ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE Vincenzo Montemurro ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE : MARKER o CONCAUSA? L’acido urico (AU) rappresenta il prodotto finale del metabolismo purinico e dell’attività della xantino-ossidasi; questo enzima tende ad aumentare lo stress ossidativo e la produzione di radicali liberi dell’ossigeno che sono direttamente responsabili della produzione di citochine e dell’apoptosi e disfunzione endoteliale. ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE : MARKER o CONCAUSA? Il percorso di produzione dell’AU inoltre può favorire l’ossidazione delle lipoproteine e l’aggregazione piastrinica, con ovvio potenziamento dell’attività aterotrombotica e facilitazione nell’insorgenza e nella progressione della malattia coronarica e dello stato ipertensivo. ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE : MARKER o CONCAUSA? La tendenza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di cristalli di urato a combinarsi con i diversi fattori di rischio cardiovascolare, dall’ipertensione all’obesità, al diabete, e con le malattie cardiovascolari e renali è nota da oltre un secolo. ACIDO URICO E RISCHIO CARDIOVASCOLARE: MARKER o CONCAUSA? Sebbene il ruolo dell’AU non sia stato ben definito, è ipotizzabile che questa sostanza possa essa stessa costituire un fattore di rischio cardiovascolare o divenire un mediatore di altri fattori di rischio come l’ipertensione, il diabete e la dislipidemia, può inoltre avere una parte Importante nell’incidenza dello stroke, nel peggioramento dello scompenso cardiaco e nell’insorgenza della malattia renale. Iperuricemia e Gotta: una relazione “complessa” Non necessariamente un iperuricemico è anche un gottoso nè un gottoso è necessariamente iperuricemico. Frequenza dell’iperuricemia: 20 –25% Frequenza della gotta: 1-3% (paesi occidentali) Rapporto Iperuricemia : gotta = 10 : 1 Iperuricemia e Gotta: una relazione “complessa” La dieta ha un ruolo non trascurabile, nel favorire l’iperuricemia. Il consumo di carne, pesce, frutti di mare e di cibi ad alto contenuto di fruttosio e l’assunzione di birra e, più in generale, di alcolici aumentano i livelli di acido urico sia pur in modo non clamoroso. Iperuricemia e Gotta: una relazione “complessa” Ciò rende ragione di come nei paesi occidentali l’uricemia media sia sostanzialmente raddoppiata dagli inizi del Novecento ai giorni nostri con un trend in ulteriore aumento. Uricasi Sebbene l’uricasi (urato-ossidasi), che trasforma l’acido urico nella più solubile allantoina, sia presente in quasi tutti gli organismi viventi, (vertebrati, invertebrati, batteri, funghi, piante), è assente in molti primati (in particolare nell’uomo) e nei cani dalmata. Nel genoma umano è presente un gene per l'urato-ossidasi, reso non funzionale da due mutazioni. Uricasi Secondo alcuni studi di paleontologia genetica la perdita del gene dell’uricasi, probabilmente verificatasi nel Miocene, in un periodo quindi compreso fra 10 e 20 milioni di anni fa, avrebbe rappresentato un vantaggio evolutivo in un momento in cui i primati che si alimentavano con cibi vegetali, e quindi poveri di sale, stavano assumendo la posizione eretta. Uricasi L’aumento dell'uricemia conseguente alla scomparsa dell'uricasi avrebbe compensato l'iponatriemia favorendo il mantenimento o l’innalzamento della pressione arteriosa rendendola, quindi, più adeguata all'ortostatismo. Sintesi dell’acido urico Glucosio 6-fosfato Glucosio 1-fosfato Fruttosio 6-fosfato Ribosio 5-fosfato Fosforibosilpirofosfato Fosforibosilamina Acido guanilico Acido inosinico Acido adenilico Guanina Ipoxantina Adenina Xantina Acido urico Acido Urico Nell’uomo la quantità di acido urico è di 1,2 grammi (poco più della metà nella donna), con un turnover giornaliero di circa 0,7 grammi, di cui circa 2/3 escreti per via urinaria ed 1/3 per via intestinale (secrezione biliare, gastrica e intestinale). Acido Urico A pH fisiologico ed a normale temperatura il limite di solubilità dell'urato è 6,8 mg/dl; a livello intestinale, la flora batterica residente degrada l’acido urico mediante un processo di uricolisi. Acido Urico Le purine endogene rappresentano la principale fonte di acido urico. L ’ altra fonte di acido urico, quantitativamente minore, è rappresentata dalle purine esogene, introdotte con la dieta, mentre una piccola quota è di derivazione catabolica tissutale. La clearance renale dell’acido urico Acido urico Glomerulo Filtrazione 100% Riassorbimento 98-100% Escrezione 6-12% Aspartato Riassorbimento 40-45% URAT-1 Glutamina Secrezione 50% Tubulo prossimale Glicina CO2 Tubulo distale Effetti del fruttosio Il fruttosio, rispetto ad altri zuccheri, induce iperuricemia stimolando la conversione di ATP epatico ad ADP tramite la fruttochinasi; al consumo di ATP corrisponde un accumulo di AMP che attivando l’AMPdeaminasi porta alla sintesi di AU. Trattamento dell’iperuricemia cronica: gli inibitori della xantino-ossidasi INQUADRAMENTO MODERNO Continuum cardio-renal cardio-cerebrale High Cardiovascular Risk CVRFs LV remodelling LV dilation Cognitive impairment MI and Stroke Microalbuminuria ATS, IVS Endothelial dysfunction and activation Cardiovascular Risk factors Wellness Events CHF Secondary stroke Macroproteinuria Nefrotic proteinuria ESRD Terminal HF Dementia Death Frailty Adapted from Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:2850–2870; Figure adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J 1991;121:1244–1263; Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937–952 Iperuricemia cronica e rischio cardiovascolare L’iperuricemia cronica, infatti, si comporta in modo non dissimile da fattori di rischio cardiovascolari tradizionali con i quali spesso si associa in una relazione talmente stretta da lasciare supporre l’esistenza di un nesso patogenetico Prevalenza dei principali fattori di rischio CV nella popolazione dello studio di Brisighella (anni 2008) 60 52,0 Prevalence (%) 50 Male Males les les Female s 39,5 37,0 40 26,7 30 29,5 21,3 19,7 20,3 20 13,1 12,4 6,9 10 6,4 0 Hyper ypertension tension Diabe iabete betes tes TC >20 >200 mg/ mg/dl g/dl Smok Smoking oking S.uric ac acid >6 mg/ mg/dL g/dL Obesity Obesity Cicero AFG, Borghi C, Clin Lipidol 2011 Effetto dell’iperuricemia sulla funzione endoteliale in pazienti iperuricemici ad aumentato rischio cardiovascolare: il trattamento con allopurinolo (3 mesi) migliora la vasodilatazione flusso mediata Mercuro G, et al. Am J Cardiol 2004;94:932–935 Iperuricemia cronica e malattia renale Evidenze ottenute in modelli sperimentali dimostrano che concentrazioni elevate di acido urico sono in grado di indurre lo sviluppo di un danno renale, soprattutto rappresentato da glomerulosclerosi, fibrosi interstiziale e danno arteriolare, o di aggravare una preesistente nefropatia anche in assenza di deposizioni di cristalli di urato. La nefropatia uratica (rene gottoso), caratterizzata dalla deposizione di cristalli di urato monosodico a livello dell’interstizio, può manifestarsi con proteinuria e ridotta capacità di concentrazione delle urine e può essere causa di insufficienza renale. Effetti del trattamento con allopurinolo sulla progressione della malattia renale cronica e sul rischio cardiovascolare P=0.0001 1.0 control P=0.018 Cardiovascular event free eGFR change (mL/min/1.73m /1.73m2) UA changes (mg/dl) allopurinol control 0.9 0.8 allopurinol 0.7 0.6 0 10 20 30 Goicoechea M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1388–1393 Allopurinolo La dose giornaliera necessaria per portare l'uricemia ai valori desiderati è compresa tra 100 e 600 mg. La maggior parte dei pazienti assumono la dose di 300 mg/die anche se nella generalità dei casi questa dose non è sufficiente a portare l’uricemia a target. Allopurinolo Nei pazienti con normale funzionare renale si potrebbe arrivare ad una dose giornaliera di 800 mg. L'effetto inizia entro 2 giorni e si stabilizza in una-due settimane Allopurinolo L’uso di allopurinolo può essere gravato da reazioni indesiderate soprattutto a carico dell’apparato gastroenterico (nausea, vomito, diarrea), della cute (eruzioni cutanee ma anche casi di necrolisi epidermica tossica e di sindrome di Stevens-Johnson) e del sistema emopoietico (leuco- e trombocitopenia). Sono stati descritti anche vasculiti, nefriti interstiziali e casi di urolitiasi e di cristalluria in soggetti con uricuria particolarmente elevata e una sindrome da ipersensibilità molto rara, ma con una letalità del 25% dei casi Febuxostat A differenza dell’allopurinolo e del suo metabolita attivo ossipurinolo il febuxostat non è un analogo della purine, cosa che permette al farmaco di inibire soltanto la xantina ossidasi e non altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle purine e delle pirimidine. L’assorbimento di febuxostat dopo somministrazione orale è molto rapido (circa l’85% si ritrova in circolo dopo 1 ora dall’assunzione) e non viene influenzato in modo significativo dall’assunzione di cibo e antiacidi. Il farmaco ha un’emivita di circa 12 ore, caratteristica questa che ne consente la monosomministrazione giornaliera. Febuxostat Febuxostat viene principalmente metabolizzato a livello epatico mediante glucuronidazione e presenta una doppia via di eliminazione, epatica e renale. Ciò ne consente l’uso senza dover prevedere aggiustamenti posologici anche nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato e negli anziani Febuxstat non presenta interazioni clinicamente rilevanti con il citocromo P450 e quindi con i farmaci metabolizzati da questo sistema enzimatico. Come per l’allopurinolo anche per febuxostat va considerata la possibilità di una interazione con le 6-mercaptopurina e l’azatioprina in ragione della metabolizzazione di questi farmaci attraverso la xantina ossidasi. Febuxostat vs allopurinolo: Studio FACT Febuxostat Allopurinol Controlled Trial Study 762 pazienti con iperuricemia (≥ 8.0 mg/dL) 52 settimane Febuxostat vs allopurinolo: Studio APEX 1.072 pazienti con iperuricemia (≥8.0 mg/dL) creatininemia normale oppure moderatamente elevata (>1.5 e ≤2.0 mg/dL) trattamento per 28 settimane Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari Indipendentemente dalla tendenza dell’iperuricemia a combinarsi con gli altri fattori di rischio cardiovascolare è di non poca rilevanza fisiopatologica la dimostrazione, derivante da diversi studi epidemiologici, che l’iperuricemia cronica con e senza deposito di urati è un predittore indipendente di eventi cardiovascolari, a conferma dell’ipotesi di una diretta lesività vascolare dell’iperuricemia suggerita dei modelli fisiopatologici Rilevanza dell’iperuricemia cronica con e senza deposito di urato nelle malattie cardiovascolari Sulla base di questi dati è stato proposto che il target di uricemia <6 mg/dL indicato dalle linee guida per i pazienti con iperuricemia cronica con deposito di urato possa essere considerato anche ai fini della prevenzione cardiovascolare. Hypertension, Prehypertension Renal disease (reduced GRF, Microalbuminuria) Metabolic syndrome Vascular dementia Sex and race (postmenopausal women, blacks) Preeclampsia Vascular disease (carotid, peripheral, coronary artery) Increased uric acid (high normal [>5.2 mg/dl]) or frankly elevated [>6.0 mg/dl]) Heart failure Demographic (movement from rural to urban communities, westernization, immigration to Western cultures) Stroke Endothelial dysfunction Obstructive sleep apnea Inflammation markers (CRP, PAI-1, soluble intercellular adhesion molecule type 1) L’obiettivo della terapia ipouricemimizzante è favorire la dissoluzione dei cristalli di urato e prevenirne la formazione Linee Guida EULAR 2011 Zhang W et al., Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324 Il target da raggiungere è <6 mg/dL La terapia di prima linea sono gli inibitori della xantina ossidasi: Allopurinolo o Febuxostat Conclusioni La crescente evidenza di una associazione sempre più solida tra iperuricemia, fattori di rischio cardiovascolare ed eventi cardiovascolari suggerisce l’opportunità di tenere sempre nella giusta considerazione i livelli di acido urico allorquando si approccia ad una strategia di prevenzione cardiovascolare. «La Vucciria di Palermo» Renato Guttuso , 1974 Palazzo ChiaramonteChiaramonte-Steri Piazza Marina Palermo Scilla: «la musa ispiratrice» R. Guttuso La Scuola di Scilla Nel 1949 nasceva la «Scuola di Scilla», fondata da un gruppo di artisti con a capo Renato Guttuso e pittori di fama internazionale come Giovanni Omiccioli, Rosario Mirabella e lo scultore Giuseppe Mazzullo. La Scuola di Scilla «L’incontro tra un piccolo angolo di globo e l’immenso universo dell’arte in cui convergono, come attratti da spinte gravitazionali, artisti di diverso talento e di diverse scuole, tutti però richiamati dalla natura selvaggia ed evocativa e dal mare di Ulisse ed Omero. Omero.» Vincenzo Paladino Grazie per l’attenzione
© Copyright 2024 ExpyDoc
