86%を超え、しかも調剤の電算請求率が80%近い県 日本における利用可能な処方の大規模データベース構築の可能性 18 市販後の無作為化比較試験と観察研究 2002年7月10日 讀賣新聞 朝刊 WHIでのHRTについてのRCT Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women: Principal results from the Women’ Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA July 17, 2002 ; 288(3): 321-333. 19 エンドポイント 冠動脈疾患（CHD)：主要なアウトカム 浸潤乳癌：主要な有害作用アウトカム • 脳卒中、 肺塞栓症 • 直腸･結腸癌、 子宮内膜癌 • 大腿骨頚部骨折 • 死亡（上記以外の死因によるもの) 20 方法 二重盲検、無作為化比較試験 対象者 50-79歳の閉経後の子宮のある女性：16,608人 比較群 結合型ｴｽﾄﾛｹﾞﾝ 0.625mg／日 ＆ 酢酸ﾒﾄﾞﾛｷｼﾌﾟﾛｹﾞｽﾃﾛﾝ 2.5mg／日 プラセボ 追跡期間 • 予定： 1993年から2007年（平均8.5年） 第10回中間解析（ 2002.05.31 ）に基づき、データ・安全性モニタリング 委員会が中止勧告。 • 2002.04までのデータでの解析（平均5.2年） • 21 表 対象者の特性 Estrogen + Progestine Age at screening 50-59 2,839 (33.4) 60-69 3,853 (45.3) 70-79 1,814 (21.3) Body mass index <25 2,579 (30.4) 25-29 2,992 (35.3) ≧30 2,899 (34.2) Smoking Never 4,178 (49.6) Past 3,362 (39.9) Current 880 (10.5) Treated for hypertension or BP≧140/90 mmHg 3,039 (35.7) Placebo 2,683 (33.1) 3,657 (45.1) 1,762 (21.7) 2,479 (30.8) 2,834 (35.2) 2,737 (34.0) 3,999 (50.0) 3,157 (39.5) 838 (10.5) 2,949 (36.4) 22 臨床的アウトカム 平均5.2年間の追跡 発生患者数（／100py) Estrogen + Progestine (n=8506) Placebo (n=8102) 未調整 ﾊｻﾞｰﾄﾞ比（95％CI） 心血管系疾患 冠動脈心疾患 脳卒中 肺塞栓症 悪性新生物 浸潤乳がん 子宮内膜がん 直腸･結腸がん 164 (0.37) 127 (0.29) 151 (0.34) 122 (0.30) 85 (0.21) 67 (0.16) 1.29 (1.02-1.63) 1.41 (1.07-1.85) 2.11 (1.58-2.82) 166 (0.38) 22 (0.05) 45 (0.10) 124 (0.30) 25 (0.06) 67 (0.16) 1.26 (1.00-1.59) 0.83 (0.47-1.47) 0.63 (0.43-0.92) 大腿骨頸部骨折 44 (0.10) 62 (0.15) 0.66 (0.45-0.98) 死亡（全死因） 231 (0.52) 218 (0.53) 0.98 (0.82-1.18) 23 Nurses’ Health Study ハーバード大学公衆衛生学部および医学部の研究者により、 1976年に開始され継続中のコホート研究 30～55歳の女性看護師約12万人が対象者 生活習慣、経口避妊薬使用、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）、疾病 の発生などを、２年ごとの自記式調査票を用いた郵送調査に より追跡 → 曝露状態の把握も2年ごと １９８９年には、より若年層の女性看護師１２万人を対象とした コホートを追加 研究のホームページには研究業績のリストも掲載されている が、既に550編を超える論文が当該研究から報告 The Nurses’ Health Study: 20-years contribution to the understanding of health among women. J Women’s Health 6: 49-62, 1997. 24 1 明らかな不一致はCHDのみ 2 N Engl J Med 2003; 348: 645-50. 1. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33. 2. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998;280:605-13. 25 観察研究の問題： バイアス 選択バイアス HRT使用の選択： HRT使用者は、healthy user。 健康への関心が高く、やせてい て、身体的が活動性が高く、喫煙が少なく、医師の診察を受ける機会が多い コンプアイアンス・バイアス compliant user ： HRTを遵守している女性は、他の予 防的行動も遵守し続ける HRT使用中止の選択： 具合が悪きなったとき、HRT使用中止。継続者は健康 調査開始時のHRT使用者は生き残り survivor user ： 調査開始時のHRTR使用情 報しか用いないコホート研究の場合。（ NHSは2年ごとに情報を更新）。 処方理由による交絡 高血圧、糖尿病、心疾患はHRT処方の禁忌とされ、概して健康な女性に医師が処方 事後的な統計モデルでの調整では、バイアスだけでなく、交絡も十分には制御 できない サロゲート指標への過信 早期の臨床的イベントの把握が不完全 WHIやHERSでは、使用開始1年でのCHD CHDリスクが増大と早期が問題。一方、他の 疾患の多くは、リスク増大は長期間の後であったり、一定。 26 WHI プロジェクト内での臨床試験と観察研究 Table Cardiovascular disease incidense rates in the Women's Health Initiative clinical trial (1994-2002) and observational study (1994-2003) of estrogen plus progestin Clinical trial placebo No. of women 8,102 Coronary heart disease No. of events 147 Age-adjusted incidence (/100py) 0.33 Stroke No. of events 107 Age-adjusted incidence (/100py) 0.24 Venous thromboembolism No. of events 76 Age-adjusted incidence (/100py) 0.17 Observational study Estrogen & Ratio progestine 8,506 Control Estrogen & progestine Estrogen & Ratio Obs. / RCT progestine 35,551 17,503 188 0.40 1.21 615 0.28 158 0.20 0.71 0.61 151 0.32 1.33 490 0.22 123 0.17 0.77 0.58 167 0.35 2.10 336 0.16 153 0.17 1.06 0.52 Prentice RL, et al. Am J Epidemiol 2005; 162: 404-414 27 Table Estrogen-plus-progestin hazard ratios as a function of years from initiation of the current episode of estrogen-plus-progestin use in the Women's Health Initiative clinical trial (1994-2002) and observational study (1994-2003) Clinical trial Observational study Cases in Cases in estrogenHazard estrogen-plus- Hazard 95% CI 95% CI plusratio progestin ratio progestin group (no.) group (no.) Coronary heart disease <2 80 1.68 1.15, 2.45 5 1.12 0.46, 2.74 2-5 80 1.25 0.87, 1.79 27 1.05 0.70, 1.58 >5 28 0.66 0.36, 1.21 126 0.83 0.67, 1.01 Stroke <2 43 1.15 0.71, 1.87 7 2.10 0.96, 4.56 2-5 79 1.49 1.02, 2.17 12 0.48 0.24, 0.93 >5 29 0.74 0.39, 1.39 104 0.89 0.71, 1.18 Venous thromboembolism <2 73 3.10 1.85, 5.19 7 2.37 1.08, 5.19 2-5 72 1.89 1.24, 2.88 27 1.52 1.01, 2.29 >5 22 1.31 0.64, 2.67 119 1.24 0.99, 1.55 Prentice RL, et al. Am J Epidemiol 2005; 162: 404-414 28 閉経移行期およびそれ以降の女性に対するホルモン療法の指針 国際閉経学会（IMS）の執行委員会（Executive Committee）による見解表明 2004年10月15日改訂 29 閉経移行期およびそれ以降の女性に対するホルモン療法の指針 z 療法の区別 ホルモン補充療法（ replacement therapy）： ホルモン補充療法 HRT；hormone HRT エストロゲン欠乏症状を呈した女性に対するホルモン剤投与 ¾ ホルモン療法（ therapy）：症状のない女性に ホルモン療法 HT；hormone HT 対するホルモン剤投与 ¾ 閉経期ホルモン療法（MHT；menopausal hormone 閉経期ホルモン療法 treatment）：閉経期女性へのホルモン剤投与 ¾ z WHI、HERS、ERASなどのいずれの無作為化比較試験も、閉経 移行期をかなり過ぎた時点でHTを開始した女性を対象とすること HT は心保護作用を検討するうえで妥当であるという共通の前提条件 の下で行われた試験 30 閉経移行期およびそれ以降の女性に対するホルモン療法の指針 z z WHI： WHI ¾ 症状のある女性を被験者全体の約10％に意図的に制限していた ¾ 89％の被験者は 55歳以上 歳以上でHTを開始 89％の被験者は55 ¾ 高齢女性にエストロゲン＋プロゲスチンまたはエストロゲン単独に よるHTのうちの特定の処方を周期的にではなく毎日投与 周期的にではなく毎日投与すること の効果について検討したRCTであり、被検者の多くがこの臨床試験 の開始時に無症状の血管疾患や心血管疾患を潜在的にもっていたと 考えられる ¾ 被験者集団における結果は、試験の条件とは異なる集団（すなわち、 閉経初期の比較的若い女性）に適用できないし、するべきではない 観察研究： 観察研究 ¾ ホルモン剤は閉経移行期の女性に投与したが、その女性の大部分は 症状を呈している患者で、投与開始時の年齢は一般に55歳以下 31 閉経移行期およびそれ以降の女性に対するホルモン療法の指針 z RCTの結果を診療に適用することは通常の習慣であるが、WHI WHIの結果は、 の結果は、 試験に計画されなかった集団にまで一般化することはできないと考えら 試験に計画されなかった集団にまで一般化することはできない れる z IMS執行委員会は、更年期症状と泌尿生殖器症状の軽減、骨量減少と骨 更年期症状と泌尿生殖器症状の軽減、骨量減少と骨 折の回避、結合組織と上皮の萎縮回避のためには、現在受け入れられて 折の回避、結合組織と上皮の萎縮回避 いるどの治療法も（エストロゲン＋プロゲスチン併用投与または子宮摘 出術を受けた女性のエストロゲン単独投与を含める）継続するよう勧告 継続するよう勧告 する。 z 閉経移行期にホルモン補充治療を始め、投与中には無症状である女性に おける任意の投与中止も含めて、治療期間に強制的な制限を設ける新た 強制的な制限を設ける新た な理由はない。 な理由はない z よりよい医療行為のために、観察研究と 観察研究とRCT RCTの双方の臨床研究の実施 の双方の臨床研究の実施を 促進するべきである。 32 介入研究と観察研究 介入研究（臨床試験） 観察研究（コホート研究） 限定した人工的環境下での評価 （efficacy） 現実社会での評価（effectiveness） 適格基準を満たす、限定された対象者 多様な個人からなる地域集団、患者 集団など 定められた治療法や予防法を遵守 治療法や予防法は多様、変更も自由 経済的、人的コストが大きい コストが比較的小さい 無作為化の利用、内的妥当性の確保 各種のバイアスおよび交絡が混入し やすい 1980年代後半に欧米で薬剤疫学の重要性が見直され、大規模 臨床試験のみならず大規模観察研究が、薬物治療評価のために 一層推進 Clinical trials are not enough. Faich GA, et al. J Clin Res Drug Devel 1: 75-87, 1987. 33 主任研究者 林 邦彦 （群馬大学医学部） 運営委員会 麻生 武志（東京医科歯科大学） 藤田 利治（国立保健医療科学院） 鈴木 庄亮（群馬大学医学部） 水沼 英樹（弘前大学医学部） プロトコール検討委員会、症例評価委員会 データ管理解析委員会、フォローアップ委員会 佐藤俊哉教授（2005年12月6日） 女性看護専門委員 会、地域連絡担当委員 既存のコホート研究の二次利用 外部評価委員会 特に医薬品情報を集めやすいコホート 日本ナースヘルス研究 http://plaza.umin.ac.jp/~jnhs/index.htm 女性看護師を対象 医薬品の使用情報が得られやすく、正確 有害事象の情報も正確 いまから投資しておくと、5年後、10年後に 大きくなって返ってくるかもしれません 34 ドラッグ・モニタリングから リスク・マネジメントへ 従来の市販後安全対策：市販後薬剤の副作用の自発報告などの 個々の症例報告の収集・評価・伝達といったﾄﾞﾗｯｸﾞ･ﾓﾆﾀﾘﾝｸﾞの 考え方が中心 薬剤の世界同時開発と迅速な承認審査の趨勢に伴って、薬剤の 安全性確保は新しい時代へ 安全性問題による薬剤の市場からの相次ぐ撤退 最近の動向の特徴 市販前から市販後にかけての境目にない安全対策 薬剤のベネフィット／リスク・バランスの評価 科学的アプローチによる効率的な科学的根拠の蓄積の強調 35 ICH-E2E 医薬品安全性監視の計画 Pharmacovigilance Planning 薬食審査発0916001号 薬食安発0916001号 平成17年9月16日 Pharmacovigilance： Pharmacovigilance 医薬品の有害作用又は関連する諸問題の検出、 評価、理解及び予防に関する科学及び活動 （WHOの定義） 1. 安全性検討事項 safety specification： 開発段階の非臨床および臨 床のデータに基づいてリスク評価を行い、十分には解明されていない 安全性の懸念を特定 2. 医薬品安全性監視計画 pharmacovigilance plan： 特定された安全 性の懸念ごとに観察的な薬剤疫学研究などの適した方法によるデータ 収集・分析・評価の計画策定 薬剤の使用実態下でのリスクにかかわる漠然とした情報収集ではなく、 • 明らかにすべき安全性にかかわる事項を特定した上で、 • これに焦点を合わせた確実な情報収集と分析・評価を行うための計画を策定し、 • 実施し、リスクにかかわる確かな科学的根拠を蓄積して、根拠に基づく合理的な 薬剤のリスク管理を目指す。 定型的な市販後調査を実施していればよい 36 医薬品安全性監視 別添： 医薬品安全性監視の方法 1. 受動的サーベイランス Passive Surveillance 自発報告、症例集積検討 2. 症例報告の奨励 Stimulated reporting 3. 積極的サーベイランス Active Surveillance 拠点医療機関、薬剤イベントモニタリング、登録 4. 比較観察研究 Comparative Observational Studies 横断研究、ケース･コントロール研究、コホート研究 5. 標的臨床研究 targeted clinical investigation 薬力学的ないし薬物動態的研究、大規模単純化試験 6. 記述的研究 Descriptive studies 疾病の自然史、医薬品使用実態研究 慎重に計画され実施された薬剤疫学研究、特に観察（非介入）研究は、 観察（非介入）研究 医薬品安全性監視の重要な方法である。 企業のﾌｧｰﾏｺｳﾞｨｼﾞﾗﾝｽの専門家の臨床開発早期からの関与を推奨（E2E) 37 The SAMM Guidelines: Guidelines for Company-Sponsored Safety Assessment of Marketed Medicines (Pharmacoepidemiology and Drug Safety 1994; 3: 347-350) Medicines Control Agency , CSM , RCGP , BMA, ABPI ¾ SAMM：臨床診療において行なわれる市販後医薬品の 臨床的安全性を評価するための正式の研究 ¾ 観察的コホート研究、 コホート研究 ケース・コントロール研究、症例 ケース・コントロール研究 サーベイランス、臨床試験。 ¾ 観察的コホート研究には、通常、適切な対照群を含まな 適切な対照群 ければならない。 「Pharmacovigilance Guideline」 （欧州医薬品審査局．1999年1月29日） 38 リスク・マネジメント 欧州リスク・マネジメント戦略の策定（2003年1月） Establishing a European risk management strategy 9 リスク・マネジメントとは「個人および集団に対するリスクを軽 リスクを軽 減するための戦略を確定し、実施すること」 減するための戦略 9 リスク・マネジメント計画の３つの構成要素は、 ① 医薬品監視検討事項 pharmacovigilance specification ② 医薬品監視計画 pharmacovigilance plan ③ リスク最小化方策 risk minimization ‘toolkit’ ICH-E2Eはこの趨勢の一環： 開発から市販後までの薬剤の全 E2E ライフサイクルを通して実践されるリスクマネジメントに対し て、承認申請時点での、観察的な情報収集の計画に焦点 39 医薬品のリスク・マネジメント ： 米国 3つのガイダンス（2005年3月） 1. 市販前のリスク評価 Premarketing risk リスクおよび ベネフィットの評価 エビデンスに 基づく修正 assessment 2. リスク最小化の活動計画の策定と活用 RiskMAP Development and use of risk minimization action plans 3. 医薬品安全性監視の実践と薬剤疫学 Good pharmacovigilance 的な評価 practices and pharmacoepidemiologic assessment 評価 ツールの 作成と実施 RiskMAP＝リスク最小化のための活動計画 RiskMAP＝リスク最小化のための活動計画 リスクマネジメントでは、既知のリスクに対するリスク最小化 リスク最小化の方策を能動的 リスクマネジメント に実施する介入的な側面が強調 Risk assessment ↔ Risk minimization 40 医薬品のリスク・マネジメント 1. 市販前のリスク評価 z 承認申請時のリスクマネジメント計画は、事後的な臨床試験の見直しによる 評価によるものではなく、予想される安全性の問題を勘案して計画的に実施 された開発段階の臨床試験に基づいて評価がなされるべき 2. リスク最小化の活動計画の策定と活用 z z リスクの特定： ベネフィット／リスクのバランスの改善が可能か リスク最小化ツール 1. 対象を特定した教育とメッセージ伝達 2. 注意喚起システム 3. 薬剤へのアクセスに制限を設けるシステム z RiskMAPの目標と目的の特定 → 評価プランの作成 → 観察研究 3. 医薬品安全性監視の実践と薬剤疫学的な評価 Risk assessment ↔ Risk minimization 41 リスク・マネジメント： さらに改革が進行中 EMER(European Medicines Agency)からガイドライン案： 6 Sep 2005 Guideline on Risk Management Systems for Medical Products for Human Use EU Risk Management Plan (EU(EU-RMP) Federal Food, Drug and Cosmetic Act の医薬品の安全性 に関する改正法案： FDA安全性法 Center for Postmarket Drug Evaluation and Research (CPDER) の新規設立： CDERとは独立した部局 • 市販後臨床試験または疫学／観察研究の実施要求 • 42 医薬品の市販後研究における今日的な課題 副作用にかかわる症例報告の収集と分析 未知・重篤な有害事象の症例報告を促進する革新的な方策の開発 副作用シグナルの効率的検出 観察的な薬剤疫学研究 ・懸念される特定の安全性事項についての評価（ICH-E2E） ・リスク最小化方策の評価（リスク・マネジメント） ・自発報告などから創生された安全性仮説の検証 ・特定の目的のためデータ収集を行う調査の計画、実施 ・大規模データベースの利用 ---- そのためには構築が必要 市販後の臨床試験 市販前の臨床試験と異なる配慮も必要 安全性についての大規模単純試験 43 ご清聴を感謝いたします 討論 上坂浩之 佐藤先生 • 自発報告に基づくシグナル検出 • Disproportionality measures – PRR: proportional Reporting Ratio • 報告割合の比 – ROR: Reporting Odds ratio • 報告率の比？ – RORの利用が勧められる（Rothman et al.) • しかし、いずれも報告の質の問題は避けられない • どっちが良いともいえない（Waller et al.) これらの指標の利用 • 条件 – 報告は定常状態にあること – 生体と薬物の相互作用による過程のみが仮定されている – 報告バイアスが無いこと • 現実は – Under-reportingの問題 • 報告頻度は実際より低くても、現実の状態に相似的に報告されていれば問題は 無いが • 色々な外的条件によって報告が増減あるいは特定のものに偏る • 定常性はあり得ない • 問題 – – – – – 前提条件からずれた場合に何が起こるか？ その結果はどれくらい信頼できる 高い値Î警告の意味でとるとしても、偽陽性がどれくらい起こっているか？ 低い値Î低いから注意しなくてもよいか？ 率で考える場合、発現までの投与日数が既知でなければならない 藤田先生 • 薬剤疫学研究の必要性の増大 – – – – 新医薬品の世界規模での同時開発への移行 相対的に少ない日本人データによる承認 多くの海外データ 安全性に関する民族差（遺伝的相違、公衆衛生環境、医療習慣、食習慣など） – 新薬の市販後における課題が増大する • • 重要な多くの問題が、市販後の比較的早期に発見される 市販直後の綿密な調査体制Î質の高いデータの獲得 • 重大な問題はそれが発生すれば、早急な対応が必要 – – • どのような問題に対して薬剤疫学研究が有効か？ – 抗精神病薬と2型糖尿病 • • • • • Retrospective cohort study: outpatient prescription claims database Matched case-controlled study: California Medicaid (USA) Population-based comparison: Prescription Drug Insurance Plan (Quebec, Canada) いずれも既存のデータベースを用いた研究である 結果は、種々の要因によって、明快な結論を出せないでいる – – 抗鬱薬と自殺 CisaprideとQT延長 – その他いろいろ • • • • 前向きの薬剤疫学研究を待っている余裕はない 個々の症例報告の詳細な検討による対応がなされる 薬剤疫学研究はいずれもQT延長を検出できなかった 既存の大規模データベースを用いた薬剤疫学研究が多数ある それらはいずれも多くの制約を抱えているため、結論付けることは困難 臨床試験の必要性？可能性？ 本日のテーマについて 既存DB利用の研究の問題 • このような解析を行うには、ある程度のデータの蓄積が必要 – – • 薬剤の適正使用のためには、疾患、重症度、人口統計的変数、投与量と投与日数あるいは投与パター ン、併用治療、などが必要 – – – – • 多くの問題は、市販後比較的早期に発生している そこでは、重大な問題には早期に手を打つことが必要であり、データの蓄積を待っていられないのではないか データマイニングにおいてこれらの情報を活用する方法は？ 薬剤の相互作用の問題 臨床開発段階で多くの相互作用の試験が行われるが、市販後の状況に比べると、調査されている範囲は大きく限 られている レセプトに基づく解析では、レセプト病名の問題がある。背景の発生率、発生割合、あるいは報告の度合いは、疾患 によっても異なる。 データベースの質の問題 – どんなに方法を駆使しても、もともと偏ったデータからは偏った情報しか引き出せない • • • 偽陽性 偽院生 偽陽性の問題 – – マイニングでは、特にデータベースの規模が大きくなるほど、偽陽性が出る可能性が高くなる。 膨大な候補からどのようにしてさらに調査すべきものと調査不要なものを見分けるか？ • 今後の研究課題？ • Cf:Lilienfeld:A challenge to the data miner. Pharmacoepidemiology and drug safety 2004,13:881884. • 非常に重要だが極めて稀な疾患の場合、DM手法は有効か？ – 例えば、QT延長による死亡(Cisapridoの場合） 今後に向けて • 基になるデータベースの質として確保すべきこと – 現実には多くの制約がある – しかし、我々はそれを変えていかなければ有用な情報を 得られない • 背景の発生頻度、発生率などを推定するための研 究 • このような解析が意味あるものとするためには何が 必要か、何が可能か？ 臨床試験後の医薬の安全性評価 A. Lawrence Gould Merck Research Laboratories West Point, PA [[email protected]] JPMA-ISM Joint Symposium December 7, 2005 Tokyo 執事はそれを行った • 自動信号検出法は様々な場で有望である °自発報告 °臨床試験 °複数の事象: 症候として認識 °複数の薬剤: 薬剤間相互作用の同定 • 医薬品安全性監視過程の一部に過ぎない • 諸法を検出過程に効果的に統合するために、依然として 臨床/疫学的解釈が必要である • 執事は何をしたかを議論するために！ December 7, 2005 1 概観 December 7, 2005 2 有害事象の自発報告 • 臨床試験の安全性情報は不完全である °少数の患者 – まれな事象は見逃されやすい °‘実世界’とは限らない • 市販後調査と自発報告情報が必要：医薬品の安全性監 視 • 熟練した臨床医と疫学者によって実施される • この問題の研究の歴史は長い,例えば °Finney (1974, 1982) Royall (1971) °Inman (1970) December 7, 2005 Napke (1970) 3 市販後に得られる情報 • 一般的でないあるいは遅発性の、即ち、長期投与後にし か顕われない、未発見の有害事象または有益な作用 • 医薬品の使用法 • 過量投与の影響 • 試験薬剤に関する‘自然’な環境での臨床的経験 December 7, 2005 4 医薬品安全性監視の過程 伝統的方法 データ マイニイング 信号検出 仮説の生成 異常値に対 する洞察 タイプ A (作用に基づく) タイプ B (特異体質) December 7, 2005 否定/確認 公衆衛生への影響 、利益/危険 発生率の 推定 行動 報知 添付文書の 変更 使用制限/ 販売中止 5 信号の生成: 伝統的方法 比較データ 患者の暴露 市場への 照会 単独の疑わ しい症例 または 潜在的 集合 な信号 の特定 データベース への照会 潜在的な 信号 照会 精製された 情報の統合 信号 文献への照会 プログラマー への照会 統計的結果 行動 背景発生率 December 7, 2005 6 考察と問題 • 反作用でなく不完全な事象報告 • 作用の大きさの計算法 • 多数の報告された事象、 多数の報告された薬剤 • システムのバイアスとノイズ • リスクに曝露されている患者数や患者年は信頼性が無いため発生 割合 の推定が困難 • コンピュータ化された方法の役割、即ち、標準の医薬品安全性監視 方法の不備を補足し可能性のある信号をより早く同定する－早期の 警戒信号 • 比較のための絶対的な標準はない December 7, 2005 7 自発報告データベースの限界 • 多くの未報告(特に OTC) – 事象の重篤性、事象または薬剤 の新奇性、モニタリングの程度による • 報告要件に関する規制当局間の差異 • 薬剤及び事象の同義語 → 感度の低下 • 多くの報告の重複 • 報告された反応が薬剤に起因することが不確 • 発生割合の計算、薬剤のリスクの推定、または薬剤同士の 比較のために蓄積された報告 December 7, 2005 8 DATA MINING December 7, 2005 9 データマイニングの主な用途 • 大規模データベース中に存在し得る微妙な関連の同定 • 潜在的な毒性の早期の同定 • 単純な要約では顕在化しない複雑な関係の同定 • 臨床的/疫学的な追跡に供すべき潜在的な関連の選別 December 7, 2005 10 データマイニングより医薬品安全性監視 • 微妙な関係を発見するための精巧なデータマイニング • Still need initial case review 重症、生命を脅かす可能性のある事象、例えばスチーブ ンスージョンソン症候群、 顆粒球減少症 、アナフィラキシ ーシーショック等、を含む報告への対応 • 顕在化した関係の臨床的/生物学的/疫学的 確認が重要 • 日常の医薬品安全性監視活動におけるデータマイニングの 最も効果的な利用を考える必要 December 7, 2005 11 実施の問題 • 会社のデータベースにおけるポートフォリオによる偏りからく る相対的な報告率と推定値の不正確さ • 日常的データマイニング法により検出された信号の追跡費 用を公衆衛生上の利益が正当化するか • 方法と規制当局のデータベースの多様性が公衆衛生に便益 をもたらすことなく多くの費用を必要とする可能性 • 規制当局に有用な頻度に基づく信号検出法は企業において 価値があるか? • コンピュータ化された方式が重要な問題を同定し得なかった 、あるいは世評または報告の人為性によって信号が創出さ れた状況の例が必要 December 7, 2005 12 典型的なデータの提示 報告数 標的薬剤 標的有害 事象 a 他の薬剤 c d nOD nTA nOA n 全体 他の有害 合計 事象 b nTD 基礎となる考 え方: R = a/E(a) が “大きい”とき、 印をする 可能性 報告比: E(a) = nTD × nTA/n 比例報告比(PRR): E(a) = nTD × c/nOD オッズ比: E(a) = b × c/d • 不確実性の処理が必要、特に a が小さいとき • ベイズ法はそのための方法を与える December 7, 2005 13 ベイズ法 • 現行の2つの方法: FDA (DuMouchel, 1998) & WHO • どちらも nij / Eij を用いる、ここに nij = 薬剤i 事象jの双方を含む報告数 Eij =薬剤i 事象jの双方を含む報告数の期待値 • 両報告が ‘情報量基準’の事後分布を特徴付ける ICij = log2 nij / Eij = PRRij • Eij は薬剤i と事象j が独立に報告されることを仮定して求め られる • 比> 1 (IC > 0) ⇒ 独立の下での期待値より高い同時報告 December 7, 2005 14 比較の例 (DuMouchel, 1998) • 報告数 = 4,864,480, 薬剤数 = 85,304 頭痛 報告 件数 報告比 期待RR 5% 点 超過 n December 7, 2005 AE 71,209 Both 1,614 多発神経炎 AE Both 262 3 1.23 WHO 1.29 -300 2.83 FDA 1.23 1.18 225 WHO 0.76 -0 FDA 1.42 0.58 0 15 データマイニングの例 December 7, 2005 16 リリノプリルに関する6年間の報告 5%より低い事象 RR > 2 (太字 ⇒ N ≥ 100) N 6 8 9 51 53 50 124 225 696 904 99 214 102 216 E 0.55 0.82 1.15 8.39 9.37 11.5 30.9 60.5 195.9 290.6 31.0 81.6 38.6 91.9 AE (preferred term) toxic erythema obstipation labile hypertension erythrocytes decreased peripheral vascular disorder angina pectoris hyperkalemia palpitation cough dizziness serum creatinine increased angioedema renal failure edema December 7, 2005 RR 8.19 7.97 6.15 5.85 5.41 4.08 3.91 3.66 3.54 3.10 3.09 2.59 2.57 2.32 5% Lwr Bnd Excess N 2.73 0.9 3.30 1.9 2.79 2.1 4.53 29.6 4.21 30.1 3.18 25.0 3.36 72.7 3.28 137.7 3.32 454.5 2.93 562.0 2.61 49.9 2.31 107.0 2.18 45.5 2.08 98.8 17 初期信号の持続 (& 信頼度) 1996 年 12 月現在 Mean Lower Adverse Event N EBGM 5% Bnd renal artery stenosis 6 6.96 2.41 exanthema 23 4.74 3.23 peripheral vascular disorder 23 4.74 3.23 angina pectoris 15 4.36 2.68 serum creatinine increased 36 3.94 2.95 dizziness 349 3.86 3.53 myocardial infarction 26 3.67 2.62 palpitation 73 3.59 2.95 hyperkalemia 32 3.46 2.55 renal failure 53 3.39 2.69 pulmonary edema 10 3.16 1.82 cough 209 3.11 2.77 migraine 19 2.87 1.95 vertigo 22 2.51 1.75 angioedema 62 2.35 1.91 2000 年 10 月現在 N 7 48 53 50 99 904 -225 124 102 -696 -84 214 Mean EBGM 4.78 2.73 5.41 4.08 3.09 3.1 -3.66 3.91 2.57 -3.54 -2.36 2.59 Lower 5% Bnd 2.03 2.14 4.23 3.18 2.60 2.93 -3.27 3.36 2.17 -3.32 -1.97 2.31 December 7, 2005 18 経時的な累積情報量 • RRの下側 5% 点は早く安定した 4 Lower 5% RR Bn 3.5 dizziness 3 cough palpitation 2.5 edema 2 angioedema 1.5 hyperkalemia renal failure 1 incr. serum creatinine 0.5 0 00 nJu 9 -9 ec D 99 nJu 8 -9 ec D 98 nJu 7 -9 ec D 97 nJu 6 -9 ec D 96 nJu 5 -9 ec D December 7, 2005 19 時間で切ったリスク比の進展 20 00 a 19 99 a 19 98 a 2 1.5 1 0.5 0 19 97 a kalemia = hyperkalemia edema = angioedema Cough edema kalemia tension Failure 19 96 a tension = hypotension failure = heart failure 4 3.5 3 2.5 19 95 a 1995年から2000 年までの選択され た事象に関する 報告のIcij の変化 Exp. RR • 一定の時間幅での経時的な基準値の変化 Half-year interval December 7, 2005 20 有害事象と薬剤の関係のマスキング (1) • 規制当局のデータベースより小さな企業のデータベース は‘似た’薬剤を多く含む – 例, 薬剤 A は薬剤Bの第2世代、類似の作用機序、B について多くの報告 • 薬剤Bに関する多くの（過剰な）報告が薬剤Aの作用を隠 してしまう • 薬剤Bを含む報告が除かれたときの結果を示すことが有 益かも知れない December 7, 2005 21 有害事象と薬剤の関係のマスキング (2) Drug B Preferred Term atopic dermatitis hypotension left cardiac failure lichen planus pharyngeal edema psoriasis vulgaris pulmonary congestion pulmonary edema renal insufficiency sudden death tachycardia tongue edema vertigo Included Omitted EBGM05 Excess 1.96 9.8 1.87 29.5 1.99 3.0 1.79 4.1 1.47 5.8 1.92 8.4 1.65 3.8 EBGM05 Excess 2.11 10.9 2.44 38.2 2.20 3.7 2.04 5.1 2.32 10.8 2.37 10.4 2.23 5.4 2.12 6.1 2.10 12.2 2.58 4.0 2.21 49.0 2.73 10.7 2.51 41.7 1.96 1.86 3.0 40.9 1.97 33.4 December 7, 2005 22 例 2: ワクチン間の相互作用 • FDA VAERS データベースより, 1990-2002の報告 • Intussusception はロタヴィールス(RV)に対するワクチンを接 種された子供に影響することが観測されている重篤な腸の病 気である • ロタヴィールスワクチン(RV)とDATPワクチンを含む intussusception の報告を見る • DTAP は子供によく投与される良性の混合ワクチンである • 問題: Intussusceptionは非常に良くRVとともに報告される – 報告率はDATPが併用されているか否かに依存しているか？ • 標準的な医薬品安全性監視の方法で議論するのは容易でな い December 7, 2005 23 解析の概要 • 標準的なデータマイニング手法はワクチンの対について 、及び各ワクチン単独のi重積症の報告率を与える • 結果は3-次元頻度表 ( RV + or -, DTAP + or -, and重 積症+ or -) • 重積症と２ワクチン同時との報告は別々のワクチン-重積 症の 報告からの予測より高頻度か否かを見るために対 数線形モデルを用いる • 関連があることが明らかとなった –尤度比カイ二乗は 17.41, 自由度1,高度に有意 December 7, 2005 24 観測された及び期待報告率 Observed Expected 8 Symbol area ∝ no. of reports Report Rate, % 6 4 2 RV+ DTAP+ RV+ DTAPRV DTAP+ RVDTAP- 0 -2 December 7, 2005 25 見解 • 重積症は RVと DTAPが一緒に実施されたときは個人ご とのワクチン-重積症関連性で調整後の、RVがDTAPなし で投与ときの期待報告率より高いようだ • RVなしでの重積症の報告は極めて稀であり,RVが無いと きは 4.5/10,000 報告である • 重積症報告に対する RV と DTAPの同時効果は小さい が,統計的に有意である • 顕在化した関連が何かを意味するかは不明 -- RV と DTAPが相乗効果を有することはありそうにないが、説明 には臨床的な知識が必要 December 7, 2005 26 考察 December 7, 2005 27 マイニングは容易であるが 低品質の原鉱を精製するのは困難 • データマイニングが答えるべき臨床的/疫学的/規制上の問 題は何か • 経時的な報告の関連性の見かけの発展は説明可能か • 年齢、性、疾患の分類、データベースの構成などの因子の 影響は何か • 個々の会社のデータベースは会社の薬剤についての包括的 な情報を有するが、薬剤/ワクチンの全領域を覆わないーこ の点がどのように知見に影響するか? • データベースは薬剤に関する報告を含むが、因果関係は証 明しない December 7, 2005 28 考察 • ベイズ法は出現しつつある信号、特に少数個の事象、の検 出に有用かもしれない • MCA (UK) は薬剤－事象連関性の出現をモニターするため に PRR を用いている • 信号検出= 数値データの選別、統計的解釈、臨床的判断を あわせたものである • ほとんどの顕在的な関連性は既知の問題である • ~ 25% はまだ未知の連関を表しているかもしれない • 実際の疑陽性率は未知である December 7, 2005 29 それでは? • PhRMA/FDA 作業グループはこれらの多くの問題に言及して いる白書を公表した Drug Safety (2005) 28: 981-1007 • 薬剤と事象の組み合わせの探索、さらに精巧な方法 • データマイニングはスクリーニングのようなもの、種々の方法 の診断的性能も評価が必要 • 良い辞書が必要：多くの同義語→ 信号検出が困難 º 事象名: MedDRA が役立つかもしれない º 薬剤名: 同義語による希薄化効果を最小限にするために 薬剤名の共通辞書が必要 December 7, 2005 30 まとめ • 自動信号検出の方法はさまざまな場で有望である °自発報告 °臨床試験 °複数の事象： 症候として認識 °複数の薬剤名: 薬剤間相互作用の同定 • それらは医薬品安全性監視過程の一部に過ぎない • 諸法を検出過程に効果的に統合するために、依然として 臨床/疫学的解釈が必要である December 7, 2005 31 プロットを作るために用いたデータ Intussception + Intussception - Observed Expected Observed Expected RV + DTAP + 85 74 1111 1122 DTAP 29 40 608 597 RV - DTAP + DTAP - December 7, 2005 4 293 15 282 33520 610714 33509 610725 32 DRUG SAFETY EVALUATION AFTER CLINICAL TRIALS A. Lawrence Gould Merck Research Laboratories West Point, PA [[email protected]] JPMA-ISM Joint Symposium December 7, 2005 Tokyo The Butler Did It • Automated signal detection tools have promise in a variety of venues °spontaneous reports °clinical trials °multiple event terms: syndrome recognition °multiple drug terms: identifying drug interactions • Only a part of the pharmacovigilance process • Clinical/epidemiological interpretation still needed to integrate methods into detection process effectively • Now for a discussion of just what the butler did! December 7, 2005 1 OVERVIEW December 7, 2005 2 Spontaneous AE Reports • Clinical trial safety information is incomplete °Few patients -- rare events likely to be missed °Not necessarily ‘real world’ • Need info from post-marketing surveillance & spontaneous reports : Pharmacovigilance • Carried out by skilled clinicians & epidemiologists • Long history of research on issue, e.g. °Finney (1974, 1982) Royall (1971) °Inman (1970) December 7, 2005 Napke (1970) 3 Information Available Postmarketing • Previously undetected adverse and beneficial effects that may be uncommon or delayed, i.e., emerging only after extended treatment • Patterns of drug utilization • Effect of drug overdoses • Clinical experience with study drugs in their “natural” environment December 7, 2005 4 The Pharmacovigilance Process Traditional Methods Insight from Outliers Type A (Mechanism-based) Type B (Idiosyncratic) December 7, 2005 Data Mining Detect Signals Generate Hypotheses Refute/Verify Public Health Impact, Benefit/Risk Estimate Incidence Act Inform Change Label Restrict use/ withdraw 5 Signal Generation: Traditional Method Comparative Data Patient Exposure Consult Marketing Single suspicious case or cluster Consult Database Potential Signals Identify Potential Signals Integrate Information Refined Signal(s) Action Consult Literature Consult Programmer Statistical Output Consultation Background Incidence December 7, 2005 6 Considerations & Issues • Incomplete reports of events, not reactions • How to compute effect magnitude • Many events reported, many drugs reported • Bias & noise in system • Difficult to estimate incidence because no. of pats at risk, pat-yrs of exposure seldom reliable • Role of computerized methods, e.g., supplementing standard pharmacovigilance to identify possible signals sooner -- early warning signal • No Gold Standard for comparison December 7, 2005 7 Spontaneous Report Database Limitations • Significant under reporting (esp. OTC) -- depending on seriousness of event, novelty of event or drug, intensity of monitoriing • Different regulatory reporting requirements • Synonyms for drugs & events → sensitivity loss • Much duplication of reports • No certainty that a drug caused the reaction reported • Cannot use accumulated reports to calculate incidence, estimate drug risk, or compare drugs December 7, 2005 8 DATA MINING December 7, 2005 9 Major Uses of Data Mining • Identify subtle associations that might exist in large databases • Early identification of potential toxicity • Identify complex relationships not apparent by simple summarization • Screen for potential associations to undergo clinical/ epidemiological followup December 7, 2005 10 More to Pharmacovigilance than Data Mining • Data mining a refinement to discover subtleties • Still need initial case review respond to reports involving severe, potential lifethreatening events eg., Stevens-Johnson syndrome, agranulocytosis, anaphylactic shock • Clinical/biological/epidemiological verification of apparent associations is essential • Need to think about most effective use of data mining in routine pharmacovigilance practice December 7, 2005 11 Implementation Issues • Portfolio bias in company databases can lead to inaccurate estimates of relative reporting rates • Does public health benefit justify cost of following up signals detected by routine data mining methods? • Variation in tools and databases among regulators could lead to significant cost without public health benefit • Do frequency-based signal detection methods useful to regulators have business value in industry settings? • Need examples of situations where computerized approach failed to identify important issues and where signals were “created” by publicity or reporting artifacts December 7, 2005 12 Typical Data Display No. Reports Target AE Other AE Total Target Drug a b nTD Other Drug c d nOD nTA nOA n Total Basic idea: Flag when R = a/E(a) is “large” Some possibilities Reporting Ratio: E(a) = nTD × nTA/n Proportional Reporting Ratio: E(a) = nTD × c/nOD Odds Ratio: E(a) = b × c/d • Need to accommodate uncertainty, especially if a is small • Bayesian approaches provide a way to do this December 7, 2005 13 Bayesian Approaches • Two currently used: FDA (DuMouchel, 1998) & WHO • Both use ratio nij / Eij where nij = no. of reports mentioning both drug i & event j Eij = expected no. of reports of drug i & event j • Both report features of posterior dist’n of ‘information criterion’ ICij = log2 nij / Eij = PRRij • Eij usually computed assuming drug i & event j are mentioned independently • Ratio > 1 (IC > 0) ⇒ combination mentioned more often than expected if independent December 7, 2005 14 Comparative Example (DuMouchel, 1998) • No. Reports = 4,864,480, Mentioning drug = 85,304 Reports Mentioning Reporting Ratio Expected RR 5% Quantile Excess n December 7, 2005 Headache AE Both 71,209 1,614 Polyneuritis AE Both 262 3 1.23 2.83 WHO 1.29 -300 FDA 1.23 1.18 225 WHO 0.76 -0 FDA 1.42 0.58 0 15 DATA MINING EXAMPLES December 7, 2005 16 Result From 6 Years of Reports on Lisinopril Events w/Lower 5% RR Bnd > 2 (Bold ⇒ N ≥ 100) N 6 8 9 51 53 50 124 225 696 904 99 214 102 216 E 0.55 0.82 1.15 8.39 9.37 11.5 30.9 60.5 195.9 290.6 31.0 81.6 38.6 91.9 AE (preferred term) toxic erythema obstipation labile hypertension erythrocytes decreased peripheral vascular disorder angina pectoris hyperkalemia palpitation cough dizziness serum creatinine increased angioedema renal failure edema December 7, 2005 RR 8.19 7.97 6.15 5.85 5.41 4.08 3.91 3.66 3.54 3.10 3.09 2.59 2.57 2.32 5% Lwr Bnd Excess N 2.73 0.9 3.30 1.9 2.79 2.1 4.53 29.6 4.21 30.1 3.18 25.0 3.36 72.7 3.28 137.7 3.32 454.5 2.93 562.0 2.61 49.9 2.31 107.0 2.18 45.5 2.08 98.8 17 Persistence (& Reliability) of Early Signals As of Dec 1996 Mean Lower Adverse Event N EBGM 5% Bnd renal artery stenosis 6 6.96 2.41 exanthema 23 4.74 3.23 peripheral vascular disorder 23 4.74 3.23 angina pectoris 15 4.36 2.68 serum creatinine increased 36 3.94 2.95 dizziness 349 3.86 3.53 myocardial infarction 26 3.67 2.62 palpitation 73 3.59 2.95 hyperkalemia 32 3.46 2.55 renal failure 53 3.39 2.69 pulmonary edema 10 3.16 1.82 cough 209 3.11 2.77 migraine 19 2.87 1.95 vertigo 22 2.51 1.75 62 2.35 1.91 angioedema As of Oct 2000 N 7 48 53 50 99 904 -225 124 102 -696 -84 214 Mean Lower EBGM 5% Bnd 4.78 2.03 2.73 2.14 5.41 4.23 4.08 3.18 3.09 2.60 3.1 2.93 --3.66 3.27 3.91 3.36 2.57 2.17 --3.54 3.32 --2.36 1.97 2.59 2.31 December 7, 2005 18 Accumulating Information over Time • Lower 5% quantiles of RR stabilized fairly soon 4 Lower 5% RR Bn 3.5 dizziness 3 cough palpitation 2.5 edema 2 angioedema 1.5 hyperkalemia renal failure 1 incr. serum creatinine 0.5 0 00 nJu 9 -9 ec D 99 nJu 8 -9 ec D 98 nJu 7 -9 ec D 97 nJu 6 -9 ec D 96 nJu 5 -9 ec D December 7, 2005 19 Time-Sliced Evolution of Risk Ratios 20 00 a 19 99 a 19 98 a 2 1.5 1 0.5 0 19 97 a kalemia = hyperkalemia edema = angioedema Cough edema kalemia tension Failure 19 96 a tension = hypotension failure = heart failure 4 3.5 3 2.5 19 95 a Change in ICij for reports of selected events on A2A from 1995 to 2000 Exp. RR • See how values of criteria change over time within time intervals of fixed length Half-year interval December 7, 2005 20 Masking of AE-Drug Relationships (1) • Company databases smaller than regulatory databases, more loaded with ‘similar’ drugs eg, Drug A is 2nd generation version of Drug B, similar mechanism of action, many reports with B • Elevated reporting frequency on Drug B could mask effect of Drug A • May be useful to provide results when reports mentioning Drug B are omitted December 7, 2005 21 Masking of AE-Drug Relationships (2) Drug B Preferred Term atopic dermatitis hypotension left cardiac failure lichen planus pharyngeal edema psoriasis vulgaris pulmonary congestion pulmonary edema renal insufficiency sudden death tachycardia tongue edema vertigo Included Omitted EBGM05 Excess 1.96 9.8 1.87 29.5 1.99 3.0 1.79 4.1 1.47 5.8 1.92 8.4 1.65 3.8 EBGM05 Excess 2.11 10.9 2.44 38.2 2.20 3.7 2.04 5.1 2.32 10.8 2.37 10.4 2.23 5.4 2.12 6.1 2.10 12.2 2.58 4.0 2.21 49.0 2.73 10.7 2.51 41.7 1.96 1.86 3.0 40.9 1.97 33.4 December 7, 2005 22 Example 2: Vaccine-Vaccine Interaction • From FDA VAERS database, reports from 1990-2002 • Intussusception is a serious intestinal malady observed to affect infants vaccinated against rotavirus • Look at reports of intussusception that mention rotavirus vaccine (RV) and DTAP vaccine • DTAP is a benign combination vaccine commonly administered to infants • Demonstration question: Intussusception very commonly reported with RV – but does the reporting rate depend on whether DTAP was co-administered? • Not easy to address using standard pharmacovigilance procedures December 7, 2005 23 Outline of Analysis • Standard data mining tools provide reporting rate of intussusception for pairs of vaccines, and for vaccines singly • Result is a 3-way count table (corresponding to RV + or -, DTAP + or -, and intussusception + or -) • Use log-linear model to see if intussusception is mentioned with the two vaccines together more often than the separate vaccine-intussusception reporting associations would predict • Turns out that there is an association – Likelihood ratio chi-square is 17.41, 1 df, highly significant December 7, 2005 24 Observed and Expected Report Rates Observed Expected 8 Symbol area ∝ no. of reports Report Rate, % 6 4 2 RV+ DTAP+ RV+ DTAPRV DTAP+ RVDTAP- 0 -2 December 7, 2005 25 Comments • Intussusception seems to be reported more often than expected when RV and DTAP are given together than when RV is given without DTAP, after adjusting for individual vaccine-intussusception associations • Reports of intussception without RV are very rare, about 4.5/10,000 reports if RV is not mentioned • The joint effect of RV and DTAP on intussusception reporting is small, but does reach statistical significance • Not clear that apparent association means anything - actual synergy between RV and DTAP seems unlikely, but explanation requires clinical knowledge December 7, 2005 26 DISCUSSION December 7, 2005 27 Mining is Easy, Refining Low-grade Ore is Hard • What are the clinical/epidemiological/regulatory questions that data mining needs to answer? • Can apparent evolution of reporting association over time be explained? • What is the effect of factors such as age, sex, disease classification, composition of data base? • Individual company databases have comprehensive information about company products, but not general spectrum of drugs/ vaccines – how does this affect findings? • Databases contain reports mentioning drugs, not demonstrations of causality December 7, 2005 28 Discussion • Bayesian approaches may be useful for detecting possible emerging signals, especially with few events • MCA (UK) currently uses PRR for monitoring emergence of drug-event associations • Signal detection = a combination of numerical data screening, statistical interpretation, and clinical judgement • Most apparent associations represent known problems • ~ 25% may represent signals about previously unknown associations • The actual false positive rate is unknown December 7, 2005 29 What Next? • PhRMA/FDA working group has published a white paper addressing many of these issues Drug Safety (2005) 28: 981-1007 • Further refine methods, look for associations among combinations of drugs and events • Data mining is like screening, need to evaluate diagnostic properties of various approaches • Need good dictionaries: many synonyms → difficult signal detection º Event names: MedDRA may help º Drug names: Need a common dictionary of drug names to minimize dilution effect of synonyms December 7, 2005 30 Take-Home Message • Automated signal detection tools have promise in a variety of venues °spontaneous reports °clinical trials °multiple event terms: syndrome recognition °multiple drug terms: drug interaction identification • They are only part of the pharmacovigilance process • Clinical/epidemiological interpretation still needed to integrate methods into detection process effectively December 7, 2005 31 Data Used to Construct Plot Intussception + Intussception - Observed Expected Observed Expected RV + DTAP + 85 74 1111 1122 DTAP 29 40 608 597 RV - DTAP + DTAP - December 7, 2005 4 293 15 282 33520 610714 33509 610725 32 市販前のリスク予測と評価 JPMA –ISM Joint Symposium on Safety Tokyo, Dec 6-7, 2005 C. George Rochester, Ph.D. Lead Mathematical Statistician - Safety Office of Biostatistics, FDA Silver Spring, MD , USA 免責条項 本日の発表内容はあくまで発表者個人の考えであっ て、FDAのガイダンスやFDAの考えを代表するもので はない。 December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 2 Outline I. はじめに II. 市販前リスク評価のガイダンスの紹介 III. 安全性に関する適切な量的評価の主要な試み IV. これらの取り組みについての問題解決のための統 一された手順の枠組みとしての統計的安全性解析 計画についての議論 V. まとめ December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 3 はじめに リスク評価とは “ある製品のリスクの程度とその性質 の特定、推定、および評価”である。 適切なリスク評価は以下を基になされる: 説明的で効果的なリスク管理 適切な医薬品監視活動 市販前リスク評価ガイダンスには市販前臨床開発の 各相を通じて安全性を理解するための我々の能力 向上について重要な考慮点が多数述べられている。 December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 4 II. 規制ガイダンス: 市販前リスク評価 . ３つの主要なセクション 1. 安全性データの発生 2. リスク評価についての特別な考え 3. リスク情報の解析と公表 December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 6 安全性データの発生 安全性データベースの規模 質 vs. 量 その他の考慮すべき点 Phase 3における過剰投与量の探索 比較試験からの安全性データ 長期比較安全性データ 対象集団の多様性の増加 予期しない相互作用を検出する必要性に関する認 識 比較安全性データの有用性 December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 7 安全性データベースの適切性: E1A ICH E1A 推奨: 暴露1500 名, ６ヶ月暴露 300 – 600 名と１年暴露 100名を含 む 非致死性の慢性疾患に対する薬剤に付随した条件 試験でより多くの患者が必要である理由 ( E1Aによる) 市販前、PK/PD、初期臨床段階における早期の安全性シグナ ル 異常なイベント発現率を定量化する必要性 仮に便益が少ないことが予想され適応範囲が限定されたり不 明確であったりする場合（代替） December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 8 リスク評価 (RA)ガイダンス FDA RA ガイダンス: 健康な集団に対して加療された場合 (例：予防) すでに使用可能で安全性も示された効果的な代替品の ある場合 適切なデータベースが求める注意すべき点: 適切であるかどうかはケース・バイ・ケースの原則で決め られること スポンサーは如何に取りすすめるかについて当局と協議すること 協議は早期にかつ必要に応じ頻繁に行われること Pre-NDA meetings では何かを決定するには遅すぎる December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 9 特別な考え 予期せぬ相互作用を検出する必要性に気づくべきであ る Drug-drug (サプリメントの使用) Drug-demographic (治療の地域差) Drug-disease interactions 比較安全性データの有用性 機械的でない イベントのバックグラウンドデータでの発現率が高ければ 有益な情報 存在する重篤な疾患について治療が確立されているか 優越性主張の欲求 December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 10 特別な考え Cont’d 前向きに考慮すべきこと 漸増法, 珍しい有害事象に対する特殊な評価 小児に関する考慮 テロリズム対策製品 特別に関心のある有害事象 (AESI) 安全性母集団の多様性 December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 特別な考え 11 Cont’d 市販前臨床開発を通じた安全性評価に対する期待 QT 延長問題 (ICH-E14 Guidance参照) 肝毒性 腎毒性 骨髄毒性 Drug-drug 相互作用 代謝多型 December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 12 大規模簡潔安全性試験（LSSS） 機械的に予測するためではなく、緊急安全性問題を解 決するために市販前に必要で有用なものになるかもし れない。 LSSS は特別なアウトカムや情報の限られたセットに処置 を施す無作為化試験である • 簡潔とは、通常のアウトカムや関係のない他の評価を減ら すという意味である。 December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan III. 適切な安全性評価のため の主要な試み . 13 主要な試み 適切な安全性評価のための主要な試み: 完璧に適切なデータ発生になっていない –試験デザイン , データ収集, 補助資料による症例定義, etc. データアクセスの障壁が結果的に時間通りにという強い データマネジメントからの要求につながっている 適切な評価ツールへのアクセス及びそれを用いて有効に 解析し安全性情報を伝達するユーザーの訓練 December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 安全性問題の議論 End-of-Phase 2 Meeting Let’s Talk! . 15 EoP2 Meetingにおける安全性問題の議論？ FDA: 我々がここで解決すべき主 要な安全性関連の問題点は何 か？ Sponsor: 肝機能について問題が あるのだが・・・ FDA:肝機能の有害事象の起こった 患者は十分に注意してフォローアッ プしてください。総括報告書のなか でそれに関する知見をまとめてお いてください Sponsor: 当然そのようにします December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 17 申請書到着: FDA がやるべきさまざまなこと 不適切な計画されていないフォローアップ臨検値、ALTやASTがあったり、アルカリ フォスファターゼが欠測だったり、総ビリルビンがあったり、他の血清検査だったり、 それらがやられてなかったり、生検があったり、肝臓の専門家が見ていなかったり, etc. フォローアップを慎重にせよと公式議事録に記載されているアドバイスをスポン サーが無視 臨検値に対する医師の判断の時期– LFTｓの経過から理解不能 エンドポイントの評価にあたって臨床の専門家による会議を持ったか、また如何に して判断したか？ イベント発現までの時間を示すためのデータ解析あるいは有害事象の消失までの 時間を示す解析は不可能 知られざる腎あるいは肝疾患を持つ患者のアウトカム？ データ取得の適切性と質のバラツキを伴う患者フォローを如何に考えるかという医 師の判断 臨床試験 v. 治療 December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 18 適切なデータ発生は重要 試験特異的なデータ (企業) 単一の医薬品開発 プログラム (企業) 薬効分類 安全性エンドポイント (当局) December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 我々はこれらの問題を解決す るためにどんな提案をするか? . 19 解決策 1. 体系的な安全性解析計画の立案 2. アクセス増加と安全性アウトカムの理解のためのデー タ標準の適応 3. 新規化合物の特異的な問題解決のための柔軟性を 伴う標準解析（自動的）からの知見の分析と公表 4. 主要な安全性に関する知見の問題指向型のまとめ December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 21 体系的な安全性解析計画 統計的安全性解析計画 Statistical Safety Analysis Plan (SAP) は、体系的な文書であり、如何に臨床的に安全性データを発生さ せ、解析し、公表すべきかが記載される。 (前向き): プロトコルの要求に従う 当局の要求に適う (例： AESIs) 開発計画全般にわたる重要な安全性問題を解決する 薬効群横断的に関係する特異な安全性についての部分的な評価 も必要かもしれない (後ろ向き) 一般的に「前向き」「後ろ向き」双方の観点が必要 December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 22 統計的安全性解析計画 cont’d SAP への詳細な記述: 有害事象コーディング方法とバリデーション データベース構造 (CDISC 標準) 補助推定解析の解析データセット 解析方法 (感度分析) 図表によるまとめ 主要評価に合成データcombining dataを用いる場合 主要な安全性に関する問題指向型まとめ SAP は End-of-Phase 2 (EoP2)までに作成しておくこと SAPは総括報告書（CSR)最終版提出時までに適宜アップデートし ておくこと December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 23 安全性解析計画の構成 データ発生 (試験デザイン) Data Pre-processing MedDRA Coding of Adverse Events CDISC SDTM Clinical Laboratory and ECG Data CDISC Database Structure & Analysis Data Sets (ADaM) Data Validation, Analysis & Reporting 解析まとめ • 図表 December 6-7, 2005 情報合成 (合成データ) 重要な安全性 エンドポイントの 問題指向型まとめ JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 24 適切な症例報告書のデザイン CRFはさまざまな手がかりを与えてくれる: 何のデータを収集するのか 予測されるフォローアップの品質 症例確認の一貫性 臨床データの解析可能性 データ収集の統一性はプロトコルか解析計画で如何に 規定するのか December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 有害事象のコーディング . 25 有害事象報告に対する単一の統一された命名 法なしでは December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 27 臨床試験で MedDRAを使う意義? MedDRA は統一されたシステムである 有害事象のコーディング、報告、及び解析 当局との連絡及び薬剤安全性情報 一貫性、医学的正確性、及び標準化の提供 容易な検索、シグナル検出及び添付文書 安全性データ報告の市販前、市販後の単一システ ム December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 28 MedDRAの複雑性 MedDRA は複雑な命名法である コーディングシステムが理解されず、適切に使われなければ、多 大な努力が必要になる 製品の安全性プロファイルの理解 統計家、臨床家による正確な解析の実施 常時一貫して安全性の知見を連絡する 添付文書への影響 不必要なリスク管理プログラムを作成してしまいかねない December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 29 MedDRA Queries Standardized MedDRA Queries (SMQs) は特定され た症例について興味ある分野や医学的状態に関する複数 のMedDRA SOC(s)をグループ化したものである 興味ある分野、医学的状態に関する兆候、症状、診断、 症候、理学検査、臨検値データなどの用語を含む SMQs は Torsades de Pointes/QT 延長; 横紋筋融 解症/ミオパシー; 肝障害についても使用可能である Customized MedDRA Queries (CMQs) – 報告の必要 性や当局の要求に合わせてグループ化を定義する December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 30 解析前に明確にしておくべきこと 質問の目的に従って研究戦略、データ表示を如何に分け るか? まとめの報告での安全性プロファイルの概説 (例： PSUR, ISS, AESI-specific report, etc.) ADR/AEの頻度の比較 (自発報告率、発生率) 特異的な安全性に関する解析 ある病歴や併用治療、潜在リスク因子などを持つatrisk集団の特定 December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 31 MedDRA 命名法の適用範囲 OUT Drug Product Terms Device Failure Terms Numerical Results Population-Level Qualifiers Disease Diagnoses Demographic Signs & Symptoms Qualifiers Therapeutic Indications Investigations & Qualitative Results Medical & Surgical Procedures Severity TERMS from Study Design Terms December 6-7, 2005 IN COSTART® WHO-ART® HARTS® J-ART® Qualifiers Equipment, Device, Diagnostic Terms JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 32 試験特異的なデータの特徴 計画修正やデータの提示の際に気をつけること： 用語を増やすような医学的状態のコーディングを行う際には 複数の用語を選ぶ 反対に、用語を減らすような診断用語を選ぶ (症状や兆候に ついての用語を選ぶことなしに） 医薬品間の有害事象プロファイルの比較をする際、あるい は同じ薬剤の異なる試験から、あるいは同じ薬効群にわたっ てのデータを統合する際には、使用された方法によって異 なったプロファイルが認められるように十分に注意しなけれ ばならない December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 33 COSTART v MedDRA: 精度 COSTART 5th Ed. Convulsion （ひきつけ） December 6-7, 2005 MedDRA 8.0 Alcoholic seizure Atonic seizures Complex partial seizures Hypoglycaemic seizure Partial seizures Partial seizures with secondary generalisation Psychomotor seizures Seizure anoxic Simple partial seizures JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 34 MedDRA 用語のグループ化 関連用語の統合によりシグナルやぼんやりした重要 な毒性を増幅することができる 事象の分割で発生率が減少する:例： 「体液うっ滞」 の代わりに「 くるぶしの浮腫」,「全体的な浮腫」, 及び 「抹消の浮腫」に分ける 重篤と非重篤の用語の統合により重要な毒性を見逃 す: 例： 便秘 と毒性巨大結腸 が 胃腸障害 として報 告される December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 35 臨床研究者の医学的コンセプトの保持 報告された用語の特異性を保持した用語からのデー タの記録 例 – 特異性は保持されている 9 報告通りの用語: 9 従来用語: 9 MedDRA 用語: Bowel ischemia Gastrointestinal Disorder Bowel ischemia 例 – 特異性が保持されていない 9 報告通りの用語: 9 従来用語: 9 MedDRA 用語: December 6-7, 2005 Bowel ischemia Gastrointestinal Disorder Gastrointestinal Disorder JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 36 報告された通りの用語と源データ 研究戦略がデザインされた時、最初の変換方法では報 告されたとおりの用語を見る必要があろう。なぜなら、 質問票はMedDRAに基づいて発行され、症例は予め 見落とされているかもしれない非特異的な用語でコード されているからである 例: 胃腸障害の症例で腸虚血が増加しているかもし れない 腸虚血について調査しているならば、レビューや源デー タの利用や再コードが必要かもしれない December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 37 SOC 割り当て １次 SOCの目的 累積されたデータからPTを代表するのがどのSOCかを 決定する 当局に報告するための一貫したデータ提示がサポートさ れたか １次 SOCによって最初のデータが提示されたか ２次 SOCs はデータ提示の代わりに用いられ体系的な 用語検索を提供する 規制問題を解決するためにCustomized MedDRA queries が必要である December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 38 MedDRA 階層 System Organ Classes (SOC) Special Special Search Search Category Category level level High Level Group Terms (HLGT) High Level Terms (HLT) Preferred Terms (PT) Lowest Level Terms (LLT) December 6-7, 2005 39 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan MedDRAの複数軸用語 Primary Secondary SOC = Respiratory, thoracic & mediastinal disorders SOC = Infections and infestations HLGT = Respiratory tract infections HLGT = Viral infectious disorders HLT =Viral upper respiratory tract infections HLT = Influenza viral infections PT = Influenza December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 40 Rubinstein-Taybi 症候群 (Plica Palpebronasalis：瞼鼻襞) December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 複数軸の例 Primary SOC SOC = Congenital, familial and genetic disorders SOC = Cardiac disorders SOC = Psychiatric disorders HLGT = Congenital cardiac disorders HLGT = Cognitive & attention disorders and disturbances HLT = Congenital cardiac valve disorders 41 SOC = Nervous system disorders SOC = Musculoskeletal and connective tissue disorders HLGT = Mental impairment disorders HLGT = Musculoskeletal and connective tissue disorders congenital HLT = Mental retardations HLT = Musculoskeletal and connective tissue disorders of face, neck and jaw congenital PT = Rubinstein-Taybi syndrome December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 42 審査官は何を知り、質問すべきか? データベースにMedDRAは如何に実装された か？ 用語選択について考慮すべき点に関する文書の 原則に基づきコーディング練習されているか？ (ICH, 2004) バージョン管理は如何になされているか？ 異なる試験からのデータはMedDRAの同じバー ジョンで提示されているか？ 他の用語からMedDRAへのデータ変換について用いる方 法論を確認すること! 従来の用語からMedDRA用語への直接データ変換は従来 の用語の特異性だけを典型的に反映している! December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 43 審査官は何を知り、質問すべきか? データベース構造 – 全階層が格納されている (報告通りの用語から SOCsまで) スポンサーは有害事象がどうなったか如何に解 析したかを説明する必要がある: • １次 SOC は従来通り使用 • ２次 SOCs を記載すべき 長期にわたりコーディング練習を記載すること • 例: • NCE, 以前承認された化学物質が今回新しい適応を取得 • 以前米国以外の市場で上市されていた製品 December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 44 データ標準化 . Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC) www.cdisc.org December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 46 データ標準化: 何がそうでないか データ標準化ではデータの構造と移動性を記述する 標準化できない 内容 試験デザイン 試験実施 データベースの適切性 データの質 安全性問題を解決するためのデータの使用など December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 47 データ標準化: CDISC Study Data Tabulation Model (SDTM) Source data Vertical Non-redundant Domain specific Character variables Dates are ISO 8601 Character strings Data transfer Interoperability December 6-7, 2005 Analysis Data Models (ADaM) Derived data Vertical or wide Redundant Structure depends on analytic software Numeric variables SAS date format Reproducible analysis JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 48 まとめ スポンサーは適切な体系的な安全性解析計画をもつ必要がある 解析を通じたデータ発生の詳細について記載する必要がある 有害事象コードの特別な問題は今回議論した。しかし、似たような 重要性はFDAに提出された臨検値や他のデータについても払わ なければならない スポンサーと当局は customized MedDRA queriesについて合 意しなければならない データベース問題と 異常は 事前に理解されるべきである 単一製品に対するいくつかの試験を跨る統合データ 特別な興味ある有害事象の解析をするためあるいは薬効群を 跨る安全性エンドポイントを解決するための統合データ December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 49 Acknowledgements IFPMA: The International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations MedDRA® is a registered trademark of the IFPMA. MedDRA is developed by the International Council on Harmonization (ICH) COSTART Thesaurus Fifth Edition Copyright© 1995 US Food and Drug Administration (FDA) Hoechst Adverse Reaction Terminology System (HARTS)© 1992 Aventis Pharma Japanese Adverse Reaction Terminology (J-ART), is a product of the Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare (MHLW) WHO Adverse Reaction Terminology (WHO-ART), Copyright© World Health Organization Collaborating Centre for International Drug Monitoring December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 50 Acknowledgements CDISC: Clinical Data Interchange Standards Consortium http://www.cdisc.org/ CIOMS: Council for International Organizations of Medical Sciences December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan The END . 51 MedDRA System Organ Classes (SOCs) Blood and lymphatic system disorders Cardiac disorders Musculoskeletal and connective tissue disorders Congenital, familial and genetic disorders Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) Ear and labyrinth disorders Endocrine disorders Nervous system disorders Eye disorders Pregnancy, puerperium and perinatal conditions Gastrointestinal disorders Psychiatric disorders General disorders and administration site conditions Renal and urinary disorders Hepatobiliary disorders Reproductive system and breast disorders Immune system disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Infections and infestations Skin and subcutaneous tissue disorders Injury, poisoning and procedural complications Social circumstances Investigations Surgical and medical procedures Vascular disorders Metabolism and nutrition disorders December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 53 Premarketing Risk Prediction and Assessment JPMA –ISM Joint Symposium on Safety Tokyo, Dec 6-7, 2005 C. George Rochester, Ph.D. Lead Mathematical Statistician - Safety Office of Biostatistics, FDA Silver Spring, MD , USA Disclaimer The ideas presented in this talk are those of the presenter and must not be taken to represent policy or guidance on behalf of the FDA. December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 2 Outline I. Introduction II. Brief Give an overview of the Guidance to Industry: Premarketing Risk Assessment III. Major challenges to proper quantitative safety assessment IV. Discuss the “Statistical Safety Analysis Plan” as a unified operational framework for addressing these challenges V. Summary December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 3 Introduction Risk Assessment is “the process of identifying, estimating and evaluating the nature and severity of risks from a product” Good risk assessment forms the basis for: Informed and effective risk management Good pharmacovigilance activities The Premarketing Risk Assessment Guidance addresses many of the critical considerations for improving our ability to understand safety during the premarketing clinical phases. December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 4 II. Guidance for Industry: Premarketing Risk Assessment . Three Main Sections of the Guidance 1. Safety Data Generation 2. Special Considerations for Risk Assessment 3. Analyzing and Presenting Risk Information December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 6 Safety Data Generation Size of the safety database quality vs. quantity Other considerations Further dose exploration in Phase 3 Safety data from controlled studies Long-term comparative safety data Increased diversity of the study population Being aware of the need to detect unanticipated interactions Utility of comparative safety data December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 7 Adequacy of Safety Database: E1A ICH E1A Recommends: 1500 total exposures, with 300 – 600 for 6 months and 100 for 1 year This pertains to chronic use drugs to treat non-life threatening conditions Reasons for needing more patients in trials (based on the E1A document) Early safety signal of concern • Preclinical, PK/PD, early clinical Need to quantify unusual event rate If the benefit expected is small, limited in scope or uncertain (surrogate) December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 8 Risk Assessment (RA) Guidance FDA RA guidance adds: If the treatment is for a healthy population (e.g., preventive) An effective alternative agent is already available and shown to be safe Appropriate database requires careful thought: What is adequate is determined on case-by-case basis Sponsors should discuss with the Agency how to proceed Discussions should occur early and as often as necessary. Pre-NDA meetings is definitely too late. December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 9 Special Considerations Being aware of the need to detect unanticipated interactions Drug-drug (use of supplements) Drug-demographic (ethnic practices) Drug-disease interactions Utility of comparative safety data Not routine Helpful if background rate of events is high If an established treatment in a serious disease exists If a superiority claim is desired December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 10 Special Considerations Cont’d Prospective issues to consider Titration, special assessments for uncommon AEs Pediatric considerations Counter-terrorism products Adverse events of special interest (AESI) Diversity of safety population December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan Special Considerations 11 Cont’d Expectations for safety assessments during premarketing clinical trials QT prolongation potential (See ICH-E14 Guidance) Hepatotoxicity Renal toxicity Bone marrow toxicity Drug-drug interactions Polymorphic metabolism December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 12 Large Simple Safety Studies Not routinely envisioned, but may be needed or helpful premarketing to answer emerging safety issues LSSS is a randomized trial to specifically address a limited set of information or a specific outcome • Simple means reduced assessments of other unrelated or routine outcomes December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan III. Major Challenges to Proper Safety Assessment . 13 Major Challenges Major challenges to proper safety assessment: Less than adequate data generation – study design, data collection, case definition with supporting documentation, etc. Barriers to data access results in time intensive data management requirements Access to appropriate evaluative tools and trained users of such tools to efficiently analyze and communicate safety information December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan Discussion of Safety Issues End-of-Phase 2 Meeting Let’s Talk! . 15 Discussion of Safety Issues at EoP2 Meeting? FDA: what are the main safety concerns that we are here to address? Sponsor: There are some hepatic related issues, ... FDA: Please follow-up the patients with hepatic AEs carefully and summarize your findings in the clinical study report. Sponsor: Absolutely, we will do that. December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 17 NDA Arrives: FDA has many concerns Inadequate follow-up – labs unplanned, some had ALT, and AST, missing ALK Phos, some had total bilirubin, some had serology others did not, one had biopsy, none were seen by a hepatologist, etc. Sponsor ignored our advise to follow-up carefully as quoted in our official minutes Timing of lab measurements investigator discretion – unable to understand time course trajectory of the LFTs - Did you do have a clinical expert committee for adjudication of the endpoint and how was this done? Data analysis to show time to onset of event, or time to resolution of AE analysis not available Outcomes of patients who had underlying renal and/or hepatic disease unknown? Investigator discretion on how to follow patients lead to great variability in quality and appropriateness of data obtained Clinical Trial v. Clinical Practice December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 18 Good Data Generation is Critical Trial Specific Data (Sponsor) Single Product Development Program (Sponsor) Drug Class Safety Endpoints (Regulatory Agency) December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan How Do we Propose to Address these Problems? . 19 How to Address the Challenges 1. Formulate a comprehensive safety analysis plan 2. Adapt data standards to increase access and understanding of safety outcomes 3. Analyze and present findings from standard analyses (automation) with flexibility to address unique issues of novel products 4. Problem oriented summary of major safety findings December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 21 Comprehensive Safety Analysis Plan The Statistical Safety Analysis Plan (SAP) is a comprehensive document that describes how clinical safety data will be generated, analyzed and presented (Prospective): Comply with the directives of the protocol Satisfy specific regulatory requirements (e.g., AESIs) Address important safety issues over a development program May be necessary as part of the assessment of specific safety concerns across a class of products (Retrospective) Generally a mix of prospective and retrospective aspects. December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 22 Statistical Safety Analysis Plan cont’d SAP describes in detail: Adverse event coding methods and validation Database structure (CDISC Standards) Analysis data sets to support inferential analyses Analytical methods (sensitivity analyses) Tabular and graphical summaries Principles used when combining data Problem-oriented summary of the major safety concerns SAP can be formulated by the End-of-Phase 2 (EoP2) It is expected that the SAP will be updated prior to submission of the final clinical study report (CSR) December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 23 Elements of the Safety Analysis Plan Data Generation (Study Design) Data Pre-processing MedDRA Coding of Adverse Events CDISC SDTM Clinical Laboratory and ECG Data CDISC Database Structure & Analysis Data Sets (ADaM) Data Validation, Analysis & Reporting Analytic Summary • Graphical • Tabular December 6-7, 2005 Information Synthesis (Combining Data) Problem Oriented Summary of Critical Safety Endpoints JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 24 Designing Good Case Report Forms Case report forms give many clues about: What data will be collected Anticipated quality of follow-up Consistency in case ascertainment Analyzability of the clinical data How well aligned the data collection process is with the protocol or analysis plan December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan Coding of Adverse Events . 25 Without A Single Unified Nomenclature for Adverse Event Reporting December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 27 Advantages of Using MedDRA in Clinical Trials? MedDRA is a unified system for Coding, Reporting and Analysis of AEs Communicating regulatory and drug safety information Provides consistency, medical accuracy and standardization Facilitates searching, signal detection and product labeling Single system for pre- and post-marketing safety data reporting December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 28 Complexity of MedDRA MedDRA is a complex nomenclature If the coding system is not understood and utilized appropriately it presents enormous challenges in Understanding the safety profile of the product Producing correct analyses by statisticians and clinicians Communicating safety findings consistently over time Impacts product labeling May lead to unnecessary risk management programs December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 29 MedDRA Queries Standardized MedDRA Queries (SMQs) are groupings of terms from one or more MedDRA SOC(s) that relate to a defined medical condition or area of interest which are intended to aid in case identification. The included terms may relate to signs, symptoms, diagnoses, syndromes, physical findings, laboratory and other physiological test data, etc., related to the medical condition or area of interest. SMQs are available for Torsades de Pointes/QT Prolongation; Rhabdomyolysis/Myopathy; Hepatic Disorders Customized MedDRA Queries (CMQs) – groupings defined to suit a particular regulatory or reporting need December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 30 Points to be Clarified Before Analysis How will the search strategies/data display differ according to the purpose of a query? Overview of safety profile in a summary report (e.g. PSUR, ISS, AESI-specific report, etc.) Comparison of the frequency of ADR/AE (reporting rates for spontaneous reports or incidence for studies) Analysis of a specific safety concern Identification of at-risk subpopulations given certain medical history, concurrent medication use, potential risk factors, etc. December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 31 Scope of MedDRA Nomenclature OUT Drug Product Terms Device Failure Terms Numerical Results Population-Level Qualifiers Disease Diagnoses Demographic Signs & Symptoms Qualifiers Therapeutic Indications Investigations & Qualitative Results Medical & Surgical Procedures Severity TERMS from Study Design Terms December 6-7, 2005 IN COSTART® WHO-ART® HARTS® J-ART® Qualifiers Equipment, Device, Diagnostic Terms JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 32 Study specific data characteristics When planning retrieval and presentation of data keep in mind: Selecting more than one term when coding a medical condition increases counts of terms. Conversely, selecting a diagnosis term only (without also selecting terms for signs and symptoms) reduces the counts of terms This is very important to consider when comparing adverse event profiles between drug products, or when combining data from different studies of the same product, or across products in a drug class, as the profiles may appear very different depending on the method used December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 33 COSTART v MedDRA: Granularity COSTART 5th Ed. Convulsion December 6-7, 2005 MedDRA 8.0 Alcoholic seizure Atonic seizures Complex partial seizures Hypoglycaemic seizure Partial seizures Partial seizures with secondary generalisation Psychomotor seizures Seizure anoxic Simple partial seizures JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 34 Grouping of MedDRA terms Combining related terms can amplify a signal or obscure important toxicities Dividing events decreases incidence: E.g., Pedal oedema, generalized oedema, and peripheral oedema instead of “Fluid retention” Combining serious and non-serious terms misses critical toxicity: E.g., Constipation and toxic megagolon reported as “gastrointestinal disorder” December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 35 Retaining Clinical Investigator’s Medical Concept Data recoded from the reported term retains the specificity of the reported term. Example – Specificity is retained 9 Verbatim term: 9 Legacy term: 9 MedDRA term: Bowel ischemia Gastrointestinal Disorder Bowel ischemia Example – Specificity is not retained 9 Verbatim term: 9 Legacy term: 9 MedDRA term: December 6-7, 2005 Bowel ischemia Gastrointestinal Disorder Gastrointestinal Disorder JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 36 Verbatim Term and Source Data When designing the search strategy, it might be necessary to look at the verbatim terms in the first conversion method because if the query is based on specific MedDRA terms, the cases previously coded to an non-specific term may be overlooked. Example: cases of “gastrointestinal disorder” may include cases of “bowel ischemia.” If the search is for “bowel ischemia”, it may be necessary to review, use or re-code source data December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 37 SOC Allocation Purpose of Primary SOC Determines which SOC will represent a PT during cumulative data outputs Is used to support consistent data presentation for reporting to regulators Data first presented by primary SOC Secondary SOCs are used for alternative presentations of data and to provide a comprehensive search of terms Customized MedDRA queries needed to address specific regulatory issues December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 38 MedDRA Hierarchy System Organ Classes (SOC) Special Special Search Search Category Category level level High Level Group Terms (HLGT) High Level Terms (HLT) Preferred Terms (PT) Lowest Level Terms (LLT) December 6-7, 2005 39 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan A Multi-Axial Terminology of MedDRA Primary Secondary SOC = Respiratory, thoracic & mediastinal disorders SOC = Infections and infestations HLGT = Respiratory tract infections HLGT = Viral infectious disorders HLT =Viral upper respiratory tract infections HLT = Influenza viral infections PT = Influenza December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 40 Rubinstein-Taybi Syndrome (Plica Palpebronasalis) December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan Complex Multi-Axial Example Primary SOC SOC = Congenital, familial and genetic disorders SOC = Cardiac disorders SOC = Psychiatric disorders HLGT = Congenital cardiac disorders HLGT = Cognitive & attention disorders and disturbances HLT = Congenital cardiac valve disorders 41 SOC = Nervous system disorders SOC = Musculoskeletal and connective tissue disorders HLGT = Mental impairment disorders HLGT = Musculoskeletal and connective tissue disorders congenital HLT = Mental retardations HLT = Musculoskeletal and connective tissue disorders of face, neck and jaw congenital PT = Rubinstein-Taybi syndrome December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 42 What Reviewers Must Know/Ask? How has MedDRA been implemented in the databases? Are the coding practices based on the principles of the Points to Consider document on Term Selection? (ICH, 2004) How is version control performed? Are data from different studies presented in the same version of MedDRA? Check for the methodology used for the conversion of data from other terminologies into MedDRA! Direct data conversion from legacy terms to MedDRA terms, typically reflects only the specificity of the previous terminology! December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 43 What Reviewers Must Know/Ask? Database structure – the full hierarchy is to be stored (Verbatim term through SOCs) Sponsors need to explain how analysis and AEs is done: • Primary SOC always used • Secondary SOCs should be described Describe coding practices over time • Examples: • NCE, Previously approved chemical entity now in for a new indication • Product that was previously marketed outside the US December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 44 Data Standards . Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC) www.cdisc.org December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 46 Data Standards: What they are not Data Standards describe structure and portability of data Standards do not Content Study design Study conduct Adequacy of the database Data quality Use of the data to address safety issues, etc. December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 47 Data Standardization: CDISC Study Data Tabulation Model (SDTM) Source data Vertical Non-redundant Domain specific Character variables Dates are ISO 8601 Character strings Data transfer Interoperability December 6-7, 2005 Analysis Data Models (ADaM) Derived data Vertical or wide Redundant Structure depends on analytic software Numeric variables SAS date format Reproducible analysis JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 48 Summary Sponsors need to have a comprehensive Safety Analysis Plan in place Details from data generation through analysis need to be described Particular issues of adverse event coding were discussed in this talk, but similar importance must be given to laboratory and other data submitted to FDA Sponsor and agency have to agree on of customized MedDRA queries Database issues and peculiarities must be understood before Integrating data across studies for a single product Combining data to analyze adverse events of special interest or address safety endpoints across a class of drugs December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 49 Acknowledgements IFPMA: The International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations MedDRA® is a registered trademark of the IFPMA. MedDRA is developed by the International Council on Harmonization (ICH) COSTART Thesaurus Fifth Edition Copyright© 1995 US Food and Drug Administration (FDA) Hoechst Adverse Reaction Terminology System (HARTS)© 1992 Aventis Pharma Japanese Adverse Reaction Terminology (J-ART), is a product of the Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare (MHLW) WHO Adverse Reaction Terminology (WHO-ART), Copyright© World Health Organization Collaborating Centre for International Drug Monitoring December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 50 Acknowledgements CDISC: Clinical Data Interchange Standards Consortium http://www.cdisc.org/ CIOMS: Council for International Organizations of Medical Sciences December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan The END . 51 MedDRA System Organ Classes (SOCs) Blood and lymphatic system disorders Cardiac disorders Musculoskeletal and connective tissue disorders Congenital, familial and genetic disorders Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) Ear and labyrinth disorders Endocrine disorders Nervous system disorders Eye disorders Pregnancy, puerperium and perinatal conditions Gastrointestinal disorders Psychiatric disorders General disorders and administration site conditions Renal and urinary disorders Hepatobiliary disorders Reproductive system and breast disorders Immune system disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Infections and infestations Skin and subcutaneous tissue disorders Injury, poisoning and procedural complications Social circumstances Investigations Surgical and medical procedures Vascular disorders Metabolism and nutrition disorders December 6-7, 2005 JPMA_ISM Safety Symposium, Tokyo, Japan 53 Session 2: Risk assessment, prediction from pre-marketing, identification of risk 指定討論 日本製薬工業協会 ファイザー（株） 小宮山 靖 確率の行動科学的意味 Probability-its meaning in behavior science 何らかの「価値」に対する侵害の蓋然性が危険ある いはリスク 完全に除去することが不可能。あるいは他の有用な人間活 動に必然的に付随する現象 蓋然性を有する 危険に対応する能力は蓋然性という状況を自らの皮 膚感覚にまで近づけて把握する能力を基盤にしてい る 確率という概念は「起こっていないことをどのようにし て今の考慮に加えることができるか」に役立つ 松原望「意志決定の基礎」 「決して生起しない」と断言できる確率 Emile Borelの希少確率の分類 1. 人間的尺度で無視できる確率10-6 2. 地上的尺度で無視できる確率10-15 3. 宇宙的尺度で無視できる確率10-50 4. 超宇宙的尺度で無視できる確率10-100 10-100 10-50 10-10 1 Royal straight flash: 10-5.81 確率10-6って？ Probability=10-6? 1m 1m 1mm 方眼紙 cross-section paper 1mm １例の重み Weight of ONE patient ベネフィットの 損失という リスク 健康被害 のリスク Working Definition of “Risk” リスクの定義 有害事象の発現頻度とその重症度から規定 それらの積；Risk=Probability×Significance 患者等当事者の蒙る期待損失、 個々の患者にとってのリスク許容性は、 当該個人がその医薬品投与により どの程度のベネフィットをうけたかの認識に依存。 仮モデル:Working Model 認知された医薬品リスク(Recognized Risk)＝ 有害事象発現確率×発生した事象の重症度 －医薬品による治療のメリット 2005年12月6日JPMA-ISMシンポ；椿先生のスライド 事象の重大さ 世の中にとっての「やばさ」の度合い 世の中にとっての影響の大きさ リスクの種類が異なるときに、こういうものを定 量的に表現するためには、どのような方法で 共通の尺度で評価するべきか？ 医薬の世界だけでなく、隣の世界を覗いてみ るのもヒントになるかもしれない Network of Excellence (NOE) Food & Drug EnvironFinance ment Risk How to Measure, Assess, and Act. Wisdom Of Statistics Subject matters 予防原則 precautionary principle (PP) 健康に悪影響があるかもしれないものは止めてしまえばい い！ そう簡単にいかないのは、止めたときに失うベネフィットがある から 延命、耐えられない苦痛の軽減 QoLの改善 不快さの改善 費用が少ない etc. 止めることのプラスと止めることのマイナスの比較 それを正確に評価できない時点で「どうするか」が予防原 則 中西準子「環境リスク学～不安の海の羅針盤」 死因Cause of death 損失余命 Loss of Life (Year, Day) クロルデンchlordane compound DDT類 DDT キシレンXylene メチル水銀methyl mercury ベンゼンbenzene クロルピリホス（処理家屋)Chlorpyrifos トルエンtoluene ヒ素arsenic カドミウムCadmium ダイオキシン類Dioxin compound ホルムアルデヒドFormaldehyde ラドンradon 受動喫煙-肺ガン Passive smoking -Lung cancer ディーゼル粒子 Diesel particle 受動喫煙-虚血性心疾患 Passive smoking - Ischemic heart disease 喫煙-肺ガン Smoking - Lung cancer 喫煙-全死因 Smoking -All cause of death .001 .01 .1 .2 .5 1 2 4 10 30 100 Loss of Life (days) .04 中西準子「環境リスク学～不安の海の羅針盤」 100 １年・人寿命を延長するための 対策費用の分布 中西準子「環境リスク学～不安の海の羅針盤」 Risk Discovery as Design of Communication Yukio Ohsawa Chance Discovery: Data-aided Communication for Design, Business, and for Survival Yukio Ohsawa and Laboratory, The University of Tokyo 人は何が知りたいのか？ • 乳がん – がん細胞があるのかないのか？ • あるなら、どこ？ 浸潤？ 非浸潤？ – 浸潤なら、どうすれば完治できる？ • 鳥インフルエンザ – パンデミック（感染爆発）の前兆があるのか？ • あるならどこ？ – どうやって喰い止める？ • 地震 – 住まい近辺で起きるか起きないか？ • 起きるなら、いつ？ 大きさは？ – • 一年以内に来るなら、どんな準備をすればよい？ 原子力プラント – どの機器に保守が必要か？ • どんな保守が必要か？ • 企業倒産 – どの企業が危ないのか？ • 倒産は食い止められるのか？ 連鎖倒産モデル？ 知りたいこと： リスク要因の有無、発現の時期、防御手法と追及 大澤らが提供したい情報： 予兆（予知のヒントとなる事象） 2000 - 2003 チャンス（意思決定にとって重要な事象） 2000 - Episode 2: Stanford CIFE Episode 3 Cycling Beautiful Sunday Cardinal Hotel Book store Episode 3: G.G. Bridg San Francisco California Cafe presentation Experiments Seminar Lecture Writing Episode 1: Tokyo Cycling Beautiful Sunday Cardinal Hotel Cluster 2 Book store CIFE G.G. Bridge Cluster 3 Association rules -Exceptional rules [Suzuki 98] -Rare event prediction Thunder [Weiss 98, Joshi et al] California Cafe Clustering methods - Top-down, Bottom- up (conventional) [Everitt02] - Hierarchical bottom-up - [Ozdal 04 etc] - Star and Diamond [Matsuo 02] Etc… Experiments Seminar Renate’s presentation Cluster 1 Episode 3 Cycling Beautiful Sunday Book store CIFE Lecture Writing Cardinal Hotel Episode 2: Stanford California Cafe presentation Episode 3: G.G. Bridg San Francisco This is nice! Thunder The “chances” Failure… presentation Lecture This is a Experiments Writing great choice! Seminar Episode 1: Tokyo KeyGraph visualizes bridges between islands Target data D: a1, a2, a4, a5 … . a4, a5, a3, … . a1, a2, a6, …. . … a4, a5 . …. a10 a1 a1, a2, , a5, … , a10 a1, a2, a4, , … , a10 a2 a5 a4 Obtain significant items, touching many node-cluster (green nodes) bridges of frequent co-occurrence. If the node is rarer than black nodes, it is a new node put as a red one. …, …, . …, …, … . … Variety of document-like data A document or a sequence of : (items given by words) Sentence 1: a1 is a a2 which a4 and a5 … . Sentence 2: a4 and a5 did a3, … . Sentence 3: a1 were a2 by a6, …. . Sentence 4: …… a4, a5 . [IEEE ADL 1998] Sequence of messages in BBS with author IDs: (items: senders a1 sent a message, responded by a2, a4, a5 … . a4 sent a message, responded by a5, a3, … . a1 sent a message, responded by a2, a6, …. . a4 sent a message, responded by a5 and …. [WWW2002] …. Sales/consumption data: (items by products) Customer A bought/ate/used… a1, a2, a4, a5 … . Customer B bought/ate/used… a4, a5, a3, … . Customer C bought/ate/used… a1, a2, a6, …. . Customer D bought/ate/used… … a4, a5 . [Chance Discovery Marketing Projects, since 2000] KeyGraph to ?????’ talk, 200? Marketing Discussion with KeyGraph KeyGraph for company A : textile 1, textile 2, textile 3, … . company B: textile 2, textile 4, textile 5, … . company C: textile 1, textile 4, textile 6, … . Each interviewee （1） Looks at/touch KeyGraph, and write what they imagine. (2） Communications with looking and touching KeyGraph. (3) Select valuable opinions -> Consensus. Chair KeyGraph, etc. Customer fashions, imagined on KeyGraph for the data of apparel workers “Dense textile for neat clothes, e.g. clothes for parties” “Textiles for neat clothes” Textiles for “Wornout” style clothes, for out-door use The chance? Yes, it was in the top 13 of their 800 products. New types of corduroy Twills, already popular for suits Earthquakes as Messages from the Earth A data set for KeyGraph 秋田県北部 秋田県南部 岩手県北部 秋田県南部 岩手県北部. 岩手南部 宮城県北部 岩手南部 宮城県北部 . 福島県北部 宮城県北部 福島県北部 宮城県北部 福島県北部 . 長野県南部 福島県南部 長野県西部 福島県南部. 福島県南部 宮城県南部 千葉県北部 宮城県南部 千葉県北部. ・・・ ・・・ ・・・ Quakes from March to August 2003, On Jaccard Coeffcient Quakes from Jan to End of 2004 2004.1.1 ～ 2004.09.30 The Double Helix, a process model of Chance Discovery Interaction with Environments ＄￥ 4: Sales results In/external data Evaluation of action or n n tio latio c A u sim DM-a 5:For next year External Concerns data with new chances Scenario Communication 3: Group Meeting Development of scenarios, giving values to chances DM-a pro pos al Internal data DM-b Human Helix 2: KeyGraph 1: Data from sales External data ＄￥ Machine Helix Internal DM-a Concerns with new chances data Evaluation of action Are “chances” in the data of hepatitis patients? GPT_high TP_low , TP_- , GPT_high TP_- , GPT_+ , (End of one time of blood test) TP_low , (End of one case) . Amylase changes with significant symptoms? ALP_- F-ALB_low GOT_high GPT_+ HBD_low LAP_+ LDH_low TTT_high ZTT_high , ALP_low CHE_high D-BIL_high F-ALB_low F-B_GL_- GOT_high GPT_high LAP_high LDH_low TTT_high ZTT_high , AMY_+, F-ALB_low F-B_GL_low G_GL_+ GOT_high GPT_+ I-BIL_h+ LAP_high LDH_low TTT_high ZTT_high , GOT_high GPT_high LAP_high LDH_low TP_low TTT_high ZTT_high , B-type CAH2A . ALB_- ALP_low D-BIL_+ GOT_high GPT_+ LAP_high LDH_low TP_low TTT_high ZTT_high , F-ALB_low F-B_GL_low GOT_high GPT_high LAP_+ LDH_low TG_high TTT_high ZTT_high T-BIL_low , D-BIL_+ F-CHO_high GOT_+ GPT_+ K_high LAP_+ LDH_- T-CHO_high TP_low UN_high T-BIL_high , Any interesting turning points Interferon, to the fibrosisUN_andZTT_high recovery? ALP_high D-BIL_high GOT_high GPT_high I-BIL_high LDH_+ T-BIL_high TTT_high THow about interferon? BIL_high ,… 60 [IU/I] GPT 50 40 30 20 500 450 400 350 300 250 450 400 350 300 250 100 90 80 70 60 0 IFN-alpha [IU/I] LDH [IU/I] CHE [IU/I] AMY 40 80 120 １60 180 Why LDH and CHE ? They should be opposite…? [days] The naive KeyGraph for documents including LDH and CHE in PubMed. Changes in LDH, CHE, etc in treatments Treatments with interferon Is interferon good at a lowLDH moment? Internal data Hepatologic thoughts Aha, some people knew it! The naive KeyGraph for documents including LDH and CHE in PubMed. LDH and CHE are important?” Recovery (increase) of CHE Decrease in LDH and CHE Decrease in GPT and GOT 500 450 [IU/I] 400 350 LDH 300 250 450 [IU/I] CHE 400 350 300 250 IFN-alpha External data Blood test data for “FE_- & FE_l & C-type” Concern with iron reduction for hepatitis C • How can we do for a single patient? – Small data set – Specific individual features ftr(seg t, 3) = (abb, 134o, 111). sim(ftr(seg t, 3),ftr(s)) >= Θ1 seg t ← {s} + seg t. sim(ftr(seg t, 3),ftr(s+1)) < Θ2 (1) Segmentation aaa abb abc 112 134o 111 aad. aaa abb xxy yyp 134o 111 aad. seg t 556 abb abc yyp 134o 111 234. 556 abb tyo 112 pppf 111 aad. s 556 abb tyo cs ajh doa pdd. 556 alo tyo ddd ajh doa pdd. (2) Influence arrows 556 abb cp ddd ajh doa pdd. 556 abb tyo ddd ajh plk pdd. bhjsa dqed ddd ajh doa pdd. cvsa dqed ddd ajh qadpp pdd. bhjsa fqji ddd ajh doa pdd. From W segments preceding seg p, take seg q s.t., sim(seg p, seg q) > Θ2. give an arrow from seg q to seg q, seg t+1 Transition Chain on the Influence Diffusion Model [Matsumura and Ohsawa, 2002] Inf= 2/3*1/2=1/3 Correspondence to the previous context GOT_+ 2/3 interferon = f In T, IFN ZTT_GO Pink ALB_+ ZTT_- Inf = 1/2 message C4, message C2 by participant C GOT_+ LDH_H interferon message C1 LDH _H Inf= 1/２ LDH_H I-BIL_- message C3, by participant C The influence of C1 =2/3 + 1/3+ 1/2 = 3/2, C2: 1/3, C3: 0, C4: 0 0 a1_gl_+ ttt_- cl_+ k_- g_+ ca_- pl_+ mg_- g_l na_- ua_- pl_- lip_- gtp_h gpt_h a2_gl_+ g_- cu_- tg_- p_- mg_+ lip_+ a1_gl_l tp_+ gtp_+ fe_+ fe_- got_+ ca_h k_h tg_+ b_gl_+ b_gl_- cre_- na_+ got_- cre_+ a2_gl_- lap_+ a2_gl_h p_+ k_+ cu_+ cu_h ca_+ gpt_- got_h g_gl_+ g_gl_- . 1 gpt_+ che_+ ttt_- cl_- tp_h g_+ ca_- interferon pl_+ mg_- g_l pl_- lip_- ca_l alp_+ k_l fe_h g_- a2_gl_+ type cu_- tg_- che_l p_- lip_+ mg_+ tp_+ gtp_+ fe_+ got_+ fe_- un_+ a1_gl_h k_h tg_+ b_gl_- a2 f2 a2_gl_- un_- a2_gl_h p_+ cu_h cu_+ k_+ gpt_- pl_l g_gl_+ g_gl_- . 2 cl_+ gtp_- k_- b_gl_h alp_l ca_- interferon tp_l pl_+ g_l mg_- na_- pl_- lip_ztt_h gtp_h gpt_h k_l a2_gl_+ g_- cu_- tg_- p_- pl_h mg_+ lip_+ bil_- ldh_fe_- got_+ fe_+ a1_gl_h b_gl_+ b_gl_- ztt_+ got_- a2_gl_h p_l ldh_l p_+ cu_h cu_+ ca_+ tg_h gpt_- cho_h lap_- g_gl_+ che_- . 3 gpt_+ a1_gl_+ bil_h cl_- gtp_- ttt_- cl_+ ua_+ k_- g_+ b_gl_h na_- alp_+ tp_gtp_h k_l fe_h g_- a2_gl_+ tg_- che_l ldh_+ got_+ fe_- fe_+ ztt_- un_l k_h tg_+ b_gl_+ b_gl_- cre_- ztt_+ na_+ got_- cre_+ fe_l a2_gl_- lap_+ un_- a2_gl_h ldh_l k_+ ldh_h gpt_- cre_l g_gl_+ che_- g_gl_- . 4 gpt_+ che_+ a1_gl_+ alp_- gtp_- ttt_- cl_+ cl_- ua_+ k_- g_+ ua_- na_- alp_+ tp_- gtp_h g_- a2_gl_+ tg_- tp_+ ldh_+ gtp_+ amy_- got_+ un_+ un_l ztt_b_gl_- b_gl_+ tg_+ cre_- ztt_+ na_+ got_- cre_+ bil_+ a2_gl_- a2_gl_h lap_+ un_- alb_- ttt_+ k_+ gpt_- amy_+ lap_- g_gl_+ g_gl_- che_- . 5 gpt_+ a1_gl_+ ttt_- gtp_- cl_+ cl_- tp_h k_- g_+ g_l ua_- na_- alp_+ tp_a2_gl_+ type g_- tg_- che_l ldh_+ tp_+ got_+ gtp_+ amy_- un_+ a1_gl_h un_l ztt_- alp_h k_h tg_+ b_gl_+ b_gl_- cre_- na_+ got_- f2 cre_+ a2_gl_- a2_gl_h ttt_+ k_+ a1 gpt_- amy_+ lap_- g_gl_+ g_gl_- che_- . 6 gpt_+ che_+ a1_gl_+ gtp_- alp_- cl_- ttt_- cl_+ ua_+ k_- g_+ ua_- na_- alp_+ cho_+ tp_- a2_gl_+ g_- tg_- ldh_- a1_gl_l tp_+ ldh_+ gtp_+ got_+ amy_- un_+ ztt_- alp_h b_gl_+ tg_+ b_gl_- cre_- ztt_+ na_+ got_- cre_+ a2_gl_- a2_gl_h lap_+ un_- ttt_+ k_+ gpt_- amy_+ lap_- g_gl_+ che_- g_gl_- . This patient is hard to understand…? 7 gpt_+ a1_gl_+ gtp_- ttt_- alp_- cl_+ cl_- tp_h ua_+ k_- g_+ ua_- na_- alp_+ tp_- gpt_h g_- a2_gl_+ tg_- ldh_- tp_+ ldh_+ got_+ gtp_+ amy_- un_+ alp_h ztt_- b_gl_+ b_gl_- tg_+ cre_- na_+ ztt_+ got_- cre_+ a2_gl_- lap_+ un_a2_gl_h ttt_+ k_+ gpt_- got_h amy_+ lap_- g_gl_+ g_gl_- che_- . 8 gpt_+ che_+ a1_gl_+ alp_- gtp_- cl_- ttt_- cl_+ ua_+ k_- na_- ua_- alp_+ h t 2 l t bil ldh l ht ldh t t Now KeyGraph, for the feature vectors from IDM The thoughts visualized. “Interferon ?” This was not in the KeyGraph!? Iron reduction interferon LDH (+), CHE (+)(-) Globurin reduction Iron reduction Globurin reduction 0 a1_gl_+ ttt_- cl_+ k_- g_+ ca_- pl_+ mg_- g_l na_- ua_- pl_- lip_- gtp_h gpt_h a2_gl_+ g_- cu_- tg_- p_- mg_+ lip_+ a1_gl_l tp_+ gtp_+ fe_+ fe_- got_+ ca_h k_h tg_+ b_gl_+ b_gl_- cre_- na_+ got_- cre_+ a2_gl_- lap_+ a2_gl_h p_+ k_+ cu_+ cu_h ca_+ gpt_- got_h g_gl_+ g_gl_- . 1 che_+ ttt_- cl_- tp_h g_+ ca_- interferon pl_+ mg_- g_l pl_- lip_- ca_l alp_+ k_l fe_h g_- a2_gl_+ type cu_- tg_- che_l p_- lip_+ mg_+ tp_+ gtp_+ fe_+ got_+ fe_- un_+ a1_gl_h k_h tg_+ b_gl_- a2 f2 a2_gl_- un_- a2_gl_h p_+ cu_h cu_+ k_+ gpt_- pl_l g_gl_+ g_gl_- . 2 cl_+ gtp_- k_- b_gl_h alp_l ca_- interferon tp_l pl_+ g_l mg_- na_- pl_- lip_ztt_h gtp_h gpt_h k_l a2_gl_+ g_- cu_- tg_- p_- pl_h mg_+ lip_+ bil_- ldh_fe_- got_+ fe_+ a1_gl_h b_gl_+ b_gl_- ztt_+ got_- a2_gl_h p_l ldh_l p_+ cu_h cu_+ ca_+ tg_h gpt_- cho_h lap_- g_gl_+ che_- . 3 a1_gl_+ bil_h cl_- gtp_- ttt_- cl_+ ua_+ k_- g_+ b_gl_h na_- alp_+ tp_- gtp_h k_l fe_h g_- a2_gl_+ tg_- che_l ldh_+ got_+ fe_- fe_+ ztt_- un_l k_h tg_+ b_gl_+ b_gl_- cre_- ztt_+ na_+ got_- cre_+ fe_l a2_gl_- lap_+ un_- a2_gl_h ldh_l k_+ ldh_h gpt_- cre_l g_gl_+ che_- g_gl_- . 4 che_+ a1_gl_+ alp_- gtp_- ttt_- cl_+ cl_- ua_+ k_- g_+ ua_- na_- alp_+ tp_gtp_h g_- a2_gl_+ tg_- tp_+ ldh_+ gtp_+ amy_- got_+ un_+ un_l ztt_- b_gl_b_gl_+ tg_+ cre_- ztt_+ na_+ got_- cre_+ bil_+ a2_gl_- a2_gl_h lap_+ un_alb_- ttt_+ k_+ gpt_- amy_+ lap_- g_gl_+ g_gl_- che_- . 5 a1_gl_+ ttt_- gtp_- cl_+ cl_- tp_h k_- g_+ g_l ua_- na_- alp_+ tp_- a2_gl_+ type g_- tg_- che_l ldh_+ tp_+ got_+ gtp_+ amy_- un_+ a1_gl_h un_l ztt_alp_h k_h tg_+ b_gl_+ b_gl_- cre_- na_+ got_- f2 cre_+ a2_gl_- a2_gl_h ttt_+ k_+ a1 gpt_- amy_+ lap_- g_gl_+ g_gl_- che_- . 6 che_+ a1_gl_+ gtp_- alp_- cl_- ttt_- cl_+ ua_+ k_- g_+ ua_- na_- alp_+ cho_+ tp_- a2_gl_+ g_- tg_- ldh_- a1_gl_l tp_+ ldh_+ gtp_+ got_+ amy_- un_+ ztt_- alp_h b_gl_+ tg_+ b_gl_- cre_- ztt_+ na_+ got_- cre_+ a2_gl_- a2_gl_h lap_+ un_- ttt_+ k_+ gpt_- amy_+ lap_- g_gl_+ che_- g_gl_- . 7 a1_gl_+ gtp_- ttt_- alp_- cl_+ cl_- tp_h ua_+ k_- g_+ ua_- na_- alp_+ tp_gpt_h g_- a2_gl_+ tg_- ldh_- tp_+ ldh_+ got_+ gtp_+ amy_- un_+ alp_h ztt_b_gl_+ b_gl_- tg_+ cre_- na_+ ztt_+ got_- cre_+ a2_gl_- lap_+ un_- a2_gl_h ttt_+ k_+ gpt_- got_h amy_+ lap_- g_gl_+ g_gl_- che_- . IDM, reflecting the concerns in the thought … This8 is a slight butgtp_obvious effects of treatments che_+ a1_gl_+ alp_cl_- ttt_- cl_+ ua_+ k_- na_ua_- alp_+ cho_+ t 2 l t bil ldh l ht ldh t t lb l Seg 0 【0/0】CL_H ZTT_L UA_H CU_- MG_+ LDH_H HBD_+ CA_H CA_L I-P_- K_H I-P_+ CU_H ALP_L CA_- HBD_H MG_H B-LIP_H CA_+ I-P_L Seg 1 【0/0】HBD_L CL_H CU_- HBD_+ FE_+ CA_H CA_L K_L I-P_- K_H I-P_+ MG_- CA_- AMY_H HBD_CA_+ AMY_L CRE_L CU_+ I-P_L Seg 2 【5/3】PT_+ K_+ CHE_L CRE_- NA_- ALP_H IBIL_+ ALB_+ AMY_+ K_L I-BIL_H CL_- D-BIL_+ GOT_+ TP_- TTT_- CRE_+ T-BIL_+ CRE_L ZTT_Seg 3 【5/1】GPT_+ F-CHO_+ K_+ TG_+ UN_H PL_+ ALB_+ LAP_+ B-LIP_+ AMY_+ UN_L T-CHO_- TG_H IBIL_H D-BIL_+ GOT_+ CRE_L AMY_L T-BIL_+ PT_Seg 4 【5/0】F-CHO_+ TTT_H TG_+ D-BIL_H CRE_NA_- FE_+ LAP_+ FE_L F-CHO_L NA_L T-CHO_L CA_L TG_H CA_- AMY_H T-BIL_H CU_+ CRE_L TG_Seg 5 【4/2】HBD_L CL_H UA_H FE_- TTT_H TP_H MG_+ PL_+ FE_+ B-LIP_+ F-CHO_L FE_L UN_L K_H I-P_+ TG_H ALP_L CA_- HBD_- CU_+ Seg 6 【4/1】PL_- F-CHO_+ FE_- TG_+ NA_- UN_H PL_+ FE_+ LAP_+ F-CHO_- CHE_- AMY_+ K_H TG_H NA_H G-GTP_+ D-BIL_+ AMY_H TG_- ZTT_Seg 7 【6/6】PL_- GPT_+ F-CHO_+ FE_- K_+ TTT_H UA_+ D-BIL_H NA_- HDL-CHO_+ LDH_H ALB_+ FCHO_- CHE_+ FE_L D-BIL_- CL_+ CL_- TG_- TTT_+ Seg 8 【7/1】PT_+ F3 GPT_+ TTT_H A2 ALB_L NA_LDH_H NA_+ ALB_+ UA_- PT_H ZTT_+ K_L ZTT_H CL_- NA_H interferon C-type AMY_Seg 9 【10/2】LDH_- UA_+ GPT_H CRE_- G-GTP_H LAP_+ GOT_H ZTT_+ T-BIL_- HBA1C/X_+ HBA1C/X_UN_- G-GTP_+ I-BIL_- D-BIL_+ ALB_- TP_- interferon TTT_- T-BIL_+ Seg 10 【12/5】GPT_+ T-CHO_+ LDH_+ ALP_H Progress: Progress of hepatitis T_BIL+, I_BIL+, D_BIL+ Progress: G-GTP_+, ALB_L, ZTT_+ Recovery: TTT_-, T-BIL_-, I-BIL_- interferon IFN-α Iron reduction interferon LDH (+), CHE (+)(-) Globurin reduction Iron reduction Globurin reduction 0 a1_gl_+ ttt_- cl_+ k_- g_+ ca_- pl_+ mg_- g_l na_- ua_- pl_- lip_- gtp_h gpt_h a2_gl_+ g_- cu_- tg_- p_- mg_+ lip_+ a1_gl_l tp_+ gtp_+ fe_+ fe_- got_+ ca_h k_h tg_+ b_gl_+ b_gl_- cre_- na_+ got_- cre_+ a2_gl_- lap_+ a2_gl_h p_+ k_+ cu_+ cu_h ca_+ gpt_- got_h g_gl_+ g_gl_- . 1 che_+ ttt_- cl_- tp_h g_+ ca_- interferon pl_+ mg_- g_l pl_- lip_- ca_l alp_+ k_l fe_h g_- a2_gl_+ type cu_- tg_- che_l p_- lip_+ mg_+ tp_+ gtp_+ fe_+ got_+ fe_- un_+ a1_gl_h k_h tg_+ b_gl_- a2 f2 a2_gl_- un_- a2_gl_h p_+ cu_h cu_+ k_+ gpt_- pl_l g_gl_+ g_gl_- . 2 cl_+ gtp_- k_- b_gl_h alp_l ca_- interferon tp_l pl_+ g_l mg_- na_- pl_- lip_ztt_h gtp_h gpt_h k_l a2_gl_+ g_- cu_- tg_- p_- pl_h mg_+ lip_+ bil_- ldh_fe_- got_+ fe_+ a1_gl_h b_gl_+ b_gl_- ztt_+ got_- a2_gl_h p_l ldh_l p_+ cu_h cu_+ ca_+ tg_h gpt_- cho_h lap_- g_gl_+ che_- . KeyGraph: Scenario maps 3 a1_gl_+ bil_h cl_- gtp_- ttt_- cl_+ ua_+ k_- g_+ b_gl_h na_- alp_+ tp_- gtp_h k_l fe_h g_- a2_gl_+ tg_- che_l ldh_+ got_+ fe_- fe_+ ztt_- un_l k_h tg_+ b_gl_+ b_gl_- cre_- ztt_+ na_+ got_- cre_+ fe_l a2_gl_- lap_+ un_- a2_gl_h ldh_l k_+ ldh_h gpt_- cre_l g_gl_+ che_- g_gl_- . 4 che_+ a1_gl_+ alp_- gtp_- ttt_- cl_+ cl_- ua_+ k_- g_+ ua_- na_- alp_+ tp_gtp_h g_- a2_gl_+ tg_- tp_+ ldh_+ gtp_+ amy_- got_+ un_+ un_l ztt_- b_gl_b_gl_+ tg_+ cre_- ztt_+ na_+ got_- cre_+ bil_+ a2_gl_- a2_gl_h lap_+ un_alb_- ttt_+ k_+ gpt_- amy_+ lap_- g_gl_+ g_gl_- che_- . 5 a1_gl_+ ttt_- gtp_- cl_+ cl_- tp_h k_- g_+ g_l ua_- na_- alp_+ tp_- a2_gl_+ type g_- tg_- che_l ldh_+ tp_+ got_+ gtp_+ amy_- un_+ a1_gl_h un_l ztt_alp_h k_h tg_+ b_gl_+ b_gl_- cre_- na_+ got_- f2 cre_+ a2_gl_- a2_gl_h ttt_+ k_+ a1 gpt_- amy_+ lap_- g_gl_+ g_gl_- che_- . 6 che_+ a1_gl_+ gtp_- alp_- cl_- ttt_- cl_+ ua_+ k_- g_+ ua_- na_- alp_+ cho_+ tp_- a2_gl_+ g_- tg_- ldh_- a1_gl_l tp_+ ldh_+ gtp_+ got_+ amy_- un_+ ztt_- alp_h b_gl_+ tg_+ b_gl_- cre_- ztt_+ na_+ got_- cre_+ a2_gl_- a2_gl_h lap_+ un_- ttt_+ k_+ gpt_- amy_+ lap_- g_gl_+ che_- g_gl_- . In) Internal data 7 a1_gl_+ gtp_- ttt_- alp_- cl_+ cl_- tp_h ua_+ k_- g_+ ua_- na_- alp_+ tp_gpt_h g_- a2_gl_+ tg_- ldh_- tp_+ ldh_+ got_+ gtp_+ amy_- un_+ alp_h ztt_b_gl_+ b_gl_- tg_+ cre_- na_+ ztt_+ got_- cre_+ a2_gl_- lap_+ un_- a2_gl_h ttt_+ k_+ gpt_- got_h amy_+ lap_- g_gl_+ g_gl_- che_- . IDM, reflecting the concerns in the thought … This8 is a slight butgtp_obvious effects of treatments che_+ a1_gl_+ alp_cl_- ttt_- cl_+ ua_+ k_- na_ua_- alp_+ cho_+ t 2 l t bil ldh l ht ldh t t lb l Scenario understanding Ex) IDM: Scenario flow External data Individual data of patient Concern: Are all patients similar ? Premature thoughts Message in Conclusion: Design the Team, and Tools for Chance Discovery ! ? ? ? ? ? データマイニングによる リスク検知の論点 （第3セッション：リスクの検出方法 ） 鷲尾 隆 大阪大学産業科学研究所 統計数理研究所（客員） 安全工学におけるリスク分析手法 定性的リスク分析 チェックリスト法 WHAT‐IF法 PHA (Preliminary Hazard Analysis) HAZOP (Hazard and Operability Study) FMEA (Failure Modes and Effects Analysis) ETA (Event Tree Analysis) FTA (Fault Tree Analysis) SLIM-MAUD (Success Likelihood Index MethodMultiAttribute Utility Decomposition) HRA (Human Reliability Analysis) THERP (Technique for Human Error Rate Prediction) PRA (Probabilistic Risk Assessment) 定量的リスク分析 2005年12月7日 医薬品安全性シンポジウム 大阪大学・統計数理研究所 鷲尾 隆 2 リスク分析の枠組み 領域知識 （専門分野知識） リスク可能性シナリオ想定 リスク可能性評価 定性的 定量的 リスク分析結果 データ・経験事実 2005年12月7日 医薬品安全性シンポジウム 大阪大学・統計数理研究所 鷲尾 隆 3 リスクとは？ リスク学事典 （日本リスク研究学会／編、TBSブリタニカ（2000）） リスクとは、「狭義には、ある有害な原因（障害）に よって損失を伴う危険な状態（peril）が発生するとき、 ［損失］×［その損失の発生する確率］の総和を指す。 労働安全衛生について国際標準（０ＳＨＭＳ） リスクとはハザードと暴露との論理積である。 日本リスク研究学会 科学・技術の開発と運用に係わる様々な不確定性である。 Ansell（中世ギリシャの元来の解釈） リスクとは、意思決定（decision）や行動（action）に伴う意図 外の、あるいは予期しない結果のことである。 2005年12月7日 医薬品安全性シンポジウム 大阪大学・統計数理研究所 鷲尾 隆 4 データマイニングとは？：仮説生成手段 得られる知識は対象データ から読み取れる仮説 対象分野専門家 マイニング データ 有望仮説の選択 マイニング繰り返し 多数の仮説 •更なる専門的考察 •データからの仮説統計検定 •実験や実地調査による検証 など 有望仮説 解析者と専門家 との連携 仮説Ａ 仮説Ｂ 仮説Ｃ 使える知識 2005年12月7日 医薬品安全性シンポジウム 大阪大学・統計数理研究所 鷲尾 隆 5 データマイニングを用いるリスク検知の枠組み 領域知識 （専門分野知識） 定性的，定量的 不一致（リスク） 検知 事象可能性シナリオ想定 事象可能性評価 データマイニング データ 監視情報 経験事実 2005年12月7日 医薬品安全性シンポジウム 大阪大学・統計数理研究所 鷲尾 隆 6 フィールドデータに踏み込むことによる論点（１） 医薬品の治験データなど統制されたデータと異 なり、多数の条件要因が関与するフィールド データを用いる。 多数の条件要因が重畳することによって生起するリ スクを分析できる可能性がある。 • Βーブロッカと消化性潰瘍剤の相乗効果等 • 医師の治療方針による薬効の違い等 純粋の医薬品の生化学的性質としての副作用のよ うに、リスクを他の条件要因から分離できない可能 性がある。 • 医療機関の組織、教育、医師の質、患者の生活環境等 2005年12月7日 医薬品安全性シンポジウム 大阪大学・統計数理研究所 鷲尾 隆 7 フィールドデータに踏み込むことによる論点（２） 医薬品の生化学的性質とフィールドの諸条件 が結びついた実践的リスクが対象となる。 医療組織要因 医療業務プロセス 医療業務タスク・機器 医療スタッフ教育・練度 薬品の生化学的性質 医療現場の 治療行為 患者の生活因子 患者の体質因子 2005年12月7日 投薬リスク より実効的な医薬品リスク検知 のために、種々の条件要因を 含めた医薬品のリスクデータ ベースを整備していく必要がある。 医薬品安全性シンポジウム 大阪大学・統計数理研究所 鷲尾 隆 8 まとめ 安全工学の視点からみたリスク分析 リスク分析の枠組み リスクの捉え方 データマイニングの位置づけ データマイニングによりリスク検知の枠組み 医薬品リスク評価にフィールドデータを導入 する意味と意義 医薬品リスクデータベースに望まれること 2005年12月7日 医薬品安全性シンポジウム 大阪大学・統計数理研究所 鷲尾 隆 9 リスク監視（検出）の実用例 2005年 2005年12月 12月7日 大阪大学産業科学研究所 鷲尾隆 1 市場品質監視システム（三菱電機） (Field Quality Watchdog System) 潜在的問題 従来： 顧客からの製品クレーム情報に基づく 製造現場対応情報提供システム 改良CRTディスプレィ 顧客 ヘルプデスク 系列サービス会社 製造部門 設計部門 現実にはデスク や会社から連絡 があった頻出あ るいは重大な問 題のみを分析・ フィードバック フィードバック 不具合や改良点 クレーム内容原因 の原因は多様で 単一原因とは限 の確認・検証 らない． DB 2005年 2005年12月 12月7日 パレート分析・ワイブル分析 などの統計的分析手法 大阪大学産業科学研究所 鷲尾隆 2 技術的仕様検討 利用可能なデータベース内容の調査・検討 ヘルプデスク・系列 サービス会社部門 製造部門・設計部門 DB DB ｛製品型名，製造番号， クレーム内容} {製品型名，製造番号,出荷日， 製造条件，使用部品，部品納入先， 設計仕様変更情報｝ {製品型名，製造番号，出荷日，製造条件，使用部品， 部品納入先，設計仕様変更情報，クレーム内容｝ 2005年 2005年12月 12月7日 大阪大学産業科学研究所 鷲尾隆 3 技術的仕様検討 現状適用技術と課題及び解決技術の調査・検討 パレート分析・ワイブル分布分析 多数項目のあらゆる組み合わせとクレーム・修理内容 について実施適用することは困難（組み合わせ爆発） 各クレーム・修理内容に関係する因子項目 組み合わせを計算機で洗い出す技術の採用 バスケット分析の採用：相関ルールを導出する 例）仕入先Ａの部品１，仕入先Ｂの部品２＝＞画面ちらつき 高速なマイニングを実現するためにApriori Algorithmを採用 2005年 2005年12月 12月7日 大阪大学産業科学研究所 鷲尾隆 4 技術的仕様検討 バスケット分析の基礎 z対象データ 例）データベース 各顧客の購入製品とクレーム・修理情報 顧客1={製品型名a,使用部品b,異常症候d,...} ・・・・・ 顧客n={使用部品a,部品仕入先c,製造条件f,...} DB z相関ルール: B ⇒ H 条件部 B: 例){使用部品a & 仕入先c} 結論部 H: 例){異常症候d} 使用部品a，仕入先cを使用したロットは それらに加えて異常症候dを起こしやすい． 2005年 2005年12月 12月7日 大阪大学産業科学研究所 鷲尾隆 5 バスケット分析の基礎 相関ルール B（条件部，Body） ⇒ H（結論部，Head） ただし，B⊆ H 支持度 (Support) アイテム集合 I を含むトランザクションの数 sup(I)= 確信度 (Confidence) H conf ( B ⇒ H ) = を含むトランザクションの数 = sup( H ) B を含むトランザクションの数 sup ( B ) 最低支持度，最低確信度 全トランザクションの数 ユーザによって与えられ，最低支持度，最低確信度以上 の相関ルールのみを取り出す． 多頻度アイテム集合(Frequent Itemset) 最低支持度を越える支持度を有するアイテム集合． 2005年 2005年12月 12月7日 大阪大学産業科学研究所 鷲尾隆 6 バスケット分析の基礎 例) 支持度 TrN(T)=1000 Body B:{食料品a ∧ 日用品a}を含む トランザクション数 TrN(B)=150 => sup(B)=TrN(B)/TrN(T)=150/1000=0.15 Head H: {食料品a ∧ 日用品a ∧ 食料品b} を含むトランザクション数 TrN(H)=50 => sup(H)=TrN(H)/TrN(T)=50/1000=0.05 全トランザクション数 例) 確信度 conf(B 2005年 2005年12月 12月7日 => H)=sup(H)/sup(B)=0.05/0.15=1/3 大阪大学産業科学研究所 鷲尾隆 7 バスケット分析の基礎 Aprioriアルゴリズム アイテムの順序関係 多頻度アイテム集合の抽出 item1<item2<….<itemk-1<itemk<itemk+1 2つの多頻度アイテム集合 Pk= {item1,item2,….,itemk-1,itemk} Qk= {item1,item2,….,itemk-1,itemk+1} の和集合により Rk+1={item1,item2,….,itemk-1,itemk,itemk+1} 多頻度アイテム集合の必要条件 もし 最低支持度 ≦ sup(A) ならば 最低支持度≦ sup(A) ≦sup(Aの部分集合) 多頻度アイテム集合の部分集合はすべて多頻度アイテ ム集合である． 2005年 2005年12月 12月7日 大阪大学産業科学研究所 鷲尾隆 8 バスケット分析の基礎 {1} 2 {2} 3 {1,2} 1 {1,3} 2 {3} 3 {1,5} 1 {4} 1 {2,3} 2 {2,3} {2,5} {3,5} {2,5} 3 {3,5} 2 {2,3,5} 2 {2,5}⇒{2,3,5} 2005年 2005年12月 12月7日 {5} 3 最低支持度=2 Database {1,3,4} {2,3,5} {1,2,3,5} {2,5} sup=2/4=50% conf=2/3=66.6% 大阪大学産業科学研究所 鷲尾隆 9 バスケット分析による市場品質監視システム 適用性検討：実際にツールプログラムを開発し， データに適用し，更なる問題点を洗い出す． ある程度少ないロットに関する重要品質問 題まで発見するために，最小支持度を小さ くして分析すると，非常に多くの相関規則 が導出され（７５９個），把握困難． 殆どが製品型名や交換部品，クレーム内 容など，着目しなければならない項目を含 んでおらず無価値． 2005年 2005年12月 12月7日 大阪大学産業科学研究所 鷲尾隆 10 バスケット分析による市場品質監視システム 問題点克服のための手法カスタマイズ 顧客データの各項目を２種類に区別 目的条件：アイテム集合の中に少なくとも１つは含まな ければならない条件 （例：製品型名，交換部品） 説明条件：目的条件からなるアイテム集合と相関が高 ければ，そのアイテム集合を説明する有用な情報を含 むと考えられる条件 （例：症状，製造日付，顧客名） 更に，共通の目的条件を説明する多頻度アイテム 集合が表す条件については論理和を取る． 説明条件a=>目的条件d，説明条件b=>目的条件d 説明条件a & 説明条件b=>目的条件d 最終的に得られる説明条件を少数に整理． 2005年 2005年12月 12月7日 大阪大学産業科学研究所 鷲尾隆 11 技術的仕様検討 z 問題点克服のための手法カスタマイズ 重要品質問題の候補条件規則を見つける手順 Step1: 直近４週間分の修理データをデータベースから 取り出す． Step2: 目的条件データについてバスケット分析を適用 し，目的条件からなるすべての多頻度アイテム集合Lo を導く． Step3: 各Loについて，それを含む修理データの説明 条件データ部に対してバスケット分析を実行し，目的条 件Loを説明する説明条件からなるすべての多頻度アイ テム集合Leを導く． Step4: 以上によりすべてのLe =>Loという重要品質 問題の候補条件規則を見つける． 2005年 2005年12月 12月7日 大阪大学産業科学研究所 鷲尾隆 12 技術的仕様検討 全体ＤＢ 直近４週間 バスケット分析 製品型名，交換部品などの 目的条件Loからなるすべて の多頻度アイテム集合 Loの多頻度アイテム 集合を含むデータ Loの多頻度アイテム 集合を含むデータ バスケット分析 症状，製造日付，顧客名などの 説明条件Leからなるすべての 多頻度アイテム集合 バスケット分析 症状，製造日付，顧客名などの 説明条件Leからなるすべての 多頻度アイテム集合 Le=>Lo 2005年 2005年12月 12月7日 Le=>Lo 大阪大学産業科学研究所 鷲尾隆 13 技術的仕様検討 z z 見つかった各候補条件規則Le=>Loについ て，ワイブル分析，故障率傾向変化分析，製 造日と修理日の相関分析 上記各分析結果の表示と該当修理伝票デー タの表示インターフェイス設計 2005年 2005年12月 12月7日 大阪大学産業科学研究所 鷲尾隆 14 バスケット分析による市場品質監視システム データマイニング成果 カスタマイズしないバスケット分析では７５９個 もの無意味なもの含む把握困難な相関規則が 導出された． カスタマイズしたバスケット分析では十分個別 分析可能な２８個の重要候補条件規則に絞り 込まれた． 分析の品質を落とさず網羅的かつ俊速に問題 発見可能 1998年7月より三菱電機（株）で実稼働 2005年 2005年12月 12月7日 大阪大学産業科学研究所 鷲尾隆 15 Comment Manabu Iwasaki, Ph. D Professor of Statistics, Seikei University 岩崎 学 成蹊大学理工学部 1/16 科学研究費基盤研究 （Ａ） Grant-In-Aid for Scientific Research 医薬品の有効性と安全氏の統計的評価法の新展開 New Development of Statistical Methods for Evaluating Efficacy and Safety of Drugs http://www.kakenbio.com 藤田利治 (Fujita, T.) 国立保健医療科学院 浜田知久馬 (Hamada, C.) 東京理科大学 松山 裕 (Matsuyama, Y.) 東京大学 大瀧 慈 (Ohtaki, M.) 広島大学 大森 崇 (Omori, T.) 京都大学 折笠秀樹 (Origasa, H.) 富山大学 2/16 Collaboration Communication with own background Specific technical terms (jargons) might be different among various research fields. Different meanings for the same word. RISK = E[COST | Ω] What is Ω? Mathematically, RISK, COST, CHANCE are neutral words without meaning. In real world, they have meanings, even though would be vague. 3/16 科学の方法（中谷宇吉郎） 岩波新書（１９５８） 実際に全く同じ条件ということはないのであるか ら，広い意味で言えば，科学は統計の学問とも いえるのである. ほんの誤差の範囲内と見られる場合でも，その 例自身については，それは誤差ではない． 4/16 Study Design Experimental study IDEAL Randomized Clinical Trials Observational study Pharmacovigilance Data mining REAL WORLD P. R. Rosenbaum begins his argument in Observational Studies (2002, Wiley) from experiments. 5/16 Difficulty Large, sometimes huge, database For specific combinations of drug × ADR, occurrence of events are rare. Statistics mainly concerns the average of observations, whereas signal detection focuses on tails of distributions. No planning stage prior to data collection. The most important methodologies in statistics are sample survey and design of experiments (C. R. Rao) 6/16 Model Data = Structure + Error (Signal + Noise) Error (Noise) = Normal Data = Overall structure + Specific structure + Error In projection pursuit, we try to find interesting structure hidden in dataset Interestingness = non-normality Interestingness = non-uniformity 7/16 Structure (Signal) Binomial distribution, Binom(n, p) Poisson(λ) Estimation or testing for λ Interestingness = non-Poisson ness λ is not constant Observations are not independent Departure from a postulated model would provide us important information 8/16 Rare Events Statistics for rare events is rare in statistics. But, still many publications can be found. Senn, S. J. and Collie, G. S. (1988) Accident blackspots and the bivariate negative binomial. Traffic Engineering and Control, 29, 168-169. Some relevant articles are found in the same journal. 9/16 Rule of Three 稀な事象の生起確率に関する統計的推測 - Rule of Three とその周辺 – Statistical Inference for the Occurrence Probability of Rare Events - Rule of Three and Related Topics – 岩崎 学・吉田清隆 Iwasaki, M. and Yoshida, K. 計量生物学 (2005) 印刷中 Japanese Journal of Biometrics (in Japanese, in press) 10/16 Rule of Three (cont.) Even no ADR is observed for the first N subjects, three would be likely observed for other N subjects. The occurrence rates are the same for the two groups. Extensions : If one is observed, then five are likely. If two are observed, then seven are likely. 11/16 Rule of Three (cont. 2) Aim : To test whether two occurrence rates are the same for two periods. Rule : When no event was observed in the first period, if greater than or equal to four events are observed in the second period, then we conclude that the occurrence rates differ at significance level 5%. The power of the test is low, so, (empirical) Bayesian analysis would be called for. 12/16 A Remarkable Paper Bates, G. E. and Neyman, J. (1952) Contributions to the theory of accident proneness. University of California Publications of Statistics, 1 (9), 215-254. The reference includes Greenwood and Yule (1920), Newbold (1926) and Fisher (1922), In my opinion, Fisher (1922) is the most remarkable paper in the history of statistics. 13/16 Multivariate Negative Binomial Xj ~ Poisson(ajλ) independently for j = 1, . . , m m different ADR's or m different time periods For m = 2, (X1, X2) can be thought as pretestposttest measurements λ ~ Gamma(α, β) the conjugate prior distribution of λ Then (X1, . . . , Xm) jointly distributes as a multivariate negative binomial (Gamma-Poisson) distribution. GPS (Gamma-Poisson Shrinker) program in US 14/16 Remarkable Properties Any s-variate marginal distribution is also s- variate negative binomial (X1, . . . , Xs) and W = Xs+1 + · · · + Xm are jointly (m+1)-variate negative binomial. The conditional distribution of (X1, . . . , Xs) given other variables is negative binomial and only depends on w = xs+1 + · · · + xm The regression of X1 on Xs + · · · + Xm is linear for s = 2, . . . , m. 15/16 To End My Discussion No. It's a beginning 16/16
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