SCHEDA DI ADESIONE AL CORSO PER

Diagnosi e terapia della
enterocolite indotta da
proteine alimentari (FPIES)
Commissione Allergie Alimentari della SIAIP
Dott. Alberto Martelli (Responsabile Scientifico)
Dott.ssa Loredana Chini
Dott.ssa Iride dello Iacono
Dott.ssa Annalisa Ferlisi
Dott. Paolo Meglio
Dott.ssa Giovanna Monti
Dott.ssa Carmen Verga
Cenni storici/1
 1940, RUBIN: un bambino con severa diarrea ematica responsiva alla dieta priva
di proteine del latte vaccino (LV).
Rubin M, Am J Med Sci 1940;200:385-7
 1967, GRYBOSKY: 21 bambini in cui challenge orali dimostrarono sintomi GI
associati ad ingestione di LV. Tra questi 11 con mancato accrescimento e 7 con
sintomi di shock dopo reintroduzione di LV.
Gryboski J, Pediatrics 1967;40: 354-62
 1976, POWELL: 2 prematuri con sintomi di vomito ricorrente, diarrea ematica e
distensione addominale che facevano sospettare una enterocolite necrotizzante
(NEC); non identificati batteri patogeni o altre cause di NEC e sintomi responsivi alla
dieta.
Powell GK, J Pediatr 1976;88:840-4
Cenni storici/2
 1978, POWELL: 9 bambini con vomito e diarrea severa e protratta
comparsi da 4 a 27 giorni dopo la nascita, mentre erano a dieta con LV.
Passando a formula di soia: transitorio miglioramento, ma ricomparsa di sintomi
dopo 7 giorni.
7/9 bambini mostravano p.c. < peso della nascita, 8/9 apparivano disidratati ed
acutamente malati; valutazione nei confronti di una sospetta sepsi negativa.
tutti i bambini: albumina sierica , conta dei PMN ,
feci + per sangue e sostanze riducenti.
Powell GK, J Pediatr 1978;93:553-60
Cenni storici/3
Bambini ospedalizzati: miglioramento con fluidi per via intravenosa
ma riesacerbazione dei sintomi se introdotti soia o latte vaccino
(incluso lo shock in alcuni casi).
Eseguito in tutti i bambini challenge orale ad un’età media di 5.5 mesi:
 14/18 challenge +;
 10/14: vomito dopo 1-2.5 h dall’ingestione;
 14/14: diarrea dopo 2-10 ore con sangue, leucociti,
eosinofili e aumento dei carboidrati nelle feci;
 PMN in tutti i challenge positivi, con un picco dopo 6 h
dall’ingestione (aumento medio di 9900 cell/mm3)
Cenni storici/4
Sulla base di questi dati Powell propose i seguenti criteri per definire la
enterocolite allergica infantile:
1. inizio sintomi prima dei 2 mesi di vita
2. risposta positiva al challenge eseguito durante i primi 9 mesi di vita
3. cessazione della diarrea con l’eliminazione della proteina sospetta
4. ricorrenza dei sintomi dopo ingestione della proteina offending
Powell GK, J Pediatr 1978;93:553-60
Cenni storici/5
 1998, SICHERER et al.: review retrospettiva di 16 pazienti con FPIES
(età > 2 mesi al momento della diagnosi), considerati affetti da “FPIES tipica”
poiché mostravano:
 età < 9 mesi alla diagnosi iniziale
 la ripetuta esposizione all’alimento incriminato aveva suscitato diarrea
e/o vomito ripetuto entro 24 h (senza nessun’altra causa dei sintomi)
 non altri sintomi, oltre a quelli gastrointestinali
 la rimozione delle proteine offending dalla dieta comportava la risoluzione dei
sintomi
 un challenge orale (eseguito secondo i criteri proposti da Powell) provocava diarrea
e/o vomito entro 24 h dal test
 se monitorata durante un challenge, una conta assoluta di neutrofili > 3550/mm3 a
5h e 8h dal challenge costituiva un segno evidente addizionale di una risposta positiva
al challenge.
Cenni storici/6
 11/16 di questi pazienti erano sensibili al LV, 11 alla soia e 7 ad entrambi
 l’età media alla diagnosi era di 7 settimane per la reattività al LV
e di 8 settimane per la reattività alla soia
 tipicamente tutti questi soggetti erano negativi alla ricerca delle IgE specifiche
nei confronti degli alimenti offending
 6 soggetti, che soddisfacevano i criteri clinici di FPIES, ma che avevano
più di 9 mesi di età alla diagnosi
o che presentavano IgE specifiche per l’alimento incriminato
erano considerati avere una FPIES “atipica”
Sicherer SH et al, J Pediatr 1998: 133: 214–9
Generalità
FPIES: condizione di allergia alimentare non IgE-mediata,
caratterizzata da manifestazioni prevalentemente gastrointestinali,
a rapida risoluzione a seguito della sospensione
dell’assunzione dell’alimento incriminato.
Epidemiologia: ancora non nota la specifica incidenza della malattia,
tuttavia frequenza in aumento
(aumento dei casi o maggiore capacità diagnostica?)
numero significativo di diagnosi mancate o ritardate
Generalità
Alimenti più frequentemente responsabili di FPIES:
Latte vaccino, Soia
neonato – piccolo lattante (FPIES caused by milk and soy)
Powell GK.et al J Pediatr 1978;93:553–560.
Generalità
Descritte forme di FPIES causate da
proteine alimentari diverse da quelle del LV e della soia:
divezzo (FPIES caused by solid food protein)
 riso
 carne di pollo e tacchino
 avena, orzo, mais
 pesce
 grano
 albume d’uovo
 zucca
 legumi (fagiolini, piselli, lenticchie)
 patata dolce
 arachidi
 frutta (mela, pera, banana)
 carne di agnello
Nowak-Wegrzyn A et al, Pediatrics 2003; 111: 829-35
Levy Y al, Pediatr Allergy Immunol 2003; 14: 325-9
Mehr S et al. Pediatrics 2009; 123: 459-64
Generalità
FPIES da allergia alle proteine di PESCE
 14 casi (età 9-12 mesi al momento della diagnosi), con un numero di reazioni
comprese tra due e sei prima che la diagnosi fosse stabilita
 sintomi : diarrea in 2/14 pazienti, vomito profuso in 6 e vomito ricorrente
associato a diarrea in 3. Nei rimanenti 3 pazienti, oltre a questi sintomi, erano
presenti stato settico, apatia e letargia
 SPT e ricerca di IgEs sieriche: negativi
 effettuato TPO in 9 pazienti, risultato positivo
 eliminato il pesce dalla dieta per 3-4 anni, poi ripetuto TPO
 4/9 acquisita tolleranza completa verso ogni tipo di pesce; 3 tolleranza per un
solo tipo (pesce spada)
Gli AA concludono che, dopo un periodo di esclusione del pesce
dalla dieta di bambini con FPIES, la tolleranza può essere raggiunta.
Zapatero LR et al, Allergol Immunophatol 2005; 33:312-6
Generalità
FPIES da allergia alle proteine del RISO
 il numero di bambini riportati in letteratura con FPIES da riso è aumentato
da 3 tra il 1963-1989 a 25 tra il 1990 ed il 2007
 sintomi non diversi dalla FPIES da LV e/o soia, ma più severi
 possibile associazione con FPIES da altre proteine alimentari
Mehr S, et al. Arch Dis Child. 2009; 94:220-3
Generalità
FPIES da allergia alla FRUTTA
 descritto primo caso di FPIES da frutta mista (mela, pera e banana) in una
bambina di 12 mesi, alimentata fino a quel momento con formula
ipoallergenica a causa di FPIES da LV, diagnosticata all’età di 5 mesi.
 eseguito un challenge orale con 10 g di frutta mista. Due ore dopo la bambina
ha sviluppato vomito ripetuto, ipotensione e letargia
 diarrea osservata il giorno seguente (sangue occulto feci positivo)
 biopsia gastrica ed esofagea: infiammazione diffusa non specifica con infiltrato
cellulare di plasmacellule ed eosinofili
 a 2 anni sintomi analoghi dopo assunzione accidentale di succo di pesca
 2009: descritto un caso di FPIES da banana (Mehr, Pediatrics 2009)
Le proteine contenute nella frutta possono essere responsabili di FPIES
che può avere un decorso prolungato
Bruni F et al. Allergy 2008; 631: 645-6.
Generalità

alto rischio di ipersensibilità alimentari multiple!!
78% (11/14) dei lattanti con FPIES da alimenti solidi
e
80% dei lattanti con FPIES da soia e/o da solidi
ha reagito a >1 alimento

l’allattamento materno può espletare un ruolo nella protezione
o ritardare la comparsa di manifestazioni cliniche
in bambini predisposti alla FPIES
durante un periodo di apparente suscettibilità immunologica
Nowak-Wegrzyn A et al Pediatrics 2003; 111: 829–35.
Generalità
FPIES da allergia alle PLV attraverso il LM
 descritto primo caso di FPIES tramite LM in un lattante di 5 mesi,
alimentato fino a quel momento con latte materno supplementato da formula
ipoallergenica a causa di FPIES da LV, diagnosticata all’età di 2 mesi e mezzo
 la madre, che seguiva una dieta rigorosamente priva di PLV,
ha allattato dopo aver consumato un pasto che per errore le conteneva
 3h dopo l’assunzione del LM il lattante ha sviluppato
vomito ripetuto, pallore, letargia e ipotonia
 in PS riscontro di lieve acidosi metabolica,  PMN e PLTs
 risoluzione dei sintomi dopo infusione di SF e.v.
Per quanto evenienza rara, non si può escludere che il passaggio di proteine
allergeniche tramite il LM possa essere responsabile di FPIES
Monti G et al. J Allergy Clin Immunol 2010; [Epub ahead of print]
Fisiopatologia/1
Processo cellulo-mediato
Recenti studi hanno posto l’accento sul ruolo delle cellule T e l’importanza del
TNF-alfa nella patogenesi dell’affezione.
TNF-α
Secreto da cellule T proteino-specifiche
nei confronti del LV, è in grado di
incrementare la permeabilità
intestinale, contribuendo al passaggio
di antigeni nella sottomucosa, con
successiva attivazione di linfociti
antigene-specifici.
TNF-α riscontrato in concentrazioni
aumentate dopo challenge positivo
con proteine del LV, in pazienti con
reazioni gastrointestinali indotte da
tale alimento.
Benlounes N et al. JACI 1999;104:863–869
Heyman M et al. Gastroenterology 1994;106:1514-23
Fisiopatologia/2
Si è inoltre ipotizzato un deficit di risposta di TGF-β
fattore citochino-regolatore, che agisce nella protezione della barriera epiteliale
dell’intestino dalla penetrazione di antigeni estranei, accanto ad un aumento di
risposta di TNF-α, nell’immunopatogenesi della malattia.
Chung HL et al. J Allergy Clin Immunol. 2002;109; 150–4
Kapel N et al. Clin Chem Lab Med 1999; 37: 29-32
Planchon S et al. J Cell Physiol 1999;181: 55-66
Tuttavia…
 segnalati casi di FPIES che, pur rispondendo ai criteri diagnostici clinici,
mostravano sIgE per l’alimento offending,
sia all’esordio sia nel corso del follow-up
 questi bambini avevano un decorso più prolungato dell’allergia
e talora mostravano uno “shift”verso reazioni tipiche IgE mediate
in risposta all’alimento (es. orticaria)
 alcuni pazienti con FPIES hanno anche manifestato una significativa
associazione con malattie atopiche (30%)
 pertanto è prudente includere nel monitoraggio della FPIES
lo screening delle IgE per gli alimenti sospetti
 fintantoché non sarà possibile caratterizzare e differenziare più specificatamente
le due forme, la FPIES con sIgE nei confronti degli alimenti causali deve essere
definita “atipica”
Sicherer SH. JACI 2005;115(1): 149-56
Clinica/1
Esordio: dai primi giorni di vita ai 12 mesi
(esordio tardivo se introduzione tardiva di PLV e soia in bambini allattati al seno)
FORMA ACUTA (75%)
FORMA CRONICA
Manifestazioni gastrointestinali:
vomiti ripetuti, profusi; latenza 1-3 ore
diarrea protratta, talvolta sanguinolenta; latenza 5-8 ore
distensione addominale
Manifestazioni extra-intestinali:
pallore, ipotermia (< 35°- 36°C)
leucocitosi con  di PMN ed EOS
trombocitosi
ipoalbuminemia
anemia
acidosi metabolica
metaemoglobinemia (rara)
Clinica/3
 Murray e Christie hanno riportato in 6/17 bambini con FPIES
una cianosi clinicamente evidente
e una acidosi con metaemoglobinemia
è stato ipotizzato che la metaemoglobinemia fosse il risultato
dell’incremento della eme-ossidazione,
causata da una elevazione di nitriti nell’intestino
a causa della ridotta attività catalasica durante l’infiammazione.
Murray K et al, J Pediatr 1993; 122: 90-2
Clinica/2
Complicanze:
 letargia
 disidratazione (15 - 20%)
 ipotensione
 shock (15 - 20%)
 perdita di peso
scarso accrescimento
Principali caratteristiche della FPIES da latte vaccino e soia
 Età all’esordio: < 12 mesi
 M:F=60:40
 Genetica: sconosciuta
 Storia familiare di atopia: 80%
 Storia familiare di allergia alimentare: 20%
 Storia personale di atopia: Dermatite atopica: 25%
Asma/rinite allergica: 20%
 Valutazione allergologica: Prick test: negativi
sIgE alimentari: negative
 Allergia a LV e soia: 65%
 FPIES da cibi solidi: 25%
 Tollerati latte materno, idrolisati spinti, formule aminoacidiche
 Risoluzione a 3 aa: LV 65%
soia 30%
Nowak-We˛grzyn A et al, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009, 9:371–377
Diagnosi differenziale/1
Forme di AAGI
Forme mediche e chirurgiche
 Proctocolite indotta da proteine alimentari
 Enterocolite necrotizzante
 Enteropatia indotta da proteine alimentari
 Sepsi
 Gastroenteropatia eosinofila
 Infezioni gastrointestinali
 RGE indotto da proteine del latte vaccino
( Salmonella, Shigella, Campylobacter,
Yersinia s.p., parassiti )
 Morbo di Hirchsprung
 Intussuscezione
 Volvolo
 Ragadi anali
Nowak-Wegrzyn A et al, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009, 9:371–7
Diagnosi differenziale/1
Forme di AAGI
Forme mediche e chirurgiche
 Proctocolite indotta da proteine alimentari
 Enterocolite necrotizzante
 Enteropatia indotta da proteine alimentari
 Sepsi
 Gastroenteropatia eosinofila
 Infezioni gastrointestinali
SPESSO
RITARDO
( Salmonella, Shigella, Campylobacter,
 RGE indotto da proteine
del latte
vaccinoDIAGNOSTICO
Yersinia s.p., parassiti )
SOPRATTUTTO NELLE FORME ACUTE
 Morbo di Hirchsprung
 Intussuscezione
 Volvolo
 Ragadi anali
Nowak-Wegrzyn A et al, Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009, 9:371–7
Nowak-Wegrzyn A, Muraro A. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009; 9: 371-7
Diagnosi/1
Diagnosi essenzialmente clinica!
Non sono infatti riportati studi in cui biopsie intestinali siano state eseguite
unicamente per questa diagnosi.
Tuttavia, in alcuni soggetti con sintomi suggestivi di FPIES,
biopsie del colon hanno rivelato ascessi criptici e un diffuso infiltrato infiammatorio
a predominanza plasmacellulare;
biopsie intestinali del piccolo intestino hanno mostrato edema, infiammazione acuta
e lieve insulto sui villi;
in alcuni casi sono state descritte una gastrite erosiva focale ed un’esofagite con una
predominante eosinofilia.
Goldman H et al. Am J Surg Pathol 1986; 10:75-86
Diagnosi/2
“gold standard” : Test di Provocazione Orale (TPO) con l’alimento sospetto
 TPO per la conferma diagnostica non necessario
quando si osservano manifestazioni tipiche di FPIES
dopo l’ingestione dell’alimento sospetto (soprattutto se ripetute o se severe)
e non ci sono spiegazioni diverse dei sintomi
 la NECESSITA’ DI UN TPO per confermare la diagnosi
dovrebbe essere determinata sulla base di motivazioni cliniche
 Il TPO è più tipicamente usato per monitorare lo sviluppo della tolleranza
Diagnosi/3
 Il TPO deve essere eseguito con personale e attrezzature in grado di affrontare
reazioni allergiche, ipotensione e shock.
 E’ sempre opportuno incannulare una vena prima del challenge, per la possibilità
di grave ipotensione fino allo shock, che può richiedere trattamento con fluidi e.v.
(potrebbe risultare difficile reperire un accesso venoso in caso di ipotensione)
 Si raccomanda di somministrare per il challenge una dose di proteine di 0.6 g/kg,
suddivisa in 2-3 somministrazioni, nell’arco di 45’-60’
Diagnosi/4
 Poiché sono state osservate reazioni a dosi più basse, è stata recentemente
raccomandata la somministrazione di una quantità totale inferiore di proteine (0.150.3 g/kg o più basse), particolarmente se il lattante o il bambino ha una storia di
reazioni gravi dopo ingestioni minime.
 Generalmente non conviene eccedere i 3 g di proteine o i 10 g di alimento.
 Nel calcolare le dosi dovrebbe essere necessario considerare la concentrazione
proteica del prodotto usato.
 Se non vi sono sintomi nelle 4 ore successive al test, viene somministrato un
secondo pasto, ed il bambino viene osservato ancora per alcune ore.
Diagnosi/5
TPO per FPIES secondo i criteri di Powell
Preparazione
Osservazioni
Terapia d’emergenza, posizionamento
accesso venoso
Vomito, diarrea
Verifica della crescita ponderale e della
scomparsa dei sintomi con la dieta di
eliminazione
Presenza di sangue nelle feci
Campioni di feci seriati per ricerca sangue
occulto
GB fecali
Conta PMN periferici di base
Eosinofili fecali
Conta PMN periferici dopo 6 h dal TPO
Aumento PMN (> 3500 /mm3)
*Challenge considerato positivo se 3 o + criteri soddisfatti,
dubbio se 2 criteri soddisfatti,
negativo se 0-1 criteri soddisfatti.
Diagnosi/5
TPO per FPIES secondo i criteri di Powell
Preparazione
Osservazioni
Terapia d’emergenza, posizionamento
accesso venoso
Vomito, diarrea
Verifica della crescita DIAGNOSI
ponderale edella
dellaforma CRONICA
Presenza di sangue nelle feci
scomparsa dei sintomi con la dieta di
ATTENZIONE
eliminazione
al challenge
Campioni di feci seriati per ilricerca
sangue
bambino
può presentare
occulto
SINTOMI ACUTI
GB fecali
Conta PMN periferici di base
Eosinofili fecali
Conta PMN periferici dopo 6 h dal TPO
Aumento PMN (> 3500 /mm3)
*Challenge considerato positivo se 3 o + criteri soddisfatti,
dubbio se 2 criteri soddisfatti,
negativo se 0-1 criteri soddisfatti.
 Tali criteri non sono sistematicamente validati; certamente dovrebbero essere
inclusi sintomi clinici addizionali, quali l’ipotensione e lo shock.
 Terapia: soluzione fisiologica e.v. a bolo (20 ml/Kg)
 Corticosteroidi e.v. (idrocortisone, 10 mg/kg) in caso di reazioni severe
 Adrenalina? Deve essere disponibile in caso di reazioni c.vascolari severe
 I pazienti devono essere monitorati finchè non siano emodinamicamente stabili,
ossia in grado di assumere liquidi autonomamente
 Terapie addizionali potrebbero essere necessarie a seconda dei sintomi (ad es.
vasopressori).
Atopy Patch test (APT) per la diagnosi di FPIES
 2006: studio prospettico, non controllato, volto a valutare se l’APT è in grado di
predire i risultati del TPO, gold standard della diagnosi di FPIES.
 l’APT per alimenti è stato dimostrato avere una capacità predittiva in caso di AA
non-IgE mediata con comparsa di reazioni ritardate, sia cutanee (DA), sia di tipo
gastrointestinale
 19 pazienti, età 5-30 mesi, inclusi nello studio se rispondevano ai criteri clinici
proposti da Sicherer per la FPIES “tipica”
 entro 2 mesi dall’APT per gli alimenti sospettati veniva effettuato il TPO, in
aperto, per la diagnosi di certezza. Durante i 2 mesi i pazienti erano istruiti ad
evitare tutti gli alimenti risultati positivi all’APT.
Fogg MI et al, Pediatr Allergy Immunol. 2006; 17(5): 351-5
Atopy Patch test (APT) per la diagnosi di FPIES
 sono stati eseguiti in tutto 33 TPO nei 19 pazienti
 16/19 casi confermati al TPO; in tutti e 16 i casi di FPIES clinicamente
confermata dal challenge l’APT era positivo per l’alimento sospetto
 tuttavia, l’APT era positivo in 5 casi in cui il TPO era negativo
 tutti e 12 i pazienti con APT negativo avevano un TPO negativo per l’alimento
sospetto
 in conclusione, l’APT in questi casi ha mostrato
valore predittivo positivo
75%
valore predittivo negativo
100%
sensibilità
100%
specificità
71%
Qualora la metodica fosse standardizzata e i risultati dello studio fossero confermati,
l’APT sembrerebbe essere un esame diagnostico promettente per la diagnosi di FPIES
Fogg MI et al, Pediatr Allergy Immunol. 2006; 17(5): 351-5
Storia naturale
TOLLERANZA entro i 3 ANNI di vita
 FPIES by MILK and SOY
 latte
65-100% dei casi
 soia
25-100% dei casi
 FPIES by SOLID FOODS:
 riso
40-80% dei casi
 avena
66% dei casi
 orzo
100% dei casi
 frutta /verdura
67% dei casi
 pollo / tacchino
0% dei casi
Hwang JB et al. Arch Dis Child 2009; 94: 425-8; Meher S et al. Pediatrics 2009; 123: 459-64; Nowak-Wegrzyn A et al. Pediatrics 2003; 111: 829-35
Conclusioni
• La FPIES rappresenta una sindrome non ancora perfettamente conosciuta e ciò
spiega il numero elevato di indagini che abitualmente vengono eseguite in PS e di
diagnosi errate effettuate prima che sia posta la diagnosi corretta
• Si tratta di una diagnosi prevalentemente clinica. I criteri di Sicherer, se soddisfatti,
consentono di formularla correttamente
• Un TPO diagnostico è superfluo nei casi “tipici”, che soddisfino tutti i criteri clinici
• Il TPO, allorquando se ne valuti l’opportunità di esecuzione, va effettuato in
ambiente attrezzato e con personale esperto a fronteggiare eventuali gravi reazioni
• L’acquisizione della tolleranza totale verso l’alimento responsabile si verifica in
percentuale variabile a seconda dell’alimento coinvolto

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