SINOSSI TITOLO Studio di fase II/III in doppio cieco sulla combinazione di Paclitaxel e Carboplatino con Vorinostat (MK-0863) o Placebo in pazienti con Carcinoma Polmonare a cellule non piccole (NSCLC) di Stadio IIIB (con diffusione pleurica) o Stadio IV. INDICAZIONE Trattamento di prima linea in pazienti con in pazienti con Carcinoma Polmonare a cellule non piccole (NSCLC) di Stadio IIIB (con diffusione pleurica) o Stadio IV RAZIONALE Il carcinoma polmonare a cellule non piccole (NSCLC) è causa primaria di morte da cancro nel mondo. La terapia standard corrente per la prima linea di trattamento in pazienti con NSCLC avanzato consiste in una chemioterapia sistemica a base di cisplatino o carboplatino in combinazione con una secondo agente chemioterapico (gemcitabina, docetaxel, paclitaxel o vinorelbina). Basandosi su una serie di considerazioni riguardi i parametri che includono i costi, la sicurezza e l'efficacia, la combinazione di paclitaxel + carboplatino è divenuta la coppia di agenti chemioterapici maggiormente utilizzata in molti paesi, tra cui gli US. Purtroppo i risultati nei pazienti con NSCLC avanzato restano globalmente scarsi nonostante i diversi approcci chemioterapici, e pertanto in questa popolazione di pazienti resta una necessità terapeutica. Diverse evidenze in preclinica hanno suggerito che Vorinostat, un potente inibitore dell'istone deacetilasi (HDAC), possa potenziare l'attività antitumorale di paclitaxel e/o carboplatino. Basandosi su tali osservazioni, è stato completato uno studio di fase I per valutare la sicurezza ed i dati preliminari di efficacia di vorinostat somministrato in combinazione a paclitaxel + carboplatino. I risultati preliminari di tale studio suggeriscono che vorinostat possa potenziare l'attività antitumorale di paclitaxel e carboplatino in particolare in pazienti con NSCLC. Questo studio di fase II/III è condotto per valutare se l'aggiunta di vorinostat a paclitaxel ed a carboplatino effettivamente fornisca un beneficio clinico ai pazienti con NSCLC avanzato. Sarà effettuato ogni possibile sforzo per seguire i pazienti arruolati nello studio sino alla morte od al completamento dello studio stesso. DISEGNO DELLO STUDIO Studio randomizzato in doppio cieco, placebo-controllato, multicentrico. Tutti i pazienti eligibili saranno trattati con paclitaxel più carboplatino per endovena e saranno randomizzati a ricevere o vorinostat orale o placebo. I pazienti saranno trattati per un massimo di 6 cicli di terapia o fino alla progressione della malattia, a tossicità inaccettabile o a ritiro del consenso. Gli endpoint clinici da valutare nello studio includono la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza senza progressione (PFS), la percentuale di risposta (RR), e l'incidenza di eventi avversi di Grado 3 o maggiori. Inoltre, sarà valutata la qualità di vita del paziente (HRQoL). Una Interim Analisi formale sarà effettuata durante la conduzione dello studio e sarà valutata da un board di sicurezza esterno (DSMB). Prima della interim analisi 1 il DSMB effettuerà una review preliminare dei dati di sicurezza sui primi100 pazienti randomizzati e seguiti per almeno 2 mesi. L'interim analisi 1 sarà basata sia sulla tollerabilità che sulla percentuale di risposta ottenuta nello studio di fase I sponsorizzato dal NCI su questa combinazione (sarà effettuata durante la fase II). L'interim analisi 2 sarà evento guidata ed utilizzerà un marker surrogato di efficacia clinica chiamato PFS Pagina 1 di 2 (Progression Free Survival) per decidere se il prospetto clinico di efficacia della combinazione è sufficientemente adeguato per garantire ulteriori fasi del programma di studio (sarà effettuata alla fine della fase II dopo che i primi PFS saranno avvenuti; si ritiene che in tale momento saranno arruolati circa 200 pz). L'interim analisi 3 sarà anch'essa evento guidata e sarà valutata sulla base dell'OS, endpoint primario dello studio (sarà effettuata durante la fase III dopo che i primi 180 OS si saranno verificati; si pensa che in quel momento saranno arruolati 525 pz circa). L'ipotesi primaria dello studio è che vorinostat in combinazione con paclitaxel e carboplatino prolonghi la sopravvivenza globale dei pazienti con Carcinoma Polmonare a cellule non piccole (NSCLC) di Stadio IIIB (con diffusione pleurica) o Stadio IV più efficacemente che con paclitaxel e carboplatino da soli. Il periodo di arruolamento sarà di circa 12 mesi per la fase II e di circa 6-12 mesi per la fase III. CAMPIONE IN STUDIO Pazienti con carcinoma polmonare a cellule non piccole di Stadio IIIB (con diffusione pleurica) o Stadio IV citologicamente o istologicamente confermato di età > a 18 anni. I pazienti non dovranno avere effettuato precedentemente una chemioterapia per questo carcinoma (solo una chemioterapia adiuvante è permessa se completata da almeno 12 mesi prima dell'arruolamento in questo studio). Dovranno avere un ECOG status di 0 od 1, volere ed essere in grado di seguire quanto previsto dal protocollo includendo la raccolta dei campioni ematici, le valutazione del tumore e la somministrazione del farmaco. I pazienti che presenteranno eligibilità per il bevacizumav in combinazione con paclitaxel e carboplatino, se tale regime è il trattamento preferibile per tale paziente non potranno essere arruolati. Lo studio arruolerà un minimo di 112 pazienti fino ad un massimo di 1000. Di questi 1000 pazienti 200 saranno randomizzati nella fase II e 800 nella fase III. dello studio multicentrico internazionale. DOSE E VIA DI SOMMINISTRAZIONE Vorinostat 400 mg capsule per os,somministrato una volta al giorno, dal giorno -4 al giorno 10 di un ciclo di 25 giorni e dal giorno 1 al giorno 14 in ogni successivo ciclo di 21 giorni per una massimo di 5-6 cicli. Tutti i pazienti riceveranno una terapia di supporto antiemetico per la gestione degli effetti collaterali relativi a paclitaxel (premedicazione con desametasone, difenidramina e ranitidina). Paclitaxel (200mg/m2) e Carboplatino (AUC calcolata di 6 mg/min/ml). Pagina 2 di 2
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