Farmacocinetica della somministrazione ogni 12 o 24 ore delle

Farmacocinetica della somministrazione ogni 12 o 24 ore
delle eparine a basso peso molecolare
M.M. SAMAMA, Service d'Hématologie Biologique, Hôtel-Dieu, Parigi, Francia.
Introduzione
Sin dalle pionieristiche ricerche di Holmer nel 1981, sappiamo che l'inibizione del fattore
IIa e IXa da parte di preparazioni a base di eparina richiede un peso molecolare
superiore a quello necessario per l'inibizione del fattore Xa e XIIa (1). Il meccanismo
dell'attività antitrombotica delle eparine a basso peso molecolare è ancora oggetto di
discussione. Hemker et al. ritengono che l'attività anti-IIa sia essenziale che quella antiXa riveste un'importanza minore (2). Tuttavia il Pentasaccaride e gli altri inibitori diretti ed
esclusivi del fattore Xa sintetici posseggono un'attività antitrombotica chiaramente
dimostrata nell'animale da laboratorio; i risultati preliminari del Pentasaccaride nell'uomo
sono ritenuti incoraggianti. Per cui, di nuovo, non si è ancora pienamente compreso il
meccanismo preciso d'azione delle LMWH (3).
Farmacocinetica delle LMWH
La farmacocinetica delle LMWH è diversa da quella delle ENF e si caratterizza per una
maggiore biodisponibilità affiancata ad una più lunga emivita della attività anti-Xa, ben
documentata, almeno a dosi profilattiche. È interessante notare che l'attività anti-IIa delle
LMWH è eliminata dal plasma prima di quella anti-Xa (4). Se nel trattamento del
tromboebolismo venoso l'anti-IIa fosse più importante dell'anti-Xa, l'uso di una singola
somministrazione in luogo di due potrebbe essere messa in discussione, almeno nel
trattamento profilattico. La trombosi venosa acuta può essere trattata con la
somministrazione di LMWH alla dose di circa 200 UI anti-Xa/kg una volta al dì per via
sottocutanea. La dose è approssimativamente due volte più alta di quella della maggior
parte delle LMWH somministrate ogni 12 h. Alcuni clinici osserveranno che il trattamento
basato su una somministrazione bigiornaliera si associa ad un rischio emorragico minore
poiché il picco dell'attività anticoagulante dovrebbe essere inferiore a quello ottenuto
quando le LMWH sono somministrate una volta al dì. Uno studio recente ha analizzato la
farmacocinetica dell'attività anti-Xa e anti-IIa in volontari sani ai quali venivano praticate 1
o 2 iniezioni/die per 10 giorni di nadroparina con un periodo di wash-out tra i due
trattamenti variabile dai 12 ai 19 giorni (5). I valori medi del picco plasmatici correlavano
con la dose iniettiva, 1.34 UI anti-Xa nel gruppo al quale venivano somministrate 180
UI/kg/24 ore e 0.69 UI anti-Xa per quelli che ricevevano 90 UI/kg/12 ore, rispettivamente.
È interessante notare come questi valori siano rimasti immutati dal giorno 1 al giorno 10
nel protocollo con una singola iniezione giornaliera, e come invece siano
significativamente aumentati nei volontari che ricevevano nadroparina due volte al dì. Al
contrario, l'attività anti-IIa, 0.13 e 0.30 UI rispettivamente, restava invariata al giorno 10.
Questo risultato conferma studi precedenti nei quali era stato dimostrato come la velocità
di clearence plasmatici dell'attività anti-IIa sia superiore a quella dell'attività anti-Xa.Si è
quindi confermata l'eccellente iodisponibilità della LMWH così come la correlazione tra
l'attività anti-Xa e la dose somministrata. Inoltre, a circa 4 ore dall'iniezione sc, il rapporto
attività anti-Xa/anti-IIa nel plasma era di 5 circa mentre è di 3.3 nella formulazione così
come determinata dalla casa farmaceutica produttrice, Sanofi Research, Gentilly,
Francia. La differenza va probabilmente imputata alle diverse emivite dell'attività anti-Xa
e anti-IIa, come suesposto.Di conseguenza, in ambito clinico, in caso di necessità di
valutazione dell'attività anti-Xa (pazienti ad alto rischio emorragico, con insufficienza
renale, o pazienti anziani) bisognerebbe tenere presente il valore di picco abitualmente
atteso dell'attività anti-Xa nei pazienti affetti da TVP, poiché esso varia da una LMWH
all'altra. Nello studio di Hull, il picco medio, con un'iniezione per via sottocutanea al dì di
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I
tinzaparina (175 UI ati-Xa/kg), era prossimo a 0.80 (6).Le autorità sanitarie di alcuni paesi
hanno suggerito di indicare per ogni LMWH il livello plasmatioi medio di attività anti-Xa
osservato negli studi clinici.
L'attività anti-Xa
Va precisato che l'attività anti-Xa può essere determinata con diversi metodi amidolitici
che utilizzano substrati cromogenetici differenti. Sono anche disponibili metodi
cronometrici come l'Heptest, nei quali i valori sono espressi in secondi (vedi, ad esempio,
l'articolo del dottor Harenberg in questo numero). Inoltre è fortemente auspicabile una
standardizzazione delle misure dell'attività anti-Xa, come suggerito in uno studio molto
recente (7).È infine opportuno ricordare che l'attività anti-Xa per ogni LMWH è
strettamente correlata alla dose iniettata e che essa costituisce un buon criterio per la
risposta probabile del paziente. Il suo rapporto con l'efficacia del trattamento non è stato
tuttavia dimostrato (8): vi è una debole evidenza che un'elevata attività anti-Xa possa
accompagnarsi ad un rischio emorragico maggiore.
Studi clinici
Studi clinici più ampi dovranno valutare se la tollerabilità ed i vantaggi del trattamento
monogiornaliero sono equivalenti o addirittura superiori a quelli del trattamento
bigiornaliero. Allo stato attuale delle conoscenze l'analisi della letteratura non ha
permesso di evidenziare alcuna differenza significativa.
Bibliografia
Holmer E, Kurach K, Söderström G. The molecular weight dependence of the rateenhancing effect of heparin on the inhibition of thrombin, Factor Xa, Factor IXa, Factor
XIa, Factor XIIa and kallikrein by antithrombin. Biochem. J. 1981, 193, 395-400
Hemker HC,. The mode of action of heparin in plasma. In: Thrombosis and Haemostasis
Eds. M. Verstraete M, Vermylen J, Lijnen HR, Arnout J. University Press, Leuven 1987,
pp 17-36
Samama MM, Bara L, Gerotziafas GT. Mechanism for the antithrombotic activity in man
of low molecular weight heparins (LMWHs). Haemostasis 1994, 24, 105-117
Frydman AM, Bara L, Le Roux Y, Wolmer M, Chauliac F, Samama MM. The
antithrombotic activity and pharmacokinetics of Enoxaparine, a low molecular weight
heparin, in humans given single subcutaneous doses of 20 to 80 mg/J. Clin. Pharmacol.
1988, 28, 609-18
Boneu B, Navarro C, Cambus JP, Caplain H, d'Azémar P, Necciari C, Duret JP, Gaud C,
Sié P. Pharmacodynamics and tolerance of two nadroparin formulations (10,250 and
20,500 anti Xa IU/ml/l) delivered for 10 days at therapeutic dose. Thromb Haemost 1988,
79, 338-41
Hull RD, Raskob GE, Pineo GF et al. Subcutaneous low molecular weight heparin
compared with continuous intravenous heparin in the treatment of proximal vein
thrombosis. N Engl J Med 1992, 326, 975-82
Kitchen S, Iampietro R, Woolley AM, Preston FE. Anti-Xa monitoring during treatment
with low molecular weight heparin or danaparoid: inter-assay variabilità. Thromb.
Haemost. 1999, 82, 1289-93
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II
Bara L, Planes A, Samama MM. Occurrence of thrombosis and haemorrhage,
relationship with anti-Xa, anti IIa activities, and D-dimer plasma level in patients receiving
a low molecular weight heparin, enoxaparin or tinzaparin, to prevent deep vein
thrombosis after hip surgery. Br. J. Haematol. 1999, 104, 230-40.
Commento F. Piovella
Questi dati estremamente accurati sulla farmacocinetica del protocollo ogni 24 ore in
confronto a quello ogni 12 ore delle LMWH gettano nuova luce su alcune considerazioni
precedentemente espresse in questo numero del TVP Forum. Le concentrazioni più
elevate di LMWH nelle formulazioni monogiornaliere producono livelli plasmatici anti-Xa
superiori, che potrebbero predisporre a complicanze emorragiche. D'altro canto, sono
stati espressi timori sulla possibilità che la ridotta attività alla fine del periodo di 24 ore
faciliti le recidive. Nonostante queste preoccupazioni teoriche, gli studi di management
hanno dimostrato l'equivalenza in termini di efficacia e sicurezza delle due formulazioni.
In conclusione, le LMWH per via sottocutanea aggiustate sul peso corporeo hanno
sostituito l'eparina non frazionata endovenosa nel trattamento iniziale dei pazienti con
TEV sintomatico, in quanto esse sono parimenti efficaci e probabilmente più sicure,
consentono un trattamento domiciliare, si associano ad un rischio di trombocitopenia
minore, sono economicamente vantaggiose e possono essere somministrate una o due
volte al dì. L'80% circa dei pazienti con TEV non complicato è eligibile per trattamento a
domicilio con una somministrazione al dì. Una somministrazione ogni 12 ore dovrebbe
essere mantenuta per tutte quelle condizioni considerate a rischio di complicanze
emorragiche. La somministrazione ogni 12 ore dovrebbe essere mantenuta anche in quei
pazienti con EP e TVP recidivanti per i quali è necessaria un'attività anti-Xa stabile nelle
24 ore.
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III

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