冬 i^ 胤'一 国 ^ パイプライン・ ウオッチ④ 縢臓がん 注目されるFOLFIRINO×、アブラキサン 眸がんの薬物療法は長くゲムシタビンを中心とした時代が続いていたが近年TS・1が 加わり、さらに転移性騨がんに対する4剤併用レジメンのFOLFIRINOXやアブラキ サンなどの新しい候補レジメン、候補薬が登場している。分子標的治療薬の開発も始 まっている力又開発中止も多く試行錯誤が続く。 の3つの群に割り付けた(n=834) ビン群68力月(P O0001、 PFSの 0.000015) 1年生存率は併用療法 その結果、主要,平価項目のOSは、ゲ 中央値はFOLNNNOX群6.4力月、 35%、単剤療法の22%であり、59% ムシタビン単剤が88力月、 TS、1単剤 ゲムシタビン群33力月(Pく0.00OD の改善を不した(P=0.0002)。 2年 が97力月であり、同等性が示された と高い有用性が示された。縢臓がん 生存率はそれぞれ9%と4%であっ (P=0.0003) TS、1とゲムシタビンの の領域ではこれほどの差がつくこと た(P=0.02 無増悪生存期間中央 併用群は10.1力月であり、ゲムシタビ は珍しく、大いに注目された画期的な 値は55力月、37力月(HR 069、 P= ン単剤に対して続計学的な有意差は レジメンであった 0.000024 、全奏功率も23%対7%(奏 功率比3.19、 P = 1.1 × 10'川)となった 認、められなかった(P=0.1496)副次 国内では、「第H回医療上の必要 評価項目の無増悪生存期間 PFS) 性の高い未承認、薬・適応外薬検討会 最も般的なグレード3以上の治療 は、ゲムシタビン単剤が4.1力月、 議」の審議結果に基づき、厚生労働省 関連有害事象については、好中球減 世界保健機関(WHO)の2008 となり、対照薬のフルオロウラシル 欧州でも2007年1月に滕がんの適応 TS、1単剤が38力月であり同等性が からFOLHNNOX療法の開発要請 少が38%に対して2700、疲労は1700 GLOBOCANプロジェクトのデータ (5、FU)の4.41力月と比べ延命効果を を取得した国内では中外製薬が国 不された(P=0.0237 がなされ、ヤクルト本社が実施した 対7%、神ホ到箪害については1700対 ベース http: globocan.iarc.fr )に 尓した(P=0.0025)。ゲムシタビンの 内第Ⅱ相試験の成績を基に申請し、 一方、併用群のそれは5.フ力月とな FOLHNNOX療法の国内第Ⅱ相試 1%であった。併用療法の神経障害の よると、2008年全世界で26万6669名 縢臓がんの適応は米国では1996年 20Ⅱ年7月に「治癒切除不能な縢が り、ゲムシタビン単剤よりも統,十学的 験とProdige 4・ACCORD 11試験の 改善に要する時間の中央値は29日 が縢臓がんで死亡しているしかも5 に、日本では2001年に承認された ん」の追加適応の承認を取得した。た に優れていることが証明された(Pく 成績に基づき、2013年5月に申請され 生命に脅威を与えるほどの深刻な毒 年生存率は25%と世界的にも低い ゲムシタビンの登場によって、縢臓が だし、国内の治験では間質性肺炎が 0.00OD 奏効率については、ゲムシ た 性は各群で4%と差異は認められな ん治療は本格的な化学療法の時代を 85%に認、められ、非小細胞肺がん治 タビン単剤13%に対してTS、1単剤が 迎えることになった 療に用いる場合より高い発生率で 210O P =0.0242 、併用群が2900と(P 国立がん研究センターがん対策情 報センターの「がんの統,十'12」によ ると、20Ⅱ年に国内の麻臓がんの死 ゲムシタビンの高い有用性から、 あったなど、慎重な安全対策が取ら 0.00OD であり、いずれの治療法も 亡者は男性で1万4825名、女性で1万 2000年代になるとゲムシタビン単剤 れたまた、ゲムシタビンとエルロチ ゲムシタビン単剤よりも統計学的に 4004名、合計で2万8829名 2007年 とゲムシタビンと新薬候補の併用効 ニブ併用群と単剤群問との生存期間 優れていた に2万4671名、 2010年には2万8017 果を比較する試験が盛んに行われた の差が大きくなかったことから、臨床 名であったから増加している しかし、いずれもゲムシタビン単剤を 的意義を疑問視する声もあり、ゲム 部位別の死亡者数で見ると麻臓が 上回ることができず、ゲムシタビンは シタビン単剤に置き換わる位置づけ んは、男性では5位(がんで死亡した 不動の地位を築くに至る新しい医 にはなっていない 統陰☆の7.0%)、女性では4位(9.フ%) 薬品として登場した抗体医薬のべバ となっている 07年の続計では櫂患 シズマブやセッキシマブもその例外 数は男性1万5602名、女性1万3423、 ではなく、併用投与がゲムシタビン単 合計2万9025名で、死亡者数を15% 剤投与を上回ることはできなかった ゲムシタビンへの 上乗せ効果を樵正 アルブミン鳧奄罰型パクリタキセル かった米国では2013年3月に申請 され、優先審査に指定された。国内で は大朋三薬品工業がPhl/Ⅱ試験を実 施している (アブラキサン)のゲムシタビンに対 NC、6004 (ナノプラチン)につ する上せ効果を検証するフェーズⅢ いては、 2013年6月に台湾orient は、MPACT試験と名付けられてお Europharma社によって転移性およ 20H年2月に発表された米国NCCN り、ランダム化オープンラベル試験で び進行性畔臓がんを対象とした第Ⅲ The National comprehensive 09年3月から開始されている(n= 相試験に関する治験,十画届書が台湾 Cancer Network)1靭蔵がん診療ガイ 842)この欧米、カナダ、オーストラ 食品医薬品局に提出されたこの第 ドラインには、転移性切除不能進行 リアの193の施設で実施され、対象は Ⅲ相試験では、ゲムシタビンとの併 日本国内で1999年に胃がんを適応 麻がん患者の1次治療標準治療薬と 未治療の転移性縢腺がんは患、者であ 用による有効性について検証される に承認された経口抗がん剤のテカ してFOLFIRINO×(5、FU、ロイコボ るアルブミン懸濁型パクリタキセル 試験実施地域は台湾、シンガポール、 唯ーゲムシタビン単剤群に併用投 フール・ギメラシル・オテラシルカリ リン、イリノテカン、オキサリフラチ 125mg m2とゲムシタビン10oomg 香港で今後、アジア地域で対象国を 与群が勝ったのは、塩酸エルロチニ ウム(商品名:ティーエスワン、以下 ン)療法が紹介されたその後フラン m2を1週間ごとに3週間投与された 追加していく予定である ブ(商品名:タルセバ)を検証した TS、1)についても、切除不能進行再発 スで実施された第ⅡⅢ相試験であ 後、1週間休薬した主要評価項目は NC、6004は新規のブロックコポリ PA3試験であったエルロチニブ併 縢臓がんに対するゲムシタビンとの るProdige4ACCORD Ⅱ試験では、 OS、2次評価項目にはPFSなどが設 マーとシスプラチンを結合させた化 米国で実施された滕臓がんの第Ⅲ 用群の生存期間中央値は624力月に 併用療法が検討されている日本と ゛磊多性滕臓がん患者を対象にゲムシ 定された最終試験終了は2014年10 合物動物実験で薬物の徐放性、が 相試験において、代謝捨抗薬の塩酸 対して単独群は5.91力月となった(P 台湾との共同第Ⅲ相試験のGEST試 タビン単剤群と比較された(n= 月である併用療法のOSの中央値は ん組織への蓄積性、腎毒性の軽減お ゲムシタビン(商品名:ジェムザール) =0.038) PA3試験の成績によって 験は、ゲムシタビン単剤群、 TS、1単 342 主要評価項目のOSの中央値は 85力月、ゲムシタビン単剤療法のそ よび神経毒性の軽減が認、められてい の生存期間(OS)の中央値は5.鉐力月 エルロチニブは、米国で2005年Ⅱ月、 剤群、 TS、1とゲムシタビンを併用群 FOLFIRINOX群11.1力月、ゲムシタ れは67力月であった(HR 072、P= るこの製剤の基本技術は東京大学 超える数字であるそこには縢臓が んの早期発見の困難さが潜んでいる 化学疹j去の先駆けゲムシタビン 50日経メディカル CancerRevieW 2013.9 TS・1はゲムシタビンと同等 画期的なレジメンFOLF旧INOX 日経メディカル CancerRevieW 2013.9 51 1 入 縢臓がん パイプライン・ ウオツチ4 大学院工学系研究科マテリアルエ学 用群2群で56力月、ゲムシタビン単 併用群が55力月、3剤併用群が3.0力 改善することが、多施設共同第Ⅱ相 (trametinib)は、京都府立医科大学 移性黒色腫」の適応症で承認、された 教授の片岡一則氏らによって発明さ 剤群で36力月だった(P-0.005 副 月、ゲムシタビンとエルロチニブ群が 試験で明らかになった(n=176 大学院医学研究科分子標的癌予防医 MEK阻害剤としては世界で初めて承 れたもので、バイオベンチャーのナノ 次評価項目の奏効率は併用群2200、 2.0力月(P O.17)、 OSの中央値は、 GI-4000は、惣S遺伝子に変異のある 学教授の酒井敏行氏と日本たばこ産 認を取得した医薬品となった縢臓 キャリア(千葉県柏市)が東京大学 単剤群1200だったまたTH302の用 それぞれ113力月、89力月、53力月(P がんを標的とするワクチンで、免疫原 業(JT)が共同で見出した薬剤であ がんでは5つの試験が登録されてお TL0からライセンスを受けて開発を 至の高い群で有効性が高かった = 0.44)だった は遺伝子組み換えビール酵母である る細胞増殖シグナル伝達経路ERK り、2013年2月に転移性縢臓がんに 進める国内においては、固形がんを TH302に関連する皮膚および粘膜の また、バイオマーカー検索から、組 抗原特異的T細胞の免疫反応によっ MAPキナーゼ経路(Raf、MEK・ おけるゲムシタビンとの併用効果を 対象にした第1相試験を2012年10月 毒性は用量依存性であったが、用量 織のIGF、1血中濃度が高い患者では、 て変異した地Sたんはく質を発現する ERK)に存在するりン酸化酵素 検証する第Ⅱ相試験が終了している から開始、米国においては、非小細胞 制限毒性①LT)では無く、忍、容性が ゲムシタビン+MK、0646群のPFSが 細胞を選択的に攻撃する縢がん患 MEKを阻害し、がん細胞の増殖を JTは2006年、前臨床試験段階で英 肺がんを対象とした第Ⅱ相試験の治 高い可能性がある 延長される傾向があり、抗IGF、1R抗 者では、9000は惣S変異を有している 抑制する G1鯉OS加thkline社 GSK)へ全世界 体による治療ではIGF、1血中濃度が とされている 験。十画届書を2013年6月に提出して いる インスリン様成長因子阻害剤 はマーカーが鍵 TH302も注目されている TH302 マーカーになる可能性も示唆された と、腫傷細胞の生存や増殖に関与す きによってアルキル化剤のブロモイソ 子、1受容体(1GF、1R、 CD22D 抗体 るP13K Aktシグナル伝達経路や ホスファミドマスタードが放出される AMG 479 (ガニツマブgarlitumab) MEK Erkシグナル伝達経路が活性 化されると考えられている 注目される日本発の 転移性または局所進行性の縢腺が ローバル第Ⅲ相試験であるGAMMA ん患者を対象にした第Ⅲ相試験であ 試験に関して、独立データモニタリン るMAESTR0試験が欧米で2012年 グ委員会による中問解析の結果、ゲ PN、724はCBP β、カテニンの複 12月から開始されている(n=660) ムシタビン単独群と比較してゲムシ 合体形成を選択的に阻害する低分子 この試.験では、 TH302の340mg/m2 タビン+ガニッマブ併用群が主要評 化合物であり、がん細胞で異常亢進 とゲムシタビン10oomg m2が1サイ 価項目のOSを延長する可能性が低 しているWntシグナル仏達経路系 クル28日間のうちの1、8、15日に投 いとの結論が出されたからである のうち、β、カテニン依存性の経路 与され、ゲムシタビン単剤投与群と 武田薬品はAmgen社の決定に従っ を阻害する FOLFINNOXまたは 比較される。 TH302に関心が集まる た格好だ IGF、1Rとインスリン受容 FOLFO×(5、FU、ロイコポリン、オ 理由は、用量範囲探索試験として実 体チロシンキナーゼのデュアル阻害 キサリプラチン)が有効でなかった転 施された第Ⅱb相試.験であるTH、 剤のりンシチニブも20Ⅱ年8月に登 移性・進行性縢がんに対するゲムシ CR404試験において、ゲムシタビン 録された第1 Ⅱ相試験が中断されて タビンとの併用の第1相試験が進行 併用療法の無増悪生存期間(PFS)が いる 中であるバイオベンチャーの MEK阻害剤 Dalotozumab (MK0646)の第Ⅱ PRISM pharma社が起源であり、 相試験では、ゲムシタビン併用群は、 2011年4月にPRI-724の権利を工ー 登録患者は、 TH302の240mg m ゲムシタビンとエルロチニブの併用 ザイに導出している または、340mg/m2をゲムシタビンと およびMK0646を加えた3剤併用よ 切除手術を受けたraS変異陽性縢 併用する群、ゲムシタビン単剤投与 りも予後良好となる傾向が本された がん患者において、 GI-4000とゲムシ 群の3群のいずれかに均等になるよう (n=72)。主要評価項目であるPFSの タビン併用の術後補助療法は忍容性 割り付けられた PFSP中央値は、併 中央値は、ゲムシタビンとMK0646 があり、ゲムシタビン単独よりOSを 有意に改善し、主要評価項目が達成 されたからだ(n=165)。 52日経メディカル CancerRevieW 2013.9 適応症 ,. の中止を決定した 2012年8月にグ 権を譲渡している 主な眸臓がん治療薬の開発品 分子標的治療薬 である 遺仏子変異陽性の切除不能または転 ' 武田薬品は抗インスリン様成長因 の転移性縢がんの国内の第Ⅲ相試験 MEK阻害剤トラメチニブ をカバーする独占的開発権・商業科 IGF、1RにIGF、1やIGF、2力泳吉合する は、低酸素状態になると還兀酵素の働 低酸素状態を標的としたプロドラッグ 2013年5月に米国で「BRAF V600 開発会社 国 欧州 アご'ア 国内発売 <グローバル> アフりべルセプト 進行性降臓がんにおけ米Re宮er旧ron 米Regeneron PhⅢ→ PhⅢ→ PhⅢ→ るゲムシタビンとの併 Pharmaceuticals pharmaceutlcals 中止 中止 社ノ N a ti o n a l 中止 用とゲムシタビン単剤と社ノ の比較* フランスSan0併士 CancerlnS枇Ute 米P"zer社 進行性眸臓がんにおけ米Pmer社ノ 血管内皮増殖 AG・013736/ アキシチニブ PhⅢ PhⅢ PhⅢ PhⅢ axitinib るゲムシタビンとの併ファイザーノ米SFJ 因子(VGEF) AG・13736 →中止 →中止 →中止 →中止 用とゲムシタビン単剤と Pharmaceutlcals 受容体.1、.2、日:「インライタ」 の比較、 社ノ米国立がん研究 (09/01) 0901) (09/01) (09/01) 、3チロシンキ欧米:「1nlyta」 所(NIH) ナーゼ阻害 OMeV血管内皮 XL、184/ (S)、りンゴ酸力進行性肺臓がんにおけ米ExeljxiS社/米ExelixiS社 Phl 増殖因子(VGEF) BMS907351 ボザンチニブるゲムシタビンとの併 University 12 07) 受容体・2チロシン米:rcometriqj Cabozantinib 用* Of Mich恨an Cancer center キナーゼ阻害 (S)・malate スイスNovertis スイスNovartis 乳酸ドビチニブ胖か'ん、 血管内皮増殖因 CH旧・258/ 社 大腸がんの維持療法社ノ 水和物 子(VGEF)受容 TKI-258 PhⅡ dovitinib 恰Cta也 体ノ線維芽細胞 Ge0唱etown <2017> 13 08 増殖因子(FG月 University hydrate 受容体チロシン キナーゼ阻害 トシル酸ラパチ 解臓がんの力ペシタビ グラクソ・スミ 英Glaxosmith 上皮成長因子 GVV572016 Kline社 ニブ水和物 ンとの併用(2次療法) スクライン/ (EGF)受容体 PTK78フノ PhⅡ <2017> チロシンキナー Zk222584 英Glaxosmith Iapatinib (09/08) Kline社 ゼ阻害 「タイケルブ」 ditosylate hydrate rTykerbj ガニツマブ 抗インスリン様 AMG479 転移性肺臓がんにおけ米Amgen社/米Am8en社 PhⅢ→ PhⅢ→ PhⅢ→ るゲムシタビンへの上武田薬品工業 成長因子・1型 ganitumab 中止 中止 中止 乗せ効果 受容体(CD221) 抗体 MK・0646 dalotozumab ゲムシタビンノエルロチ米Merck社ノ米Merck社 PhⅡ <2017> ニブ併用への上乗せ効 M.D. Anderson 08 11) 血管内皮増殖因 AVE・0005/ 子(VEGF)補足 NSC724770 a価bercept たんぱく質 rZ31tr3PJ Cancer center インスリン様成 OSI-906/ 長因子1受容体 ASP7487 (1GFIR)チロシ ンキナーゼ阻害 ホスファチジルイノ BKM、120 シトール 3・キナー ゼ(P13K)α阻害 リンシチニブ 転移性肺臓がんにおけ Dana、Farber 米OSI Iinsitinib るゲムシタビンノエルロ Cancer buparsilib Phalmaceuticals Ph1ノⅡ 社 チニブ併用への上乗せ lnstitute 効果 K、raS遺伝子野生型のスイスNovartis スイスNovartis 社 進行性肺臓がんに対す社 るmFOLFO×6との併用 RAS RAF遺伝子変異 の滕臓がんを含む固形 がんに対するトラメチニ ブとの併用 →中断 Phl (12/05) <2018> Phl (12/10) 主 Phはフェーズ(地床試験の相;出所:各製薬メーカーの資料日本製薬工業協会ホームページ、 C11nicelTr旧IS80V,発完年は初めて上市され大年実績以外は予想(2013年4月15日現在 日経メディカル CancerRevieW 2013.9 53 ゞ パイプライン・ ウオッチ 4 分類分子標的治療薬 作用機序 MEKI、 2阻害 適応症 開発会社 GSK.1120212B/ トラメチニブジメ 転移性眸臓がんにおけ 英Glaxosmith チルスルホキシド るゲムシタビンとの併 Kline社/ JTP74057 Ohio S怡te trametinib 用 rMekinistj MEK阻害 BAY86・9766 Pan・AKT阻害 MK"2206/ とMEK阻害剤 Selumetinib の併用 dimethyl University Sulfoxide 胖臓がんを含む固形が んにおけるゲムシタビン との併用、 進行性胖臓かん 独Bayer社 MK・2206/ Selumetinib PhⅡ PhⅡ PhⅡ Phl 国内発売 くグローバル> 独Bayer社 スイスNovartis 社 Ph1終了 Phl/Ⅱ (12/04) (1V01) Phl/Ⅱ Phl PhⅡ <2017> PhⅢ <2015> (09/10) PhⅡ PhⅡ <2016> (12/04) (12/04) 英Astrazeneca 社 Ph1ノⅡ <2017 av01) チン、マイトマイシン、C ノ への上乗せ効果 進行性又は転移性胖 米EliLi11y社/米EliU11y社 日本イーライリ 臓がん Phl (1ν01) Ph1ノⅡ 2017 (1ν01) (13/02) <2018> (12/08) National cancer Institute <2016> 2018 (1ν01) ソマトスタチン SOM.230 阻害 ア゛'ア (10/06) (10/06) (10/06 受容体・1,2,3,欧米:rsigniforj パシレオチド併症軽減、 Chk1キナーゼ LY2603618 欧州 日本たばこ産業 転移性の肺腺がんに対 Nationalcancer 英Astrazeneca 社ノ米Merck社 するFOLFOXとの比較 lnslitule アスパラギン酸胖臓がんの摘出後の合 スイスNovadis 社ノ Memorial 5作動 Sloan・Kettering Pa s ir e otid e Cancer center diespartate BRCAI、 BRCA2変異 National cancer ポリ(ADPーリ ABT・888 Veliparib の肺臓がんに対するゲ Inslitute/ ボース)合成酵 NSC 737664 ムシタビンノシスプラチ 米A比Vie社 素、1、 2阻害 ンへの上乗せ効果 AZD.2281 進行性乳がんに対する英Astrazeneca Olaparib イリニテカン、シスプラ社 国 2018 <2017 Phl/Ⅱ (09/03) (09/03) 化学療法 アルブミン懸濁 胖臓がんにおけるゲム 米Celgene社ノ米Celeene社 微小管脱重合 ABI-007 申請中 申請受理 「アブラキサン」 型パクリタキセ シタビンとの併用とゲム 大薬品工業 阻害 Ph1ノⅡ (13/03) ,(、1飢OA)ち rAbraxan j ルnanoparticle シタビン単剤との比較、 Paclitaxel 転移性・進行性肺腺がドイツMerC峅士/米Threshold 低酸棄状態廃 TH.302 んにおけるゲムシタビ米 T hreshold pharmaceU11Cals P l phⅢノ9hⅢ. 放出アルキル化 ンとの併用とゲムシタビ Ph引maceuticalS 社 Phl (12/12)・(12/,!2、) 剤 社 ン単剤との比較 U 米Merrimack リポソームイリ 転移性肺臓がん(2次台湾 イリノテカン製剤 HBI-02/ PhⅢ PhⅢ MM.398/ ノテカン 療法) PharmaEn8ine pharmaceuticals (11 11 (11/11). 社 PEP02 社 6io j 、 Me j NC6004 転移性および進行性肺台湾 orient ナノキャリア 白金製剤 臓がん 「ナノプラチン」 Europharma社 RaS遺伝子変異の肺が米Globeimmune 米Globelmmune 組換えパン酵母 GI・4000 社 んに対するゲムシタビ社 (sacchammyces PhⅡ 1)丁' ンとの併用 C引evisiae)を利用 ノ した免疫原 米NewLink α・GAL生産腫「HyperAcute a喰enpantucel・L 転移性・進行性騰腺が米Newunk PhⅢ GeneticS社 んの術後標準療法への G印eticS社 癌細胞ワクチン Pancreasj (10/04) 上乗せ効果 転移性・進行性肺腺がん PhⅢ <2013> <2016 ゛、 ワクチン PhⅢ 11 11 <2015 PhⅢ <2016 PhⅡ <2017 .ー におけるFOLFIRINOXへ その他 ビルビン酸塩デ CP1613 ヒドロゲナーゼ (PDH)とαケト グルタル酸のデ の上乗せ効果 眸腺がんにおけるゲム 米Comerslone 米Comerstone シタビンとの併用とゲム Pharmaceuticals pharmaceutlcal$ 社 シタビン単剤との比較 社 <2016> (13/04) Ph1ノⅡ (09/11) <2017> ヒドロゲナーゼ 阻害 CBPノβカテニ PR1724 ンの複合体形 成の阻害 FOLFIRINOXまたは PRISM pharma/ PRISM ph3rma FOLFOXが有効でな エーザイ かった転移性・進行性 胖がんに対するゲムシ タビンとの併用 Phl (13/03) 主 Phはフェーズ(箇床試験の相),出所.各製薬メーカーの資料、日本製薬工撫協会ホームヘージ、 C11nlcelTr旧IS80V,発売年は初めて上市された年実細以外は予想 2013年8月15日現在 54日経メディカル CancerRevieW 2013.9 <2018> 圏
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